Titel mit blauem Hintergrund - infektiologie.co.at · Histoplasma capsulatum, Blastomyces...

Antimykotika

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie

Klinisches Institut für Labormedizin

Medizinische Universität Wien

DHS-System

Pilze

Dermatophyten Hefen Schimmelpilze

Trichophyton

Microsporum

Epidermophyton

Candida

Cryptococcus

Aspergillus

Mucor,

etc.

Dimorphe Pilze Histoplasma capsulatum, Blastomyces

dermatitidis, Coccidioides immitis,

Paracoccidioides brasiliensis

Nach W. Buzina, MUG

Mykosen

• Oberflächliche Mykosen

• betreffen Haut, Haare, Nägel

• Subkutane Mykosen

• betreffen “hautnahe” Muskulatur und Bindegewebe

• Systemische Mykosen

• Befall innerer Organe

• Primäre vs. opportunistische Infektionen

Überschneidungen zwischen Gruppen möglich

Antimykotika

Polyene:

AmB

Nystatin

Natamycin

Azole:

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

Isavuconazol

Echinocandine:

Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin

Rezafungin

Flucytosin

Wirkmechanismen bei AmB

E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461 5

Direkte Bindung an

Ergosterol der Zellmembran

Fungizide Wirkung!

Amphotericin B

• Breites Wirkungsspektrum

• Candida, Cryptococcus

• Aspergillus, Mucorales (höhere Konzentration nötig) und v.a.

• Keine Wirkung bei

• C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica

• A. terreus

• Fusarien-Arten

• Scedosporium, Lomentospora etc.

• Dosislimitierende Nephrotoxizität

• Die “Amphotericine”

• Amphotericin Deoxycholat

• Lipidformulierungen von AmB

Konventionelles AmB

• Nur mehr wenige Indikationen

• Candidämie bei Neu- und Frühgeborenen

• Induktionstherapie der Kryptokokken-

Meningoenzephalitis in Kombination mit

Flucytosin

27.11.2018 7

AmB in neuen Kleidern

• Liposomales AmB

•AmB als Cholesterin -Dispersion (ABCD)

•AmB als Lipidkomplex (ABLC)

AmB in neuen Kleidern

• Liposomales AmB:

• bessere Verträglichkeit, da Toxizität und infusionsvermittelte

NW ⇩⬇︎⬇︎⬇︎⬇︎⬇︎

• Zusätzlich Anreicherung in Leber, Milz und Lymphknoten↑

• Höhere Spitzenspiegel als AmB

• Höhere Exposition während des Dosierungsintervalls

• Dosis: 5-7 mg/kg/d, ev. bis zu 10 mg/kg/d

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin

Birgit Willinger

Amphotericin B – Klinischer Einsatz

• Kryptokokken Meningitis

• Kombination von AmB und 5-FC

• Mucormykose (Zygomykose)

• Invasive therapierefraktäre Pilzinfektionen

• Empirische Therapie bei Fieber und

Granulozytopenie

• Viszerale Leishmaniose

Liposomales Amphotericin B Indikationen

T. Walsh ICAAC 2002

• Empirische Therapie bei Hochrisikopatienten

(persistierende Neutropenie)

• Primäre Therapie bei „proven/probable“ IFI

• Präexistente Niereninsuffizienz (Krea-Cl < 50)

• Risiko einer AmB-induzierten Nephro-

toxizität (SZT, nephrotoxische Begleit-

medikation)

• Kinder (?!)

Ampho B - Resistenz

Selten!

Wahrscheinlich durch veränderte Lipidzusammensetzung

• Primärresistenzen bekannt:

• Dermatophyten

• Schimmelpilze: Scopulariopsis spp., Pseudallescheria

• Sprosspilze: C. lusitaniae, C. lipolytica, C. guilliermondii,

Trichosporon spp.

• Sekundärresistenz selten, jedoch im Zunehmen

• Bei Candida spp. und Cryptococcus neoformans

beschrieben

Breites Spektrum

Fungizid

Wenig Resistenzen

Akute Toxizität

Nephrotoxizität

Pharmakokinetik

“wallet toxicity”

(Lipid-Formen)

Amphotericin B

Das zweischneidige Schwert

Wirkmechanismen bei Azolen

E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461 14

Hemmung der Lanosterol-

14𝛂-Demethylase

Veränderte Membranfluidität durch

Akkumulation toxischer Diole

Azole

• Imidazole

• Clotrimazol

• Bifonazol

• Oxiconazol

• Miconazol

• Econazol

• Isoconazol

• Tioconazol

• Sertoconazol

• Ketoconazol

• Keine systemische

Verwendung erlaubt!

• Triazole

• Fluconazol

• Itraconazol

• Voriconazol

• Posaconazol

• Isavuconazol

• Terconazol

15

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Candida-Kolpitis

Birgit Willinger

16

www.oegstd.at

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Effekt der Azole auf C. albicans

Vor Exposition Nach Exposition

Fungistatische Wirkung!

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Fluconazol

• Wenig toxisch, gute Bioverfügbarkeit

• Dosierung 10 – 20 mg/kg (Wien, F, NL)

• 400 mg – 800 mg in USA (Rex I + II, NEJM 1994, CID

2003)

• Indikationen:

• Invasive Candidose – wenn die Spezies bekannt und

empfindlich ist

• Endophthalmitis, Peritonitis, Osteomyelitis, Meningitis

• Prophylaxe: Transplantation (SOT, KMT), Frühgeborene

• HIV: oropharyngeale Candidose

Charlier, JAC 2006: 57: 384

> 20 Jahre nach Einführung noch immer wichtiges

Antimykotikum bei invasiver Candidose

Zur Prophylaxe nur bei bestimmten Gruppen von

Hochrisikopatienten – Resistenzentwicklung!

Wirkspektrum von Fluconazol

• Gute Aktivität gegen C. albicans und

Cryptococcus neoformans

• Non-albicans Candida species entwickeln leichter

eine sekundäre Resistenz

C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis

C. tropicalis

C. kefyr

Immer resistent Manchmal resistent

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Fluconazol - Erregerlücken

• Candida krusei

• +/- Candida glabrata

• Aspergillus spp. und andere Schimmelpilze

C. krusei C. glabrata Aspergillus

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Indikationen und Dosierungen für Fluconazol

Erwachsene:

• Candida Kolpitis

• Oropharyngeale Candidose

• Candidose der Haut

• Systemische Candidose

• Prophylaxe bei Neutropenie

150 mg single dose p.o.

50 mg p.o. 7-14 Tage

50 mg p.o. 14-30 Tage

400 mg/Tag 1, dann 200-400 mg

50 - 400 mg/Tag vor Neutropenie

bis 7 Tage nach Anstieg der

Neutrophilen > 1000/mm3

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Fluconazol

• Gut verträglich

• IV/PO

• Günstige

Pharmakokinetik

• Fungistatisch

• Resistenz

• enges Spektrum

Vorteile Nachteile

Resistenzmechanismen bei Azolen

23

E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461

Perlin et al. Lancet Infect Dis 2017, 17: e 383-392

Azolresistenz bei Candida

Birgit WIllinger

24

• Intrinsisch:

• C. krusei: Fluconazol

• C. glabrata - wenig empfindlich

• Erworben

• Erste Berichte bei HIV-Patienten durch breiten Einsatz von

Fluconazol bei oropharyngealer Candidose

• Besonders bei Candida non albicans

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

NP Wiederhold 2017, Infection and Drug Resistance: 10 249 - 259

Resistenzentwicklung in Österreich

Birgit WIllinger

25

AURES 2014 - 2017

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Azole

Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Fluconazol

Birgit WIllinger

26 Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

AURES 2017

Itraconazol

• lipophil mit schlechter Resorption

• Einnahme mit Nahrungsmitteln bei oraler Einnahme von

Kapseln; Suspension; iv Lösung verfügbar

• gute Verteilung in Organen (Haut, Lunge, Leber, Fettgewebe,

Milz, Gehirn, Muskulatur, Knochen), jedoch nicht in

Körperflüssigkeiten (Liquor, Saliva, etc.)

• breites Wirkspektrum:

• Candida und andere Sprosspilze

• Gewisse Fadenpilze

• Dermatophyten

• Keine Wirkung bei keine Mucormyzeten, Fusarium u.a.

Oberflächliche Candidosen

und Dermatomykosen

Itraconazol

• Verfügbar als

• Kapsel

• orale Lösung in Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin ( orale

Vefügbarkeit↑)

• parenterale Formulierung mit HP-β-CD als intravenösem

Lösungsvermittler

• Dosierung: 100-200 mg; ev. 2 x 200 mg

• Ausscheidung in metabolisierter Form über

Gallenflüssigkeit und Urin

• NW: Meist gut verträglich

• Geschmackstörungen, GI-Trakt (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)

• ev. Leberenzyme ↑ (Kontrolle!), Schwindel, Pruritus,

Kopfschmerzen

Candida-Kolpitis - Alternativtherapie

Organisationseinheit

Titel der Präsentation ODER des Vortragenden

29

www.oegstd.at

Voriconazol

• Triazol, Nachfolger von Fluconazol

• Breites Wirkungsspektrum:

• Candida spp., Cryptococcus

• Aspergillus und viele seltenere Pilze: Fusarium,

Scedosporium, ....

• Dimorphe Pilze

• NICHT: Mucorales, Pneumocystis

• Interaktionen mit anderen Medikamenten wegen

Metabolismus in der Leber und einige wenige

Nebenwirkungen

Indikationen für Voriconazol

• Oropharyngeale Candidose und Candida-Ösophagitis

• Primärtherapie der Candidämie bei nicht-

granulozytopenen Patienten

• Primärtherapie invasiver Aspergillus-Infektionen

• Invasive Infektionen durch seltene Hyalohyphomyzeten

wie Fusarium spp. und Scedosporium spp.

• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei

Hochrisikopatienten

27.11.2018 31

Voriconazol ist d-AmB bei der invasiven Aspergillose überlegen!

Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002;347:408-415.

VORI: Tag1: 6 mg/kg iv 2 x d, dann 4 mg/kg 2x d für

mind. 7d

AmB: 1 – 1,5 mg/kg iv/d

Voriconazol ist d-AmB auch nach Rekategorisierung überlegen?

Herbrecht R et al. CID 2015; 60: 713-20

GM retrospektiv

durchgeführt

Voriconazol ist d-AmB auch nach Rekategorisierung überlegen!

Herbrecht R et al. CID 2015; 60: 713-20

A gesamt B possible

C probable + proven/allog.HSCT D gesamt nach allogener HSCT

ACHTUNG!

• sehr variable, nicht lineare Pharmakokinetik ⇒

therapeutisches Drug Monitoring empfohlen

• Dosisziel:

• Talkonzentration zwischen >1 und 6 mg/L

ACHTUNG:

Talkonzentrationen unter 1 mg/L:

• höhere Wahrscheinlichkeit von

Therapieversagen

Talkonzentrationen über 5,5 mg/L:

• vor allem neurotoxische Wirkungen

(Sehstörungen, Halluzinationen)

27.11.2018 35

Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Voriconazol

Birgit WIllinger

36 Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

AURES 2017

Posaconazol (Noxafil®) • Triazol mit erweitertem Spektrum

• Candida, Aspergillus, Mucorales, andere

Schimmelpilze

• Systemisch wirksam

• lipophil

• Oral und parenteral verfügbar

• Strukturelle Verwandtschaft zu Itraconazol

• Gute Verträglichkeit

Noxafil [summary of product characteristics]. Brussels, Belgium; SP Europe; 2005.

Cave: C. glabrata, C. krusei

Posaconazol

• Ursprünglich als orale Suspension zur Prophylaxe

für Pilzinfektionen bei Patienten mit Neutropenie

• Seit 2014 als Tablette

• Magesäureresistent bei gleicher Wirksamkeit wie orale

Suspension

• Keine Spiegelbestimmungen

• seit 2014 iv-Formulierung

• „Salvage Therapie“ der IA

Vorteile der Tablette im Vergleich zur Suspension

• Verabreichung einmal täglich

• Bessere Bioverfügbarkeit als Suspension

• Erzielt höhere Serumspiegel ohne Zunahme der

Lebertoxizität

• Kann ohne Nahrungsmittel eingenommen werden

• Resorption unabhängig von pH der Magensäure

• Wird generell gut vertragen (ähnlich der

Suspension)

K. McKeage 2015. Drugs75: 397-406

Posaconazol

• Indikationen:

• Orale Candidose (HIV)

• Therapierefraktäre invasive Schimmelpilzinfektionen

(bes. Mucormykose)

• Prophylaxe bei allogener KMT, GVHD

• Induktionstherapie bei akuter Leukämie

Noxafil [summary of product characteristics]. Brussels, Belgium; SP Europe; 2005.

Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Posaconazol

Birgit WIllinger

41 Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

AURES 2017

Isavuconazol (Cresemba)

• Wasserlösliche Prodrug von Isavuconazonium

• Orale und parenterale Formulierung

• Parenteral: ohne Cyclodextrin

• Indikation

• Invasive Aspergillose

• Invasive Mucormykose

• In Zulassungsstudien Voriconazol nicht unterlegen

• Dosierung:

• Aufsättigungsdosis: 200 mg alle 8 Stunden über 48

Stunden

• Erhaltungsdosis: 200 mg einmal täglich

Breites Wirkspektrum

• Sehr gute Wirksamkeit

• Aspergillus spp.

• Candida spp.

• Cryptococcus spp

• Seltenere Hefen wie z.B.

• Saccharomyces cerevisiae

• Trichosporon asahii

• Mäßig gute bzw. unterschiedliche

Wirksamkeit

• Mucorales

Ananada-Rajah & Kontoyiannis 2015 Future Microbiol 10: 693 – 708

Denis et al. J Med Mycol 2018 693-708

In vitro Aktivität im Vergleich

Arendrup et al. AAC 2015, 59: 7735 42

Breites Wirkspektrum

Sicherheit

• Ähnlich wie Voriconazol

• Jedoch geringere Ausprägung der NW

• Verkürzung des QT-Intervalls

• Weniger unerwünschte Wirkungen

• Infusionsreaktionen

• Hautreaktionen

• Augen

• Erhöhte Lebertransaminasen

Klinische Studie: SECURE

• Fragestellung: Effektivität und Sicherheit von Isavuconazol

bei invasiven Fadenpilzinfektionen im Vergleich zu

Voriconazol

• 527 Patienten (258 erhielten Studienmedikation)

Maertens et al. 2015 The Lancet, published online Dec 9, 2015

Fazit:

• Isavuconazol nicht

unterlegen

• geringere NW-Rate

Sicherheit

• Ähnlich wie Voriconazol

• Jedoch geringere Ausprägung der NW

• Verkürzung des QT-Intervalls

• Weniger unerwünschte Wirkungen

• Infusionsreaktionen

• Hautreaktionen

• Augen

• Erhöhte Lebertransaminasen

Wird Isavuconazol die Stelle von Voriconazol einnehmen?

• Vorteile von Isavuconazol

• Breiteres Spektrum

• Tägliche Einmalgabe nach Aufsättigung

• Lineare Pharmakokinetik

• Wasserlöslichkeit (kein Cyclodextrin bei iv-

Formulierung)

• Weniger CYP-assoziierte Interaktionen

Maertens et al. 2015 The Lancet, published online Dec 9, 2015

Wird Isavuconazol die Stelle von Voricnazol einnehmen?

• Limitierungen der Studie

• Hämatologische Patienten, aber keine Pilzprophylaxe –

Effektivität von Isavuconazol nach Azolprophylaxe?

• Wirksamkeit bei Fadenpilzinfektionen, die keine

Aspergillosen sind, unklar

• Gute Plasmaspiegel, aber wie sieht das bei GvHD, Erbrechen,

Diarrhö, Enterokolitis aus?

• Plasmaspiegelmessungen erforderlich?

Maertens et al. 2015 The Lancet, published online Dec 9, 2015

Isavuconazol zur Behandlung von Mucormykosen (VITAL-Studie)

• 37 Patienten mit Mucormykosen

• Therapiedauer: 84 Tage

• Tag 42: 11% partielle Reaktion auf ISA

43% stabile Erkrankung

3% Fortschreiten der Erkrankung

35% verstorben

• Letalität am Tag 42: 33% vs. 39% AMB

Marty et al. 2016, The Lancet, published online March 8, 2016

VITAL-Studie

Marty et al. 2016, The Lancet, published online March 8, 2016

Echinocandine

• Caspofungin (Cancidas®)

• Micafungin (Mycamine®)

• Anidulafungin (Ecalta®)

• Rezafungin

Echinocandine - Wirkort

Der Glucan-Synthase-Komplex befindet sich in der

Zellmembran der wachsenden Enden der Aspergillus

Hyphen

Beauvais et al. J. Bacteriol 2001; 183:2273-79

b1,6

Glucane

b1,3

PPL-

“bilayer

”

Mannoproteine

Chitin

Ergosterol

b1,3 Glucan

Synthase

Zusätzlich immunmodulatorische Wirkung:

das proinflammatorische Molekül ß-Glucan

wird demaskiert und besser für den Wirt

sichtbar

⇒ proinflammatorische Zytokine↑

Echinocandine - Candida

• Fungizide Wirkung bei Candida

• Wirkspektrum: Candida inkl. C. glabrata, C.

krusei;

• Achtung bei C. parapsilosis, C. guilliermondii, C.

lusitaniae

Aspergillus und Candine

• Candine sind für die Spitzen der

Hyphen und innere Zellen

fungizid

• Statische, nicht wachsende

Zellen werden nicht abgetötet

sichtbares Licht Färbung der lebenden

Pilzelemente

Douglas CM et al. ICAAC 2000, Abstract #1683

•Wirkspektrum: Aspergillus spp. inkl. A. terreus

•Fungistatische Wirkung

Indikationen für Echinocandine

• Caspofungin

• Invasive Candidose bei Kindern und Erwachsenen

• Invasive Aspergillose bei Versagen/Unverträglichkeit

anderer AM

• Empirische Therapie bei V.a. invasive Pilzinfektion bei

Kindern und Erwachsenen mit Fieber und Neutropenie

• Micafungin

• Invasive Candidose, Candida-Ösophagitis

• Prophylaxe von Candida-Infektionen

• Anidulafungin

• Invasive Candidose

27.11.2018 57

3 Schwestern im Vergleich

Caspo Anidula Mica

Löslichkeit Wasser Alkohol Wasser

Dosis mg 70/50 200/100 75 - 150

Applikation i.v. i.v. i.v.

Proteinbindg. 96,50% 99,50% 80%

Ausscheidung haupts.metabol. chem Degrad. metabol.

Dosis bei LV schweres LV unverändert unverändert

Dosis bei NV keine keine keine

Verteilung Le, Lu, Niere, Milz

wie

Caspo+Gehirn wie Caspo

AE mild mild mild

Candida-Ösophag. ja ja ja

Candidämie ja ja ja

Inv. Aspergillose ja keine random. Stud. keine random. Stud.

Resistenzentwicklung

D. Perlin 2012, 2014, 2015

M. Arendrup 2014, M. Pfaller 2014, 2015

59

• Resistenz bedingt durch Mutationen im FKS1 und/oder FKS2

Gen

• Echinocandinresistenz meist < 3%

• Resistenz am häufigsten bei C. glabrata beobachtet

• Ev. höheres Potenzial für Resistenzentwicklung, da haploid (vs.

C. albicans – diploid)

Punktmutationen in den Hotspots von FKS 1 und FKS2

in Zusammenhang mit Echinocandin-Resistenz

60 E. Ksziezpolska &T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461

Resistenzentwicklung in Österreich

Birgit WIllinger

61

AURES 2014 - 2017

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Echinocandine

Substan

z

2014 2015 2016 2017

AND 2,1%

(146)

1,6%

(186)

2,1%

(195)

1,3%

(151)

MICA 17,9%

(39)

4,9% (41) 7,4% (54) 20,5%

(127)

Oh Schreck!

Resistenzentwicklung in Österreich 2017

Birgit Willinger, unpublished data

62

Resistenzen bei Micafungin:

22,8% C. albicans

14,8% C. glabrata Zu niedriger Breakpoint?

NGS: Keine FKS-Mutationen!

MHK nur knapp über dem Breakpoint!

Anidulafungin in Österreich 2017

B, Willin ger

63

Resistenzen bei Anidulafungin: 0

C. albicans und C. glabrata komplett empfindlich

AURES 2017

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin

Rezafungin (CD101)

Birgit Willinger

64

• Neues Echinocandin mit langer HWZ, Gabe einmal wöchentlich,

noch in Entwicklung

• Für Langzeittherapie, bes. bei ambulanten Patienten

• Verabreichung: iv, geplant subkutan (Phase 1 Studie mit Beginn

2019)

• Wirkspektrum:

• Candida

• Aspergillus

• Pneumocystis

• Einige Dermatophyten

• Studien:

• Gezielte Therapie – Candidämie und invasive Candidose

• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin

Möglicher Einsatz von Rezafungin

Klinische Abteilung für Klinische Mikrobiologie

Birgit WIllinger

65

Achtung: Antimykotika verändern das Pilzspektrum!

Birgit Willinger

66

Consensus Statement

Pilzprophylaxe

basierend auf

Lortholary et al. AAC 2011, 55:532

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin

KonsensusPaper : Durchbruchsinfektionen 2017

67

Konsensuspapier 2017