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Sepp Herberger, Fritz Walter, Jupp Posipal, Horst Eckel, Werner Liebrich und Ottmar Walter (v.l.) nach dem WM-Sieg 1954 . (Foto: dpa)
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Ottmar Walter (rechts) musste wegen Gelbsucht im März 1955 erneut
stationär aufgenommen werden. Horst Eckel besucht in im Krankenhaus.
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NonA-NonB-Hepatitis:Was steckt dahinter?
• 1970: Baruch Blumberg
identifiziert HBV bei parenteraler Typ B Hepatitis
• 1973: Stephen Feinstone
entdeckt HAV bei enteraler Typ A Hepatitis
• 1983: Mikhail Balayan
entdeckt HEV
• 1989: Daniel Bradley und Michael Houghton
klonieren und sequenzieren HCV
Historie der Virushepatitis
Posttransfusionshepatitis/ NonA-NonB-Hepatitis
• 1955/ 56 Hepatitis-Epidemie nach Überflutung der Trinkwasserversorgung
von Neu-Delhi
Epidemie – Entdeckung
• 1980 Verdacht auf neue fäkal-orale Hepatitis: Erkrankung von älteren Kinder und Erwachsenen inBevölkerung mit hoher Hepatitis A-Durchseuchung
• 1983 EM-Nachweis von HE-Viruspartikel
• 1990 Klonierung und Sequenzierung des HEV-Genoms
• eigener Genus in Familie der Hepeviridae
• 32 – 34 nm groß
• unbehülltes Einzel (+) Strang RNA-Virus
• genomische und 2 subgenomische RNA mit 3 ORF
• 5 Genotypen, 1 Serotyp
Struktur und Genom
Familie der Hepeviridae
Verlauf bei Immunkompetenten
• initial unspezifische grippeähnliche Symptome
• später Hepatitis-assoziierte Beschwerden
• Labor: erhöhte Leberwerte
Nachweis von anti-HEV IgM und IgG
HEV im Stuhl
• Krankheit heilt spontan aus
Verbreitung der Hepatitis E
• in tropischen „Entwicklungsländern“ endemisch
• fäkal-oral - kontaminiertes Trinkwasser
• in Industrienationen als „Reisekrankheit“ !?
Purcell and Emerson, J Hepatol 2008
Meldestatistik in Deutschland
• Prävalenz 1 – 3 % je nach Bundesland
• 134 Fälle von Jan. bis Juli 2011 gemeldet
• davon 89 mit Deutschland als Infektionsort
• Infektionsweg unklar!!
2011
RKI, Epidem Bull 2008Beginn der Meldepflicht
Wirtsspezifität und Pathogenität
• Genotyp 1 nur Mensch hoch-pathogen
• Genotyp 2 nur Mensch hoch-pathogen
• Genotyp 3 Mensch und Schwein weniger pathogen
• Genotyp 4 Mensch und Schwein weniger pathogen (aber mehr als GT3)
• Genotyp 5 nur Vögel für Menschen apathogen
Verbreitung und Tierreservoir
• GT1, 2 und 4 in tropischen Ländern
• GT3 in Industrienationen
• porzines HEV mit humanem eng verwandt und ähnlich verbreitet
• Verdacht auf Zoonose durch Übertragungsexperimente bestätigt
Zoonose in Deutschland?
Fallkontroll-Studie (45 HEV-Fälle zu 135 Kontrollen),���-���-�� ��
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HEV Ak-PrävalenzHEV in Wildschweinen
RKI, Epidem Bull 2008Schielke et al., Virol J 2009
Chronifizierung in Einzelfällen
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Kamar et al., Am J Transpl 2008
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Beispiel: Nierentransplantation
• HEV kommt in Industrieländern relativ selten vor.
• NonA-NonB-Hepatitis wird parenteral übertragen.
• 1980er Jahre war jede 10. Blutkonserve infektiös.
• Hämophile (mit Substitution) hatten 90%iges Hepatitis-Risiko.
HEV ist nicht alleiniger Erregerder NonA-NonB-Hepatitis
Die Suche geht weiter.
Molekularbiologische Identifizierung von HCV
45nm
Familie Flaviviridae
Einzel (+) Strang RNA
(9500 Nukleotide)ORF
nach
EIA-3 Ak gegen Core, NS3, NS5
HCV-RNA RT-PCR
Hepatitis C in Europa und USA
• parenteral häufig nach Blut / Blutprodukten
IVDA
Nadelstichverletzung
Tätowierung, Piercing
20 – 30 % Risiko bei HIV-Infektion
• sexuell selten bei Partnern in der Normalbevölkerung
erhöhtes Risiko bei HIV+ MSM
• vertikal geringes Risiko für Neugeborene
• andere >30 % ohne Risikofaktor
Verbreitung der Hepatitis C
• 2 – 3% der Weltbevölkerung (130 – 170 Mio.) mit HCV-Kontakt
• >100 Millionen chronisch infiziert
• regionale Unterschiede
Heterogenität und Klassifikation
DeutschlandSimmonds-Klassifikation
• Genotyp 1 – 6
• Subtypen (a – c)
• Quasispezies
4
1/2/6
3
1/2/3
4
1
1/2
1/2/3
1/2/3
1/2 1/2/6
5
1/3
0,4 % HCV-Antikörper Prävalenz, davon 84 % PCR positiv
Meldestatistik in Deutschland
MSM IVDA
RKI, Epidem Bull 2011
Transmission von HCV in Europa und USA
Dtsch. Med. Wochensch 2000
sporadisch/ohne Risikofaktoren
(„community aquired“)
39%
Herkunft aus Endemiegebiet
8%
IVDA
23%
Medizinpersonal 4%
Blut/-produkte vor 199121%
Homosexueller GV 3%
Heterosexueller GV / Familiärer Kontakt
2%
Serologischer Verlauf
1640 20 24 28 32 50 75 100128
Wochen
HCV-
Infektion
Anti-HCV
HCV-RNA
Hepatitis
Transaminasen
Normbereich für Transaminasen
HCV und Chronifizierung
> 80%
50%
3-5% pro Jahr
Chronische Hepatitis C
Zirrhose HCC
HCV-Infektion
• jahrelang beschwerdefrei
• leicht erhöhte ALT
• selten Ikterus
• langsam progredient
Extrahepatische Manifestation
Autoimmunerkrankung: gemischte Kryoglobulinämie
• Entzündung der Blutgefäße
(Palpable Purpura)
• Gelenkschmerzen
• Schwächeerscheinungen
• Beteiligung von Nervensystem
und Nieren möglich
Wann sollte an eine chronische Hepatitis C gedacht werden ?
• Müdigkeit
• Leistungsschwäche
• Oberbauchbeschwerden
• Leberzirrhose
• Arthritiden
GPT / GOT
Klinik zu Beginn meist mild und unspezifisch
Duale Therapie
Ribavirin1x wöchentlich 2 x täglich
Peg IFN-alpha
+
Wirkmechanismus
IFN-alpha
antiviraleGene
IFN-RIFN-R
MHC
TCR
TNF
Perforin
T-Zelle
Stimulierung des wirtseigenen Immunsystems
� allein unwirksam
� RNA-Mutagen (Nukleosidanalogon)
� aktiviert antivirale TH1-Zellen
Ribavirin
Verbesserung der HCV-Therapie
Heilungsrate
Zeuzem1999
(N=267)
Fried2001
(N=453)
Hadziyannis2002
(N=436)
Manns 2001
(N=511)
αααα
McHutchison
1998(N=912)
Lindsay2001
(N=1219)
IFNαααα
1990
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
39% 56% 61%54%36%24%16%
αααα α+α+α+α+RBV αααα +RBV
Elimination versus Persistenz
spontaneous clearance/
response to therapy
(HLA-A3, -B27)
Ansprechen auf Therapie/
spontane Viruseliminierung
Therapieansprechen und HCV-Genotyp
100
An
sp
rec
hra
te (
%)
GT2/3
GT1
0
25
75
50
IFNa2b/ RBV PegIFNa2b/ RBV PegIFNa2a/ RBV PegIFNa2a/ RBV
Mc HutchisonNEJM, 1998
MannsLancet, 2001
FriedNEJM, 2002
Hadziyannis,AIM, 2004
Elimination versus Persistenz
spontaneous clearance/
response to therapy
(HLA-A3, -B27)
(Punktmutationen)
Ansprechen auf Therapie/
spontane Viruseliminierung
IL-28B und Kontrolle der Infektion
Ge et al., Nature 2009
Suppiah et al., Nature Genetics 2009
Tanaka et al., Nature Genetics 2009
Rauch et al., Gastroenteroplogy 2009
Thomas et al., Nature 2009
Spontane ViruseliminierungResponse nach Therapie
Thomas
Rauch
Wildtyp- versus Risiko-Allel
IL-28B Genotyp und Viruslast
Bochud et al., J Hepatol 2011
Wirkmechanismus des IL-28B-Gens
Diagnose >6 Monate0
20
40
60
80
IL-2
9 p
g/m
l
p = 0.024
Zeitpunkt
Akut ���� spontane Ausheilung
Akut ���� chronische Hepatitis C
Langhans et al., J Hepatol 2011
Genomische Region kodiert für Typ III IFN
Klinische Erprobung neuer Medikamente
• Directly antiviral agents (DAAs)
• Klasse der Protease-Inhibitoren (PI)
• Bindung an NS3/4 Protease
Boceprevir(Victrelis®)
Telaprevir(Incivo®)
von Dr. J-M PawlotskyMalcolm BA et al., AAC 2006
HCV-Lebenszyklus
2. Endozytose
1. Anheftung
3. Membranfusion
4. Freisetzung der RNA
5. Translation
6. Prozessierung
8. Zusammenbau
9. Budding
10. Freisetzung
Membran assoziierterReplikationskomplex
7. RNA-Replikation
9. zelluläre Sekretionvia Golgi
PI und andere DAAs
Interaktion mit Virusproteinen:
1. Anheftung und Endozytose
2. Proteinbiosynthese
3. Proteolytische Prozessierung
4. RNA-Replikation
5. Verpackung und Freisetzung
NS3/4 Protease NS5A Kofaktor NS5B Polymerase
Können PI die Heilung verbessern?
Heilungsrate
Zeuzem1999
(N=267)
Fried2001
(N=453)
Hadziyannis2002
(N=436)
Manns 2001
(N=511)
αααα
McHutchison
1998(N=912)
Lindsay2001
(N=1219)
αααα
1990199019901990
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
39% 56% 61%54%36%24%16%
NeueMedikamente
2011
a α+α+α+α+RBV αααα +RBV
?
Phase III-Studien mit Telaprevir
Zeuzem S et al., EASL 2011, Abstract 5
REALIZE-StudieIFN-vorbehandelte Pat.
ADVANCE-StudieIFN-naive Patienten
Jacobson IM et al., AASLD 2010, Abstract 211
Heilu
ng
sra
ten
(%
)
Heilu
ng
sra
ten
(%
)
~30%
Telaprevir bzw. Boceprevir
3x am Tag
alle 8 h mit fettreichem Snack
+/- 1 – 2 h Toleranz
plusPI 3/d
12 Tbl. versus 6 Tbl.
Triple-Therapie
Behandlungschemata von VICTRELIS® (Boceprevir)
Therapie-naive Patienten
vorbehandeltePatienten
zirrhotischePatienten,
Null-Responder
Abbruchregeln: die 3-fach-Kombinationstherapie ist zu beenden
HCV-RNA Viruslasttestung empfohlen nach Fachinformation
PegIFN + RBV
PegIFN + RBV + Boceprevir
4 8 12 28 480 3624
STOP wenn HCV-RNA � 100 IE/ml
STOP wenn HCV-RNA
nachweisbar
Woche
HCV-RNA HCV-RNA
32 Wo
24 Wo
32 Wo
44 Wo
4 Wo
4 Wo
4 Wo
4 Wo
12 Wo
12 Wo
VICTRELIS® Fachinformation Juli 2011
Therapie-naive Patienten
Lead-in-PhasePatientenstratifizierung
Sarrazin C und Zeuzem S, Gastroenterology 2010
DAAs und Resistenzmutationen
• Verhinderung von Resistenzmutationen
• Kreuzmutationen könnten neue Medikamenteunwirksam machen!
Die Erreger der NonA-NonB-Hepatitis
� parenterale Transmission
� frische Infektion meist unbemerkt
� oft chronischer Verlauf
� Risiko für Zirrhose und HCC
� fäkal-orale Transmission
� akutes, oft schweres Krankheitsbild
� selbst-limitierend, nur in Einzelfällen chronisch
HEV
HCV
Ende der Suche nach Hepatitis-Viren?
• Flaviviridae : GBV-C (Hepatitis G Virus)
• Circoviridae: TT-Viren (Anelloviren)
SEN-Viren
Gibt es noch weitere Hepatitis-Viren?
Zusammenhangmit humanen Erkrankungen ist nicht gesichert!
Dank an
Prof. T. SauerbruchProf. U. Spengler
und alle Zuhörer
Dr. rer. nat. Bettina Langhans
Medizinische Klinik I
Immunologisches Labor im BMZ
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