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OC 07-Vortrag

Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie

Tobias Geid

Schlagwort:Selektive Toxizität (Paul Ehrlich)

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• Unterschiede zwischen menschlicher (eukaryotischer) und bakterieller (prokaryotischer) Zelle

�Potentielle Angriffspunkte�Am markantesten hierbei: Zellwand und

Genexpression

I Angriffspunkt Zellwandsynthese

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• Wichtigster aller antibakteriellen Angriffspunkte• Vor allem ß-Lactam-Antibiotika• Entsprechende Antibiotika (%ges.)

Cephalosporine (37%)Penicilline (17%)>mehr als die Hälfte der weltweit verabreichten Antibiotika

Penicillin (Thiazolidinring) Cephalosporin(Dihydrothiazinring)


• Biologischer Hintergrund:

nur prokaryotische Zellen haben eine Zellwand (ansonsten nur Zellmembran)Grund: hoher hydrostatischer Druck durch hohe Konzentration an gelösten Stoffen

Zellwand besteht aus Peptidoglykanen (Murein)

Unterscheidung in gram-positiv und gram-negativ

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• Darstellung gram-positiv und gram-negativ


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• Wirkmechanismus:Enzym Transpeptidase katalysiert Quervernetzung von Peptiden in der Zellwand letzter Schritt der Zellwandsynthese

ß-Lactam-Antibiotika binden Enzym und verhindern die Katalyse


• Penicillin (erstes entdecktes Antibiotikum)• 1929 Entdeckung durch Alexander Fleming• 1939 2.WK, Florey > großtechnische Herstellung• 1945 allgemein zugänglich• Nach 1945 gezielte Suche nach weiteren Antibiotika� Halbsynthetische Penicilline Überwindung der äußeren Membran gramnegativer Bakterien

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• Cephalosporine (häufigste Antibiotika)• Gleicher Wirkmechanismus• Cephalosporine stabil gegen ß-Lactamase und

vergleichsweise unempfindlich gegen Säuren• Prinzipiell: Entwicklung neuer Antibiotika wegen

Resistenzenbildung


• Weitere Wirkstoffe

• Vancomycin

• Cycloserin

• Bacitracin

• Carbapeneme

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II Angriffspunkt Replikation


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• Gyrase-Hemmer• 14% der Antibiotika insgesamt• Wichtige Vertreter:

Chinolonez.B: Nalidixinsäure, Ciprofloxacin

synthetische, antibakterielle Verbindungen auf aromatischer Basis

Novobiocin



Überspiralisierung notwendig um DNA auf kleinen Raum zu packen

Enzym hierfür DNA-Gyrasekommt bei Bakterien und einigen Archaebakterien vor

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III Angriffspunkt Transkription


• Prinzip für alle Zellen

- Bindung des Enzyms RNA-Polymerase an einen Promotor (bestimmte DNA-Sequenz)

- Transkription vom 5´ zum 3´-Ende des Genabschnitts- Bei Erreichen der Terminationssequenz Unterbrechung des Wachstums und

Freisetzung vom Enzym

• Unterschiedliche Transkriptionsmechanismen bei Pro- und Eukaryoten

- Erhebliche Unterschiede in den Einzelschritten- bei Eukaryoten RNA-Polymerasen I-III- Andere Promotorsequenzen (TATA-Box), andere Repressoren…

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• Hemmung der Initiationz.B.: Rifampin, Streptovaricine

(bilden Komplexe mit der ß-Untereinheit)

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• Hemmung der Elongationz.B.: Actinomycin (bildet beispielsweise Komplex mit GC-Basenpaaren)

IV Angriffspunkt Translation

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• Translation = Proteinbiosynthese in den Ribosomen• Ribosomen bestehen aus Ribonucleinsäure und

verschiedenen Proteinen• Zwei ribosomale Einheiten (50S- und 30S-Einheit)• Treten mit cytoplasmatischen Proteinen sowie mit m-

RNA und t-RNA in Wechselwirkung


• Kurzzusammenfassung

genetischer Code auf der m-RNA (messenger-RNA)

(Basentriplett „Codon“ entspr. Spezieller AS dazu start- und stop-Codons)

spezifische t-RNA (transfer-RNA) für

verschiedene Aminosäuren (besitzen Spezifität sowohl für Codon(durch Anticodon) als auch für die AS

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• Entsprechende Wirkstoffe

� Gegen Verlängerung der Proteinkette

Tetracycline (3%)

sehr viele unterschiedliche Mechanismen !

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• Entsprechende Wirkstoffe

� Hemmung der Initiation

Streptomycin

Herstellung von Antibiotika

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• Suche:

- Mit Computermodellen

- Mit Screening-Verfahren (Kombinatorische Chemie)


• Kommerziell genutzte Antibiotika werden gebildet von:

- Filamentösen Pilzen- Bakterien der Actinomyceten-Gruppe

Penecillium crysogenum

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• Herstellung des Bakteriums in Großfermentern

• Isolierung und Reinigung des Produktes- Extraktion mit organischem Lösemittel

- Adsorption, Ionenaustausch

- Fällung

- Evtl. noch weitere Aufreinigung

• Ertragssteigerung durch Gentechnologie


• Fallbeispiel Penicillin

S

CH3

CH3

O

OH

HNH

O

R

NH2

N

S

O

CH3

CH3

OOH

H

RCOCl

6-Aminopenicillansäure partialsynthetisches Penicillin

kaum antibiotisch aktiv

)

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O R

R

durch Fermentation:

schmales Wirkungsspektrum

nur gram-positive Erreger

Benzylpenicillin (Penicillin G)

Penoxymethylpenicillin (Penicillin V)


partialsynthetisch aus 6-Aminopenicillansäure

erweiterte Aktivität auch gegen Gram-negative Erreger

R

HNH2

OH R

CH3

NH2

Ampillicin

Amoxicillin (besser absorbierbar)

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Cephalosporine

37%

11%14%

17%

3%

3%15% Cephalosporine

MakrolideChinolone

Penicilline

Aminoglykoside

TetracyclineAndere

Literatur

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Literatur

• Brock „Mikrobiologie“11.Auflage, 2009, Pearson Studium

• Gräfe „Biochemie der Antibiotika“1992, Spektrum Akademischer Verlag

• Schneider „Arzneidrogen“5.Auflage, 2004, Spektrum Akademischer Verlag

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