Titel mit blauem Hintergrund - infektiologie.co.at · Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis Nach W. Buzina, MUG . Mykosen

Antimykotika

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie

Klinisches Institut für Labormedizin

Medizinische Universität Wien

DHS-System

Pilze

Dermatophyten Hefen Schimmelpilze

Trichophyton

Microsporum

Epidermophyton

Candida

Cryptococcus

Aspergillus

Mucor,

etc.

Dimorphe Pilze Histoplasma capsulatum, Blastomyces

dermatitidis, Coccidioides immitis,

Paracoccidioides brasiliensis

Nach W. Buzina, MUG

Mykosen

• Oberflächliche Mykosen

• betreffen Haut, Haare, Nägel

• Subkutane Mykosen

• betreffen “hautnahe” Muskulatur und Bindegewebe

• Systemische Mykosen

• Befall innerer Organe

• Primäre vs. opportunistische Infektionen

Überschneidungen zwischen Gruppen möglich

Antimykotika

Polyene:

AmB

Nystatin

Natamycin

Azole:

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

Isavuconazol

Echinocandine:

Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin

Rezafungin

Flucytosin

Wirkmechanismen bei AmB

E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461 5

Direkte Bindung an

Ergosterol der Zellmembran

Fungizide Wirkung!

Amphotericin B

• Breites Wirkungsspektrum

• Candida, Cryptococcus

• Aspergillus, Mucorales (höhere Konzentration nötig) und v.a.

• Keine Wirkung bei

• C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica

• A. terreus

• Fusarien-Arten

• Scedosporium, Lomentospora etc.

• Dosislimitierende Nephrotoxizität

• Die “Amphotericine”

• Amphotericin Deoxycholat

• Lipidformulierungen von AmB

Konventionelles AmB

• Nur mehr wenige Indikationen

• Candidämie bei Neu- und Frühgeborenen

• Induktionstherapie der Kryptokokken-

Meningoenzephalitis in Kombination mit

Flucytosin

27.11.2018 7

AmB in neuen Kleidern

• Liposomales AmB

•AmB als Cholesterin -Dispersion (ABCD)

•AmB als Lipidkomplex (ABLC)

AmB in neuen Kleidern

• Liposomales AmB:

• bessere Verträglichkeit, da Toxizität und infusionsvermittelte

NW ⇩⬇︎⬇︎⬇︎⬇︎⬇︎

• Zusätzlich Anreicherung in Leber, Milz und Lymphknoten↑

• Höhere Spitzenspiegel als AmB

• Höhere Exposition während des Dosierungsintervalls

• Dosis: 5-7 mg/kg/d, ev. bis zu 10 mg/kg/d

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin

Birgit Willinger

Amphotericin B – Klinischer Einsatz

• Kryptokokken Meningitis

• Kombination von AmB und 5-FC

• Mucormykose (Zygomykose)

• Invasive therapierefraktäre Pilzinfektionen

• Empirische Therapie bei Fieber und

Granulozytopenie

• Viszerale Leishmaniose

Liposomales Amphotericin B Indikationen

T. Walsh ICAAC 2002

• Empirische Therapie bei Hochrisikopatienten

(persistierende Neutropenie)

• Primäre Therapie bei „proven/probable“ IFI

• Präexistente Niereninsuffizienz (Krea-Cl < 50)

• Risiko einer AmB-induzierten Nephro-

toxizität (SZT, nephrotoxische Begleit-

medikation)

• Kinder (?!)

Ampho B - Resistenz

Selten!

Wahrscheinlich durch veränderte Lipidzusammensetzung

• Primärresistenzen bekannt:

• Dermatophyten

• Schimmelpilze: Scopulariopsis spp., Pseudallescheria

• Sprosspilze: C. lusitaniae, C. lipolytica, C. guilliermondii,

Trichosporon spp.

• Sekundärresistenz selten, jedoch im Zunehmen

• Bei Candida spp. und Cryptococcus neoformans

beschrieben

Breites Spektrum

Fungizid

Wenig Resistenzen

Akute Toxizität

Nephrotoxizität

Pharmakokinetik

“wallet toxicity”

(Lipid-Formen)

Amphotericin B

Das zweischneidige Schwert

Wirkmechanismen bei Azolen

E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461 14

Hemmung der Lanosterol-

14𝛂-Demethylase

Veränderte Membranfluidität durch

Akkumulation toxischer Diole

Azole

• Imidazole

• Clotrimazol

• Bifonazol

• Oxiconazol

• Miconazol

• Econazol

• Isoconazol

• Tioconazol

• Sertoconazol

• Ketoconazol

• Keine systemische

Verwendung erlaubt!

• Triazole

• Fluconazol

• Itraconazol

• Voriconazol

• Posaconazol

• Isavuconazol

• Terconazol

15

Birgit Willinger

Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

Candida-Kolpitis

Birgit Willinger

16

www.oegstd.at


http://www.oegstd.at/

Effekt der Azole auf C. albicans

Vor Exposition Nach Exposition

Fungistatische Wirkung!

Birgit Willinger


Fluconazol

• Wenig toxisch, gute Bioverfügbarkeit

• Dosierung 10 – 20 mg/kg (Wien, F, NL)

• 400 mg – 800 mg in USA (Rex I + II, NEJM 1994, CID

2003)

• Indikationen:

• Invasive Candidose – wenn die Spezies bekannt und

empfindlich ist

• Endophthalmitis, Peritonitis, Osteomyelitis, Meningitis

• Prophylaxe: Transplantation (SOT, KMT), Frühgeborene

• HIV: oropharyngeale Candidose

Charlier, JAC 2006: 57: 384

> 20 Jahre nach Einführung noch immer wichtiges

Antimykotikum bei invasiver Candidose

Zur Prophylaxe nur bei bestimmten Gruppen von

Hochrisikopatienten – Resistenzentwicklung!

Wirkspektrum von Fluconazol

• Gute Aktivität gegen C. albicans und

Cryptococcus neoformans

• Non-albicans Candida species entwickeln leichter

eine sekundäre Resistenz

C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis

C. tropicalis

C. kefyr

Immer resistent Manchmal resistent

Birgit Willinger


Fluconazol - Erregerlücken

• Candida krusei

• +/- Candida glabrata

• Aspergillus spp. und andere Schimmelpilze

C. krusei C. glabrata Aspergillus

Birgit Willinger


Indikationen und Dosierungen für Fluconazol

Erwachsene:

• Candida Kolpitis

• Oropharyngeale Candidose

• Candidose der Haut

• Systemische Candidose

• Prophylaxe bei Neutropenie

150 mg single dose p.o.

50 mg p.o. 7-14 Tage

50 mg p.o. 14-30 Tage

400 mg/Tag 1, dann 200-400 mg

50 - 400 mg/Tag vor Neutropenie

bis 7 Tage nach Anstieg der

Neutrophilen > 1000/mm3

Birgit Willinger


Fluconazol

• Gut verträglich

• IV/PO

• Günstige

Pharmakokinetik

• Fungistatisch

• Resistenz

• enges Spektrum

Vorteile Nachteile

Resistenzmechanismen bei Azolen

23

E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461

Perlin et al. Lancet Infect Dis 2017, 17: e 383-392

Azolresistenz bei Candida

Birgit WIllinger

24

• Intrinsisch:

• C. krusei: Fluconazol

• C. glabrata - wenig empfindlich

• Erworben

• Erste Berichte bei HIV-Patienten durch breiten Einsatz von

Fluconazol bei oropharyngealer Candidose

• Besonders bei Candida non albicans


NP Wiederhold 2017, Infection and Drug Resistance: 10 249 - 259

Resistenzentwicklung in Österreich

Birgit WIllinger

25

AURES 2014 - 2017


Azole

Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Fluconazol

Birgit WIllinger

26 Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin

AURES 2017

Itraconazol

• lipophil mit schlechter Resorption

• Einnahme mit Nahrungsmitteln bei oraler Einnahme von

Kapseln; Suspension; iv Lösung verfügbar

• gute Verteilung in Organen (Haut, Lunge, Leber, Fettgewebe,

Milz, Gehirn, Muskulatur, Knochen), jedoch nicht in

Körperflüssigkeiten (Liquor, Saliva, etc.)

• breites Wirkspektrum:

• Candida und andere Sprosspilze

• Gewisse Fadenpilze

• Dermatophyten

• Keine Wirkung bei keine Mucormyzeten, Fusarium u.a.

Oberflächliche Candidosen

und Dermatomykosen

Itraconazol

• Verfügbar als

• Kapsel

• orale Lösung in Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin ( orale

Vefügbarkeit↑)

• parenterale Formulierung mit HP-β-CD als intravenösem

Lösungsvermittler

• Dosierung: 100-200 mg; ev. 2 x 200 mg

• Ausscheidung in metabolisierter Form über

Gallenflüssigkeit und Urin

• NW: Meist gut verträglich

• Geschmackstörungen, GI-Trakt (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)

• ev. Leberenzyme ↑ (Kontrolle!), Schwindel, Pruritus,

Kopfschmerzen

Candida-Kolpitis - Alternativtherapie

Organisationseinheit

Titel der Präsentation ODER des Vortragenden

29

www.oegstd.at

http://www.oegstd.at/

Voriconazol

• Triazol, Nachfolger von Fluconazol

• Breites Wirkungsspektrum:

• Candida spp., Cryptococcus

• Aspergillus und viele seltenere Pilze: Fusarium,

Scedosporium, ....

• Dimorphe Pilze

• NICHT: Mucorales, Pneumocystis

• Interaktionen mit anderen Medikamenten wegen

Metabolismus in der Leber und einige wenige

Nebenwirkungen

Indikationen für Voriconazol

• Oropharyngeale Candidose und Candida-Ösophagitis

• Primärtherapie der Candidämie bei nicht-

granulozytopenen Patienten

• Primärtherapie invasiver Aspergillus-Infektionen

• Invasive Infektionen durch seltene Hyalohyphomyzeten

wie Fusarium spp. und Scedosporium spp.

• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei

Hochrisikopatienten

27.11.2018 31

Voriconazol ist d-AmB bei der invasiven Aspergillose überlegen!

Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002;347:408-415.

VORI: Tag1: 6 mg/kg iv 2 x d, dann 4 mg/kg 2x d für

mind. 7d

AmB: 1 – 1,5 mg/kg iv/d

Voriconazol ist d-AmB auch nach Rekategorisierung überlegen?

Herbrecht R et al. CID 2015; 60: 713-20

GM retrospektiv

durchgeführt

Voriconazol ist d-AmB auch nach Rekategorisierung überlegen!

Herbrecht R et al. CID 2015; 60: 713-20

A gesamt B possible

C probable + proven/allog.HSCT D gesamt nach allogener HSCT

ACHTUNG!

• sehr variable, nicht lineare Pharmakokinetik ⇒

therapeutisches Drug Monitoring empfohlen

• Dosisziel:

• Talkonzentration zwischen >1 und 6 mg/L

ACHTUNG:

Talkonzentrationen unter 1 mg/L:

• höhere Wahrscheinlichkeit von

Therapieversagen

Talkonzentrationen über 5,5 mg/L:

• vor allem neurotoxische Wirkungen

(Sehstörungen, Halluzinationen)

27.11.2018 35

Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Voriconazol

Birgit WIllinger


AURES 2017

Posaconazol (Noxafil®) • Triazol mit erweitertem Spektrum

• Candida, Aspergillus, Mucorales, andere

Schimmelpilze

• Systemisch wirksam

• lipophil

• Oral und parenteral verfügbar

• Strukturelle Verwandtschaft zu Itraconazol

• Gute Verträglichkeit

Noxafil [summary of product characteristics]. Brussels, Belgium; SP Europe; 2005.

Cave: C. glabrata, C. krusei

Posaconazol

• Ursprünglich als orale Suspension zur Prophylaxe

für Pilzinfektionen bei Patienten mit Neutropenie

• Seit 2014 als Tablette

• Magesäureresistent bei gleicher Wirksamkeit wie orale

Suspension

• Keine Spiegelbestimmungen

• seit 2014 iv-Formulierung

• „Salvage Therapie“ der IA

Vorteile der Tablette im Vergleich zur Suspension

• Verabreichung einmal täglich

• Bessere Bioverfügbarkeit als Suspension

• Erzielt höhere Serumspiegel ohne Zunahme der

Lebertoxizität

• Kann ohne Nahrungsmittel eingenommen werden

• Resorption unabhängig von pH der Magensäure

• Wird generell gut vertragen (ähnlich der

Suspension)

K. McKeage 2015. Drugs75: 397-406

Posaconazol

• Indikationen:

• Orale Candidose (HIV)

• Therapierefraktäre invasive Schimmelpilzinfektionen

(bes. Mucormykose)

• Prophylaxe bei allogener KMT, GVHD

• Induktionstherapie bei akuter Leukämie

Noxafil [summary of product characteristics]. Brussels, Belgium; SP Europe; 2005.

Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Posaconazol

Birgit WIllinger


AURES 2017

Isavuconazol (Cresemba)

• Wasserlösliche Prodrug von Isavuconazonium

• Orale und parenterale Formulierung

• Parenteral: ohne Cyclodextrin

• Indikation

• Invasive Aspergillose

• Invasive Mucormykose

• In Zulassungsstudien Voriconazol nicht unterlegen

• Dosierung:

• Aufsättigungsdosis: 200 mg alle 8 Stunden über 48

Stunden

• Erhaltungsdosis: 200 mg einmal täglich

Breites Wirkspektrum

• Sehr gute Wirksamkeit

• Aspergillus spp.

• Candida spp.

• Cryptococcus spp

• Seltenere Hefen wie z.B.

• Saccharomyces cerevisiae

• Trichosporon asahii

• Mäßig gute bzw. unterschiedliche

Wirksamkeit

• Mucorales

Ananada-Rajah & Kontoyiannis 2015 Future Microbiol 10: 693 – 708

Denis et al. J Med Mycol 2018 693-708

In vitro Aktivität im Vergleich

Arendrup et al. AAC 2015, 59: 7735 42

Breites Wirkspektrum

Sicherheit

• Ähnlich wie Voriconazol

• Jedoch geringere Ausprägung der NW

• Verkürzung des QT-Intervalls

• Weniger unerwünschte Wirkungen

• Infusionsreaktionen

• Hautreaktionen

• Augen

• Erhöhte Lebertransaminasen

Klinische Studie: SECURE

• Fragestellung: Effektivität und Sicherheit von Isavuconazol

bei invasiven Fadenpilzinfektionen im Vergleich zu

Voriconazol

• 527 Patienten (258 erhielten Studienmedikation)

Maertens et al. 2015 The Lancet, published online Dec 9, 2015

Fazit:

• Isavuconazol nicht

unterlegen

• geringere NW-Rate

Sicherheit

• Ähnlich wie Voriconazol

• Jedoch geringere Ausprägung der NW

• Verkürzung des QT-Intervalls

• Weniger unerwünschte Wirkungen

• Infusionsreaktionen

• Hautreaktionen

• Augen

• Erhöhte Lebertransaminasen

Wird Isavuconazol die Stelle von Voriconazol einnehmen?

• Vorteile von Isavuconazol

• Breiteres Spektrum

• Tägliche Einmalgabe nach Aufsättigung

• Lineare Pharmakokinetik

• Wasserlöslichkeit (kein Cyclodextrin bei iv-

Formulierung)

• Weniger CYP-assoziierte Interaktionen


Wird Isavuconazol die Stelle von Voricnazol einnehmen?

• Limitierungen der Studie

• Hämatologische Patienten, aber keine Pilzprophylaxe –

Effektivität von Isavuconazol nach Azolprophylaxe?

• Wirksamkeit bei Fadenpilzinfektionen, die keine

Aspergillosen sind, unklar

• Gute Plasmaspiegel, aber wie sieht das bei GvHD, Erbrechen,

Diarrhö, Enterokolitis aus?

• Plasmaspiegelmessungen erforderlich?


Isavuconazol zur Behandlung von Mucormykosen (VITAL-Studie)

• 37 Patienten mit Mucormykosen

• Therapiedauer: 84 Tage

• Tag 42: 11% partielle Reaktion auf ISA

43% stabile Erkrankung

3% Fortschreiten der Erkrankung

35% verstorben

• Letalität am Tag 42: 33% vs. 39% AMB

Marty et al. 2016, The Lancet, published online March 8, 2016

VITAL-Studie

Marty et al. 2016, The Lancet, published online March 8, 2016

Echinocandine

• Caspofungin (Cancidas®)

• Micafungin (Mycamine®)

• Anidulafungin (Ecalta®)

• Rezafungin

Echinocandine - Wirkort

Der Glucan-Synthase-Komplex befindet sich in der

Zellmembran der wachsenden Enden der Aspergillus

Hyphen

Beauvais et al. J. Bacteriol 2001; 183:2273-79

b1,6

Glucane

b1,3

PPL-

“bilayer

”

Mannoproteine

Chitin

Ergosterol

b1,3 Glucan

Synthase

Zusätzlich immunmodulatorische Wirkung:

das proinflammatorische Molekül ß-Glucan

wird demaskiert und besser für den Wirt

sichtbar

⇒ proinflammatorische Zytokine↑

Echinocandine - Candida

• Fungizide Wirkung bei Candida

• Wirkspektrum: Candida inkl. C. glabrata, C.

krusei;

• Achtung bei C. parapsilosis, C. guilliermondii, C.

lusitaniae

Aspergillus und Candine

• Candine sind für die Spitzen der

Hyphen und innere Zellen

fungizid

• Statische, nicht wachsende

Zellen werden nicht abgetötet

sichtbares Licht Färbung der lebenden

Pilzelemente

Douglas CM et al. ICAAC 2000, Abstract #1683

•Wirkspektrum: Aspergillus spp. inkl. A. terreus

•Fungistatische Wirkung

Indikationen für Echinocandine

• Caspofungin

• Invasive Candidose bei Kindern und Erwachsenen

• Invasive Aspergillose bei Versagen/Unverträglichkeit

anderer AM

• Empirische Therapie bei V.a. invasive Pilzinfektion bei

Kindern und Erwachsenen mit Fieber und Neutropenie

• Micafungin

• Invasive Candidose, Candida-Ösophagitis

• Prophylaxe von Candida-Infektionen

• Anidulafungin

• Invasive Candidose

27.11.2018 57

3 Schwestern im Vergleich

Caspo Anidula Mica

Löslichkeit Wasser Alkohol Wasser

Dosis mg 70/50 200/100 75 - 150

Applikation i.v. i.v. i.v.

Proteinbindg. 96,50% 99,50% 80%

Ausscheidung haupts.metabol. chem Degrad. metabol.

Dosis bei LV schweres LV unverändert unverändert

Dosis bei NV keine keine keine

Verteilung Le, Lu, Niere, Milz

wie

Caspo+Gehirn wie Caspo

AE mild mild mild

Candida-Ösophag. ja ja ja

Candidämie ja ja ja

Inv. Aspergillose ja keine random. Stud. keine random. Stud.

Resistenzentwicklung

D. Perlin 2012, 2014, 2015

M. Arendrup 2014, M. Pfaller 2014, 2015

59

• Resistenz bedingt durch Mutationen im FKS1 und/oder FKS2

Gen

• Echinocandinresistenz meist < 3%

• Resistenz am häufigsten bei C. glabrata beobachtet

• Ev. höheres Potenzial für Resistenzentwicklung, da haploid (vs.

C. albicans – diploid)

Punktmutationen in den Hotspots von FKS 1 und FKS2

in Zusammenhang mit Echinocandin-Resistenz

60 E. Ksziezpolska &T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461

Resistenzentwicklung in Österreich

Birgit WIllinger

61

AURES 2014 - 2017


Echinocandine

Substan

z

2014 2015 2016 2017

AND 2,1%

(146)

1,6%

(186)

2,1%

(195)

1,3%

(151)

MICA 17,9%

(39)

4,9% (41) 7,4% (54) 20,5%

(127)

Oh Schreck!

Resistenzentwicklung in Österreich 2017

Birgit Willinger, unpublished data

62

Resistenzen bei Micafungin:

22,8% C. albicans

14,8% C. glabrata Zu niedriger Breakpoint?

NGS: Keine FKS-Mutationen!

MHK nur knapp über dem Breakpoint!

Anidulafungin in Österreich 2017

B, Willin ger

63

Resistenzen bei Anidulafungin: 0

C. albicans und C. glabrata komplett empfindlich

AURES 2017


Rezafungin (CD101)

Birgit Willinger

64

• Neues Echinocandin mit langer HWZ, Gabe einmal wöchentlich,

noch in Entwicklung

• Für Langzeittherapie, bes. bei ambulanten Patienten

• Verabreichung: iv, geplant subkutan (Phase 1 Studie mit Beginn

2019)

• Wirkspektrum:

• Candida

• Aspergillus

• Pneumocystis

• Einige Dermatophyten

• Studien:

• Gezielte Therapie – Candidämie und invasive Candidose

• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen


Möglicher Einsatz von Rezafungin

Klinische Abteilung für Klinische Mikrobiologie

Birgit WIllinger

65

Achtung: Antimykotika verändern das Pilzspektrum!

Birgit Willinger

66

Consensus Statement

Pilzprophylaxe

basierend auf

Lortholary et al. AAC 2011, 55:532


KonsensusPaper : Durchbruchsinfektionen 2017

67

Konsensuspapier 2017

Documents

Titel mit blauem Hintergrund - infektiologie.co.at · Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis Nach W. Buzina, MUG . Mykosen