Risikoprävention

am Beispiel des familiären Mammakarzinoms

Prof. Dr. Dorothea Fischer

Klinikum Ernst von Bergmann

Potsdam

GGGB - 18.1.2017

Risikoprävention – ein Tagesschauthema

Dorothea Fischer

Natalie Kriwy, persönliches Archiv

Untersuchung

beim Facharzt

Stanzbiopsie

Invasiv duktales Mammakarzinom G3 TNBC, cT1c cN0 cM0 pN0 (0/2sn)

ycT0

Beratung

SNB

(SENTINA)

Staging

FoPu

Neoadjuvante CTX (Geparquinto)

Nipple sparing mastectomy

mit Sofortrekonstruktion bds.

BRCA 1 positiv

PID, FoPu

Reha Nachsorge

11/2011 8/2012

Humangenetik

Natalie Kriwy, persönliches Archiv

- Wer hat welches Risiko?

- Präventionsstrategien - Intensivierte Früherkennung - Operation (Brust, Adnexen) - Medikamente - Lifestyle

- Restrisiko

Agenda

Nicht modifizierbare Risikofaktoren

Höheres Alter

Genetisches Risiko

Familiäre Krebsanamnese

Persönliche Brustanamnese Nicht-proliferative Läsionen

Proliferative Läsionen +/- Atypien

Hochrisikoläsionen (ADH, LIN)

Brustkrebs (DCIS, InvBC)

Brustdichte

Thoraxbestrahlung

Anzahl der Menstruationszyklen im Leben

Sozial definierte Risikofaktoren Geringe Geburtenzahl oder keine Schwangerschaft

Höheres Alter bei erster Geburt

BRCA 1: 41 Jahre

BRCA 2: 45 Jahre

RKI 2015; Cardoso et al. Eur J cancer 2012

Modifizierbare Risikofaktoren

Wenig Stillen

BMI < 18,5 und > 25 und besonders > 40 (Adipositas)

Typ II Diabetes mellitus

Nahrungszusammensetzung

Hormontherapie Kürzlicher oraler Kontrazeptivagebrauch

Hormontherapie (Östrogen/Gestagen-Kombination) in der Postmenopause

Alkoholabusus

Nikotin

Schlafmangel (Nacht / Schichtarbeit)

Verminderte körperliche Aktivität

25% der postmenopausalen Mammakarzinome

entstehen durch Lifestyle-Faktoren

van Germert 2015

Häufigkeit der Neuerkrankungen

92,3 bis 143,1 über 50% Differenz!

www.gekid..de, 2013

Bessere Diagnostik oder wirklich mehr Erkrankungen?!

RKI 2015

Neuerkrankungen/

Jahr

Hereditäre

Karzinome

Mamma-Ca 74.000 4.000

Ovarial-Ca 7.500 375

Inzidenz hereditärer Mamma-und Ovarialkarzinome in Deutschland

Checkliste zur Erfassung eines erhöhten genetischen Risikos

https://www.krebsgesellschaft.de/deutsche-krebsgesellschaft-wtrl/deutsche-krebsgesellschaft/zertifizierung/erhebungsboegen/organkrebszentren.html

Score ≥3

Risikoberatung

angezeigt

Easton DF nature 2007

Genveränderungen des hereditären Mammakarzinoms

Genetik: Einzelner Erbgang vs. starke Heterogenität

Derzeit werden in den Konsortiumszentren 34 panel getestet.

Die Bedeutung nicht validierter Genpanel ist unklar

Altersabhängige Inzidenz bei Anlageträgerinnen

Mavvadat 2013

30 50 70 Jahre

%

Definition von Frauen mit hohem oder moderatem Erkrankungsrisiko

2

1. Mutation in den Genen BRCA 1, BRCA 2 oder rad 51c

2. Heterozygotenrisiko ≥ 20% oder verblebendes Lebenszeitrisiko ≥ 30%

3. Überlebende nach kindlichen Tumoren mit prophylaktischer Bestrahlung der Brustwand

Aufklärung!

Primäre Prävention

1. Verminderung der Mortalität durch intensivierte Früherkennung

2. Ausbruch der Erkrankung verhindern - Lebensführung - Chemoprävention - Prophylaktische Operationen

Intensiviertes Früherkennungsprogramm bei BRCA 1- oder 2- Mutationsträgerinnen

Alter Untersuchung Häufigkeit

Ab 25. LJ Tastuntersuchung der

Brust halbjährlich

Ab 25. LJ Ultraschall der Brust halbjährlich

Ab 25. LJ MRT der Brust

(Kernspintomographie) jährlich

Ab 40. LJ Mammographie Alle 1-2 Jahre

82% aller Karzinome bei Mutationsträgerinnen werden im Rahmen der intensivierten Früherkennung im Stadium 0-1 erkannt.

Unpublished data des Konsortiums

Metastasenfreies Überleben bei BRCA 1- Mutation nach MRT- Screening

Int J Cancer 2015

Gesamtüberleben bei BRCA 1- Mutation nach MRT- Screening

Int J Cancer 2015

Prophylaxe durch gesunde Lebensführung?!

1. BMI in der Norm halten 2. Sport 3. Verzicht auf Alkohol und Nikotin 4. Vitamin D im Normbereich? 5. Berufswahl: keine Langstreckenflüge, keine Nachtarbeit …

… nicht ausreichend für Mutationsträgerinnen!

Calle 2003, Makarem 2013; Chlebowski 2006, Lawlor 2004; Smith-Warner 1998; Giammanco 2015, Lynch 2011

Medikamentöse Prävention

- nicht zugelassen in Deutschland - geringe Bereitschaft der Einnahme - hohe Nebenwirkungsraten

Prophylaktische Operationen

- Prophylaktische bilaterale Salpingo-Oophorektomie (PBSO)

- Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM)

Prophylaktische Adnexektomie (PBSO)

- Reduktion der Inzidenz - für Mammakarzinom um 30-50% - für Ovarialkarzinom >97%

- Reduktion der Mortalität - Gesamtmortalität um 75% (von 10 auf 3%, HR 0,4) Prospektive multizentrische Kohortenstudie (n=2482)

Gilt nur für BRCA1/2- und Rad51c-Trägerinnen!

Rebbeck NEJM 2002; Domcheck JAMA 2010

Prophylaktische Adnexektomie (PBSO)

Empfehlung: - Nach dem 40. Lebensjahr oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie bei abgeschlossener Familienplanung - Nachgewiesene BRCA1, BRCA2- oder RAD 51c-Mutation - Heterozygotenrisiko von >20% oder Restrisiko >30%

Erkrankungsrisiko nach prophylaktischer Adnexektomie bds.

- Multicenter, matched pairs, retrospektiv - 551 BRCA1/2-Mutationsträgerinnen, FU 11 Jahre - 0,8% extraovarielles Ca nach PBSO, n=2 19,9% in der Kontrollgruppe, n=58 - 2,3% als Zufallsbefund bei der PBSO, n=6 - Retrospektive Studie - 238 HBOC-Familie-Angehörige nach PBSO, FU 9,3 Jahre

- 2,1% extraovarielles Ca nach PBSO, n=5, alle BRCA1-mutiert

Rebbeck MJ et al. NEJM 2002; Casey et al. Gynecol oncol 2005

Prophylaktische Mastektomie (PBM)

Reduktion der Inzidenz für Mammakarzinom um 90-98%. (38 Publikationen, 7380 Frauen)

Dies gilt für BRCA1/2- und Rad51c-Trägerinnen wie auch Frauen mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko! Die Lebensqualität ist nach PBM gut, insbesondere kann die Angst vor Brustkrebs signifikant gesenkt werden. 90% aller Patientinnen würden sich erneut für eine bilaterale prophylaktische Mastektomie entscheiden.

Lostumbo L et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010; Frost MH et al. JAMA. 2000;

Frost MH Ann Surg Oncol. 2011

Mastektomie – nipple sparing, skin sparing?

2,845 Patientinnen - Nipple-Rezidivrate 0.9–2% nach Nipple sparing mastektomie - Lokalrezidivrate 1.3%- 20,8% (FU 41-156 Monate)

Nipple-Erhalt möglich! Registerstudie läuft.

•Warren P et al. Ann Surg Oncol. 2012; Gerber B Ann Surg. 2009; Reynolds Ann

Surg Oncol. 2011; Ananthakrishnan P Minerva Chir. 2012

Rekonstruktionen – grundsätzliche Überlegungen

Prothese Eigengewebe

OP-Dauer + -

OP-Aufwand + -

OP-Risiko + -

Länge des stationären

Aufenthaltes

+ -

Nachoperationen + -

Dauerhaftes

kosmetisches Ergebnis

- +

Sofortige Rekonstruktion

gewünscht

+ -

Korrigierbarkeit + -

Operation der Brust –

Rekonstruktionen mittels Prothesen

• Möglichkeit des Erhaltes der Haut mit oder ohne Brustwarze:

• Einlage einer Silikonprothese vor oder hinter den Brustmuskel

• Abdeckung des caudalen Pols mit Netz oder azellulärer Dermis

• Ggf. Nachbildung der Brustwarze mittels Tätowierung oder OP

Operation der Brust - Sofortrekonstruktionen

Entfernung der Brustdrüse

Erhalt der Haut mit oder ohne Brustwarze

Protheseneinlage vor oder hinter den Brustmuskel

Später ggf. Nachbildung der Brustwarze

Operation der Brust – Wünsch Dir was?

„Ich hätte gerne den Nipple weg und einen Aufbau mit Expander – dazu

gerne eine Vergrößerung von A-Cup auf B-C“

Tätowierung folgt.

…und wie entscheiden sich BRCA1/2-Trägerinnen?

Konsortiumszentrum München 2002 – 2014: Beidseitige prophylaktische Mastektomie: 56% Beidseitige prophylaktische Adnexektomie: 92% Dänemark (50%)

USA (36,3%)

Niederlande (32,7%)

Israel (4,2%) Poland (2,7%)

Ettl J persönliche Auskunft 2015; Metcalfe KA Int J Cancer. 2008

Bei Diagnose: ein- oder beidseitige OP?

Faktoren für die Entscheidung: - Alter der Patientin - Stadium der Erkrankung - ….

- Risiko für kontralaterales Mammakarzinom bei BRCA 1 (25 Jahre FU)

- <40 Jahre: 62,9% - >50 Jahre: 19,6%

Graeser MK et al. J Clin Oncol. 2009

Outcome nach kontralateraler Mastektomie

Boughey Ann Surg Oncol. 2010

Erkrankungsrisiko von BRCA 1/2-Mutationsträgerinnen nach prophylaktischer Mastektomie der Gegenseite

Zusammenfassung - Risikoprävention ist ein hochaktuelles Thema beim

Mammakarzinom

- Abhängig von der familiären Belastung und der

Tumorbiologie erfolgt eine Risikoberatung und ggf.

genetische Testung

- Eine primäre Risikoreduktion ist durch prophylaktische

Operationen der Adnexen und der Mammae möglich,

Die Entscheidung ist individuell.

Die beidseitige Mastektomie führt zu einer hohen

Sicherheit und guter Lebensqualität.

- Eine Beratung zur prophylaktischen Operation der

Gegenseite bei Erkrankung sollte ebenso eine

Risikoabwägung enthalten.

Vielen Dank !