Sepp Herberger, Fritz Walter, Jupp Posipal, Horst Eckel, Werner Liebrich und Ottmar Walter (v.l.) nach dem WM-Sieg 1954 . (Foto: dpa)

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Ottmar Walter (rechts) musste wegen Gelbsucht im März 1955 erneut

stationär aufgenommen werden. Horst Eckel besucht in im Krankenhaus.

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NonA-NonB-Hepatitis:Was steckt dahinter?

• 1970: Baruch Blumberg

identifiziert HBV bei parenteraler Typ B Hepatitis

• 1973: Stephen Feinstone

entdeckt HAV bei enteraler Typ A Hepatitis

• 1983: Mikhail Balayan

entdeckt HEV

• 1989: Daniel Bradley und Michael Houghton

klonieren und sequenzieren HCV

Historie der Virushepatitis

Posttransfusionshepatitis/ NonA-NonB-Hepatitis

• 1955/ 56 Hepatitis-Epidemie nach Überflutung der Trinkwasserversorgung

von Neu-Delhi

Epidemie – Entdeckung

• 1980 Verdacht auf neue fäkal-orale Hepatitis: Erkrankung von älteren Kinder und Erwachsenen inBevölkerung mit hoher Hepatitis A-Durchseuchung

• 1983 EM-Nachweis von HE-Viruspartikel

• 1990 Klonierung und Sequenzierung des HEV-Genoms

• eigener Genus in Familie der Hepeviridae

• 32 – 34 nm groß

• unbehülltes Einzel (+) Strang RNA-Virus

• genomische und 2 subgenomische RNA mit 3 ORF

• 5 Genotypen, 1 Serotyp

Struktur und Genom

Familie der Hepeviridae

Verlauf bei Immunkompetenten

• initial unspezifische grippeähnliche Symptome

• später Hepatitis-assoziierte Beschwerden

• Labor: erhöhte Leberwerte

Nachweis von anti-HEV IgM und IgG

HEV im Stuhl

• Krankheit heilt spontan aus

Verbreitung der Hepatitis E

• in tropischen „Entwicklungsländern“ endemisch

• fäkal-oral - kontaminiertes Trinkwasser

• in Industrienationen als „Reisekrankheit“ !?

Purcell and Emerson, J Hepatol 2008

Meldestatistik in Deutschland

• Prävalenz 1 – 3 % je nach Bundesland

• 134 Fälle von Jan. bis Juli 2011 gemeldet

• davon 89 mit Deutschland als Infektionsort

• Infektionsweg unklar!!

2011

RKI, Epidem Bull 2008Beginn der Meldepflicht

Wirtsspezifität und Pathogenität

• Genotyp 1 nur Mensch hoch-pathogen

• Genotyp 2 nur Mensch hoch-pathogen

• Genotyp 3 Mensch und Schwein weniger pathogen

• Genotyp 4 Mensch und Schwein weniger pathogen (aber mehr als GT3)

• Genotyp 5 nur Vögel für Menschen apathogen

Verbreitung und Tierreservoir

• GT1, 2 und 4 in tropischen Ländern

• GT3 in Industrienationen

• porzines HEV mit humanem eng verwandt und ähnlich verbreitet

• Verdacht auf Zoonose durch Übertragungsexperimente bestätigt

Zoonose in Deutschland?

Fallkontroll-Studie (45 HEV-Fälle zu 135 Kontrollen),���-���-�� ��

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HEV Ak-PrävalenzHEV in Wildschweinen

RKI, Epidem Bull 2008Schielke et al., Virol J 2009

Chronifizierung in Einzelfällen

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Kamar et al., Am J Transpl 2008

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Beispiel: Nierentransplantation

• HEV kommt in Industrieländern relativ selten vor.

• NonA-NonB-Hepatitis wird parenteral übertragen.

• 1980er Jahre war jede 10. Blutkonserve infektiös.

• Hämophile (mit Substitution) hatten 90%iges Hepatitis-Risiko.

HEV ist nicht alleiniger Erregerder NonA-NonB-Hepatitis

Die Suche geht weiter.

Molekularbiologische Identifizierung von HCV

45nm

Familie Flaviviridae

Einzel (+) Strang RNA

(9500 Nukleotide)ORF

nach

EIA-3 Ak gegen Core, NS3, NS5

HCV-RNA RT-PCR

Hepatitis C in Europa und USA

• parenteral häufig nach Blut / Blutprodukten

IVDA

Nadelstichverletzung

Tätowierung, Piercing

20 – 30 % Risiko bei HIV-Infektion

• sexuell selten bei Partnern in der Normalbevölkerung

erhöhtes Risiko bei HIV+ MSM

• vertikal geringes Risiko für Neugeborene

• andere >30 % ohne Risikofaktor

Verbreitung der Hepatitis C

• 2 – 3% der Weltbevölkerung (130 – 170 Mio.) mit HCV-Kontakt

• >100 Millionen chronisch infiziert

• regionale Unterschiede

Heterogenität und Klassifikation

DeutschlandSimmonds-Klassifikation

• Genotyp 1 – 6

• Subtypen (a – c)

• Quasispezies

4

1/2/6

3

1/2/3

4

1

1/2

1/2/3

1/2/3

1/2 1/2/6

5

1/3

0,4 % HCV-Antikörper Prävalenz, davon 84 % PCR positiv

Meldestatistik in Deutschland

MSM IVDA

RKI, Epidem Bull 2011

Transmission von HCV in Europa und USA

Dtsch. Med. Wochensch 2000

sporadisch/ohne Risikofaktoren

(„community aquired“)

39%

Herkunft aus Endemiegebiet

8%

IVDA

23%

Medizinpersonal 4%

Blut/-produkte vor 199121%

Homosexueller GV 3%

Heterosexueller GV / Familiärer Kontakt

2%

Serologischer Verlauf

1640 20 24 28 32 50 75 100128

Wochen

HCV-

Infektion

Anti-HCV

HCV-RNA

Hepatitis

Transaminasen

Normbereich für Transaminasen

HCV und Chronifizierung

> 80%

50%

3-5% pro Jahr

Chronische Hepatitis C

Zirrhose HCC

HCV-Infektion

• jahrelang beschwerdefrei

• leicht erhöhte ALT

• selten Ikterus

• langsam progredient

Extrahepatische Manifestation

Autoimmunerkrankung: gemischte Kryoglobulinämie

• Entzündung der Blutgefäße

(Palpable Purpura)

• Gelenkschmerzen

• Schwächeerscheinungen

• Beteiligung von Nervensystem

und Nieren möglich

Wann sollte an eine chronische Hepatitis C gedacht werden ?

• Müdigkeit

• Leistungsschwäche

• Oberbauchbeschwerden

• Leberzirrhose

• Arthritiden

GPT / GOT

Klinik zu Beginn meist mild und unspezifisch

Duale Therapie

Ribavirin1x wöchentlich 2 x täglich

Peg IFN-alpha

+

Wirkmechanismus

IFN-alpha

antiviraleGene

IFN-RIFN-R

MHC

TCR

TNF

Perforin

T-Zelle

Stimulierung des wirtseigenen Immunsystems

� allein unwirksam

� RNA-Mutagen (Nukleosidanalogon)

� aktiviert antivirale TH1-Zellen

Ribavirin

Verbesserung der HCV-Therapie

Heilungsrate

Zeuzem1999

(N=267)

Fried2001

(N=453)

Hadziyannis2002

(N=436)

Manns 2001

(N=511)

αααα

McHutchison

1998(N=912)

Lindsay2001

(N=1219)

IFNαααα

1990

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

39% 56% 61%54%36%24%16%

αααα α+α+α+α+RBV αααα +RBV

Elimination versus Persistenz

spontaneous clearance/

response to therapy

(HLA-A3, -B27)

Ansprechen auf Therapie/

spontane Viruseliminierung

Therapieansprechen und HCV-Genotyp

100

An

sp

rec

hra

te (

%)

GT2/3

GT1

0

25

75

50

IFNa2b/ RBV PegIFNa2b/ RBV PegIFNa2a/ RBV PegIFNa2a/ RBV

Mc HutchisonNEJM, 1998

MannsLancet, 2001

FriedNEJM, 2002

Hadziyannis,AIM, 2004

Elimination versus Persistenz

spontaneous clearance/

response to therapy

(HLA-A3, -B27)

(Punktmutationen)

Ansprechen auf Therapie/

spontane Viruseliminierung

IL-28B und Kontrolle der Infektion

Ge et al., Nature 2009

Suppiah et al., Nature Genetics 2009

Tanaka et al., Nature Genetics 2009

Rauch et al., Gastroenteroplogy 2009

Thomas et al., Nature 2009

Spontane ViruseliminierungResponse nach Therapie

Thomas

Rauch

Wildtyp- versus Risiko-Allel

IL-28B Genotyp und Viruslast

Bochud et al., J Hepatol 2011

Wirkmechanismus des IL-28B-Gens

Diagnose >6 Monate0

20

40

60

80

IL-2

9 p

g/m

l

p = 0.024

Zeitpunkt

Akut ���� spontane Ausheilung

Akut ���� chronische Hepatitis C

Langhans et al., J Hepatol 2011

Genomische Region kodiert für Typ III IFN

Klinische Erprobung neuer Medikamente

• Directly antiviral agents (DAAs)

• Klasse der Protease-Inhibitoren (PI)

• Bindung an NS3/4 Protease

Boceprevir(Victrelis®)

Telaprevir(Incivo®)

von Dr. J-M PawlotskyMalcolm BA et al., AAC 2006

HCV-Lebenszyklus

2. Endozytose

1. Anheftung

3. Membranfusion

4. Freisetzung der RNA

5. Translation

6. Prozessierung

8. Zusammenbau

9. Budding

10. Freisetzung

Membran assoziierterReplikationskomplex

7. RNA-Replikation

9. zelluläre Sekretionvia Golgi

PI und andere DAAs

Interaktion mit Virusproteinen:

1. Anheftung und Endozytose

2. Proteinbiosynthese

3. Proteolytische Prozessierung

4. RNA-Replikation

5. Verpackung und Freisetzung

NS3/4 Protease NS5A Kofaktor NS5B Polymerase

Können PI die Heilung verbessern?

Heilungsrate

Zeuzem1999

(N=267)

Fried2001

(N=453)

Hadziyannis2002

(N=436)

Manns 2001

(N=511)

αααα

McHutchison

1998(N=912)

Lindsay2001

(N=1219)

αααα

1990199019901990

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

39% 56% 61%54%36%24%16%

NeueMedikamente

2011

a α+α+α+α+RBV αααα +RBV

?

Phase III-Studien mit Telaprevir

Zeuzem S et al., EASL 2011, Abstract 5

REALIZE-StudieIFN-vorbehandelte Pat.

ADVANCE-StudieIFN-naive Patienten

Jacobson IM et al., AASLD 2010, Abstract 211

Heilu

ng

sra

ten

(%

)

Heilu

ng

sra

ten

(%

)

~30%

Telaprevir bzw. Boceprevir

3x am Tag

alle 8 h mit fettreichem Snack

+/- 1 – 2 h Toleranz

plusPI 3/d

12 Tbl. versus 6 Tbl.

Triple-Therapie

Behandlungschemata von VICTRELIS® (Boceprevir)

Therapie-naive Patienten

vorbehandeltePatienten

zirrhotischePatienten,

Null-Responder

Abbruchregeln: die 3-fach-Kombinationstherapie ist zu beenden

HCV-RNA Viruslasttestung empfohlen nach Fachinformation

PegIFN + RBV

PegIFN + RBV + Boceprevir

4 8 12 28 480 3624

STOP wenn HCV-RNA � 100 IE/ml

STOP wenn HCV-RNA

nachweisbar

Woche

HCV-RNA HCV-RNA

32 Wo

24 Wo

32 Wo

44 Wo

4 Wo

4 Wo

4 Wo

4 Wo

12 Wo

12 Wo

VICTRELIS® Fachinformation Juli 2011

Therapie-naive Patienten

Lead-in-PhasePatientenstratifizierung

Sarrazin C und Zeuzem S, Gastroenterology 2010

DAAs und Resistenzmutationen

• Verhinderung von Resistenzmutationen

• Kreuzmutationen könnten neue Medikamenteunwirksam machen!

Die Erreger der NonA-NonB-Hepatitis

� parenterale Transmission

� frische Infektion meist unbemerkt

� oft chronischer Verlauf

� Risiko für Zirrhose und HCC

� fäkal-orale Transmission

� akutes, oft schweres Krankheitsbild

� selbst-limitierend, nur in Einzelfällen chronisch

HEV

HCV

Ende der Suche nach Hepatitis-Viren?

• Flaviviridae : GBV-C (Hepatitis G Virus)

• Circoviridae: TT-Viren (Anelloviren)

SEN-Viren

Gibt es noch weitere Hepatitis-Viren?

Zusammenhangmit humanen Erkrankungen ist nicht gesichert!

Dank an

Prof. T. SauerbruchProf. U. Spengler

und alle Zuhörer

Dr. rer. nat. Bettina Langhans

Medizinische Klinik I

Immunologisches Labor im BMZ