Umsetzung sek. Amide mit Isocyanaten 125

Zur Umsetzung sekundarer Amide rnit Isocyanaten Reaction of Secondary Amides with Isocyanates

Harald G. Schweim

Institut fiir Pharmazeutische Chemie der UniversiCit, Bundesstr. 45, Zoo0 Hamburg 13

Eingegangen am 22. September 1988

Im Rahmen unserer Untersuchungen uber N-Acylharn- stoffe als Isocyanatprtikursoren') interessierten uns Verbin- dungen der allgemeinen Struktur.

0 R 2 0 I t I I I H

R'-C-N-C-N-R3

R2 + H

Diese sollten formal aus sekundhn Carbonamiden und Isocyanaten zugtinglich sein. Wiihrend sich p r i m h Carbon- amide problemlos mit Isocyanaten umsetzen2), gibt es fur sekundh Amide in der Literatur nur wenige Einzelbei- spiele3), wobei sich Lactame4). und - wie wir zeigen konnten - sekundb Formamide'), einsetzen lassen. Als Er- k lhngen fur das Versagen der Reaktion wird ,,sterische Hinderung" und ,,mangelnde Basizitlit" der eingesetzten Amide416) angenommen. Bei Umsetzungsversuchen sekun- diirer Amide mit Isocyanaten beobachtet Wiley4) nur Umset- zungen letzterer mit sich selbst. An einer ,,Instabilitlit der Produkte" kann es nicht liegen, denn diese sind aus Carbo- diimiden und Carbonsaure7) oder durch Acyliemng entspr. Hamstoffe*) herstellbar und stabil.

Eine weitere Moglichkeit wiire, das Ausbleiben der Reak- tion mit ,,unzureichender Reaktivitiit" der Isocyanate, z.B. durch deren bekanntes Vorliegen als Assoziate'), zu erkla- ren.

Weil sich h i d e bekanntlich explosiv zersetzen konnen, versuchten wir diese durch Einsatz der aus Isocyanaten und Essigsaure herstellbaren gemischten Anhydride") zu erset- Zen. b ider waren wir hiermit nur in wenigen Fiillen erfolg- reich. Die Verbindungen wurden, soweit bekannt, mit den auf anderen Wegen hergestellten7*') verglichen.

Zusammenfassend kann das Ergebnis nicht voll befriedi- gen. So waren zwar auf dem ,,Azidweg" einige Verbindun- gen erstmals zugtinglich, auch lieB sich N-Renzoyl-N,N'-di- phenylhamstoff in 14% Ausbeute aus Benzoylazid und N- Phenylbenzamid herstellen. Mit substituierten Benzamiden versagt die Reaktion jedoch aus rnir nicht erkliirbaren Griinden. Es werden nur Umsetzungsprodukte der Isocyana- te rnit sich selbst, wie schon von Wiley4) beschrieben, iso- liert.

In anderen F a e n verbessert sich die Ausbeute erheblich, z.B. sind Derivate von Acetanilid mit Phenylisocyanat nach 4, durch 24 stdg. Erhitzen in Xylol in 17%, nach unserer Methode in 57% Ausbeute zugtinglich. Bei Einsatz der ge- mischten Anhydride sind nur Verbindungen rnit aliphati- schen Resten R' und R3 in schlechteren Ausbeuten als auf dem Azidweg erhiiltlich. 1st R3 spemg, z.B. tertiiir Butyl-, erfolgt keine Umsetzung.

Assoziatbildungen konnten daher am Versagen der Reak- tion beteiligt sein, als alleiniger Grund scheiden sie aus.

Wir versuchten daher, die Umsetzung durch ,,in situ" er- zeugte Isocyanate zu erreichen. Da die Reaktion rnit den Amiden neutrales Reaktionsmilieu benotigt, sind die Hof- mann- oder Lossen-Keaktion ungeeignet. Hingegen waren

chend der Curtius-Reaktion erfolgreicher.

ExPerimenteller Teil

wir duEh Verwendung Carbonsgureaziden entspre- SChP.: LinStr(imaPPaI'atUr, UnkOI'T.- IR-Spektren: Phillips sp 3-200 (KBr)- 'H-NMR. Varian EM 360 (60 MHz,TMS-Standard).- CHN-Analy- tik Carlo-Erba 1106 - Halogen: SchSnigertest.

Dorstellung der Addukte h n Allgemeine Arbeitsvorschrifen

A) Die Carbons~ureazide wurden nach Lit."' hergestellt. B) Isocyanat - Carbonamidaddukte (,,Azidweg") Jeweils 10 mMol des sek. Carbonsaureamides werden in ca. 50 ml absol.

Ether oder Toluol, je nach Zersetzungstemp. des eingesetzten Azids, su- spendiert bm. geltlst Unter RUhren werden dann 11 mMol des betreffen- den Carbonsaureazids in absol. etherischer oder toluolischer Usung zuge- tropft und bis zu einer schwach perlend sichtbaren Nz-Entwicklung unter FeuchtigkeitsausschluE erwbnt. Zu starke Reaktion f t h t nur zu Neben- produkten. Nach Ende der Gasentwicklung werden die ausfallenden Kri-

II u II

+ A [R~-L] R3-C 0 0 \-

N-NZNI + 'Azid w eg "

8 8 R2

0 I1

+ HN-C-R'

R2

R3-N-C-N-C-R' H I 0 II It I

H3C-C \

0 + R3-N=C=0 / H3CCOOH R3-N-C

H II stalle, ggf. nach Einengen, umkristallisiert oder sc gereinigt. 0 C) Isocyanat - Carbonamidaddukte (,,Anhydridweg")

10 mMol des Isocyanats werden rnit 10 mMol Essigslure und 15 mMol 'Anhydridweg'

Arch. P h r m . (weinheim) .322,125-126 (1989) OVCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1989 0365-6233/89/0202-0125 $02.50/0

126 Schweim

0 R 2 0 II I I 1 ti

Tabeue R'-C-N-C-N-R3

Nr R' R2 R3 Fonnel Schmp. Ausb.% C H N Br IR' 'HNMR Bem. (Molmasse) (umkrist.) (Methode) berJgef.

316.4 Ether (B) 8.9 1 Ph Ph Ph CmH16N202 125-6 14 8.8 1720 bek.

2 CH3 Ph Ph C15H14N202 90-8 56.9 11.2 1715 bek. 254.3 Ether (B;C) 11.0

412.1 Ethanol (B)

299.3 Ethanol (B)

3 Br2CH- Ph Ph ClsHl2BrzN202 109-15 47.6 6.8 38.8 1715

4 CH3 Ph 3-NO2-Ph C15H13N304 125-7 42.1 14.0 1735 11.4; s, lH(NH)

6.6 38.9

14.2 8.5-8.7; lH(N&Ph) 7.0-7.6; m, 8H(arom.) 1.9; S, 3H(CH3)

5 CH3 CH3 3-Na-Ph C10H11N304 135-7 53.7 17.7 1715 11.3; s, lH(NH) 17.5 8.5-8.7; IH(N&Ph) 237.2 Ether (B)

7.5-8.1; m, 3H(arom.) 3.3; S, 3H(N-CH3) 2.3; S, 3H(C-CH3)

6 Ph CH3 3-Nq-Ph C15H13N304 160-2 69.7 60.2 4.4 14.0 1710 10.7; s, lH(NH) 299.3 Ether (B) 60.0 4.3 14.0 8.5-8.7 lH(NO2Ph)

7.3-7.7; m, 8H(arom.) 3.3; S, 3H(N-CH3)

48.1 62.5 6.3 14.6 1725 11.2; s, lH(NH) 7 CH3 CH3 Ph CloHlzNzOz 93-5 Ether (B;C) 62.4 6.4 14.3 7.1-7.6 5H(arom.) 192.1

3.3; S, 3H(N-CH3) 2.3; S, 3H(C-CH3)

8 Ph Ph-CH2 Ph C21H18N202 126-8 38.2 69.1 4.7 7.7 1715 364.8 Essigester (B) 69.3 4.8 7.7

= angeg.Amidbande

Acetanhvdrid in 50 ml absol. Toluol 1 h eeriihrt Dann werden 10 mMol 3 0. Schmidt, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 36,2480 (1903). des sek. ;mi& in 50 mi absol. Toluol zugegeben und 1 h erhitzt. Aufarbei- tung durch Einengen und Reinigung wie B).

4 p. F. Wiley, J. Am. Chem. SOC. 71.3746 (1949). 5 H. G. Schweim, Arch. Pharm. (Weinheim) 320,430 (1987). 6 S. Ozaki. Chem. Rev. 72,457 (1971). 7 F. K& und K. Dougraghi-zadeh.chem. Rev. 67,107 (1%7). 8 A. Spielman. A. 0. Geiszler und W. J. Close. J. Am. Chem. SOC. 70,

4189 (1948). 9 J. H. Saunders und R. J. Slocombe, Chem.Rev. 48.203 (1948).

10 D. Werner, Dissertation Hamburg 1984. 11 H. Lindemann, Liebigs Ann.Chem. 451.241 (1927). [KPh 4851

Literatur

1 H. G. Schweim und S. JUrgens, Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 844 (1987).

2 R. Arnold, J. Nelson und J. Verbanc, Chem. Rev. 57,47 (1957).

0 VCH Veriagsgescllschaft mbH. D-6940 Weinhcim. 1989 -Printed in the Federal Republic of Germany

Veranhvortlich fur die Redaktion: h f . h. W. Wiegnbc. Pharmazeutisches Instimt der Universitilt Regensburg, UniversiwhaBc 31, Postfach 397, D-8400 Regensburg. -An- zeigenleitung: RJ. Roth. D-6940 Weinhcim -VCH Verlagsgescuschaft mbH (GeschUisRunw: Hans Dirk K6hler). Postfach lzaO/lzsO, D-6940 Weinhem - M e Rechte. ins- bcsonderedie&rObersctzunginfrcmdeSprachcn,vorbchaltcn.KeinTeildieserZeitschriAdarfohneschriftlichcGenehmigung&sVerjagesinirgmdeincrForm-durchPhotoLopie. MikrofilmodtrirgendcinanderesVerfahren-nproduzienoder ineinevonMaschinen,insbesonderevonDatenve~i~~nvvrrwendbanSprschcUbe~~cnoderUbcr- seat werden. -Al l rights reserved (icluding those of translation into foreign languages). No pmi of this issue may be reproduced in any form - photoprint, microh, or any &I means - nor transmitted or translated into a machine language without the permission in writing of the publishers. - Von einzclmn BciWgm oder Teikn von ihncn dUrfcn nurein- zelne VervielflUtigungsstUckc f ir den pus(lnlichen und sonstigen eigcnen Gcbrauch hergestellt werden. Die Weitergabe von Verviclfllltigungcn. gkichgllltig zu wclchem Zwcck sic hcrgestellt weden. ist cine Urkbemhtsvcrlctzung. Dcr Inhalt d i m s Heftcs wurde sorgfkiltig erarbeitet. DCMOC~ Ubemehmcn Autorcn, Herausgeber. Redaktion und Vulrg fUr die Richtigkcit von Angaben. Hinweisen und Ratschlllgen sowk RLr evenhlelk Druckfehler k i n e Haf~ung. This journal was carefully produced in dl its parts. Nwenhelesp. authors, editors and plblishcrs do not warrant the information contained therein to be free of errors. Readers PIC advised to keep in mind that staDmntF. data, i l lustdom, pros- dural details or other items may inadvertently be inaccurate. - Die Wicdcrgabe von Gebrauchsnamcn, Handclsnamm, WIFenbCEcichnungcn u. dgl. in dieser Z e i bemchtigt nicht zu dcr Annahmc, das solchc Namen ohne weitens von jcdermann benua werden dILrfaL Es handelt sich Muiig um gesetzlich eingemgene Wermzeichen. auch wenn sic in dieser Zeitschrifi nicht als solche gckMzeichnct sind. Textcrfassung und EDV-Bearbeitung: Fa. Hellingcr, D-6901 Heiliglueuzsteina&, Druck und Buchbindm Rheinhessische DmckwerkstlLCte, D-6508 Alzey. - Unverlangt nu RueMion eingchcnde BUcher we& nicht Zurlickgesandt. Valid for uscm in the USA. 'Ihe appearance of the code at the bottom of the first page of an article in this joumal (serial) indicates the wpytight owner's amsent that copies of the article may be made for personal or internal use. or for the personal or intend usc of specific clients. This COllFcnt is given on the condition, however. that eopiu pay mt stated per- copy fce through the Copyright Clearance Center, Inc., for copying beyond that permitted by Sections 107 for 108 of the US. Copyriat Law. This consent does not extend to other kinds of copying, such as copying for general distribution, for advertising or promotional purposes, for mating new collective work, or for resale. For copying from back volumu, of thii j o d sec .Permissions to Photo-Copy: Publisher's Fee Lista of thc CCC.

Arch. Phann. (Weinheim) 321,125-126 (1989)