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16. AMG Novelle – Neuerungen für die Klinische Prüfung

Dr. med. Kerstin Breithaupt-Grögler

Fachärztin für klinische Pharmakologie

Frankfurt am Main

e-Mail: [email protected]

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16. AMG Novelle - Neuerungen

Klinische Prüfungen

Prüfer / Stellvertreter 40 (1a)

Probandenversicherung 40 (1b)

Nebenwirkungen von Prüfpräparaten 3 (6-9) GCP-V

Meldeverfahren bei Nebenwirkungen 12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V

Zugelassene Arzneimittel

Nebenwirkungen 4 (13) AMG

Pharmakovigilanz- / Spontanmeldesysteme

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Prüferdefinition nach 4 (25) AMG

Prüfer ist

Ein für die Durchführung der klinischen Prüfung verantwortlicher Arzt oder

in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschung am Menschen qualifiziert.

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Hauptprüfer 4 (25) AMG - bisher

Monozentrische Prüfung:

Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer.

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Leiter der klinischen Prüfung 4 (25) AMG - bisher

Multizentrische Prüfung:

Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung (LKP) benannt.

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Prüfer 4 (25, Satz 2) AMG - neu

Monozentrische Prüfung:

Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe.

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Verantwortlichkeiten des Prüfers - neu

Als Folge von AMG 40 (1a)

Prüfgruppe auswählen

Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe sicherstellen

Aufgaben delegieren und dies dokumentieren

Mitglieder der Prüfgruppe anleiten

Prüfgruppe über Studie und Änderungen informieren

Schulungen der Prüfgruppe sicherstellen (allgemein und studienspezifisch)

GCP-Training der Prüfgruppe sicherstellen

Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation benennen

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40 AMG (2)

Die Aufklärung des Patienten muss durch einen Prüfer, der Arzt ist, oder einem Mitglied der Prüfgruppe, das Arzt ist, erfolgen (mündlich und schriftlich)

Patientenaufklärung - neu

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Prüfer (Sponsor)

Sponsor

Bundesoberbehörde

§7(9) GCP-V

Klinische Prüfung - Genehmigungsablauf

Implizite Genehmigung,

falls kein Widerspruch in 30 Tagen

Ethikkommission LKP

§7(8) GCP-V

Zustimmende Bewertung

in 60 Tagen

Aufsichtsbehörde

§12 GCP-V start + stop

Kopien an EK der Prüfer, Angaben zur Qualifikation Stellvertreter / Prüfgruppe §7(6, 6a) GCP-V

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Meldung neuer Prüfer - bisher

Zustimmende Bewertung der EK §42 AMG

Prüfer

Hauptprüfer

Leiter der klinischen Prüfung

BOB Genehmigung §42 AMG


BOB Anzeige

Hauptprüfer

Meldung bei zuständiger (lokaler) Behörde §67 AMG

Prüfer

Hauptprüfer


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Meldung neuer Prüfer - neu

Zustimmende Bewertung der EK §42 AMG Prüfer / Stellvertreter Leiter der klinischen Prüfung

BOB Genehmigung §42 AMG Leiter der klinischen Prüfung

BOB Anzeige Prüfer / Stellvertreter

Meldung bei zuständiger (lokaler) Behörde §67 AMG Prüfer / Stellvertreter Leiter der klinischen Prüfung

Mitglied der Prüfgruppe

Training, Aufgabenfestlegung, Dokumentation im Zentrum

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Versicherung zugunsten des Probanden (versicherte Person)

Versicherungssumme von mind. € 500.000 im Todesfall oder bei dauernder Erwerbsunfähigkeit

Sobald die Probandenversicherung Leistungen erbringt, erlischt Anspruch auf Schadenersatz

Versicherung leistet verschuldensunabhängig

Versicherung nach 40 AMG

Die Probandenversicherung ist:

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Die Probandenversicherung deckt ab:

Geldbetrag für materiellen Schaden (Unterschiedsbetrag zwischen tatsächlicher Vermögenslage des Versicherten und der Vermögenslage, die ohne die Gesundheitsschädigung bestehen würde) in Form einer Geldrente oder als Kapitalleistung

Todesfallleistung: Leistungen, zu denen ein Ersatzpflichtiger gemäß 844 BGB verpflichtet ist, d.h. Bestattungskosten, Unterhaltsleistungen (auch für gezeugte, aber noch nicht geborene Kinder)

Heilbehandlungskosten

Versicherung nach 40 AMG

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Ausnahmen von Versicherung nach 40 AMG

Einer Versicherung nach Abs. 1 Satz 3 Nr. 8 bedarf es nicht bei klinischen Prüfungen mit zugelassenen Arzneimitteln,

wenn die Anwendung gemäß den in der Zulassung festgelegten

Angaben erfolgt und

Risiken und Belastungen durch zusätzliche Untersuchungen oder

durch den Therapievergleich gering sind, und

soweit eine anderweitige Versicherung für Prüfer und Sponsor

besteht.

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Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) nach 3 (6) GCP-V

…. jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen

Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde,

und das mit dieser Behandlung nicht notwendigerweise in

ursächlichem Zusammenhang steht.

Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (1)

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Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) nach 3 (8) GCP-V

jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das

oder die tödlich

oder lebensbedrohend ist,

eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung

erforderlich macht

oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung

oder Invalidität führt

oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler

zur Folge hat.


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Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) nach 3 (7) GCP-V

…. …. jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf

ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung.


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Unerwartete Nebenwirkung (Unexpected AE) nach 3 (9) GCP-V

…. Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit

der vorliegenden Information über das Prüfpräparat

übereinstimmt.


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Adverse events

Suspected Unexpected Serious Adverse Drug Reaction

Verdachtsfall unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkung (SUSAR)

Adverse event = zeitlicher Zusammenhang zum Prüfpräparat

Kriterien für seriousness erfüllt

Kausaler Zusammenhang zum Prüfpräparat

Unerwartet, nicht bereits beschrieben

Drug-related SAEs

Unexpected drug-related SAEs

SAEs

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SUSAR – Was ist ein Verdachtsfall ?

Related (gesicherter kausaler Zusammenhang)

Probably (wahrscheinlich)

Possibly (möglich)

Not assessable (nicht beurteilbar)

Unlikely (unwahrscheinlich)

Unrelated (gesicherte andere Ursache)

Kausalitätsbewertung

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EU-Behörden

Prüfer Sponsor

Bundesoberbehörde, Ethikkommision

SUSAR Meldungen nach GCP-V 12, 13

Andere Prüfer

innerhalb von 15 Tagen

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EU-Behörden

Prüfer Sponsor

Bundesoberbehörde, Ethikkommision

SUSAR / Todesfall Meldungen nach GCP-V

Andere Prüfer

innerhalb von 7 Tagen plus 8 Tagen für weitere relevante

Informationen

Auskünfte

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Multizentrische Studie:

SUSAR: zuständige (federführende) Ethikkommission

SUSAR / Tod: zuständige und beteiligte Ethikkommission

können weitere Informationen vom Prüfer anfordern

Monozentrische Studie:

SUSAR: (zuständige) Ethikkommission

SUSAR / Tod: (zuständige) Ethikkommission

SUSAR-Meldung des Sponsors an EK

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Inhalt eines SUSAR Reports

Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials …. CT 3, 11.6.2011

1. EudraCT-Nummer und Studiennummer des Sponsors 2. ein identifizierbarer kodierter Proband 3. ein identifizierbarer Berichterstatter 4. eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende

Nebenwirkung 5. ein verdächtiges Prüfpräparat (einschließlich des Kodes der

Wirkstoffbezeichnung) 6. eine Bewertung des Kausalzusammenhangs 7. verwaltungstechnische Informationen

Angaben siehe ICH E2B

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Nur entblindete SUSARs melden

Meldungen an zuständige Behörde des Mitgliedsstaates

direkt als Einzelfall-Sicherheitsbericht (individual case safety

report, ICSR) oder indirekt über die europäische Datenbank

(Eudravigilance Clinical Trials Module, EVCTM), auf die nur

Competent Authorities, EMA und European Commission

Zugang haben

Meldungen an Ethikommissionen erfolgen nicht über EVCTM

SUSAR Informationen an Behörde / EK


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Statement AK med. EK 2005: Sponsoren interpretieren …

§ 13 Abs. 2 und 3 GCP-V so, dass jeder bekannt gewordene

Verdachtsfall einer unerwarteten, schwerwiegenden Nebenwirkung

zu melden ist. … die unterschiedliche Definition von

Nebenwirkungen entsprechend AMG § 4 Abs. 13 … und

GCP-V § 3 Abs. 7 … Für die Umsetzung von § 13 GCP-V ist jedoch

die Definition in der GCP-V zu beachten, so dass nicht über jeden

Verdachtsfall zu informieren ist, sondern nur über einen solchen, der

sich auf ein Prüfpräparat bezieht.

Neue Fassung der GCP-V präzisiert, dass nur SUSARs aus klinischen Prüfungen zu melden sind

Abgrenzung von SUSAR Meldungen

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Informationen kurz und präzise sowie praktisch

Line-listing in Zeiträumen, die der Art des Forschungsprojekts

bzw. des klinischen Entwicklungsprojekts und dem Umfang der

aufgetretenen SUSARs entsprechen

Kurze präzise Zusammenfassung des aus dem line-listing

hervorgehenden Sicherheitsprofils des Prüfpräparats sollte

beigefügt werden

Soweit wie möglich verblindet

SUSAR Informationen an Prüfer


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SUSAR – Was ist „medizinisch bedeutsam“?

Definition eines SAE nach ICH E2A (expedited reporting) und European Guidance CT-3 (2011/ C 172/01)

„Important medical events that may not immediately be

life-threatening or result in death, but may jeopardise the

patient ..., these should be … considered serious“

Definition im Prüfplan oder freie Entscheidung des

Prüfers?

Objektivierbare Kriterien?

Vergleichbarkeit zwischen Zentren?

Überprüfung durch den Sponsor?

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SUSAR – Was ist für den Prüfer wichtig?

SUSARs aus anderen Prüfzentren mit direkten Konsequenzen für eigene Patienten

SUSARs, die Informed Consent beeinflussen

SUSARs, die Ein / Ausschlusskriterien beeinflussen

SUSARs, die Dosierung / Behandlungsdauer beeinflussen

SUSARs, die Comedikation beeinflussen

SUSARs, die Abbruchkriterien beeinflussen

….

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