Pharmakokinetik der Immunsuppressiva · pharmakodynamische, physiologische und demografische...

Rostock, 22.11.2014

Institut für Klinische Pharmakologieim Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie

der Universitätsmedizin Rostock

Rainer Wacke

Pharmakokinetik der Immunsuppressiva

Universitätsmedizin Rostock

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Pharmakokinetik

Critical Dose Drugs Therapie incl. Kontrolle

Interaktionen Generika

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Pharmakokinetische Variabilität von Cyclosporin A3

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Pharmakokinetische Parameter und deren klinische Relevanz

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> steady state

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Immunsuppressiva bei Nierentransplantation

Induktionstherapie OKT3 (monoklonal) Signal 1 / Anti-CD3 (T-Zellen)Thymoglobin Mutiple Rezeptoren (T-Zellen)Campath Anti-CD52 (T-, B-, NK-Zellen)

Basiliximab Signal 3 / Anti CD-25 (IL2-Rezeptor)

Erhaltungstherapie Abatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-StimulationBelatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-Stimulation

Cyclosporin A Signal 1 / Calcineurin InhibtionTacrolimus Signal 1 / Calcineurin Inhibtion

Sirolimus Signal 2 / MTOR InhibtionEverolimus Signal 2 / MTOR Inhibtion

MMF/MPA-EC AntiproIiferativ / IMPDH InhibitionAzathioprin AntiproIiferativ / Mutiple EffekteLeflunomide AntiproIiferativ / DHODH Inhibition u.a.

Predn./Methylpredn. Glucocorticoide / Mutiple Effekte

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Ansatzpunkte der individuellen Immunsuppression

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Modifiziert nach Halloran et al NEJM 351 (2004) und Novartis 2013

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Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva I

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Belatacept8

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TDM – pharmakokinetische Grundlagen9

Steady state nach 4 – 5 HWZ !

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CN-Inhibition nach 1 x 2,5 mg CyA p.o.10

Halloran et al. (1999)

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Beispiel 1: CsA-TDM; B., U.; männl. 55 J.11

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Beispiel 2: K., D. PNTx12

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Beispiel 3: Tacrolimus – Prograf vs Advagraf13

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Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva II

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Pharmakokinetische Aspekte des MPA-TDM:Abbreviated AUC-Monitroing

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Höhere pharmakokinetische VariabilätKein sinnvolles abbreviated AUC-Monitoring

Zielbereich MPA-AUC 0-12h 30 - 60 mg * l / h (Oellerich et al 2000)

AUC 0-12h = 7,75 + (6,49 * C0) + (0,76 * C0.5) + (2,49 * C2)r² = 0,862; Pawinski et al 2002

(Beispiel)

MMF

MPA-Na

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Aktueller Stand zum MPA TDM

De Jonge et al 2009: Keine generelle Empfehlung für das TDM

In conclusion, these well-designed and laborious clinical trials (renal allograft recipients;

OptiCept, APOMYGRE, FDCC) do not provide the eagerly awaited answer to the question

whether routine implementation of MPA TDM and MMF concentration-controlled dosing is

beneficial in solid organ transplantation, and therefore, it is too early to recommend MPA

TDM in all transplanted patients.

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Kuypers et al 2010: AUC ist besser als Talspiegel

In transplantation the AUC of MPA is a better predictor of clinical outcomes than single

trough concentration measurements (C0).

Dong et al 2014: Populations-basierte Ansätze implementieren

pharmakodynamische, physiologische und demografische Parameter

Populations-basierte Ansätze (“Bayesian dosing algorithms”) zur Bestimmung der

individuellen Dosis, PK-Parameter und AUC unter Einbeziehung der indivduellen

Patientendaten, Komedikation, Dosierungsregime und MPA-Konzentrationsmessungen aus

drei spezifischen Zeitfenstern.

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Cytochrom P 450 und Transporter18

Schutz vor Fremdstoffe versus Interaktionspotential

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Cytochrom P450 3A19

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P-Glycoprotein (MDR1, ABCB1)20

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Arzneimittel-Interaktion von Tacrolimus und Fluconazol22

Nierentransplantationspatient, männl., 57 Jahre

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Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum I23

Voraussetzung ist pharmazeutische Äquivalenz

Identischer Wirkstoff in

identischer Menge und

Applikationsform,

Galenik kann variieren

AUC und Cmax (tmax) dürfen mit

90%en Vertrauensintervall von

80 -125% streuen

(Prob.: n >12/ männl./ 18-55 J.)

AU

CG

ener

ikum

100

140

120

80

60

MW Originalpräp.=100%Ähnliche PharmakokinetikÄhnliche Pharmakokinetik

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Rote Liste online 201424

51. Immunmodulatoren (105 Präparate)siehe auch HG 60 Magen-Darm-Mittel, 73 Roborantia/Tonika u. 86 Zytost., andere antineoplast. Mittel u. Protektiva

51.2. Immunsuppressiva (44 Präparate)51.2.B. Chemisch definierte Immunsuppressiva

51.2.B.1. Einzelstoffe51.2.B.1.1. Calcineurin-Inhibitoren (CsA, Tacrolimus/ 10 Präparate)51.2.B.1.2. Interleukin-Inhibitoren (Basiliximab u.a./ 5 Präparate)51.2.B.1.3. Selektive Immunsuppressiva (MPA, mTOR-Inhibitoren u.a./ 14 Präparate)51.2.B.1.4. TNF-alpha-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab u.a./ 5 Präparate)51.2.B.1.5. Andere Immunsuppressiva (Azathioprin, Mitoxantron/ 8 Präparate)

51.2.C. Immunsuppressiva aus Organen (ATG, Thymoglobuline/ 2 Präparate)

siehe auch HG 5. Analgetika/ Antirheumatika, 05.1.B.3.2. Basistherapeutikaz.B. Leflunomid, Methotrexat (niedrig dosiert)

siehe auch HG 31. Corticoide, 31.B.2. Glucocorticoidez.B. Methylprednisolon, Prednisolon

siehe auch HG 86. Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektivaz.B. Cyclophosphamid, Methotrexat (hoch dosiert), Mitoxantron

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Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum II25

100

120

110

80

60

130

140

70

90

MW Originalpräp.

AUC bzw. Cmax

Originalpräp. Generikum A Generikum B%

100

120

110

80

60

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140

70

90

%

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