1 Rolle der Radiotherapie bei der Behandlung des primären Mammakarzinoms Prof. Dr. med. Claus Belka, Klinik für Radioonkologie, Tübingen

1

Rolle der Radiotherapie bei der Behandlung des

primären MammakarzinomsProf. Dr. med. Claus Belka,

Klinik für Radioonkologie, Tübingen

2Prof. Dr. med. Claus Belka,Klinik für Radioonkologie, Tübingen

Radiotherapie des Primären Mammakarzinoms

Aufgrund der häufig frühzeitigen Entdeckung von Mammakarzinomen ist die brusterhaltende Therapie (BET) bei der überwiegenden Anzahl von Patientinnen möglich

Im Folgenden wird daher die Rolle der Strahlentherapie bei der BET anhand von Schlüsselstudien dargestellt

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET



Beispiel für eine CT geplante tangentiale Bestrahlung der Brust ohne Erfassung des parasternalen Lymphabflussgebiets




Langzeiterfahrungen BET versus Mastektomie

Veronesi et al. 2002 20 Jahre Nachbeobachtung

Fischer et al. 2002 20 Jahre Nachbeobachtung

Vinh-Hung et al. 2004 Meta-Analyse




Vergleich Mastektomie vs. BET Gesamtüberleben und Vergleich zu einem alterangepassten Kollektiv

Keine Unterschiede im Überleben nach 20 Jahre

BET ist sicher NEJM 2002 Veronesi et al. (Milan Trial)


Jahre

Üb

erle

ben

swah

rsch

ein

lich

keit

MastektomieBrusterhaltende Therapie (BET)

Erwartet

Beobachtet

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 5 10 15 20



Vergleich Mastektomie vs. Lumpektomie vs. Lumpektomie & XRT: Lokale Kontrolle

Die alleinige Lumpektomie (R0 Resektion) ist mit hohen Lokalrezidivraten behaftet. Diese werden durch eine adjuvante Therapie deutlich reduziert

Fischer et al. NEJM 2002 (NSABP)


P < 0,001

Jahre nach der OperationKu

mil

ativ

e R

ezi

div

inzi

den

z (%

)

Lumpektomie (220 Ereignisse)

Lumpektomie und Bestrahlung (78 Ereignisse)

80

60

40

20

04 8 12 160 20



Vergleich Mastektomie vs. Lumpektomie vs. Lumpektomie & XRT

Keine Unterschiede beim Gesamtüberleben Fischer et al. NEJM 2002 (NSABP)

P = 0,57


Gesamtüberleben

Lumpektomie (338 Ereignisse; P = 0,51)Mastektomie (299 Ereignisse)

80

60

40

20

04 8 12 160 20

100

Lumpektomie und Bestrahlung (317 Ereignisse; P = 0,74)

Jahre nach der Operation

Wah

rsch

ein

lich

keit

(%

)




Meta-Analyse: Lokale Kontrolle

Vinh-Hung & Verschragen JNCI 2004

Verzicht auf Bestrahlung

günstiger

Bestrahlung günstiger

NSABP B-06Uppsala-Orebro

St George´sOntario

ScottishTokyo

St PetersburgCRC UKMilan III

NSABP B-21TampereSweBCGTorontoBASO II

CALGB 9343

pepoolt

0,1 0,3 1 2 3 5 10 20 100 1000




Meta-Analyse: Jegliche Todesursache


Bestrahlung günstiger

NSABP B-06Uppsala-Orebro

St George´sOntario

ScottishTokyo

St PetersburgCRC UKMilan III

NSABP B-21TampereSweBCGTorontoBASO II

CALGB 9343

pepoolt

0,30,3 0,5 11 22 33 55 88776644

Verzicht auf Bestrahlung

günstiger



Meta-Analyse

1. Die adjuvante Bestrahlung hat eine hohe Bedeutung für die lokale Tumorkontrolle

(relatives Risiko 3,00 (95 % Konfidenzintervall: 2,65 bis 3,40)

2. Die adjuvante Bestrahlung verbessert das Gesamtüberleben

(relatives Risiko 1,086 (95 % Konfidenzintervall: 1,003 bis 1,175) mit einer kalkulierten zusätzlichen Mortalität von ~ 8,6 % durch Weglassen der adjuvanten Bestrahlung (95 % Konfidenzintervall: 0,3 % bis 17,5 %)





Zusammenfassung:

BET ist sicher Eine adjuvante RT erhöht die lokale Kontrolle deutlich Eine adjuvante RT verbessert das Gesamtüberleben


Für vier verhinderte Lokalrezidive wird ein Brustkrebstodesfall verhindert



Herzbelastung

Durch eine inadäquate Bestrahlungstechnik kann der Nutzen der adjuvanten Therapie durch eine kardiale Übersterblichkeit zunichte gemacht werden

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET)



Meta-Analyse: EBCTCG Lancet 2000 Zeit seit Randomisierung (Jahre) Zeit seit Randomisierung (Jahre)

Herzbelastung

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET)Ü

ber

leb

en

(%) 80

60

40

20

05 10 15 200

100

KontrolleRadiotherapie

Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 20 Jahren 0,911 (SE 0,017) Log Rank 2p = 0,0001

48-6%60-4%

53-4%

63-4%

Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 10 Jahren 0,952 (SE 0,012)

Todesfälle durch Mammakarzinom

Üb

erle

ben

(%

) 80

60

40

20

05 10 15 200

100

69-5%

89-2%73-8%

90-2%

Todesfälle nicht durch Mammakarzinom

Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 20 Jahren 1,061 (SE 0,020) Log Rank 2p = 0,0003

Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 10 Jahren 0,011 (SE 0,007)

KontrolleRadiotherapie



Meta-Analyse: EBCTCG Lancet 2000

Gepoolte Daten zur Bestrahlung nach Mastektomie und BET

Einschluss von Studien mit unzeitgemäßer Strahlentherapie

ABER: Klarer Hinweis auf die Bedeutung einer technisch adäquaten Radiotherapie

Herzbelastung




Herzbelastung

Beispiel für eine CT geplante tangentiale Bestrahlung der Brust mit Erfassung des parasternalen Lymphabflussgebiets und guter Herzschonung




Herzbelastung

Nixon et al. JCO 1998

Vergleich von links- vs. rechtsseitigem Karzinom

Keine Unterschiede der kardial bedingten Todesfälle (~2%)und sonstigen nicht karzinombedingten Todesfälle (~ 11%)im Beobachtungszeitraum (min.12 Jahre) bei Verwendung moderner Strahlentherapie




Lokale Dosiserhöhung (Boostbestrahlung): Lokalrezidive

Bartelink et al. NEJM 2001


Ku

mu

lati

ve I

nzi

den

z (

%)

Standardtherapie

Zusätzliche Bestrahlung

40

20

02 3 541 6 7 8

P < 0,001



Lokale Dosiserhöhung (Boostbestrahlung): Lokalrezidive

Bartelink et al. NEJM 2001

Boost verbessert die lokale Kontrolle (insbes. bei Patientinnen < 50 Jahren)


Alter < 40 Jahre (n = 449)

StandardtherapieZusätzliche Bestrahlung

P = 0,002

50

10

02 3 541 6 7 8

20

30

40

Alter 41 - 50 Jahre (n = 1.334)

P = 0,02

50

10

02 3 541 6 7 8

20

30

40




Kosmetik

Taylor ME et al. IJROBP 1995

~ 85 % der Patientinnen mit sehr gutem oder gutem kosmetischen Ergebnis

Tumorgröße

(mm)

n P-Wert Kosmetischer Score

Sehr gut Gut Befriedigend Schlecht

<10 140 63 (45) 58 (41) 16 (11) 3 (2)

11 – 20 202 0,05 76 (38) 90 (45) 29 (14) 7 (3)

21 – 50 107 32 (30) 47 (44) 20 (19) 8 (7)



Bestrahlung des Lymphabstroms

Rationale:

Positiver Einfluss der Strahlentherapie auf das Überleben nach Mastektomie im Rahmen der DBCT 82b Studie & British Columbia Trial (Routinemäßige Erfassung des Lymphabflusses)

Nachweis eines relevanten Lymphabflusses nach parasternal im Rahmen von Sentinelstudien

Einfluss der Tumorlokalisation (innen vs. außen) auf das tumorspezifische Überleben und das Gesamtüberleben





Schlechtere Ergebnisse bei Tumoren der inneren Quadranten Gaffney et al. JCO 2003

Äußerer zentraler Quadrant

Innerer Quadrant

Spezifisches Überleben je nach betroffenem Quadranten

At Risk mit äußerem Quadranten

At Risk mit innerem Quadranten22.337 16.662 7.466 1.771

7.465 5.521 2.416 586


Log Rank: P < 0,001

1,00

0,90

0,8540 800 120

0,95

Zeit (Monate)




Freedman IJROBP 2000

Kein Eindeutiger Benefit einer Erfassung des int. Mammaria Lymphabstromgebiets


OS = Gesamtüberleben; DM = Fernmetastasen; DFS = Krankheitsfreies Überleben* Supraklavikuläre ± axilläre Bestrahlung; 1 10 Jahre; 2 Einschließlich Patientinnen mit Lumpektomie and Bestrahlung der Brust

Mastektomie + IMN-Bestrahlung * Mastektomie alleine

Studie n DM OS n DM OS Follow-up

Fisber et al. (39) 470 40% 56% 633 32% 62% 5 Jahrep = NS

Host et al. (40) Stadium I 170 - 60% 186 - 70% 15 Jahre

p = 0,08 Stadium II 95 34%1 42% 91 50%1 44% 15 Jahre

p = NS p = 0,15

Palmer & Riberio (41) N0 139 - 16% 142 - 26% 30 Jahre

p = 0,13 N+ 243 - 8% 217 - 8% 30 Jahre

p = 0,7

Amagada et al. (42) 412 51% 59% 312 35% 74% 15 Jahre (ca)

p = 0,29

Veronesi et. al. (44) 232 - 48% (DFS) 232 - 68% (DFS) 10 Jahre

p = n.s.



Bestrahlung des Lymphabstroms insbesondere des parasternalen Lymphabstromgebiets

Individuelle Entscheidung

Ergebnisse einer europäischen und kanadischen Studie zu diesem Thema stehen aus




Verzicht auf eine adjuvante XRT bei Patientinnen älter als 70 Jahre im Stadium T1N0Mo

Hughes et al. NEJM 2004


P < 0,001Chi-Quadat = 11,2

1,0

0,2

0,02 40 6

0,4

0,6

0,8

8

Tamoxifen (319 Patientinnen; 16 Ereignisse)

Tamoxifen + Bestrahlung (319 Patientinnen; 16 Ereignisse)

Jahre nach Aufnahme in die Studie

Oh

ne

lo

kale

s o

der

reg

ion

ale

s R

ezid

iv



Verzicht auf eine adj. XRT bei Patientinnen älter als 70 Jahre

Der Verzicht auf eine Strahlentherapie führt zu signifikant erhöhten Raten lokaler Rezidive

Eine Verschlechterung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet

Aufgrund der geringen Toxizität der adjuvanten RT und der erhöhten Raten an Lokalrezidiven kann der Verzicht keinesfalls als Standard für dieses Patientenkollektiv gelten




Sequenz zur Chemotherapie

Recht et al. NEJM 1995

Signifikante Effekte der Sequenz nur bei Patienten mit engen Randsäumen oder Lymphknotenbefall

Enge Randsäume: Bestrahlung zuerst vs. Chemo. zuerst Lokalrezidive: 0 % vs. 23 %Regionäre/distante Rezidive 33 % vs. 23 %

>3 Lymphknoten: Bestrahlung zuerst vs. Chemo. zuerst Lokalrezidive: 9 % vs. 21 %Regionäre/distante Rezidive 50 % vs. 21 %




Sequenz zur Hormontherapie (Tamoxifen, TAM)

Pierce et al. JCO 2005 (Southwest Oncology Group trial 8897):Kein Einfluss von TAM zur Bestrahlung versus TAM nach Bestrahlung

Harris et al. JCO 2005 (Monozentrisch):Kein Einfluss von TAM zur Bestrahlung versus TAM nach Bestrahlung

Ahn et al. JCO 2005 (Monozentrisch): Kein Einfluss von TAM zur Bestrahlung versus TAM nach Bestrahlung




n=244 Patientinnen Stadium I& II Mamma-CA4x CAMPF in 12 Wochen vor oder nach einer Radiatio 45 Gy plus 16-18 Gy Boost

Ülb

erl

eben o

hne F

ern

meta

stase

n

Jahre

CHX zuerst n=122

RT zuerst n=122

p=0.05

Recht et al. NEJM 1995



Radiotherapie des Primären MammakarzinomsEre

ign

isfr

eie

s Ü

L.

CHX zuerst n=122

RT zuerst n=122

p=nicht sign.

Gesa

mt

ÜL.

Jahre

CHX zuerst n=122

RT zuerst n=122

p=nicht sign.

Meta

stase

nfr

eie

s Ü

L.

Jahre

CHX zuerst n=122

RT zuerst n=122

p=nicht sign.

Jahre

(Update 2005)




Empfehlungen der deutschen S3 Leitlinie

Stand : Juni 2004

Bei invasivem Karzinom ist eine Nachbestrahlung der verbliebenen Brust nach brusterhaltender Operation indiziert. Verbesserungen der lokalen Kontrollen sind eindeutig

Das Zielvolumen der perkutanen Nachbestrahlung schließt die gesamte verbliebene Brust und die angrenzende Thoraxwand ein. Die Dosis beträgt ca. 50 Gy in konventioneller Fraktionierung 1,8 - 2,0 Gy).

Eine lokale Dosisaufsättigung (Boost) des Tumorbettes kann die lokale Rezidivrate insbesondere bei Frauen mit hohem Risiko für Lokalrezidive weiter senken.





Stand: Juni 2004

Der Wert einer Nachbestrahlung des regionalen Lymphabflusses ist bisher nicht durch prospektive und randomisierte Studien eindeutig belegt und muss individuell entschieden werden




British Columbia Trial (20 Jahre Nachbeobachtung) XRT vs. XRT plus Chemotherapie. Bei N+ Patientinnen

Ragaz et al. JNCI 2004

CT+RT

P-Wert = 0,03 RR: 0,73 (0,55; 0,98)

CTJahr N S 95%C

5 124 76 (70, 83)10 102 64 (57, 72)15 76 52 (45, 60)20 51 47 (40, 56)

N S 95%C106 69 (62, 77)

83 55 (47, 63)59 44 (37, 53)35 37 (30, 45)

CT + RT (n = 164, O = 89, O/E = 0.86)

CT (n = 154, O = 101, O/E = 1,17)

Rolle der adjuvanten Therapie nach Mastektomie

Jahre

100

05 10 150 20 25

20

40

60

80

Üb

erle

ben

(%

)




Danish Breast Cancer Trial 82c Bestrahlung mit TAM vs. TAM allein

Overgaard M et al. Lancet 1999

P < 0,001

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

36%

24%

Kra

nkh

eits

frei

es Ü

ber

leb

en (

%)

Zeit seit Mastektomie (Jahre)

Radiotherapie + TamoxifenTamoxifen alleine

At RiskRadiotherapie 686 485 373 295 194 62+ TamoxifenTamoxifen alleine 689 465 307 226 150 39

P < 0,001

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

45%

36%

Ges

amtü

ber

leb

en (

%)

Zeit seit Mastektomie (Jahre)

At RiskRadiotherapie 686 580 469 398 285 175+ TamoxifenTamoxifen alleine 689 568 479 378 251 136



Zusammenfassung:

Eine adjuvante RT erhöht die lokale Kontrolle deutlich

Eine adjuvante RT verbessert das Gesamtüberleben





Die postoperative Radiatio nach Mastektomie kann das Risiko eines lokalen bzw. lokoregionalen Rezidivs vermindern und die Heilungswahrscheinlichkeit erhöhen.

Indikationen zur postoperativen Radiotherapie nach Mastektomie sind:

- nicht ausreichende Resektion (R1-R2) im Gesunden

- axillärer Lymphknotenbefall mit ≥ 4 positiven Lymphknoten

- pT3/T4-Karzinome

Stand: Juni 2004


Documents

1 Rolle der Radiotherapie bei der Behandlung des primären Mammakarzinoms Prof. Dr. med. Claus Belka, Klinik für Radioonkologie, Tübingen