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Thrombosen bei Tumorpatienten
Clemens Feistritzer Universitätsklinik für Innere Medizin V
Medizinische Universität Innsbruck
1. Tiroler AHOP Fortbildungstag – 19.2.15
Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang - Relevanz? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?
4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?
Tumor-assoziierte Venöse Thromboembolie (VTE)
• 2.-häufigste Todesursache bei hospitalisierten Tumorpatienten (Khorana, J Thromb Haemost 2007)
• Tumorpatienten ca. 4-6x erhöhtes VTE-Risiko (Geerts, Chest
2008)
• Mortalität nach PE bis 8-fach erhöht (Lee , Hematology 2004)
• (Zufällige) „Incidental“ PE in Routine Staging - CT 1.5%-
3.4%; in hospitalisierten Patienten 4%-9%(O´Connel; JTH 2011)
• „Incidental“ PE sigifikant erhöhte Mortalität im Vergleich zur non-PE Gruppe [HR 1.51; 95%CI 1.01-2.27, p 0.048) (O´Connel;
JTH 2011)
• VTE-Inzidenz bei Tumorpatienten steigend
– intensivere Chemotherapien
– Neue Tumortherapeutika (z.B. antiangiogene Substanzen)
– Wachstumsfaktoren (z.B. ESAs)
– vermehrte CT-Staginguntersuchungen
(Khorana, Cancer 2007)
Tumor-assoziierte Venöse Thromboembolie (VTE)
Tumor assoziierte VTE - Thromboserisiko und Tumorentität
Thromboserisiko: - abhängig von Tumorentität und Stadium lokalisiert: 3-5%; metastasiert: bis zu 20-(30)% (Chew, Arch Intern Med 2006)
Metastasiert lokal
Armand Trousseau (1865)
Tumor-assoziierte VTE : Pathogenese
Zusammenhang Tumor – Thrombose Virchowsche Trias
angeboren Tumor Chemotherapie Antiangiogenese
Verletzung Entzündung
Chemotherapie Antiangiogenese
Blutstau
Rudolf Virchow (1859)
Interaktion – Tumor/ Gerinnungssystem
Kuderer, JCO 2009
CP: cancer procoagulant
Nahezu bei allen Tumorpatienten Zeichen der Gerinnungsaktivierung nachweisbar (Lyman, Cancer 1978)
Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?
4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?
Tumor-assoziierte VTE : Screening
• VTE-assoziierte Erstdiagnose von Tumoren: meist im fortgeschrittenen Stadium und mit schlechterer Prognose assoziiert (Sorensen, NEJM 2000)
• Mammakarzinom: VTE auch bei lokalisierter Erkrankung schlechteres 2-Jahresüberleben (Chew, JCO 2007)
evtl. intensive Tumorsuche bei idiopathischer VTE sinnvoll?
Intensive Tumorsuche bei idiopathische VTE?
• Center-controlled study, Niederlande, 10 Zentren - 2003-2008: n=630 Patienten mit idiopathischer, neudiagnostizierter VTE
• Arm A nur Basis-diagnostik (Anamnese, Status, Labor + Thorax-Röntgen)
• Arm B 6 Zentren: Basis plus CT Thorax/Abdomen plus bei Frauen Mammographie
van Doormaal, JTH 2011
van Doormaal, JTH 2011
Intensive Tumorsuche bei idiopathische VTE?
• „intensive Tumorsuche nicht empfohlen“
Intensive Tumorsuche bei idiopathische VTE?
van Doormaal, JTH 2011
Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?
4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?
Ambulante Patienten
• Prospektive geblindete Multicenter Studie
• 3200 Patienten - ultra-low molecular-weight Semuloparin sc 1xtgl vs placebo
• Chemotherapie bei metastasiertem oder lokal infiltrierendem Ca (Lunge, Pankreas, Magen, Colorektal, Blasen oder Ovar).
VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten – Save Onco Trial
Agnelli, NEJM, 2012
VTE in der Semuloparin Gruppe: 1.2% vs Control 3.4% (64% relative risk reduction) „Major“ Blutungen: Semuloparin 1.2% (19 of 1589 Patienten) vs Control 1.1% (18 of 1583 Patienten)
VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten – PROTECHT-Studie
• n=1166 ambulante Patienten mit fortgeschrittener soliden Tumoren und laufender Chemotherapie
• Fraxiparin oder Placebo bis zum Ende der Chemotherapie (maximal 120 Tage im Mittel ca. 90 Tage)
• Sicherheit: keine vermehrte Blutungsneigung
3,9%
2,0%
p=0,02
klinische Relevanz?
Agnelli, Lancet Oncol 2009
ca. 40% der Patienten ZVK/Port-A-Cath VTE-Rate jeweils <2%
Eine Rolle für VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten?
• widersprüchliche Ergebnisse bei insgesamt 6 random. Studien mit LMWH, UFH oder Warfarin in unterschiedlichen Tumorpopulationen
• Metaanalyse:
• 6 random. Studien, n=2648 Patienten (meist LMWH)
• relative Risikoreduktion 36% absolute Risikoreduktion 2,3% (von 5,25% auf 2,95%) Risiko für schwere Blutungen: 1,6% (vs. 0,9%)
• „routine VTE prophylaxis cannot be recommended ...“
Kuderer, ASCO 2009, #9537
Validierung des Khorana-Scores in Hinblick auf Tumor-assoziierten VTE (Khorana AA Hematology Am SocHematol Educ Program 2012)
Predictive model for
chemotherapy-associated VTE1
High-risk ≥ 3; i ter ediate-risk
1-2; low-risk 0.
Tumor-assoziierte VTE – Khorana-Score
Risk Score
Tumor-abhängige Risikofaktoren
Sehr hohes Risiko (Magen Adeno-ca., Pankreas Adeno-Ca)
2
Hohes Risiko (Lunge, Lymphome, Gynäkologische Ca, Blasé, Hoden)
1
Haematolog. Risikofaktoren (Prechemotherapie)
Thrombozyten >350 000/µl 1
Hb <10g/dl oder/or geplante Gabe von Erythropoietin
1
Leukozyten >11 000/µl 1
Patienten-abhängige Risikofaktoren
Body mass index >35kg/m2 1
Stationäre Patienten
• 50-75% aller VTEs bei hospitalisierten Patienten kommen auf medizinischen Stationen vor (Goldhaber, Chest 2000)
• davon 20% Tumorpatienten (Heit, Arch Int Med 2000)
Studie Patienten gesamt
Tumorpatienten n (%)
Events (%) Placebo-Arm
Events (%) Verum-Arm
p
MEDENOX (Enoxaparin)
579 72 (12,4) 14,9 5,5 <0,001
PREVENT (Dalteparin)
3706 190 (5,1) 4,96 2,77 0,0015
ARTEMIS (Fondaparinux)
849 131 (15,4) 10,5 5,6 0,029
Summe: 393
Benefit und positive Kosten-Nutzen-Relation für VTE-Prophylaxe bei medizinischen Patienten incl. Tumorpatienten
VTE-Prophylaxe bei hospitalisierten nicht-chirurgischen Tumorpatienten
• Tumorpatienten erhalten oft unzureichende VTE-Prophylaxe!
– prospektive Studie (n=5451 Patienten in 183 US-Spitälern) Tumorpatienten erhielten signifikant weniger häufig VTE-Prophylaxe (28%) als nicht-onkologische Patienten (35%) (Seddighzadeh, Thromb Haemost 2007)
– retrospektive Studie mit n=196.104 Patienten in 227 US-Spitälern 34% erhielten Guideline-konforme VTE-Prophylaxe bei Tumorpatienten nur 25% (Amin, J Thromb Haemost 2007)
VTE-Prophylaxe bei hospitalisierten nicht-chirurgischen Tumorpatienten
Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?
4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?
N=842, Therapie: initial LMWH/UFH Warfarin Prandoni , Blood 2002
Tumor-assoziierte VTE : Hintergrund
Antikoagulierte Tumorpatienten haben ein…
höheres Blutungsrisiko höheres Rezidivrisiko
Vermehrte Thrombo-embolische Komplikationen ↔ erhöhte Blutungsneigung
Besonderheiten des Tumorpatienten
Besondere Anforderungen an die Antikoagulation
Stabile Wirkspiegel Rascher Wirkeintritt - Steuerbarkeit Antidot Zusätzliche Belastung für Patienten?
Mögliche Probleme der (oralen) Antikoagulation
Nausea/Emesis/Diarrhoe Leberfunktion/Nierenfunktion beeinträchtigt Gefahr der Thrombopenien (RT, Chemo) höheres Blutungsrisiko durch z.B. Metastasen direkte/indirekte Interaktionen mit Chemotherapeutika
Neuen orale Antikoagulantien…???
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
RE-Cover/RE-Cover II
Schulman S et al NEJM 2009 Schulman S et al Circulation 2014
Einstein-DVT Einstein PE
Bauersachs R et al NEJM 2010 Büller HR et al NEJM 2012
AMPLIFY
Agnelli G et al NEJM 2013
Hokusai-VTE
Büller HR et al NEJM 2013
Dabigatran Enoxaparin/Warfarin
Rivaroxaban Warfarin Apixaban Eoxaparin/Warfarin
Edoxaban Enoxaparin/Warfarin
Studien-teilnehmer Aktive TU-Pat. Ges. TU-Pat.
2553
n.a.
173 (6.7%)
2554
n.a.
162 (6.3%)
4151
84 (2.0%)
316 (5.6%)
4131
83 (2.0%)
281 (4.8%)
2691
66 (2.5%)
n.a.
2704
77 (2.8%)
n.a.
4118
109 (2.6%)
378 (9.2%)
4112
99 (2.4%)
393 (9.5%)
Rezidiv-VTE Aktive TU-Pat. Ges. TU-Pat.
n.a.
10 (5.8%)
n.a
12 (7.4%)
10 (11.9%)
16 (5.1%)
12 (14.5%)
20 (7.1%)
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
3 (3.7%)
14 (3.7%)
7 (7.1%)
28 (7.1%)
MBE+ CRBE Aktive TU-Pat. Ges. TU-Pat.
n.a.
23 (14.5%)
n.a.
20 (13.2%)
*3 (3.6%)
48 (15.2%)
*6 (7.3)
44 (15.8%)
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
20 (18.3%)
47 (12.4%)
25 (25.3%)
74 (18.8%)
Aktive TU-Pat: Tumorerkankung zum Zeitpunkt der Studie Ges. TU-Pat: innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss, CRBE – Clinical relevant bleeding events, * MBE – Major Bleeding events
Tumorpatienten in Zulassungsstudien
Tumor-assoziierte VTE: VTE Langzeittherapie - Clot Trial
Einschlusskriterien: Tumorpatienten mit akuter, symptomatischer VTE
N=676
Dalteparin 200 IU/kg sc über eine Woche, dann 6 Monate Coumarin
Dalteparin 200 IU/kg sc 1 Monat, dann 150 IU/kg über 5 Monate
R
Blutungsneigung bei beiden Gruppen gleich!
Lee, N Engl J Med 2003
P=0.002; NNT=12
Coumarin
Dalteparin
„LMWH is the preferred agent for initial and long-term treatment of VTE in cancer patients“
Tumor-assoziierte VTE : Langzeittherapie
Prospektive radomisierte Studien LMWH-VKA:
•Clot (Dalteparin vs VKA für 6 Monate) (Lee, N Engl J Med 2003)
•LITE (Tinzaparin vs Warfarin für 3 Monate, n=200) (Hull RD, Am J Med. 2006)
•CANTHANOX (Enoxaparin vs Warfarin für 3 Monate, n=149) (Meyer G, Arch Intern Med 2002 )
Abbildung aus: Lee Ay, Blood 2013
Farge et al., JTH 2013
Zusammenfassung und Richtlinien: Tumor-assoziierte VTE
Initiale Therapie der VTE: • Low molecular weight heparin (LMWH) (z.B. Lovenox/Fragmin) ist
empfohlen[1B], Fondaparinux und Unfraktioniertes Heparin (UFH) kann verwendet werden [2D].
Erhaltungstherapie (10 Tag-3. Monat) and Langzeittherapie (>3 Monat) nach
VTE:
• LMWH bevorzugt gegenüber Vitamin K antagonisten (VKA) (z.B. Sintrom) [1A]; Therapie für mindestens 3 Monate
• Nach 3-6 Monaten, Fortsetzung mit LMWH oder VKA entsprechend des individuellen Risikos [BCP].
Farge et al., JTH 2013
Hospitalisierte TU-Patienten mit eingeschränkter Mobilität
• Prophylaxe mit LMWH, UFH oder Fondaparinux [1B] ist empfohlen
Postoperative Prophylaxe
• LMWH 1xtgl oder Heparin 3xtgl empfohlen; Beginn 12 bis 2 Stunden vor OP bis 7 - 10 Tage post OP [ 1A]. Höchste Prophylaktische Dosierung von LMWH ist empfohlen [ 1A].
• Verlängerte Prophylaxe (4 Wochen ) nach großer Laparotomie /Abdomen Chirurgie bei hohem VTE Risiko und niedrigem Blutungsrisiko [2B].
• Stützstrümpfe als Monotherapie nicht ausreichend [ 2C].
Farge et al., JTH 2013
Ambulante Tumor Patienten
• Routine - Prophylaxe bei Patienten mit Chemotherapie nicht empfohlen [1B].
• Ausnahme: lokal wachsendes or metastasiertes Pankreas [1B] oder Bronchial [2B] - Tumor mit Chemotherapie und niedrigem Blutungsrisiko
• Therapie mit (Thalidomide, Lenalidomide) mit Steroiden und/oder Anthracyklinen, VTE Prophylaxe empfohlen: LMWH als Prophylaxe, T-ASS oder Sintrom/VKA gleich effektiv [2C]
Farge et al., JTH 2013
Thombopenie und VTE: Therapie: • Thrombozyten >50 G/L,
keine Blutung - Antikoagulation weiter;
• Thrombozyten < 50 G/L,
individuelle Therapie [BCP]; Prophylaxe: • Thrombozyten >80 G/L
keine Einschränkung • Thrombozyten < 80 G/L,
individuelle Ebtscheidung [BCP].
Abbildung aus: Lee Ay, Blood 2013 Farge et al., JTH 2013
Tumor und Thrombose 1. Es gibt einen Zusammenhang 2. Kein Tumorscreening nach Thrombosen 3. Keine generelle Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten
4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten
• Danke!
VTE-Prophylaxe bei Tumorchirurgie
• Post chirurg. Eingriff: Thrombose-Risiko 2-fach, PE-Risiko 3-fach erhöht (Lee, Hematology 2004)
• Systematic Review (26 Studien mit n=7639 Patienten): LMWH senkt BVT-Inzidenz post-OP (Leonardi, Ann Surg Oncol 2007)
• Metaanalyse (n=1104): verlängerte (bis 4-5 Wochen nach bauchchirurgischer OP) vs Standard-LMWH-Prophylaxe:
Dauer der LMWH-Prophylaxe
VTE Kurz Verlängert p
BVT (%) 15 6,5 <0,0005
Proximale BVT (%) 5 1 <0,01
Symptomatische BVT (%) 1 0,3 0,27
(Bottaro, Thromb Haemost 2008)
gute Evidenzlage für LMWH-Prophylaxe bei Tumorchirurgie, bei größeren Eingriffen (z.B. abdominell) verlängerte Prophylaxe
Tumor-assoziierte VTE: initiale Therapie
• In der Regel möglich: LMWH > Fondaparinux > UFH
• Kaum Daten zu NOAC (Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban)
• LMWH zumeist bevorzugt: einfacheres Handling, erlaubt ambulante Therapie – Sicher
– Weniger HIT als bei UFH
• A brain tumor per se is not a contraindication to AC for established VTE [2C], for which we prefer LMWH [BCP]. LMWH or UFH are recommended postoperatively to prevent VTE in neurosurgery cancer pts [1A].
• If creatinine clearance <30 mL/min, we suggest UFH followed by VKA (from day 1) or LMWH adjusted to anti-Xa level to treat established VTE [BCP]; ECD may be applied and UFH used on a case-by-case basis [BCP].
Farge et al., JTH 2013
If VTE recurrence
• switch from VKA to LMWH • increase in LMWH dose in pts treated with LMWH • (VCF insertion [BCP])
Abbildung aus: Lee Ay, Blood 2013 Farge et al., JTH 2013
Tissue-Factor exprimierende Mikropartikel zur Risikostratifizierung von VTE (Microtec study)
Zwicker JI BJH 2012
• Center-controlled study phase II, 10 Zentren - USA, n=66 Tumorpatienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung • Enoxaparin in Tumor-Patienten mit erhöhten TF- microparticles
27.2%
5.6%
7.2%
Mediane Überleben
High TF – Enoxaparin 17.8mo
High TF – no Enoxaparin 11.8mo
Richtlinien der Therapie der Tumor-assoziierten VTE
• International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer (Farge et al., JTH 2013)
• Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. (Lyman et al, JCO 2013)
• Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (Kahn SR et al, Chest 2012)
• Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. (Mandala et al, Ann Oncol 2011)
Solide Tumoren & Thrombose: Status quo 2010
• Epidemiologie & Prognose: Sensibilität der Onkologen bzgl. VTE-Risiko bei Tumorpatienten und dessen prognostischen Implikationen noch steigerungsfähig intensives Tumorscreening bei idiopathischen VTEs dzt. nicht empfohlen
• Pathogenese: Gerinnungsaktivierung (lokal + systemisch) ist kein Epiphänomen, sondern wichtig für Tumorbiologie Antithrombotika = Anti-Tumortherapie? formaler Beweis für klinischen Effekt dafür noch ausständig.
• Prophylaxe: gute Daten für LMWH bei chirurgischen + stationären Patienten; ambulante Patienten Datenlage weiterhin unklar neue Substanzen erst präliminäre Daten.
neue onkologische Therapien = neue Nebenwirkungen Individualität!
• VTE-Therapie bei Tumorpatienten: LMWH initial als Standard, wenn machbar auch für Langzeittherapie; optimale Dauer? neue Substanzen bisher (zu) wenig Daten.
• internationale Richtlinien: nur teilweise Konsensus, „bieten viele Möglichkeiten“ gute Synopsis aktueller Guidelines:.
Tumor-assoziierte VTE : Langzeittherapie
• Antikoagulationsdauer: mindestens 6 Monate oder so lange Tumorerkrankung „aktiv“ ist (Lee, JCO 2009)
• Absolute Kontraindikation gegen Antikoagulation: Cava-Schirm (transient oder permanent) CAVE: BVT-Risiko steigt mit Cava-Schirm (Hann, Blood Rev 2005)
• Patienten mit Bronchialkarzinom + Hämoptysen
oder GI-Tumore + GI-Blutung
– Keine Daten, diese Patienten wurden bisher grundsätzlich von Studien ausgeschlossen (Hylek Thromb Haemost 2008)
Solide Tumoren & Thrombose: Sondersituationen
• Patient mit VTE bei primärem ZNS-Tumor oder ZNS Metastasen
– Hohes Risiko für fortschreitende Thrombosierung.
– Hohes Risiko einer ZNS-Blutung in die Metastase.
(Gerber, JCO 2006; Alvarado, ASCO 2008 (Abstr.))
– falls in Bildgebung keine Einblutungszeichen: Antikoagulation i.d.R. möglich (Streiff, JCO 2009)
• ZNS-Metastasen bei Melanom, Chorion-, Schilddrüsen-, oder Nierenzellkarzinom hohes Blutungsrisiko unter AK Antikoagulation kontraindiziert! (Gerber, JCO 2006)
Solide Tumoren & Thrombose: Sondersituationen
Solide Tumoren & Thrombose: Sondersituationen
NOAKs beim Tumorpatienten
Tumor-Therapie und NOAKs
Interaktionen mit:
Chemotherapeutika
Begleitmedikation Azole - Amiodaron, Dronedaron (Dabigatran)
Tabelle aus: Lee A
y, Blood 2013
→ Messungen der Wirkspiegel? → Anpassung der Dosierung Abschätzung Effektivität der Therapie ↔ Blutungsgefahr?
Mögliche Anwendungsgebiete für NOAKs bei Tumorpatienten
• Thrombo-embolische Komplikationen
• Vorhofflimmern
• Prophylaxe
Subgruppen-Analyse: Blutungen in Einstein - PE
Büller HR et al NEJM 2012
Tumor-assoziierte VTE: VTE Langzeittherapie - CLOT Trial
Einschlusskriterien: Tumorpatienten mit akuter, symptomatischer VTE
N=676
Dalteparin 200 IU/kg sc über eine Woche, dann 6 Monate Coumarin
Dalteparin 200 IU/kg sc 1 Monat, dann 150 IU/kg über 5 Monate
R
Blutungsneigung bei beiden Gruppen gleich!
Lee, N Engl J Med 2003
P=0.002; NNT=12
Coumarin
Dalteparin
Lee AY et al, NEJM 2003
Initiale Behandlung von nachgewiesenen VTE: • Low molecular weight heparin (LMWH) ist empfohlen [1B], Fondaparinux und
unfraktioniertes Heparin (UFH) kann verwendet werden [2D].
• Überlegung zur Thrombolyse nur auf Fall-zu-Fall Basis, Kontraindikation müssen beachtet werden (Blutungsrisiko) [BCP]
Frühe (10 Tage -3 Monate) und Langzeit-Therapie (>3 Monate) von
nachgewiesenen VTE
• LMWH sollten gegenüber Vitamin K Antagonisten (VKA) und NOAKs* bevorzugt werden [1A]; LMWH sollten zumindest 3 Monate verabreicht werden
• Nach 3-6 Monaten, Fortsetzung von LMWH oder VKA /NOAKs* sollte nach dem Individuellen Risiko-Nutzen erwogen werden [BCP].
Adaptiert nach Farge et al., JTH 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
Initiale VTE-Therapie bei Tumorpatienten: LMWH vs. UFH
Akl, Cochrane Database of Systematic Reviews 2008
Cochrane-Review mit 15 Studien und n=801 Patienten
Outcome: Tod nach 3 Monaten
Kein Unterschied bzgl. VTE-Rezidivrate
Tumor-assoziierte VTE : Langzeittherapie
• Probleme mit Vit. K-Antagonisten bei Tumorpatienten: – Nausea/Emesis/Diarrhoe
– direkte/indirekte Interaktionen mit Chemotherapeutika
– Leberfunktion beeinträchtigt
– Gefahr der Thrombopenien (RT, Chemo)
– höheres Blutungsrisiko durch z.B. Metastasen
• Patienten mit Tumorerkankungen in den Zulassungsstudien für NOAC
– Dabigatran 5%
– Rivaroxaban 6.8%
– Apixaban 1.8%
Tabelle aus: Lee Ay, Blood 2013
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