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Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten
Friedemann HoneckerTumor- und Brustzentrum ZeTuP
St. GallenSchweiz
friedemann.honecker@zetup.ch
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
keine
2. Beratungstätigkeit
Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen
3. Aktienbesitz
keiner
4. Honorare
Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen
5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
keine
6. Gutachtertätigkeit
keine
7. Andere finanzielle Beziehungen
keine
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
• Epidemiologie• Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und
älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung)
• Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten
• Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG• Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der
SIOG• Zusammenfassung und Ausblick
Gliederung
IN-GHO® webbasiertes Register für ältere Tumorpatienten
• Prospektive Datenerhebung von Tumorpatienten 70 Jahren
• 492 männliche Tumorpatienten mit solidem Tumor
• Erhebungszeitraum ca. 2 Jahre
• 100 teilnehmende Zentren (internistisch-onkologisch)
• Medianes Alter 76 4,6 Jahre
– 9% (n=44) Pat. mit Prostatakarzinom
– 91% andere solide Tumoren
IN-GHO ® unpublished data
Honecker et al, unpublished data
IN-GHO®: Charakteristika älterer Patienten mit PCa gegenüber anderen soliden Tumoren
Signifikante Unterschiede:
• Erstdiagnose 64 Monate vor Einschluß in das Register, gegenüber 16,5 Monate andere Tumoren (p<0,001)
• Signifikant mehr Patienten mit Fernmetastasen (p<0,001)
• ADL Score signifikant schlechter bei Patienten mit PCa (90 vs. 94 Punkte), nicht zuletzt aufgrund schlechterer Werte beim ADL-item ‘Kontinenz‘ (p=0,008)
Honecker et al, unpublished data
Arzteinschätzung der Therapierbarkeit von Prostata-Ca Patienten: IN-GHO® Register
p=0.046
Arzteinschätzung der Therapierbarkeit
% of n=44 Pat. mit Prostata-Ca und n=448 anderer solider Tumor
61,36
27,27
11,36
56,76
39,19
4,05
0 10 20 30 40 50 60 70
1: fit
2: eingeschränkt
3: gebrechlich
prostate tumor other solid tumor
Honecker et al, unpublished data
Erhöhte Sterblichkeit älterer Patienten (75-94 J.) im Vergleich zu jüngeren Patienten (60-74 J.), CH
Lorez & Arndt, Schweizer Krebsbulletin 2015
Geringere Verbesserung der Krebsmortalität älterer Patienten in den letzten 25 Jahren (USA)
Zeng et al, JAMA Oncol 2015
Woran liegt es, dass ältere Patienten ein schlechteres krebsspezifisches Überleben
zeigen als jüngere Patienten?
1. Frühere Detektion und Behandlung von Prostatakarzinomen bei jüngeren Patienten
aufgrund von Screening oder Früherkennung:
Intensiveres/aggressiveres Vorgehen (Überdiagnostik und Übertherapie?) bei
jüngeren Patienten
oder…
2. Mangelnde Sicherheit in Bezug auf die optimale Behandlungsstrategie führt zu:
Zurückhaltung oder gar therapeutischem Nihilismus (Unterdiagnostik und
Untertherapie?) bei älteren Patienten
• Epidemiologie• Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und
älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung)
• Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten
• Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG• Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der
SIOG• Zusammenfassung und Ausblick
Gliederung
Lokal begrenztes Prostatakarzinom
Radikale Prostatektomie versus konservatives Management
• Retrospektive Analyse der SEER-Daten von 44.694 Pat. >65 J.
• Pat. mit RP waren jünger und hatten weniger Komorbiditäten, aber höheres Staging (T2c: 16 vs. 7%) und Grading (GS 8-10: 27 vs 15%) (Bias)
• HR für krebsspezifische Mortalität (CSM) 0,48 und für other cause mortality (OCM) 0,57, auch bei Pat. > 65 J.
• Grading und Therapie hatten grössten Einfluss auf CSM; Alter und Komorbidität hatten grössten Einfluss auf OCM (überschätztes 10-JÜL: 16,5%)
Radikale Prostatektomie versus konservatives Management: SEER-Daten (USA)
Abdollah et al, Eur Urol 2011
• „Fitter“ älterer Patienten und aggressiver Tumor: Standardtherapie, z.B. RP
• Hinsichtlich „konkurrierender Todesursachen“: Komorbiditäten beachten
Zentrale Botschaften:
Lokal fortgeschrittenes oder «Hochrisiko-» Prostatakarzinom
Analyse von 31.451 Patientendatensätzen aus SEER-Datenbank:• 3 Kohorten: „Studienpopulation“: 65-75 J., cT2, jeder
Gleason; „Elderly Population“: 76-85 J., entweder cT2 Gleason 5-10, oder cT3, jeder Gleason; „Screen detected cohort“: 65-85 J., Gleason 8-10
• Charakteristika: Pat. mit ADT+RT hatten aggressivere Tumoren, weniger Komorbiditäten, und waren jünger (elderly und screen detected)
• Kausaler Zusammenhang kann aufgrund fehlender Randomisierung nicht bewiesen werden, aber:
• starker Effekt einer intensiveren Therapie auf krebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben auch ausserhalb klinischer Studien bei relevanten Subgruppen
• Hypothese: bei Männern >75 J. mit lokal fortgeschrittenem und Männern >65 J. mit Hochrisiko-Prostatakarzinom im Screening gefährdet weniger intensive Therapie das krebsspezifische Überleben und Gesamtüberleben
Bekelman et al, J Clin Oncol 2015
• Positiver Effekt einer intensiveren Therapie auch ausserhalb von Studien nachweisbar
Zentrale Botschaft:
Therapiewahl lokalisiertes Prostatakarzinom: Patterns of Care Study (PoC1)
• 3300 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom aus 7 US-Bundesstaaten
• Behandlungsoptionen: RP (39,7%), RT (31,4%), Hormonbehandlung (10,3%), watchful waiting (18,6%)
• Multiple log. Regressionsanalyse für Faktoren mit Assoziation zu Therapiewahl und OS
• Faktoren assoziiert mit Hormonbehandlung und watchful waiting: u.a. Alter, schwarze Hautfarbe, Versicherungsstatus, Komorbidität,US-Bundesstaat
• Faktoren assoziiert mit RT statt RP: u.a. Alter, PSA >10, schwarze Hautfarbe bei < 60J.,US-Bundesstaat
• Faktoren assoziiert mit OS: u.a. Alter, RP,US-Bundesstaat Schymura et al, BMC Cancer 2010
• Therapie des Prostatakarzinoms ist nicht standardisiert, es herrschen grosse Unterschiede bezüglich Therapiewahl (in den USA)
• Therapiewahl hat mit Selektion (Diskriminierung?!) zu tun
Zentrale Botschaft:
Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der
Therapie
• 76.600 Pat. mit Prostatakarzinom zwischen 1997-2007 aus schwedischem Register PCBaSe
• 30.642 Hormonbehandlung, 26.432 kurativer Ansatz (RP, RT), 19.525 Surveillance
• Unerwünschte Ereignisse: Frakturen, Insult, Koronarerkrankung, Thromboembolie
• Verlauf: 75% ohne Ereignis, 17% 1 Ereignis, 9% mehrere Ereignisse
• Unerwünschte Ereignisse waren häufiger bei Pat. mit Hormonbehandlung (42%) und Surveillance (31%)
• Koronarerkrankung (vor/nach Prostatakrebsdiagnose) und Insult zeigten signifikant höheres Risiko für weitere Ereignisse an
Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose und eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von
der Therapie
Van Hemelrijck et al, Eur Urol 2012
• Auch (oder gerade!) Hormontherapie hat einen Preis
• Vor Therapiewahl Komorbiditäten, insbesondere kardiovaskuläres Risikoprofil beachten
Zentrale Botschaften:
• Epidemiologie• Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und
älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung)
• Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten
• Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG• Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der
SIOG• Zusammenfassung und Ausblick
Gliederung
Subgruppenanalysen aus Studien (kastrationsresistentes Stadium)
Tax 327:Docetaxel versus Mitoxantron
Tannock et al, TAX 327-Studie, NEJM 2004
Einschlußkriterien: Karnofsky-Index 60, keine schweren Begleiterkrankungen, ausreichende Laborwerte; ca. 20% >75 Jahre
Tannock et al, NEJM 2004
TROPIC: Cabazitaxel als Zweitlinientherapie bei älteren
Patienten
Cabazitaxel n=378*Inclusion criteriaECOG status 0-2Baseline characteristics>75 years 69 (18%)ECOG status 0 or 1 350 (93%)Hazard ratio for death (95% CI)<65 years 0.81 (0.61-1.08)≥65 years 0.62 (0.50-0.78)≥75 years NA
de Bono et al., Lancet 2010
…und in „real life“?
Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien
Performance status Visceral metastases
• Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen (standard regimen SR, n=95) oder weekly mit unterschiedlichen Pausenintervallen (adapted regimen, AR, n=80)
• Retrospektive Auswertung von n=175 Patientenverläufen• Neutropenie (p=0.0004) häufiger in SR• >1 nicht-hämatologische AEs (p=0.0006) häufiger bei AR
Italiano et al., Eur Urol 2009
“Docetaxel ist aktiv und durchführbar bei älteren Patienten in gutem PS. Die optimale Behandlungsstrategie für gebrechliche Patienten mit CRPC ist nicht definiert. Geriatrische Assessment-Instrumente sollten eingesetzt werden, um Patienten zu identifizieren, die nicht fit sind für eine Chemotherapie. Eine potenziell wirksame Chemotherapie sollte Patienten nicht allein aus Altersgründen vorenthalten werden.”
Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien
Italiano et al., Eur Urol 2009
• Docetaxel in ≥80: australische Serie (3 australische Spitäler) mit 20 Pat.
• 40% initial Dosisreduktion, weitere 55% Dosisreduktion oder Therapieverzögerung
• PSA-Ansprechen gut (56% PSA-Reduktion >50%; Tax 327: 45-48%), mOS 13,4 Monate
• 45% Grad 3-4 Toxizität (Tax 327: 26-29%), und 25% Hospitalisierung (zu 60% wegen Infektionen)!
Docetaxel bei Patienten ≥80 mit mCRPC: ausserhalb Studien
Wong et al., Prostate International 2015
• Schwedisches Register PCBaSe, Datenerhebung 05/2009 – 12/2010
• 2677 Pat. an Prostatakarzinom verstorben• 556 (21% hatten Chemotherapie erhalten, 84% mit Docetaxel• Altersabhängiger Einsatz einer CTX: <70J: 61%, 71-79J: 30%,
>80J: 5%• CTX häufiger bei Männern mit wenig Komorbidität, höherem
Bildungsniveau und primär kurativem Therapieansatz
Schlussfolgerung: Cabazitaxel hat ein handhabbares Toxizitätsprofil in der klinischen Routine. Prophylaktischer Einsatz von G-CSF, insbesondere im 1. Zyklus und bei Patienten ≥75 J., ist wichtig und verbessert die Vertäglichkeit der Therapie bei älteren Patienten.
Heidenreich et al, Eur J Cancer 2014
Neuere antihormonelle Therapie im Stadium CRPC
COU AA 302 (nach Docetaxel): Überlebensvorteil über alle Altersgruppen hinweg
Median OS – AA vs Placebo: < 65 years: 15.0 vs 11.2 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.53-0.91)≥ 65 years: 16.2 vs 11.1 months (HR = 0.76; 95% CI: 0.63-0.90)≥ 75 years: 15.6 vs 9.3 months (HR = 0.64; 95% CI: 0.48-0.85)
< 65 Years ≥ 65 Years ≥ 75 Years
0
232119
18388
13755
7522
20
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Surv
ival
(%)
06 12 18 24 30
00
20
40
60
80
100
0
565278
474218
336128
19878
136
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Surv
ival
(%)
06 12 18 24 30
00
20
40
60
80
100
0
220111
18082
13144
7627
64
AAPlacebo
Time to Death (Months)
06 12 18 24 30
00
20
40
60
80
100
Surv
ival
(%)
Abiraterone:15.0 months
Placebo:11.2 months
Abiraterone:16.2 months
Placebo:11.1 months
Abiraterone:15.6 months
Placebo:9.3 months
Fizazi et al. ESMO 2011; abstract 7000 (oral presentation)
COU-AA-302
COU AA 302: Unerwünschte Ereignisse
Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)
• Die Inzidenz von AEs betrug 67% bei älteren und 57% bei jüngeren Patienten
– Hepato- und Kardiotoxizität waren die häufigsten AEs “von besonderem Interesse” Grad 3/4
– Grad 3/4 Hypertension and Hypokaliämie waren selten und gut zu beherrschen
Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)
COU-AA-302
COU AA 302: Frühzeitiger Therapieabbruch
• Sowohl bei älteren, als auch bei jüngeren Patienten beendeten weniger Studienteilnehmer im AA-Arm die Therapie wegen Progress
• Abbrüche aufgrund von AEs im AA-Arm waren wie folgt:– 15% vs. 10% bei älteren Patienten
– 5% vs. 4% bei jüngeren Patienten
Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)
PREVAIL-Studie: Enzalutamid in chemo-naiven Pat. mit CRPC
• Die Ergebnisse der Subgruppe älterer Pat. ≥ 75 J. waren weitgehend identisch mit denen jüngerer Patienten
• Das Sicherheitsprofil war ähnlich, es kam aber zu etwas höheren Raten an Grad 3/4 AEs, insbesondere verringertem Appetit, Asthenie und Stürze
• Sowohl in der PREVAIL, als auch in der AFFIRM Studie (nach Docetaxel) wurden primäre und sekundäre Endpunkte vergleichbar häufig erreicht.
• Ältere Patienten erhielten seltener eine weitere
antineoplastische Therapie.
PREVAIL-Studie: Schlussfolgerung ältere Patienten
• Epidemiologie• Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und
älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung)
• Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten
• Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG• Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der
SIOG• Zusammenfassung und Ausblick
Gliederung
Lebenserwartung (Algorithmus amerikanischer Versicherungsgesellschaften):
http://www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html
Individuelle Risikoabschätzung: Restlebenserwartung
• Epidemiologie• Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und
älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung)
• Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten
• Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG• Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der
SIOG• Zusammenfassung und Ausblick
Gliederung
• Komorbiditäten• Abhängigkeiten in den Aktivitäten des
täglichen Lebens• Mangelernährung• kognitive Einschränkungen
diese Faktoren sollten strukturiert erfasst werden
Individuelle Risikoabschätzung: Faktoren mit negativem Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Prostatakarzinom
SIOG Entscheidungsbäume: lokalisierte Erkrankung
Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469
Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469
SIOG Entscheidungsbäume: fortgeschrittene Erkrankung
Änderung im Algorithmus 2014: 2-stufiges Vorgehen mit vorgeschaltetem Screening (G8)
G8 screening
Bellera et al, Ann Oncol 2012
• 7 Fragen aus dem mini nutritional assessment
• Alter• Punktwert 0-17, cut-off
für Gebrechlichkeit: ≤14• Mediane
Bearbeitungszeit: 4 Minuten
Instrumente für das geriatrische Assessment bei auffälligem G8 (≤ 14)
Entscheidungsbaum für Früherkennung
Entscheidungsbaum für Therapie
Zentrale Botschaften
• 1. Schritt: Abschätzung der Restlebenserwartung (schwierig!)
• 2. Schritt: Abschätzung der Tumorcharakteristika (aggressiv/indolent)
• 3. Schritt: Geriatrisches Screening-Instrument (G8)
• 4. Schritt: ggf. vertieftes Assessment
• 5. Schritt: Geriatrische Intervention
• Epidemiologie• Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und
älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung)
• Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten
• Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG• Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der
SIOG• Zusammenfassung und Ausblick
Gliederung
Zusammenfassung und Ausblick
• Sowohl Prostatakarzinome, als auch ältere Patienten zeichnen sich durch große Heterogenität aus -> sorgfältige Analyse tumor- und patientenspezifischer Parameter: PSA, PSA- Verdopplung, Symptome, Metastasenlast -> geriatrisches Screening / Assessment
• Antihormonelle Therapie bei asymptomatischen Patienten, wenn Gesamtüberleben >2 Jahre geschätzt; kardiovaskuläre Komorbidität beachten, Nebenwirkungen kontrollieren und gegen antitumorösen Effekt abwägen
• Antihormoneller Monotherapie ist Vorzug zu geben
• Chemotherapie für Patienten ohne oder mit leichten Einschränkungen: Standardtherapie; ggf. Dosisreduktion (20%) oder alternativ (2-)wöchentliche Regime erwägen
• Detektion und Behandlung von Nebenwirkungen ist essentiell; eventuell intermittierende Therapie
• Chemotherapie bei gebrechlichen Patienten nur in Ausnahmefällen
• Effektive neue therapeutische Strategien (Abirateron; Enzalutamid; Alpharadin) mit günstigem Nebenwirkungsprofil stellen insbesondere für ältere Patienten mit Einschränkungen eine Option dar
Zusammenfassung und Ausblick
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
Therapeutischer Nihilismus
(Untertherapie)
Überoptimistisches Herangehen (Übertherapie)
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