Fall des Monats März 2016
64-j. Patn.mit Lungenkarzinom und Hirnmetastasierung.
Erstvorstellung 03/2014
• 03/2014 mit bronchitischen Beschwerden
• Husten, Dyspnoe
• Nie-Raucherin
• BA: Bis 2000 Deutsch-Lehrerin in Alma Ata
• Umsiedlung nach Deutschland
• Immer gesund
03/2014
Soll Ist1 %Ist/S ------------------------------------------------------- VC MAX (L) 2.97 3.47 116.8 FEV 1 (L) 2.42 2.79 115.4 FEV 1 % VC MAX (%) 77.70 80.43 103.5 PEF (L/s) 6.16 5.69 92.4 MEF 75 (L/s) 5.41 5.11 94.5 MEF 50 (L/s) 3.70 3.33 90.0 MEF 25 (L/s) 1.34 1.11 82.5 R eff (kPa*s/L) 0.30 0.20 65.2 RV (L) 1.95 2.62 134.4 TLC (L) 5.10 6.09 119.3 RV % TLC (%) 39.36 43.00 109.2 Beurteilung: statische und dynamische Parameter regelrecht
Im PET-CT (Dr. Straube, Goslar)
FDG-Speicherung re. Oberlappen, beidseits mediastinale Lkn.
MRT (Diagnostikzentrum WOB): Metastasen li,. Temporal und frontal sowie cerebellär
Was ist der nächste Schritt
• Bronchoskopie?
• Perthorakale Stanz-Biopsie?
• Entfernung einer Hirnmetastase?
• Klinikseinweisung?
• Strahlentherapie Kopf?
Erste Biopsie – Aktuelle Diagnostik Histologie, Molekulare Testung
EGFR Ø 8 to 10%
(Range von 2 bis 20%)
ALK Ø 2 to 3% (Range von 0 bis 5%)
• Gewebeprobe
• Paraffinprobe in Scheiben geschnitten
Diagnostik Prozess
Bronchoskopie
Stanzbiopsie
Hospitalisierung ??????
Ambulante Bronchoskopie !
HBP* HBO*
Pathologe/Zytologe
Tag 1: NSCLC
Diagnose
Tag 2 oder 3: Adenokarzinom
Tag 5 bis 10: EGFR / ALK / K-RAS
Feinnadel Aspiration
Im Allgemeinen ist für die Diagnose inkl. molekularer Testung ausreichend Zellmaterial vorhanden. Mutationsstatus liegt üblicherweise in 5 bis 10 Tagen vor.
* HBP/HBO = hospital based pulmologist/oncologist
Zytologie-Katheterung re. OL-Bronchus, 03/2014
GIEMSAx20
GIEMSAx40
Diagnosesicherung durch Bronchoskopie
• Adenokarzinom G2, schleimbildend
• Molekularpathologie (Prof. Kreipe):
EGFR-Mutation: Deletion kurzer Arm, Exon 19
• Indikation zur Therapie mit Afatinib ab 04/2014
Häufigkeiten molekularer Veränderungen beim
fortgeschrittenen NSCLC – (Eigene gesicherte Fälle seit 2011)
Pao et al. Lancet Oncology 2011
NSCLC
Adenokarzinom-Heterogenität
Adenokarzinom (70%)
Großzelliges Karzinom (10%) Plattenepithel-
karzinom (20%)
Unbekannt (42%)
MEK (1%)
PIK3CA (1%) FGFR4
(2%)
BRAF (2%)
HER2 (2%)
EML4-ALK (5%)
(n=7)
EGFR (15%)
(n=21)
KRAS (30%)
Erstlinientherapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren
Bei nachgewiesener aktivierender EGFR–Mutation sind die oralen
Tyrosinkinaseinhibitoren einer Poly-Chemotherapie überlegen in
Bezug auf:
• Ansprechrate (ORR)
• Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Günstigeres Nebenwirkungsprofil
Aber:
Resistenzentwicklung nach ca. 1-2 Jahren führt zu erneutem Tumorprogress
03/2014 07/2014
Gute Teilremission unter Afatinib GotrifR 30mg/die nach 4 Monaten
Zunehmende diffuse Hirnmetastasierung ab 12/2015, Strahlentherapie Hirn und Lungentumor bis 02/2016
_- erworbene Resistenz gegen GiotrifR. Mechanismus?
12/2016
02/2016
02/2016 - Wie weiter?
• Wait and see?
• Chemotherapie?
• Re-Biopsie Lunge?
• Biopsie Hirn?
• „Liquid Biopsy“?
EGFR Mutationen in NSCLC
Die T790M Mutation ist assoziiert mit einer erworbenen Resistenz
gegenüber einer TKI Therapie.
Sequist et al, Sci Transl Med 2011
Unmet need: Resistenz gegenüber EGFR-TKIs
•EGFR-TKIs sind für die Erstlinien- Therapie von Patienten mit EGFRm+ bei fortgeschrittenem NSCLC zugelassen und empfohlen.1,2
•Die meisten Patienten mit EGFRm+ fortgeschrittenem NSCLC entwickeln nach ca. 12 Monaten einen Progress. Median PFS reicht von 9 bis 13 Monaten für Erst- und Zweit-Generation TKIs.3–5
•T790M, eine weitere Mutation in Exon 20 von EGFR wurde, in bis zu 60% der progredienten Fälle entdeckt.6–8
T790M ist der häufigste, erworbene Resistenzmechanismus gegen eine EGFR-TKI Therapie bei Patienten mit EGFRm+ fortgeschrittenem NSCLC.
1Peters S et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 7):vii56–64; 2ASCO lung cancer guidelines. http://www.asco.org/quality-guidelines/asco-provisional-clinical-opinion-epidermal-growth-factor-receptor-egfr-mutation; 3Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361:947–57; 4Rosell R et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46; 5Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–34; 6Sequist LV et al. Sci Transl Med 2011;3:75ra26 7Yu HA et al. J Thorac Oncol 2013;8:346–51; 8Yu HA et al. Clin Cancer Res 2013;18:2240–7
Resistenz gegenüber
1st/2nd-Generation EGFR-TKIs*
*Analyse von 155 Patienten7
HER2 8%
HER2 + T790M 4%
T790M 60%
MET + T790M 3%
Small cell + T790M
2%
Small cell 1%
Small cell + MET 1%
MET amplification
3%
Unknown 18%
Resistenzentwicklung (T790M Mutation)
Als Folge wird die Bindung von derzeit erhältlichen TKIs verhindert
Wirksamkeit nimmt ab
EGFRm+
EGFR T790M
Bei der T790M-Mutation wird eine Aminosäuren
ausgetauscht (Threonin wird durch Methionin ersetzt)
1st/2nd Gen. TKI
• 2nd-line Osimertinib - Für Patienten mit
einer Resistenzmutation T790M 4
Diagnose EGFRm+
Start der Behandlung mit
EGFR-TKI
• Biopsie
Osimertinib als 2nd-line Therapie
1Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361:947–57; 2Rosell R et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46; 3Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–34 ; 4Fachinformation Osimertinib Stand 02/2016Rosell
• Mediane Zeit bis zum Progress differeriert
zwischen 9 bis 13 Monaten1–3
Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten für eine EGFR-TKI Resistenz
• 2nd-line Chemotherapie wird für Patienten
mit einem guten Performance Status (0–2)
Chemotherapie als 2nd-line
Therapie
T790M+
T790M--
Validierter Test zum Nachweis einer T790M Resistenzmutation • Tumor DNA aus Gewebeprobe • ct DNA aus Plasmaprobe
Neue Behandlungsoption für das fortgeschrittene NSCLC bei einer
positiven T790M Mutation des EGFR
1st-line Crizotinib/
Platin-
basierte
Doublette
CT/
Pemetrexed
EGFR-TKI
(Gefitinib/ Erlotinib/ Afatinib)
Platin-basierte Doublette
+/- Bevacizumab
Maintenance Erlotinib/Pemetrexed/Bevacizumab
2nd-line
Einsatz von Osimertinib®
bei T790M+ Docetaxel/Pemetrexed/Erlotinib
3rd-line Platin-basierte
Doublette CT Monotherapie CT/Erlotinib
Behandlung
Molekulare Testung
Histologie Nicht-Plattenepithel
EML4-ALK EGFRm+ ALK Wild-Typ/ EGFR Wild-Typ
Molekulare Testung
Suche nach Resistenz-Mutationen
• „liquid biopsy“ (Sensitivität 70%, Spezifität 100%)
• Oder Re-Bronchoskopie mit Biopsie bei negativem Ausfall.
Besuch Haematopathologie HH, Dres. Tiemann/Schulte und Kollegen (24.02.2016)
Therapeutische Konsequenz für die Patn.?
• Tagrisso – Osimertinib
• 3.tt-Generations-TKI zur Behandlung einer sekundären Resistenz durch Mutation T 790M
• Lieferbar ab 15.03.2016! Therapiebeginn mit 40mg/die