Thrombosen bei Tumorpatienten

Clemens Feistritzer Universitätsklinik für Innere Medizin V

Medizinische Universität Innsbruck

1. Tiroler AHOP Fortbildungstag – 19.2.15

Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang - Relevanz? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?

4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?

Tumor-assoziierte Venöse Thromboembolie (VTE)

• 2.-häufigste Todesursache bei hospitalisierten Tumorpatienten (Khorana, J Thromb Haemost 2007)

• Tumorpatienten ca. 4-6x erhöhtes VTE-Risiko (Geerts, Chest

2008)

• Mortalität nach PE bis 8-fach erhöht (Lee , Hematology 2004)

• (Zufällige) „Incidental“ PE in Routine Staging - CT 1.5%-

3.4%; in hospitalisierten Patienten 4%-9%(O´Connel; JTH 2011)

• „Incidental“ PE sigifikant erhöhte Mortalität im Vergleich zur non-PE Gruppe [HR 1.51; 95%CI 1.01-2.27, p 0.048) (O´Connel;

JTH 2011)

• VTE-Inzidenz bei Tumorpatienten steigend

– intensivere Chemotherapien

– Neue Tumortherapeutika (z.B. antiangiogene Substanzen)

– Wachstumsfaktoren (z.B. ESAs)

– vermehrte CT-Staginguntersuchungen

(Khorana, Cancer 2007)

Tumor-assoziierte Venöse Thromboembolie (VTE)

Tumor assoziierte VTE - Thromboserisiko und Tumorentität

Thromboserisiko: - abhängig von Tumorentität und Stadium lokalisiert: 3-5%; metastasiert: bis zu 20-(30)% (Chew, Arch Intern Med 2006)

Metastasiert lokal

Armand Trousseau (1865)

Tumor-assoziierte VTE : Pathogenese

Zusammenhang Tumor – Thrombose Virchowsche Trias

angeboren Tumor Chemotherapie Antiangiogenese

Verletzung Entzündung

Chemotherapie Antiangiogenese

Blutstau

Rudolf Virchow (1859)

Interaktion – Tumor/ Gerinnungssystem

Kuderer, JCO 2009

CP: cancer procoagulant

Nahezu bei allen Tumorpatienten Zeichen der Gerinnungsaktivierung nachweisbar (Lyman, Cancer 1978)

Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?

4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?

Tumor-assoziierte VTE : Screening

• VTE-assoziierte Erstdiagnose von Tumoren: meist im fortgeschrittenen Stadium und mit schlechterer Prognose assoziiert (Sorensen, NEJM 2000)

• Mammakarzinom: VTE auch bei lokalisierter Erkrankung schlechteres 2-Jahresüberleben (Chew, JCO 2007)

evtl. intensive Tumorsuche bei idiopathischer VTE sinnvoll?

Intensive Tumorsuche bei idiopathische VTE?

• Center-controlled study, Niederlande, 10 Zentren - 2003-2008: n=630 Patienten mit idiopathischer, neudiagnostizierter VTE

• Arm A nur Basis-diagnostik (Anamnese, Status, Labor + Thorax-Röntgen)

• Arm B 6 Zentren: Basis plus CT Thorax/Abdomen plus bei Frauen Mammographie

van Doormaal, JTH 2011

van Doormaal, JTH 2011

Intensive Tumorsuche bei idiopathische VTE?

• „intensive Tumorsuche nicht empfohlen“

Intensive Tumorsuche bei idiopathische VTE?

van Doormaal, JTH 2011

Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?

4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?

Ambulante Patienten

• Prospektive geblindete Multicenter Studie

• 3200 Patienten - ultra-low molecular-weight Semuloparin sc 1xtgl vs placebo

• Chemotherapie bei metastasiertem oder lokal infiltrierendem Ca (Lunge, Pankreas, Magen, Colorektal, Blasen oder Ovar).

VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten – Save Onco Trial

Agnelli, NEJM, 2012

VTE in der Semuloparin Gruppe: 1.2% vs Control 3.4% (64% relative risk reduction) „Major“ Blutungen: Semuloparin 1.2% (19 of 1589 Patienten) vs Control 1.1% (18 of 1583 Patienten)

VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten – PROTECHT-Studie

• n=1166 ambulante Patienten mit fortgeschrittener soliden Tumoren und laufender Chemotherapie

• Fraxiparin oder Placebo bis zum Ende der Chemotherapie (maximal 120 Tage im Mittel ca. 90 Tage)

• Sicherheit: keine vermehrte Blutungsneigung

3,9%

2,0%

p=0,02

klinische Relevanz?

Agnelli, Lancet Oncol 2009

ca. 40% der Patienten ZVK/Port-A-Cath VTE-Rate jeweils <2%

Eine Rolle für VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten?

• widersprüchliche Ergebnisse bei insgesamt 6 random. Studien mit LMWH, UFH oder Warfarin in unterschiedlichen Tumorpopulationen

• Metaanalyse:

• 6 random. Studien, n=2648 Patienten (meist LMWH)

• relative Risikoreduktion 36% absolute Risikoreduktion 2,3% (von 5,25% auf 2,95%) Risiko für schwere Blutungen: 1,6% (vs. 0,9%)

• „routine VTE prophylaxis cannot be recommended ...“

Kuderer, ASCO 2009, #9537

Validierung des Khorana-Scores in Hinblick auf Tumor-assoziierten VTE (Khorana AA Hematology Am SocHematol Educ Program 2012)

Predictive model for

chemotherapy-associated VTE1

High-risk ≥ 3; i ter ediate-risk

1-2; low-risk 0.

Tumor-assoziierte VTE – Khorana-Score

Risk Score

Tumor-abhängige Risikofaktoren

Sehr hohes Risiko (Magen Adeno-ca., Pankreas Adeno-Ca)

2

Hohes Risiko (Lunge, Lymphome, Gynäkologische Ca, Blasé, Hoden)

1

Haematolog. Risikofaktoren (Prechemotherapie)

Thrombozyten >350 000/µl 1

Hb <10g/dl oder/or geplante Gabe von Erythropoietin

1

Leukozyten >11 000/µl 1

Patienten-abhängige Risikofaktoren

Body mass index >35kg/m2 1

Stationäre Patienten

• 50-75% aller VTEs bei hospitalisierten Patienten kommen auf medizinischen Stationen vor (Goldhaber, Chest 2000)

• davon 20% Tumorpatienten (Heit, Arch Int Med 2000)

Studie Patienten gesamt

Tumorpatienten n (%)

Events (%) Placebo-Arm

Events (%) Verum-Arm

p

MEDENOX (Enoxaparin)

579 72 (12,4) 14,9 5,5 <0,001

PREVENT (Dalteparin)

3706 190 (5,1) 4,96 2,77 0,0015

ARTEMIS (Fondaparinux)

849 131 (15,4) 10,5 5,6 0,029

Summe: 393

Benefit und positive Kosten-Nutzen-Relation für VTE-Prophylaxe bei medizinischen Patienten incl. Tumorpatienten

VTE-Prophylaxe bei hospitalisierten nicht-chirurgischen Tumorpatienten

• Tumorpatienten erhalten oft unzureichende VTE-Prophylaxe!

– prospektive Studie (n=5451 Patienten in 183 US-Spitälern) Tumorpatienten erhielten signifikant weniger häufig VTE-Prophylaxe (28%) als nicht-onkologische Patienten (35%) (Seddighzadeh, Thromb Haemost 2007)

– retrospektive Studie mit n=196.104 Patienten in 227 US-Spitälern 34% erhielten Guideline-konforme VTE-Prophylaxe bei Tumorpatienten nur 25% (Amin, J Thromb Haemost 2007)

VTE-Prophylaxe bei hospitalisierten nicht-chirurgischen Tumorpatienten

Tumor und Thrombose 1. Gibt es einen Zusammenhang? 2. Tumorscreening nach Thrombosen? 3. Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten?

4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten?

N=842, Therapie: initial LMWH/UFH Warfarin Prandoni , Blood 2002

Tumor-assoziierte VTE : Hintergrund

Antikoagulierte Tumorpatienten haben ein…

höheres Blutungsrisiko höheres Rezidivrisiko

Vermehrte Thrombo-embolische Komplikationen ↔ erhöhte Blutungsneigung

Besonderheiten des Tumorpatienten

Besondere Anforderungen an die Antikoagulation

Stabile Wirkspiegel Rascher Wirkeintritt - Steuerbarkeit Antidot Zusätzliche Belastung für Patienten?

Mögliche Probleme der (oralen) Antikoagulation

Nausea/Emesis/Diarrhoe Leberfunktion/Nierenfunktion beeinträchtigt Gefahr der Thrombopenien (RT, Chemo) höheres Blutungsrisiko durch z.B. Metastasen direkte/indirekte Interaktionen mit Chemotherapeutika

Neuen orale Antikoagulantien…???

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Pradaxa

Xarelto

Eliquis

RE-Cover/RE-Cover II

Schulman S et al NEJM 2009 Schulman S et al Circulation 2014

Einstein-DVT Einstein PE

Bauersachs R et al NEJM 2010 Büller HR et al NEJM 2012

AMPLIFY

Agnelli G et al NEJM 2013

Hokusai-VTE

Büller HR et al NEJM 2013

Dabigatran Enoxaparin/Warfarin

Rivaroxaban Warfarin Apixaban Eoxaparin/Warfarin

Edoxaban Enoxaparin/Warfarin

Studien-teilnehmer Aktive TU-Pat. Ges. TU-Pat.

2553

n.a.

173 (6.7%)

2554

n.a.

162 (6.3%)

4151

84 (2.0%)

316 (5.6%)

4131

83 (2.0%)

281 (4.8%)

2691

66 (2.5%)

n.a.

2704

77 (2.8%)

n.a.

4118

109 (2.6%)

378 (9.2%)

4112

99 (2.4%)

393 (9.5%)

Rezidiv-VTE Aktive TU-Pat. Ges. TU-Pat.

n.a.

10 (5.8%)

n.a

12 (7.4%)

10 (11.9%)

16 (5.1%)

12 (14.5%)

20 (7.1%)

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

3 (3.7%)

14 (3.7%)

7 (7.1%)

28 (7.1%)

MBE+ CRBE Aktive TU-Pat. Ges. TU-Pat.

n.a.

23 (14.5%)

n.a.

20 (13.2%)

*3 (3.6%)

48 (15.2%)

*6 (7.3)

44 (15.8%)

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

20 (18.3%)

47 (12.4%)

25 (25.3%)

74 (18.8%)

Aktive TU-Pat: Tumorerkankung zum Zeitpunkt der Studie Ges. TU-Pat: innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss, CRBE – Clinical relevant bleeding events, * MBE – Major Bleeding events

Tumorpatienten in Zulassungsstudien

Tumor-assoziierte VTE: VTE Langzeittherapie - Clot Trial

Einschlusskriterien: Tumorpatienten mit akuter, symptomatischer VTE

N=676

Dalteparin 200 IU/kg sc über eine Woche, dann 6 Monate Coumarin

Dalteparin 200 IU/kg sc 1 Monat, dann 150 IU/kg über 5 Monate

R

Blutungsneigung bei beiden Gruppen gleich!

Lee, N Engl J Med 2003

P=0.002; NNT=12

Coumarin

Dalteparin

„LMWH is the preferred agent for initial and long-term treatment of VTE in cancer patients“

Tumor-assoziierte VTE : Langzeittherapie

Prospektive radomisierte Studien LMWH-VKA:

•Clot (Dalteparin vs VKA für 6 Monate) (Lee, N Engl J Med 2003)

•LITE (Tinzaparin vs Warfarin für 3 Monate, n=200) (Hull RD, Am J Med. 2006)

•CANTHANOX (Enoxaparin vs Warfarin für 3 Monate, n=149) (Meyer G, Arch Intern Med 2002 )

Abbildung aus: Lee Ay, Blood 2013

Farge et al., JTH 2013

Zusammenfassung und Richtlinien: Tumor-assoziierte VTE

Initiale Therapie der VTE: • Low molecular weight heparin (LMWH) (z.B. Lovenox/Fragmin) ist

empfohlen[1B], Fondaparinux und Unfraktioniertes Heparin (UFH) kann verwendet werden [2D].

Erhaltungstherapie (10 Tag-3. Monat) and Langzeittherapie (>3 Monat) nach

VTE:

• LMWH bevorzugt gegenüber Vitamin K antagonisten (VKA) (z.B. Sintrom) [1A]; Therapie für mindestens 3 Monate

• Nach 3-6 Monaten, Fortsetzung mit LMWH oder VKA entsprechend des individuellen Risikos [BCP].

Farge et al., JTH 2013

Hospitalisierte TU-Patienten mit eingeschränkter Mobilität

• Prophylaxe mit LMWH, UFH oder Fondaparinux [1B] ist empfohlen

Postoperative Prophylaxe

• LMWH 1xtgl oder Heparin 3xtgl empfohlen; Beginn 12 bis 2 Stunden vor OP bis 7 - 10 Tage post OP [ 1A]. Höchste Prophylaktische Dosierung von LMWH ist empfohlen [ 1A].

• Verlängerte Prophylaxe (4 Wochen ) nach großer Laparotomie /Abdomen Chirurgie bei hohem VTE Risiko und niedrigem Blutungsrisiko [2B].

• Stützstrümpfe als Monotherapie nicht ausreichend [ 2C].

Farge et al., JTH 2013

Ambulante Tumor Patienten

• Routine - Prophylaxe bei Patienten mit Chemotherapie nicht empfohlen [1B].

• Ausnahme: lokal wachsendes or metastasiertes Pankreas [1B] oder Bronchial [2B] - Tumor mit Chemotherapie und niedrigem Blutungsrisiko

• Therapie mit (Thalidomide, Lenalidomide) mit Steroiden und/oder Anthracyklinen, VTE Prophylaxe empfohlen: LMWH als Prophylaxe, T-ASS oder Sintrom/VKA gleich effektiv [2C]

Farge et al., JTH 2013

Thombopenie und VTE: Therapie: • Thrombozyten >50 G/L,

keine Blutung - Antikoagulation weiter;

• Thrombozyten < 50 G/L,

individuelle Therapie [BCP]; Prophylaxe: • Thrombozyten >80 G/L

keine Einschränkung • Thrombozyten < 80 G/L,

individuelle Ebtscheidung [BCP].

Abbildung aus: Lee Ay, Blood 2013 Farge et al., JTH 2013

Tumor und Thrombose 1. Es gibt einen Zusammenhang 2. Kein Tumorscreening nach Thrombosen 3. Keine generelle Thromboseprophylaxe bei TU- Patienten

4. Therapie der Thrombosen bei TU- Patienten

• Danke!

VTE-Prophylaxe bei Tumorchirurgie

• Post chirurg. Eingriff: Thrombose-Risiko 2-fach, PE-Risiko 3-fach erhöht (Lee, Hematology 2004)

• Systematic Review (26 Studien mit n=7639 Patienten): LMWH senkt BVT-Inzidenz post-OP (Leonardi, Ann Surg Oncol 2007)

• Metaanalyse (n=1104): verlängerte (bis 4-5 Wochen nach bauchchirurgischer OP) vs Standard-LMWH-Prophylaxe:

Dauer der LMWH-Prophylaxe

VTE Kurz Verlängert p

BVT (%) 15 6,5 <0,0005

Proximale BVT (%) 5 1 <0,01

Symptomatische BVT (%) 1 0,3 0,27

(Bottaro, Thromb Haemost 2008)

gute Evidenzlage für LMWH-Prophylaxe bei Tumorchirurgie, bei größeren Eingriffen (z.B. abdominell) verlängerte Prophylaxe

Tumor-assoziierte VTE: initiale Therapie

• In der Regel möglich: LMWH > Fondaparinux > UFH

• Kaum Daten zu NOAC (Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban)

• LMWH zumeist bevorzugt: einfacheres Handling, erlaubt ambulante Therapie – Sicher

– Weniger HIT als bei UFH

• A brain tumor per se is not a contraindication to AC for established VTE [2C], for which we prefer LMWH [BCP]. LMWH or UFH are recommended postoperatively to prevent VTE in neurosurgery cancer pts [1A].

• If creatinine clearance <30 mL/min, we suggest UFH followed by VKA (from day 1) or LMWH adjusted to anti-Xa level to treat established VTE [BCP]; ECD may be applied and UFH used on a case-by-case basis [BCP].

Farge et al., JTH 2013

If VTE recurrence

• switch from VKA to LMWH • increase in LMWH dose in pts treated with LMWH • (VCF insertion [BCP])

Abbildung aus: Lee Ay, Blood 2013 Farge et al., JTH 2013

Tissue-Factor exprimierende Mikropartikel zur Risikostratifizierung von VTE (Microtec study)

Zwicker JI BJH 2012

• Center-controlled study phase II, 10 Zentren - USA, n=66 Tumorpatienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung • Enoxaparin in Tumor-Patienten mit erhöhten TF- microparticles

27.2%

5.6%

7.2%

Mediane Überleben

High TF – Enoxaparin 17.8mo

High TF – no Enoxaparin 11.8mo

Richtlinien der Therapie der Tumor-assoziierten VTE

• International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer (Farge et al., JTH 2013)

• Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. (Lyman et al, JCO 2013)

• Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (Kahn SR et al, Chest 2012)

• Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. (Mandala et al, Ann Oncol 2011)

Solide Tumoren & Thrombose: Status quo 2010

• Epidemiologie & Prognose: Sensibilität der Onkologen bzgl. VTE-Risiko bei Tumorpatienten und dessen prognostischen Implikationen noch steigerungsfähig intensives Tumorscreening bei idiopathischen VTEs dzt. nicht empfohlen

• Pathogenese: Gerinnungsaktivierung (lokal + systemisch) ist kein Epiphänomen, sondern wichtig für Tumorbiologie Antithrombotika = Anti-Tumortherapie? formaler Beweis für klinischen Effekt dafür noch ausständig.

• Prophylaxe: gute Daten für LMWH bei chirurgischen + stationären Patienten; ambulante Patienten Datenlage weiterhin unklar neue Substanzen erst präliminäre Daten.

neue onkologische Therapien = neue Nebenwirkungen Individualität!

• VTE-Therapie bei Tumorpatienten: LMWH initial als Standard, wenn machbar auch für Langzeittherapie; optimale Dauer? neue Substanzen bisher (zu) wenig Daten.

• internationale Richtlinien: nur teilweise Konsensus, „bieten viele Möglichkeiten“ gute Synopsis aktueller Guidelines:.

Tumor-assoziierte VTE : Langzeittherapie

• Antikoagulationsdauer: mindestens 6 Monate oder so lange Tumorerkrankung „aktiv“ ist (Lee, JCO 2009)

• Absolute Kontraindikation gegen Antikoagulation: Cava-Schirm (transient oder permanent) CAVE: BVT-Risiko steigt mit Cava-Schirm (Hann, Blood Rev 2005)

• Patienten mit Bronchialkarzinom + Hämoptysen

oder GI-Tumore + GI-Blutung

– Keine Daten, diese Patienten wurden bisher grundsätzlich von Studien ausgeschlossen (Hylek Thromb Haemost 2008)

Solide Tumoren & Thrombose: Sondersituationen

• Patient mit VTE bei primärem ZNS-Tumor oder ZNS Metastasen

– Hohes Risiko für fortschreitende Thrombosierung.

– Hohes Risiko einer ZNS-Blutung in die Metastase.

(Gerber, JCO 2006; Alvarado, ASCO 2008 (Abstr.))

– falls in Bildgebung keine Einblutungszeichen: Antikoagulation i.d.R. möglich (Streiff, JCO 2009)

• ZNS-Metastasen bei Melanom, Chorion-, Schilddrüsen-, oder Nierenzellkarzinom hohes Blutungsrisiko unter AK Antikoagulation kontraindiziert! (Gerber, JCO 2006)

Solide Tumoren & Thrombose: Sondersituationen

Solide Tumoren & Thrombose: Sondersituationen

NOAKs beim Tumorpatienten

Tumor-Therapie und NOAKs

Interaktionen mit:

Chemotherapeutika

Begleitmedikation Azole - Amiodaron, Dronedaron (Dabigatran)

Tabelle aus: Lee A

y, Blood 2013

→ Messungen der Wirkspiegel? → Anpassung der Dosierung Abschätzung Effektivität der Therapie ↔ Blutungsgefahr?

Mögliche Anwendungsgebiete für NOAKs bei Tumorpatienten

• Thrombo-embolische Komplikationen

• Vorhofflimmern

• Prophylaxe

Subgruppen-Analyse: Blutungen in Einstein - PE

Büller HR et al NEJM 2012

Tumor-assoziierte VTE: VTE Langzeittherapie - CLOT Trial

Einschlusskriterien: Tumorpatienten mit akuter, symptomatischer VTE

N=676

Dalteparin 200 IU/kg sc über eine Woche, dann 6 Monate Coumarin

Dalteparin 200 IU/kg sc 1 Monat, dann 150 IU/kg über 5 Monate

R

Blutungsneigung bei beiden Gruppen gleich!

Lee, N Engl J Med 2003

P=0.002; NNT=12

Coumarin

Dalteparin

Lee AY et al, NEJM 2003

Initiale Behandlung von nachgewiesenen VTE: • Low molecular weight heparin (LMWH) ist empfohlen [1B], Fondaparinux und

unfraktioniertes Heparin (UFH) kann verwendet werden [2D].

• Überlegung zur Thrombolyse nur auf Fall-zu-Fall Basis, Kontraindikation müssen beachtet werden (Blutungsrisiko) [BCP]

Frühe (10 Tage -3 Monate) und Langzeit-Therapie (>3 Monate) von

nachgewiesenen VTE

• LMWH sollten gegenüber Vitamin K Antagonisten (VKA) und NOAKs* bevorzugt werden [1A]; LMWH sollten zumindest 3 Monate verabreicht werden

• Nach 3-6 Monaten, Fortsetzung von LMWH oder VKA /NOAKs* sollte nach dem Individuellen Risiko-Nutzen erwogen werden [BCP].

Adaptiert nach Farge et al., JTH 2013

International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer

Initiale VTE-Therapie bei Tumorpatienten: LMWH vs. UFH

Akl, Cochrane Database of Systematic Reviews 2008

Cochrane-Review mit 15 Studien und n=801 Patienten

Outcome: Tod nach 3 Monaten

Kein Unterschied bzgl. VTE-Rezidivrate

Tumor-assoziierte VTE : Langzeittherapie

• Probleme mit Vit. K-Antagonisten bei Tumorpatienten: – Nausea/Emesis/Diarrhoe

– direkte/indirekte Interaktionen mit Chemotherapeutika

– Leberfunktion beeinträchtigt

– Gefahr der Thrombopenien (RT, Chemo)

– höheres Blutungsrisiko durch z.B. Metastasen

• Patienten mit Tumorerkankungen in den Zulassungsstudien für NOAC

– Dabigatran 5%

– Rivaroxaban 6.8%

– Apixaban 1.8%

Tabelle aus: Lee Ay, Blood 2013