Antibiotische Therapie im Wandel der Zeit

Diplomarbeit

Antibiotische Therapie im Wandel der Zeit Bakteriophagentherapie als mögliche Alternative zur antibiotischen Therapie

eingereicht von

Katrin Steinmayr

Geb.Dat.: 30.10.1988

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor(in) der gesamten Heilkunde

(Dr. med. univ.)

an der

Medizinischen Universität Graz

ausgeführt am

Institut für Klinische und Experimentelle Pharmakologie

unter der Anleitung von

Univ.-Prof.i.R. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler

Graz, 09.04.2014 Katrin Steinmayr

i

Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde

Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den

benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich

gemacht habe.

Graz, am 09.04.2014 Katrin Steinmayr

ii

Danksagungen Mein besonderer Dank gilt Herrn Univ.-Prof. i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhardt Beubler für

die Betreuung und Unterstützung während der Bearbeitung dieses sehr interessanten

Themas. Außerdem möchte ich mich für die Begutachtung sowie für die Bemühungen in

jeglichen Fragen herzlichst bedanken.

Meinen lieben Eltern, meinen Geschwistern und meinem Partner möchte ich an dieser

Stelle für die großartige Unterstützung während des gesamten Studiums außerordentlich

danken. Für die emotionale Stütze möchte ich ganz besonderen Dank aussprechen.

Meiner besten Freundin und vielen Wegbegleitern möchte ich auch herzlichst danken.

iii

Zusammenfassung Antibiotika sind seit ihrer Entdeckung die einzige Möglichkeit bakterielle Infektionen zu

therapieren. Deshalb revolutionierten diese Antiinfektiva zu Beginn ihrer Einführung die

Humanmedizin und brachten enorme Erfolge. Doch nun sind Wissenschaftler und

Mediziner mit einer rasant steigenden Resistenzproblematik konfrontiert und die

Wirksamkeit der Antibiotika sinkt stetig. Bakterielle Infektionen bedingt durch

multiresistente Erreger sowie fehlende Neuentwicklung von Antibiotika lassen Mediziner

in Therapienotstand geraten.

In Anbetracht dieser Thematik wurde diese Literaturrecherche, die im Wintersemester

2013/14 durchgeführt wurde, verfasst. Diese soll die derzeitige antibakterielle Therapie

und die damit verbundene steigende Resistenzproblematik beleuchten.

In der vorliegenden Arbeit wird eine genaue Übersicht der sich derzeitig im Einsatz

befindlichen antibiotischen Therapie dargestellt. Die Vorstellung der jeweiligen

Antibiotika- Gruppen wird anhand der zur Verfügung stehenden Fachliteratur beschrieben.

Die aktuellen Resistenzlagen wichtiger Bakterien gegen bestimmte Gruppen werden

angeführt und deren Ursachen sowie mögliche Maßnahmen zur Vermeidung dieser,

werden diskutiert. Besondere Problemkeime wie MRSA, VRE und ESBL bildende

gramnegative Bakterien, die aktuell im Klinikalltag eine bedrohliche Rolle spielen, werden

beschrieben.

Unter Berücksichtigung der raschen Resistenzentwicklung vieler Bakterien und die

steigende Problematik durch multiresistente Erreger, sollte nach adäquaten Alternativen

gesucht werden. Daher wird hier eine eventuell mögliche Alternative zur antibiotischen

Therapie beschrieben. Dabei handelt es sich um die in Vergessenheit geratene

Bakteriophagentherapie. Obwohl die vielversprechende virale Therapiemethode durch ihre

hohe bakterielle Wirtsspezialisierung viele Vorteile wie ein geringes Nebenwirkungsprofil,

Auto-Dosierung und Biofilmpenetration bringen würde, kann diese noch nicht breit im

klinischen Alltag angewendet werden. Nach Beleuchtung der Vor- und Nachteile der

Bakteriophagentherapie stellte sich heraus, dass durch fehlende Studienlage nach

westlichen Guidelines diese die Antibiotikatherapie noch lange nicht ersetzen wird.

iv

Abstract Since their breakthrough discovery antibiotics are the only therapeutic option to cure

bacterial infections. The development and mass production of them was one of the

twentieth century’s greatest scientific achievements. At the beginning antibiotics have

comprised Western medicine’s primary defense against bacterial disease and their use was

very successfully. Nowadays scientists and medical practitioners are faced with more

inefficient antibiotics and growing antibiotic resistance. The evolution of multidrug-

resistant pathogens and the decline of antibiotics newly approved, pose serious challenges

for clinicians. The aim of this thesis, which was realized in winter term 2013/2014, is to

give an up-to- date review about the current effective antibiotics and about the worrisome

increasing occurrence of antibiotic resistance.

An overview of current figures of bacterial resistance, causes that lie behind it and

appropriate strategies out of this problem should be given. Antibiotic- resistant bugs like

MRSA, VRE and ESBL- producing gramnegative bacteria are described, which are

causing enormous problems because of intractable nosocomial infections.

One of this treatment options would be the phage therapy, or the use of bacteriophages to

kill pathogenic bacteria, represents a potentially significant, if currently underdeveloped,

weapon in our ongoing battle against bacterial disease. Although phage therapy would

bring enormous advantages like auto dosing, less side effects and the ability of biofilm

penetration, skeptics argue that phage therapy has not proven its mettle in rigorous, large-

scale trials following Western protocols. These are reasons, because of them phage therapy

will not replace antibiotic therapy in near future.

v

Inhaltsverzeichnis

Danksagungen ....................................................................................................................... ii Zusammenfassung ................................................................................................................ iii Abstract ................................................................................................................................. iv

Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. v Abkürzungen ....................................................................................................................... vii Abbildungsverzeichnis ....................................................................................................... viii 1 Einleitung ...................................................................................................................... 1 2 Beschreibung konventioneller antibiotischer Therapie ................................................. 2

2.1 Allgemein ................................................................................................................ 2 2.2 Wirkmechanismus .................................................................................................. 3 2.3 Angriffspunkte der einzelnen Antibiotika .............................................................. 5 2.4 Resistenz ................................................................................................................. 6

2.4.1 Arten der Resistenz .......................................................................................... 6 2.4.2 Resistenzmechanismen: ................................................................................... 7

3 Einteilung in ihre Gruppen ............................................................................................ 8 4 Hemmung der Zellwandsynthese .................................................................................. 8

4.1 Betalactam-Antibiotika mit ihren wichtigsten Vertretern ...................................... 8

4.1.1 Penicilline ...................................................................................................... 11 4.1.2 Cephalosporine und die wichtigsten Vertreter .............................................. 15 4.1.3 Carbapeneme ................................................................................................. 16

4.1.4 Monobactame ................................................................................................ 18 4.2 Glykopeptidantibiotika ......................................................................................... 18

4.3 Fosfomycin ........................................................................................................... 19 5 Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese ............................................................... 20

5.1 Aminoglykosidantibiotika .................................................................................... 20

5.1.1 Resistenzlage in Österreich ........................................................................... 22

5.2 Makrolide, Lincosamide und Ketolide ................................................................. 23 5.2.1 Resistenzlage in Österreich ........................................................................... 26

5.3 Tetracycline .......................................................................................................... 27

5.4 Andere auf die Proteinsynthese wirkende Antibiotika ......................................... 29 5.4.1 Chloramphenicol ........................................................................................... 29 5.4.2 Linezolid ........................................................................................................ 30

5.4.3 Proteinsynthesehemmer für die lokale Anwendung ...................................... 30 6 Störung der bakteriellen Zellmembran ........................................................................ 31

6.1 Daptomycin ........................................................................................................... 32 6.2 Polymyxin B, Colistin und Thyrothricin .............................................................. 32

7 Hemmung der Tetrafolat- Bereitstellung im Folsäuremetabolismus .......................... 32

7.1 Sulfonamide, Diaminopyrimidine und Kombinationen ........................................ 32 8 Interferenz mit der bakteriellen DNA .......................................................................... 34

8.1 Fluorchinolone ...................................................................................................... 34 8.1.1 Resistenzlage Österreich................................................................................ 37

8.2 Nitroimidazole ...................................................................................................... 38 9 Antimykobakterielle Wirkstoffe .................................................................................. 39

9.1 Isoniazid ................................................................................................................ 39 9.2 Rifampicin und Rifabutin ..................................................................................... 40 9.3 Ethambutol ............................................................................................................ 40 9.4 Pyrazinamid .......................................................................................................... 41

9.5 Streptomycin ......................................................................................................... 41

vi

10 Endet die Ära Antibiotika? .......................................................................................... 41

10.1 Bedrohliche Problemkeime der heutigen Medizin ............................................ 43 10.1.1 MRSA ............................................................................................................ 43 10.1.2 Vancomycin- resistente Enterokokken .......................................................... 45

10.1.3 ESBL- bildende gramnegative Bakterien ...................................................... 47 10.2 Ursachen der Resistenzen.................................................................................. 48 10.3 Maßnahmen gegen die zunehmende Resistenzentwicklung ............................. 49

11 Vorstellung einer möglichen Alternative .................................................................... 51 11.1 Bakteriophagentherapie ..................................................................................... 51

11.1.1 Geschichte der Phagen................................................................................... 51 11.1.2 Was sind Bakteriophagen .............................................................................. 53 11.1.3 Humanmedizinische Anwendungen .............................................................. 57

12 Diskussion ................................................................................................................... 59 13 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 62

vii

Abkürzungen MRSA Methicillin- resistenter Staphylococcus Aureus

VRE Vancomycin- resistente Enterokokken

ESBL extended- spectrum- ß- lactamases

MHK minimala Hemmkonzentration

MBK minimale bakterizide Konzentration

DNA Desoxyribonukleinsäure

RNA Ribonukleinsäuren

ß-Lactam- AB Betalactam Antibiotika

WEF World economic Forum

PBP Penicillin- bindendes- Protein

E. coli Escherichia coli

K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae

P. mirabelis Proteus mirabelis

GREF Glykopeptid resistenter Enterococcus faecium

VISA Vancomycin intermediate sensitive Staphylococcus aureus

i.v. intravenös

p.o. peroral

TESSy The European Surveillance System

mRNA Messanger- RNA

tRNA Transfer- RNA

Ca2+

Calciumcarbonat

M. tuberculosis Mykobacterium tuberculosis

M. kansii Mykobacterium kansii

CA- MRSA common acquired MRSA

SPL staphylococcal phage lysate

viii

Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Unterschiede in der Gramfärbung entnommen aus (9) .................................... 4

Abbildung 2 Angriffspunkte der Antibiotika bei Bakterien entnommen aus (4) .................. 5

Abbildung 3 Escherichia coli – Aminoglykoside resistent im Ländervergleich 2012

entnommen aus TESSy- The European Surveillance System ............................................. 23

Abbildung 4 Streptococcus- pneumoniae- Makrolide resistent im Ländervergleich 2012

entnommen aus TESSY- The European Surveillance System ............................................ 26

Abbildung 5 Escherichia coli- Fluorchinolone resistent im Ländervergleich 2012

entnommen aus TESSy- The European Surveillance System ............................................. 38

Abbildung 6 MRSA- Raten im Ländervergleich 2012 entnommen aus TESSy- The

European Surveillance System ............................................................................................ 45

Abbildung 7 Enterococcus faecium - Vancomycin resistent Ländervergleich 2012

entnommen aus TESSy- The European Surveillance System ............................................ 46

Abbildung 8: Klebsiella pneumoniae- 3.Generations-Cephalosporine resistent

Ländervergleich 2012 entnommen aus TESSy- The European Surveillance System ......... 48

Abbildung 9: Lysogener und lytischer Zellzyklus bei Bakteriophagen entnommen aus (45)

............................................................................................................................................. 53

1

1 Einleitung Die Entwicklung und der breite Einsatz von Antibiotika war eine der größten

wissenschaftlichen Errungenschaften in der westlichen Medizin im Laufe des 20.

Jahrhunderts. Seit mehr als 60 Jahren sind Antibiotika ein unverzichtbares Therapeutikum

im Kampf gegen bakterielle Infektionen. Viele Menschenleben wurden dadurch gerettet

und die Humanmedizin wurde revolutioniert (1). Die Einführung antibiotischer Wirkstoffe

brachte viele Vorteile und trug wesentlich zur Weiterentwicklung der medizinischen

Versorgung bei. Nichtsdestotrotz sind Wissenschaftler nun in einer ähnlichen Situation wie

vor Entdeckung der Antibiotika. Die zunehmende Resistenzentwicklung der Bakterien

gegen gebräuchliche Antibiotika bringen Mediziner in Bedrängnis. Durch übermäßigen,

teilweise unüberlegten Antibiotika- Verbrauch in der Humanmedizin sowie Einsatz der

Wirkstoffe in der Landwirtschaft und Tierzucht verschlimmerte sich die Situation

zunehmend.

Obwohl Bakterien immer schon die Fähigkeit besitzen, Resistenzen zu entwickeln, ist man

nun vor allem mit dem Kampf gegen multiresistente Erreger konfrontiert. Dadurch werden

die zuvor verlässlichen Antibiotika zunehmend unnütze und bakterielle Infektionen werden

erneut zur menschlichen Bedrohung. Multiresistente Erreger wie MRSA, VRE und ESBL-

bildende gramnegative Bakterien spielen in der Resistenzproblematik eine entscheidende

Rolle (2). Deren Fähigkeit sich ständig weiterzuentwickeln, sich an die gegebenen

Umweltbedingungen anzupassen, sich schnell zu replizieren und nützliches genetisches

Material auszutauschen, begründet und begünstigt ihre Widerstandsfähigkeiten. Während

sich Antibiotika resistente Bakterien immer weiter ausbreiten, hinkt die Entwicklung neuer

potenter antibiotischer Wirkstoffe weit hinterher. So lohnt es sich nicht für

Pharmakonzerne Geld und Zeit in die Forschung an neuen Antibiotika zu investieren,

wenn diese bereits nach kurzer Zeit wieder ineffektiv sind (3).

Daher ist es nun an der Zeit, dass man nach Alternativen zu Antibiotika sucht, um weiter

den hohen Standard in der Therapie von Infektionserkrankungen zu gewährleisten. Dies

wäre ein Möglichkeit, die Medizin nicht wieder in die prä-antibiotische Ära

zurückzuversetzen. In dieser Literaturrecherche wird nach genauer Beschreibung der

herkömmlichen antibiotischen Therapie und deren Resistenzproblematik eine mögliche

Alternative vorgestellt. Dabei handelt es sich um die Bakteriophagentherapie. Die im

Westen in Vergessenheit geratene Therapieform wird mit ihren Vor- und Nachteilen

vorgestellt und mögliche Einsatzgebiete angeführt. Ob sich die Bakteriophagenherapie im

2

Kampf gegen bakterielle Infektionen jemals auch in der westlichen Medizin behaupten

wird, wird sich in den nächsten Jahren zeigen.

2 Beschreibung konventioneller antibiotischer Therapie

2.1 Allgemein

Ein wichtiger Bestandteil der antiinfektiven Therapie sind die antibakteriellen

Chemotherapeutika, besser bekannt als Antibiotika. Unter Chemotherapeutika im

Allgemeinen versteht man synthetische Verbindungen, welche gegen entartete Zellen,

Viren und Mikroorganismen eingesetzt werden. Die Gruppe der Antibiotika, ist jene

Gruppe der antiinfektiven Therapie, die zur Behandlung bakterieller Infektionen benutzt

wird. Dabei handelt es sich um Naturstoffe, die von Pilzen oder anderen Mikroorganismen

produziert werden. Diese sind fähig Bakterien zu töten oder deren Wachstum und

Vermehrung zu hemmen. Heute werden aber die meisten antibiotisch wirksamen

Pharmaka synthetisch erzeugt, daher werden sie unter der Bezeichnung Chemotherapeutika

geführt (4).

Die Entdeckung der Antibiotika geht wahrscheinlich schon weit in die Antike zurück, als

Chirurgen bereits mit Schimmelpilzarten behaftete Tücher auf Wunden legten um diese

vor Infektionen zu bewahren. Die Schimmelpilztherapie wurde dann aber wegen

mangelnder Hygiene verworfen.

Im Laufe des 19. Jahrhunderts trugen einige Beobachtungen zur Entdeckung und

Entwicklung der Antibiotika-Therapie bei. So beobachtete 1847 Ignaz Semmelweis per

Zufall auf seiner Geburtenstation, dass durch die Hände- und Instrumentendesinfektionen

mittels Chlorkalk weniger Mütter postpartal starben (5). Die nächste Etappe in der

Etablierung der antibiotischen Therapie erreichte ein deutscher Arzt namens Paul Ehrlich,

der den Begriff der selektiven Toxizität prägte. Der Entdecker einer Substanz namens

Salvarsan, wobei es sich nicht um ein direktes Antibiotikum sondern um eine antibiotisch

wirkende Substanz handelt, die er gezielt gegen Syphilis einsetzte. Dies zählte zu den

ersten gezielten Einsätzen der Chemotherapie. 1929 war schließlich die Geburtsstunde der

antibiotischen Therapie als Alexander Fleming per Zufall Penicillin entdeckte. Er

beobachtete, dass der in Laborkulturen gezüchtete Pilz Penicillium notatum benachbarte

Bakterien in Wachstum hemmte (4). In den darauf folgenden Jahren wurden hauptsächlich

Penicillinpräparate eingesetzt und weiterentwickelt, hier war vor allem die Entdeckung des

Penicillin G 1941 durch Wissenschaftler aus Oxford ein Meilenstein in der Geschichte.

3

Den ersten großen Hype erlebte die antibiotische Therapie schließlich in den 50er Jahren

als diese breit zur Anwendung kamen. Viele Erkrankungen wie Tuberkulose und

Pneumonien, die vorher das Todesurteil bedeuteten, konnten endlich behandelt werden.

Auch im chirurgischen Sektor eröffneten sich neue Möglichkeiten. Operationen, die

aufgrund des hohen Infektionsrisikos vor der antibiotischen Ära nicht möglich waren,

konnten nun durchgeführt werden.

Weitere Eckpfeiler in der Entwicklung der Antibiotika war die Entdeckung des ersten

Antituberkulotikum Streptomycin 1943 durch S.A. Walksman sowie das Hervorbringen

der Cephalosporine 1948 (4). Weiters folgten in den 80er Jahren dann die Fluorchinolone,

welche aufgrund ihres breiteren Wirkungsspektrums große Hoffnung brachten.

Heute sprechen wir von antibakteriell wirksamen Chemotherapeutika im Gegensatz zu den

ersten Antibiotika, welche Naturstoffe waren. Die heutigen Antibiotika werden wie der

Name schon sagt, synthetisch erzeugt oder halbsynthetisch modifiziert (6). Sie können

daher individueller in ihrem Wirkmechanismus optimiert und spezialisiert werden.

2.2 Wirkmechanismus

Der Begriff Antibiotika hat seinen Ursprung im Griechischen und bedeutet annähernd

„gegen Lebendes“. Heute wird dieser Ausdruck für alle antibakteriell wirkenden

Substanzen verwendet (7). Dabei soll es deren Aufgabe sein nicht den befallenen Patienten

zu schädigen sondern den pathogenen Mikroorganismus zu töten. Hier handelt es sich also

um eine spezielle Beziehung zwischen Patient und dessen Immunsystem, bakterieller

Erreger und Antibiotikum. Je nach Virulenz der Keime, gelingt es dem intakten

menschlichen Immunsystem die Barriere von Haut und Schleimhäuten vor dem

Eindringling aufrechtzuhalten. Gelingt es dem Immunsystem des Patienten nicht, den

Keim abzuwehren, kommt es zu dessen Vermehrung und dadurch zur

Infektionserkrankung. In der Therapie der bakteriellen Infektion macht man sich den

unterschiedlichen Stoffwechsel und Aufbau zwischen eukaryontischer und

prokaryontischer Zelle zu Nutze. Prokaryonten besitzen im Gegensatz zu Eukaryonten

keinen Zellkern sondern einen DNA Faden, keine Mitochondrien, eine zusätzliche

Zellwand und eine Zellmembran. Hier liegen daher die jeweiligen Angriffspunkte der

Antibiotika, um nur das Bakterium zu schädigen und nicht den Patienten (8).

Ein wichtiges Detail in der antibiotischen Therapie ist auch die Unterscheidung zwischen

grampositiven und gramnegativen Bakterien. Hier handelt es sich um die Eigenschaft der

Färbbarkeit nach Hans C. Gram (1853-1938). Diese Gram- Unterscheidung erlaubt

Rückschlüsse auf die Zellwandzusammensetzungen. Gram positive Bakterien erscheinen

4

blau in dieser speziellen Gram- Färbung und bieten deshalb nur wenig Barriere für

Antibiotika. Gram negative Bakterien färben sich rot und können aufgrund ihrer äußeren

Zellmembran aus einer Phospholipiddoppelschicht schwieriger mittels Antibiotika

behandelt werden (8).

Abbildung 1 Unterschiede in der Gramfärbung entnommen aus (9)

Grundsätzlich unterscheidet man je nach Wirkung zwei große Gruppen von Antibiotika.

Einerseits die bakterizid wirkenden, und andererseits die bakteriostatisch wirkenden.

Bakterizid bedeutet, dass die Bakterien abgetötet werden und bakteriostatisch wirkend

nennt man ein Antibiotikum, welches nur die Proliferationsphase der Erreger hemmt. Die

Ruheformen der Keime werden dabei nicht zerstört (4).

Je nach Wirkspektrum, welches angibt welche Keime das Antibiotikum am Infektionsort in

welchen Konzentrationen erfasst, teilt man die Substanzen weiter in Schmalband-,

Mittelband- und Breitbandantibiotika ein. Vor allem Breitbandantibiotika werden gern und

oft eingesetzt, da sie ein breites Keimspektrum von gramnegativen Stäbchen bis hin zu

grampositiven Kokken umfassen (5).

In der Charakterisierung antibakterieller Wirkstoffe spielen noch zwei weitere Begriffe

eine wichtige Rolle. Die MHK (minimale Hemmkonzentration), das ist jene geringste in

vitro gemessene Konzentration der Substanz, bei der das Wachstum der

Bakterienpopulation gehemmt wird. Und als zweites die MBK (minimale bakterizide

Konzentration), die in vitro bestimmte geringste Konzentration des Antibiotikums, bei

welcher 99,9 % der Bakterienpopulation getötet ist. Therapeutischer Erfolg stellt sich dann

ein, wenn am Infektionsort die Konzentration des Antibiotikums über der MHK des

Bakteriums bleibt. Umgekehrt wenn die Antibiotikumkonzentration am Infektionsort unter

der MHK des Erregers liegt, verhalten sich diese nicht sensibel (4).

5

2.3 Angriffspunkte der einzelnen Antibiotika

Die Wirkung der antibakteriellen Chemotherapeutika ist von vielen Faktoren abhängig.

Dabei greifen Antibiotika in verschiedene bakterielle Stoffwechselvorgänge ein und

machen sich zu nütze, dass diese bakteriellen Angriffspunkte beim Menschen nicht

existieren. Daher spricht man von selektiver Toxizität (5). Hier kann man folgende

Mechanismen unterscheiden, wo die unterschiedlichen Gruppen angreifen.

1. Hemmung der Zellwandsynthese: durch Betalaktamantibiotika, Glykopeptide und

Fosfomycin

2. Hemmung der Proteinsynthese: durch Aminoglykoside, Tetracycline, Makrolide,

Lincosamide, Ketolide

3. Schädigung der bakteriellen Zellmembran: durch Daptomycin, Polymyxin B,

Colistin und Thyrothricin

4. Hemmung der Tetrafolatbereitstellung (im Folsäuremetabolismus): Sulfonamide,

Diaminopyrimidine

5. Interferenz mit der bakteriellen DNA: wie Gyrasehemmer (Fluorchinolone),

Nitroimidiazole

6. Antimykobakterielle Wirkstoffe: Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid,

Streptomycin (10)

Abbildung 2 Angriffspunkte der Antibiotika bei Bakterien entnommen aus (4)

6

2.4 Resistenz

Der Begriff Resistenz ist in den letzten Jahren zu einem sehr häufig verwendeten Wort in

der Medizin geworden. Mehr und mehr müssen sich Mediziner und Wissenschaftler mit

diesem Problem auseinandersetzen, dass immer mehr Bakterien Resistenzen entwickeln.

Grundsätzlich versteht man unter Resistenz die Widerstandfähigkeit eines Keimes gegen

ein Antibiotikum. Die Interaktion zwischen bakterieller Zielstruktur und Antibiotikum

findet nicht im gewünschten Ausmaß statt. In solch einem Fall ist es einem Antibiotikum

also nicht mehr möglich das Bakterium abzutöten oder zu schädigen und ist daher

wirkungslos (8).

2.4.1 Arten der Resistenz

Es werden verschiedene Arten der Resistenzen unterschieden. Man differenziert zwischen

natürlicher, primärer und sekundärer Resistenz.

Natürliche Resistenz: es besteht die Widerstandsfähigkeit gegenüber dem

Antibiotikum bei allen Stämmen einer Spezies. Es bestehen keine Veränderungen

im bakteriellen Erbgut und trotzdem wirkt das Antibiotikum nicht.

Primäre Resistenz: schon vor antibiotischer Therapie sind bestimmte bakterielle

Stämme einer Spezies unempfindlich gegenüber dem Chemotherapeutikum. Unter

der Behandlung findet eine Selektion der resistenten Stämme statt.

Sekundäre Resistenz: hier handelt es sich um eine im Laufe der Zeit erworbenen

Resistenz. Das zuerst auf ein bestimmtes Antibiotikum sensible Bakterium, wird

durch Mutationen zum resistenten Keim. Bei dieser Art unterscheidet man die One-

Step (Einschritt-) Resistenz von der Multi- Step- (Mehrschritt-) Resistenz (5)

Bei der Einschritt- Resistenz entwickelt sich die Widerstandsfähigkeit relativ schnell nach

mehrmaliger Exposition des Bakteriums gegenüber dem Antibiotikum. Zu dieser Gruppe

werden beispielsweise Antituberkulotika und Makrolid- Antibiotika gezählt.

Im Gegensatz dazu gibt es noch die Multi- Step Resistenz, welche sich in mehreren

Mutationsschritten langsam entwickelt. Von dieser Art der Resistenz spricht man bei

Betalaktam- Antibiotika, Aminoglykosiden, Tetracyclinen, Chloramphenicol, Linezolid,

neueren Fluorchinolonen und Sulfonamiden. (5)

7

2.4.2 Resistenzmechanismen:

Um sich widerstandsfähig zu machen und einem Antibiotikum zu strotzen, bedient sich ein

Bakterium verschiedener Mechanismen um dies zu erreichen. Viele Mikroorganismen sind

schon aufgrund ihrer chromosomalen Erbinformation resistent, hier spricht man von

chromosomaler Resistenz.

Das Gegenstück dazu nennt man extrachromosomale Resistenz, welche zwischen den

Bakterien in Form von Resistenzplasmiden übertragen werden kann. Dabei handelt es sich

um ringförmige DNA Moleküle mit ein oder mehreren Genen, die von einem Bakterium

zum nächsten gegeben werden. Diese Plasmide werden mittels Konjugation oder

Transduktion von Zelle zu Zelle übertragen. Auch mittels Phagen, wie es speziell bei

Staphylokokken der Fall ist, können Plasmide nach Einarbeitung in ihr eigenes Genom, an

eine andere Zelle weitergegeben werden.

Gramnegativen Bakterien bedienen sich bei den Übertragungsmöglichkeiten eher der

Konjugation, durch welche auch speziesübergreifend Plasmide übertagen werden können.

Dagegen ist die Weitergabe der Resistenzgene durch Phagen und Transduktion

speziesspezifisch gebunden.

Eine weitere Methode Resistenzen rasch zu verbreiten ist der Austausch von Transposons

(kleine DNA Moleküle), die intrazellulär von Plasmid zu Plasmid oder Chromosom

übertragen werden. Jeder Partner besitzt nach Austausch diese neue genetische

Information. Die Information der Resistenz wird schließlich via Plasmiden in die andere

Zelle transferiert (5).

Alle diese Mechanismen führen im Bakterium zur Entwicklung folgender Fähigkeiten:

Bildung von Enzymen, welche das Antibiotikum inaktivieren. So hemmen ß-

Lactamasen die Wirkung von Betalactam- Antibiotika. Die enzymatische

Phosphorylierung und Acetylierung findet bei Aminoglykosid- Antibiotika statt.

Die Herabsetzung der Zellpermeabilität resultiert in der geringeren Aufnahme des

Antibiotikums wie es bei Fluorchinolonen, Aminoglykosiden und Sulfonamiden

der Fall ist.

Beschleunigte Ausschleußung von den jeweiligen Antibiotika durch Effluxpumpen

wie beispielsweise bei Tetracyclinen.

Abnahme der Bindungsfähigkeit der Antibiotika an das Bakterium wie

beispielsweise bei ß- Lactam- Antibiotika, Aminoglykosiden, Makroliden und

Glykopeptidantibiotika (5)(8).

8

Diese steigende Problematik durch Antibiotikaresistenzen lässt viele Fragen

unbeantwortet. Vor allem wie sich die weitere Entwicklung und die Knappheit der noch

wirksamen Antibiotika in Zukunft weitergestaltet. Von der WEF (World Economic Forum)

wird berichtet, dass die Antibiotikaresistenzen eine große Gefahr für die Menschheit

darstellt. Es stellt sich hauptsächlich die Frage ob wir je der Geschwindigkeit, mit der sich

Antibiotikaresistenzen entwickeln, mittels Neuentwicklung adäquater antibiotischer

Therapie stand halten können. Trotz aller Bemühungen neue Maßnahmen zu entwickeln,

sind die Ideen nicht ausreichend gut genug um das Resistenzproblem in den Griff zu

bekommen. Prokaryonten schaffen es seit ihrem Ursprung vor Billionen Jahren sich

widerstandsfähig zu machen um weiterzuleben. Dieses Problem der Resistenzen gibt es

also seit Menschen Gedenken, was ein interessanter Fund beweist. In Höhlen, welche vier

Millionen Jahre nicht betreten wurden, entdeckte man bereits Resistenzen gegen

Antibiotika. Es wurden hier außerdem Resistenzen auf synthetisch erzeugte Antibiotika,

die erst im 20. Jahrhundert auf den Markt kamen, bei den gefundenen Bakterien entdeckt

(11). Nun ist es also an der Zeit auch andere Alternativen so weit zu erforschen, dass sie in

der Medizin wirksam als Therapie von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden können

(siehe Punkt 11).

3 Einteilung in ihre Gruppen Wie bereits erwähnt werden Antibiotika grob nach Wirkspektrum in Schmal-, Mittel und

Breitband Antibiotika eingeteilt. Weiter unterteilt man sie nach den Angriffspunkten in

unterschiedliche Gruppen. Zu den heute am häufigsten verordneten Antibiotika gehören

die Betalaktam- Antibiotika wie Penicilline, Cephalosporine und Peneme. Tetrazycline mit

den Wirkstoffen Minocyclin und Doxicyclin sowie die Makrolide Azithromycin,

Clarithromycin und Erythromycin. Fluorchinolone wie Ciprofloxacin und Oloxacin

werden nicht mehr so häufig verschrieben.(7)

Hier wird eine Übersicht der derzeit angewendeten Antibiotika gegeben und auf spezielle

Nebenwirkungen bzw. Besonderheiten hingewiesen. Die Einteilung erfolgt nach

Wirkmechanismen.

4 Hemmung der Zellwandsynthese

4.1 Betalactam-Antibiotika mit ihren wichtigsten Vertretern

In diese Gruppe werden Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame

gezählt. Als strukturelles Merkmal ist ihnen ein viergliedriger ß-Laktamring gemeinsam.

Außerdem ist diese Gruppe gut wasserlöslich aufgrund der Fähigkeit der Salzbildung (4).

9

Pharmakodynamik

Allgemein kann man sagen, dass das Wirkungsspektrum bei dieser Gruppe stark variiert.

Es umfasst sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien oder wirkt nur gegen

eine dieser beiden Bakterienpopulationen. (5)

Betalactam- Antibiotika zählen zu den bakterizid wirkenden Antibiotika. Hier wird die

bakterielle Mureinsynthese der Zellwand blockiert, ein Mechanismus, welcher nur von der

bakteriellen Zelle betrieben wird und nicht von der menschlichen (4).

Dieser bakterizide Wirkmechanismus ist folgendermaßen zu erklären. Durch Hemmung

der Transpeptidase, was den letzten Schritt der Mureinsynthese der Zellwand des

Bakteriums darstellt, wirkt ein Betalactam- Antibiotikum bakterizid. Dabei öffnet es seinen

ß-Lactamring und bindet an das aktive Zentrum der Transpeptidase und dieser Schritt führt

zur irreversiblen Blockade (5). Als Angriffspunkt der Betalactam- Antibiotika dienen die

bakteriellen Mureinsynthethasen, auch bekannt als PBP (Penicillin-bindendes-Protein). Es

handelt sich dabei um Enzyme, welche im bakteriellen Wachstum eine große Rolle spielen

(4).

In Puncto PBP und Zellwandaufbau unterscheiden sich die Bakterienstämme und genau

hier greifen Betalaktam- Antibiotika an. Die unterschiedlichen chemisch-physikalischen

Charakteristika der Gruppe ermöglichen ein sehr breites Wirkspektrum. Diese sind

abhängig von ihrer Penetrationsfähigkeit in die Bakterienzelle und ihrer Affinität zu den

einzelnen Enzymen (5).

Resistenzmechanismen gegen Betalactam- Antibiotika:

Bakterien entwickeln ihre Resistenzen langsam gegenüber Betalactam- Antibiotika. Dabei

beruht die Widerstandsfähigkeit der Bakterien gegenüber ß-Lactam-AB auf der

Inaktivierung durch ß- Lactamasen, der Veränderung des Angriffspunktes mittels

veränderter Penicillin- Bindeproteine und Membranveränderungen. Beispielsweise durch

verminderte Aufnahme der Antibiotika durch Porindefekte oder vermehrte Ausschleußung

durch Effluxpumpen (12).

Das wichtigste für den klinischen Alltag sind die ß-Lactamasen, Enzyme welche die

Öffnung des ß-Laktamrings bewirken und dadurch die Wirkung der Antibiotika

verhindern. Penicillinasen (z.B. bei Staphylokokken) und Cephalosporinasen (z. B. bei

Pseudomonas) stellen hier die häufigsten Enzyme dar. Grampositive Bakterien geben im

Gegensatz zu gramnegativen Keimen ihre ß-Lactamasen in die Umgebung nach außen ab.

Bei gramnegativen Erregern bleibt das Enzym im periplasmatischen Raum (13).

10

Eine wichtige Rolle im klinischen Alltag spielt noch die Plasmid- oder Transposon-

vermittelte ß-Lactamase- Produktion. Erstmals wurde eine solche Plasmid-kodierte ß-

Lactamase aus gramnegativen Keimen 1965 beschrieben, genannt TEM-1 oder ein

ähnliches Enzym SHV-1. Heute sind circa 200 solcher Lactamasen vom TEM-Typ oder

SHV-Typ bekannt. Sie kommen hauptsächlich bei E.coli, K. pneumoniae, P. mirabelis und

bei anderen Enterobactericae vor. Durch Mutationen und Austausch „beweglicher Gene“

entwickeln sich daher zunehmend „neue ß-Lactamasen“, die auch Cefatoxim und andere

Cephalosporine mit breitem Spektrum hydrolisieren. Hier spricht man von so genannten

ESBL (extended spectrum ß-lactamases). Infektionen durch solche Keime konnte man

beispielsweise mit Carbapenemen behandeln. Aber auch hier werden Resistenzen durch

die Bildung von Carbapenemasen zunehmend mehr. So laufen Studien im Bayrischen

Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, zur Untersuchung der Verbreitung

von ESBL in der Normalbevölkerung. Es zeichnet sich dabei ein Trend ab, dass 7% der

Studienteilnehmer mit ESBL- bildenden-E. coli besiedelt sind. So erkennt man, dass die

Einbringung von ESBL- Bildnern in Krankenhäuser nicht vermeidbar ist (13).

Pharmakokinetik

Die meisten Betalactam- AB werden parenteral verabreicht, da sie nicht magensäurestabil

sind und daher zur oralen Verabreichung ungeeignet sind. Betalactam-AB verteilen sich

hauptsächlich extrazellulär und werden daher nicht zur Behandlung intrazellulär

eingedrungener Keime eingesetzt (z.B. Legionellen). Außerdem kommt es mit steigendem

Entzündungsgrad des Gewebes zur ph-Wert Senkung, was die Wirkung positiv beeinflusst

(4).

Der Hauptteil dieser Arzneimittel wird unverändert ausgeschieden und hat eine kurze

Plasmahalbwertszeit von etwa einer Stunde. Auch Cephalosporine werden sehr schnell

eliminert außer Ceftriaxon mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 8 Stunden. Bei der

Ausscheidung spielt die renale Elimination die Hauptrolle und daher muss die Dosierung

bei Niereninsuffizienten Patienten entsprechend angepasst werden (4).

Nebenwirkungen und Interaktionen

Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen können

Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Mit einer Häufigkeit von 1-10% kommt es nach

Gabe eines Betalactam- Antibiotikums zur Allergie. Am häufigsten treten allergische

Reaktionen bei Penicillinen auf und dies passiert häufiger nach parenteraler Gabe als nach

oraler Verabreichung. Die schwerste Form dabei ist die Anaphylaxie, welche bei 0,05%

aller allergischen Reaktionen auftritt. Bei echter Penicillinallergie reagiert der Patient auf

11

alle Penicillinderivate allergisch. Klinisch präsentiert sich dies durch ein urtikarielles

Exanthem, welches durch Gedächtniszellen vermittelt wird. Oder es kommt zur Vaskulitis,

wobei sich der Wirkstoff an zirkulierende Serumproteine gebunden hat. Davon zu

unterscheiden ist ein masernähnliches Exanthem, welches bei falsch induzierter

Verabreichung von Aminopenicillinen bei viralem Infekt wie bei Mononukleose auftritt

(4).

Weiters werden den Betalactam- Antibiotika eine neurotoxische Komponente

zugesprochen. Hohe Dosen von Penicillin G beispielsweise können das Auftreten von

Krampanfällen hervorrufen. Das Potential des Auftretens der Neurotoxizität steigt bei

höheren Dosen und eingeschränkter Nierenfunktion sowie Vorschädigungen des

Zentralnervensystems (4). So zeigt eine retrospektive Studie, in welcher die neurotoxe

Wirkung von ß-Lactamen auf Dialysepatienten untersucht wurde, dass eine deutliche

Besserung der neurotoxischen Nebenwirkungen erzielt werden kann, wenn die

Dosierungen adäquat angepasst werden (14).

Arzneimittelinteraktionen beobachtet man in Kombination mit Aminoglykosiden. Beide

werden oft miteinander kombiniert, dürfen aber nicht gemeinsam in einer Infusionsflasche

gemischt werden, da es zur Inaktivierung der Wirkstoffe kommen kann. Im Blut

beobachtet man dieses Phänomen nicht (4).

4.1.1 Penicilline

Wie bereits oben erwähnt wurde Penicillin 1928 per Zufall entdeckt. Die natürlich

vorkommenden Penicilline wurden aus den Pilzkulturen Penicillium notatum und

Penicillium chrysogenum isoliert. Von diesen natürlichen Penicillinen hat heute nur mehr

Penicillin G (Benzylpenicillin) klinische Relevanz. Allen gemeinsam ist diesen ihr

Grundgerüst, die 6- Aminopenicillansäure, ein bicyclisches Dipeptid aus Cystin und Valin.

Unterschiede bestehen unter den einzelnen Penicillinen in der Carbonsäure, mit der die

Aminogruppe in 6-Stellung acyliert wird. Durch Weiterentwicklung zu partialsynthetisch

hergestellten Penicillinen konnten Nachteile von Penicillin G verringern. Beispielsweise

deren Säureempfindlichkeit und dadurch hoher Resorptionsverlust bei oraler

Verabreichung, die Inaktivierung durch Penicillinasen sowie die Unwirksamkeit gegen die

meisten gramnegativen Bakterien wurden verbessert.

Penicilline sollten bei Infektionen durch Penicillin- sensible Keime Mittel der ersten Wahl

sein. Vor allem aufgrund ihrer bakteriziden Wirkung und wegen der geringen Toxizität soll

die Wahl auf dieses Antibiotikum fallen (5).

12

Heute unterscheidet man vier Gruppen von Penicillinen, die im Einsatz sind. Penicillin G

und seine direkten Derivate (Oralpenicilline, Depotpenicilline), Penicillinase- stabile

Penicilline (Isoxazolylpenicilline), Aminopenicilline und Acylaminopenicilline mit

erweitertem Wirkungsspektrum (4).

Nebenwirkung:

Hier ist als wichtigste Nebenwirkung der Penicilline die allergische Reaktion zu erwähnen.

Die Symptomatik reicht von harmlosen Hauterscheinungen bis zur Anaphylaxie. Daher

muss vor Applikation eine genaue Anamnese erhoben werden (6).

Pharmakokinetik:

Penicilline sind auf intrazelluläre Bakterien wie Legionellen, Chlamydien, Rickettsien und

Brucellen unwirksam. Da sie Zellmembranen eigentlich nicht überwinden können, ist auch

die Blut-Hirn-Schranke nicht passierbar außer bei Meningitis, da hier die Barrierefunktion

der Blut-Hirn-Schranke gestört ist (6). Nun werden die einzelnen Penicillinpräparate kurz

vorgestellt.

4.1.1.1 Penicillin G (Benzylpenicillin) und Oralpenicilline

Wegen der geringen Toxizität und der eher geringen Resistenzentwicklung gilt Penicillin

G noch als Mittel der Wahl bei Infektionen durch empfindliche Keime. Hier zählen

Meningokokken, Pneumokokken, Streptokokken und Gonokokken dazu (15). Bei

gramnegativen Stäbchen, Turberkelbakterien, Rickettsien und Pilzen zeigt Penicillin G

keine Wirkung. Auch bei Staphylokokken wirken sie schlecht, da sie bis zu 80%

Penicillinasen aufweisen. Resistenzen zeichnen sich derzeit bei Pneumokokken ab (5).

Oralpenicilline weisen das gleiche Wirkspektrum wie Penicillin G auf (4).

Pharmakokinetik

Oralpenicilline (Penicillin V und Propicillin) haben den Vorteil gegenüber Penicillin G,

dass sie oral appliziert werden können. Benzylpenicillin hingegen wird bei oraler

Applikation wegen seiner Säureinstabilität weitgehend zerstört und muss daher parenteral

verabreicht werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 30 - 60 min, müssen zur

Aufrechterhaltung der Plasmaspiegel im 3 - 4 h Takt Infusionen/Injektionen verabreicht

werden. Die Elimination erfolgt zu 80 % tubulär und der Rest glomerulär. Penicillin G

wird rasch in Knochen und Gelenken verteilt und hat eine geringe Liquorgängigkeit (5).

Bei den säurestabilen Oralpenicillinen werden 60 % resorbiert, wobei eine gleichzeitige

Nahrungsaufnahme die Resorptionsrate verringert (4).

13

4.1.1.2 Penicillinasefeste Isoxazolylpenicilline

Die besondere Eigenschaft dieser Gruppe ist eine gute Penicillinasefestigkeit. Die übrigen

Penicilline werden von den meisten Staphylokokken inaktiviert. Aufgrund deren

Penicillinasefestigkeit ist es möglich, diese Gruppe auch bei empfindlichen Penicillase-

produzierenden Staphylokokken einzusetzen. Jedoch ist die Wirkung von Oxacillin,

Dicloxacillin sowie Flucloxacillin deutlich schwächer bei Staphylokokken als Penicillin G

und gegen gramnegative Keime sind sie völlig wirkungslos. Leider ist ein Großteil der

Koagulase-negativen Staphylokokken und ca. 10 % der Staphylococcus- Aureus Stämme

bereits unempfindlich auf die sogenannten Staphylokokken Antibiotika. Daher werden

diese Stämme international als MRSA (Methicillin- resistente Staphylococcus aureus

Stämme) gehandhabt. Das penicillinase-stabile Methicillin dient nur als Testsubstanz um

MRSA Stämme zu detektieren und hat keine therapeutische Bedeutung. Die Bezeichnung

multiresistente Staphylococcus- aureus Stämme deshalb, da diese Stämme weiter gegen

viele andere Antibiotika resistent sind (4).

MRSA sind die häufigsten resistenten Erreger, die nosokomiale Infektionen in Europa

verursachen. Neben Krankenhäusern und Altenheimen sind mittlerweile auch andere

MRSA Reservoire von großer Bedeutung (Punkt 10.1.1).

Pharmakokinetik

Allgemein gesagt, werden Isoxazolylpenicilline aus dem Magen bzw. enteral gut

resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 30- 60 Minuten und diese werden renal

ausgeschieden. Oxacillin wird parenteral verabreicht und Flucloxacillin kann sowohl oral

als auch parenteral gegeben werden (4).

4.1.1.3 Aminopenicilline

Die wichtigsten Wirkstoffe dieser Gruppe der sogenannten Penicilline mit erweitertem

Wirkspektrum (Breitspektrumantibiotika), sind Ampicillin und Amoxicillin. Vor allem

wegen ihrer Wirksamkeit gegen gramnegative Erreger wie Enterokokken, Haemophilus

influenzae, und Campylobakter-Arten werden diese gern und breit angewendet. Daher

werden die Breitbandantibiotika vor allem bei Infektionen im Urogenitaltrakt und der

Atemwege sowie bei Otitis media eingesetzt (5).

Die Gabe von Ampicillin ist bei Patienten mit Mononukleose oder Infektionen durch das

Epstein-Barr Virus kontraindiziert, da es zu Hauterscheinungen kommt. Resistenzen

werden bei Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellen, Enterobacter, Citerobacter, Serratien

und Proteus beobachtet (5).

14

Pharmakokinetik

Ampicillin kann aufgrund der Säurestabilität oral appliziert werden, jedoch wird die

Darmflora angegriffen und wird daher eher parenteral gegeben. Amoxicillin wird wegen

der hohen Resorptionsrate von 80 % oral verabreicht. Daher führt Amoxicillin weniger

häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen und sollte bei peroraler Applikation

Ampicillin vorgereiht werden. Beide werden unverändert renal mit einer

Plasmahalbwertszeit von einer Stunde ausgeschieden (4).

Nebenwirkungen

Es können wie bei allen Penicillinen allergische Reaktionen auftreten und die weiteren

Nebenwirkungen wurden in Punkt 4.1 aufgelistet. Wird jedoch Ampicillin bei einer

Infektion bedingt durch Ebstein-Barr-Virus gegeben, kommt es zum Auftreten eines

makulopapulösen Exanthems (5).

4.1.1.4 Acylaminopenicilline

Wirkstoffe wie Mezlocillin und Piperacillin gehören zu dieser Gruppe, die strukturell einen

Acylsubstituenten an der Aminogruppe haben, was sie von den Aminopenicillinen

unterscheidet. Das Wirkspektrum ist breiter als bei den Aminopenicillinen, vor allem die

gramnegativen Keime betreffend. Häufig werden sie bei Pseudomonas und Proteus- Arten

sowie gegen Enterokkoken eingesetzt. Acylaminopenicilline dringen rasch in die

Bakterienzellwand ein, sind aber nicht säurestabil und daher auf die parenterale Gabe

angewiesen. Weiters sind sie nicht penicillinasestabil und daher oft in Präparaten mit ß-

Lactamase Hemmstoffen kombiniert (10).

4.1.1.5 Betalactamasehemmstoffe (Oxalcatame)

Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam werden als sogenannte Inhibitoren der ß-

Lactamasen bezeichnet. Diese Wirkstoffe selbst wirken nicht antibakteriell sondern werden

in Kombination mit Betalactam- Antibiotika angewendet und erweitern durch Hemmung

der ß-Lactamasen deren Wirkspektrum (10). Besonders wirkungsvoll zeigen sich die

Kombinationspräparate in der Therapie bei Infektionen durch gramnegative Stäbchen und

Staphylokokken. Hier beispielsweise die Kombination aus Penicillinen und ß-Lactamasen

wie Amoxicillin mit Clavulansäure oder Piperacillin und Tazobactam (7). So macht

Piperacillin mit Tazobactam viele ß-Lactamasen und auch Cephalosporinasen unwirksam.

Die Kombination aus Amoxicillin mit Clavulansäure lässt an sich Amoxicillin-resistente

Stämme wie Staphylokokkus und Haemophilus influenzae wieder empfindlich auf das

Antibiotikum reagieren (4).

15

4.1.2 Cephalosporine und die wichtigsten Vertreter

Diese Gruppe hat ihren Ursprung aus dem Pilz Cephalosporium acremonium. Merkmal

dieser Gruppe ist der schwefelhaltige 6- gliedrige Ring, der dem ß-Lactamring angehängt

ist. Genauso wie die Penicilline haben Cephalosporine als Angriffspunkt die

Bakterienwand. Die Einteilung erfolgt in orale und parenteral verabreichbare

Cephalosporine. Weiters unterteilt man sie je nach Wirkspektrum in drei Gruppen und bei

den oralen wird die dritte Gruppe noch in die Untergruppen 3a und 3b untergliedert (6).

Pharmakodynamik und Wirkspektrum

Das Wirkspektrum bei grampositiven Keimen, ist dem der penicillinase- stabilen

Penicillinen sehr ähnlich, nur benötigt man höhere Dosen. Im Bereich der gramnegativen

Bakterien kann man die Wirkung mit Ampicillin vergleichen (10). Gegen Enterokokken,

Listerien, multiresistente Staphylokokken (MRSA), intrazellulär wachsende Bakterien wie

Legionellen und Chlamydien sowie Mykoplasmen (keine Zellwand) und Clostridium

difficile zeigen Cephalosporine keine Wirkung. Die Tatsache, dass sie gegen intrazellulär

wachsende Keime unwirksam sind, hat große therapeutische Bedeutung (6).

Gruppe 1:

Parenteraler Vertreter ist Cefazolin und zu den oralen gehören Cefaclor, Cefadroxil

und Cefalexin. Die zeigen gute Wirkungen auf Streptokkoken, Staphylokokken

aber der parenterale Vertreter zeigt eine schlechte Wirkung auf ß-Lactamase

bildende Stämme (7).

Gruppe 2:

Parenteral umfasst die Gruppe Cefuroxim und Cefotiam als Vertreter. Cefuroxim

ist auch oral verfügber (7). Dieser Gruppe ist die zusätzliche Wirkung auf

gramnegative Keime wie Escherichia coli, Klebsiellen, Proteus und Haemophilus

influenzae gemeinsam und eine erhöhte ß-Lactamase Stabilität (6).

Gruppe 3a und Gruppe 3 der Oralcephalosporine:

Die Breitspektrumantibiotika zeigen eine weitere Erhöhung der Wirksamkeit bei

gramnegativen Bakterien als Gruppe 2 inklusive Enterobakterien. Borrelien sowie

gramnegative Kokken wie beispielsweise Meningokokken und Gonokokken sind

auch inkludiert. Cefotaxim und Ceftriaxon gehören der 3a Gruppe an. Cefixim,

Cefpodoxim und Ceftibuten sind die Oralcephalosporine (6).

Gruppe 3b: Mit den Wirkstoffen Ceftazidim und Cefepim kennzeichnet diese

Gruppe im Vergleich zu Gruppe 3a eine zusätzliche Wirkung auf Pseudomonas

aeruginosa (5)(6).

16

Pharmakokinetik

Außer der Oralcephalosporinen haben Cephalosporine eine eher schlechte Resorbtionsrate

im Gastrointestinaltrakt. Die meisten haben eine kurze Halbwertszeit mit etwa 1-2

Stunden. Ausnahme ist hier Ceftriaxon mit einer Plasmahalbwertszeit von 8 Stunden.

Ceftriaxon wird effektiv über die Galle ausgeschieden. Vorteil ist deshalb die einmalige

Dosisanpassung pro Tag und bei Niereninsuffizienz muss wegen der billiären

Ausscheidung keine Dosisanpassung stattfinden. Nachteil bei der billiären Ausscheidung

ist das Risiko des Ausfalls der Ceftriaxon- Kalziumsalze und eine dadurch bedingte

Pseudocholelithiasis. Kennzeichnend für fast alle Cephalosporine ist auch eine geringe

Plasmaeiweißbindung Eine Ausnahme bildet hier nur Ceftazidim mit einer

Plasmaeiweißbindung von 95 %. In der Regel werden Cephalosporine renal eliminiert,

außer Cefotaxim und Cefixim die auch extrarenal ausgeschieden werden (6)(4).


Es kann zu allergischen Reaktionen kommen, hier kommt es vorrangig zu

Hauterscheinungen. Mit Penicillinen treten in 5-10% der Fälle Kreuzreaktionen mit

Cephalosporinen auf. Heute sind Cephalosporine nur mehr selten toxisch für die Nieren,

jedoch muss bei Patienten mit Niereninsuffizien und bei hohen Dosen eine Kontrolle der

Nierenparameter erfolgen (5). Lokal verursachen Cephalosporine toxische Reaktionen.

Daher kommt es bei oraler Applikation zu gastrointestinalen Störungen und bei

intramuskulärer Injektion können Schmerzen sowie lokale Reizungen auftreten (4).

Cefazolin darf bei Frühgeborenen und Säuglingen im ersten Lebensmonat sowie in der

Stillzeit nicht gegeben werden. Eine Kontraindikation für die Anwendung von Ceftriaxon

ist eine Hyperbillirubinämie bei Neugeborenen und Frühgeborenen.

Aufgrund der Nephrotoxizität sollen Aminoglykoside und Schleifendiuretika nicht

gleichzeitig mit Cephalosporinen eingenommen werden (6). Wechselwirkungen können

durch Konkurrenz um die tubuläre Sekretion auch in Kombination mit Probenecid

auftreten, dabei kommt es zu erhöhten Plasmaspiegeln (5).

4.1.3 Carbapeneme

Die chemische Struktur betreffend ist den Carbapenemen ein Kohlenstoff statt des

Schwefels im Bicyclus gemeinsam (5). Diese Gruppe der ß-Lactamantibiotika zeichnet

sich durch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen aus. Carbapeneme greifen an der

Zellwandsynthese ein und zeigen eine bakterizide Wirkung. Die Gruppe umfasst die

Wirkstoffe Imipenem, Ertapenem und Meropenem. Doripenem ist ein neueres Carbapenem

(6).

17

Pharmakodynamik und Wirkungsspektrum

Das Wirkspektrum der Carbapeneme ist sehr breit, daher soll man sich diese Antibiotika

als Reserve sichern und nur bei schweren Infektionen oder Sepis im hospitalen Bereich

einsetzen. Das Spektrum reicht von den meisten relevanten grampositiven Keimen (auch

penicillinase- bildende Staphylokokken) bis gramnegative Bakterien mit Pseudomonas

aeruginosa und auch einigen Anaerobiern. Meropenem wird aufgrund der höheren

Wirksamkeit oft bei gramnegativen Keimen eingesetzt. Imipenem hingegen wirkt im

grampositiven Bereich besser. Bei Pseudomonas aeruginosa liegt eine Resistenz gegen

Ertepenem vor (4)(5). Doripenem, als neueres Carbapenem wird bei komplizierten

intrabdominellen Infektionen, komplizierten Harnwegsinfekten, bei nosokomialen

Pneumonien und als Therapie bei Beatmungs- assoziierten Pneumonien eingesetzt. Bei

diesem Carbapenem ist die Wirksamkeit auf Problemkeime wie Pseudomonas aeruginosa

besser und die Resistenzentwicklung ist geringer (16).

Pharmakokinetik

Carbapeneme stehen nur zur parenteralen Applikation zur Verfügung. Oral verabreicht

würden sie nicht ausreichend resorbiert werden. Imipenem muss im 1:1 Verhältnis mit

Cilastatin, einem Dipeptidase Hemmstoff gegeben werden, da Imipenem sonst sofort in

den Tubuluszellen durch jenes Enzym inaktiviert werden würde. Cilastatin verhindert auch

die bei höheren Dosierungen auftretende Nephrotoxiztät. Ertapenem und Meropenem

müssen nicht mit dem Dipeptidase Hemmstoff kombiniert werden. Die

Plasmahalbwertszeit beträgt bei Meropenem eine Stunde und wird dann renal eleminiert.

Meropenem und Doripenem wirken besonders gut bei Infektionen der ableitenden

Harnwege, da die Substanz unverändert in den Harn gelangt und daher dort Keime

erreicht. Die Plasmahalbwertszeit ist bei Ertepenem mit vier Stunden deutlich länger, wird

aber auch rasch durch die Dipeptase abgebaut und daher nicht für Harnwegsinfekte

eingesetzt (4)(5)(17).


Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen über Nephrotoxizität bis hin zu erhöhter

Neurotoxizität. Bei Patienten mit erhöhter Krampfneigung soll am ehesten Doripenem

eingesetzt werden. Da man zum Ergebnis kam, dass Doripenem keine Krampfaktivität hat

und die neurotoxische Nebenwirkung zu vernachlässigen ist (18).

Hohe Dosen von Ertapenem können zum akuten Nierenversagen führen (6). Im klinischen

Alltag soll man bei Applikation von Carbapenemen die erhöhte Krampfanfälligkeit

berücksichtigen. Daher soll man in Verbindung mit Valproinsäure von der Verabreichung

18

dieser Antibiotika absehen, da es in Kombination zur Reduktion des Plasmaspiegels von

Valproinsäure kommen kann (19).

4.1.4 Monobactame

Diese Gruppe beinhaltet einen Wirkstoff namens Aztreonam, ein ß-Laktam mit cyclischer

Ringstruktur (4). Diese Substanz gilt als Reserveantibiotikum und wirkt hauptsächlich

gegen gramnegative Keime und Aerobier, einschließlich gegen Pseudomonas aeruginosa

und Serratien. Gegen grampositive Kokken und Anaerobier wirkt es nicht. Aztreonam ist

gegenüber Betalactamasen von gramnegativen Keimen resistent (5).

Pharmakodynamik

Das Monobactam kann nur parenteral appliziert werden und dient in erster Linie zur

Therapie hartnäckiger Infektionen im Hospitalbereich. Die Plasmahalbwertszeit beträgt

circa 1,7 Stunden und die Elimination erfolgt unverändert renal (4). Eine Dosisreduktion

ist notwendig, wenn eine eingeschränkte Nierenfunktion besteht (6).

Nebenwirkungen

Die unerwünschten Wirkungen entsprechen denen der Betalactam- Antibiotika.

Hauptsächlich treten diese im Gastrointestinaltrakt auf. Hier besteht das Risiko einer

pseudomembranösen Colitis durch Selektion von Clostridium difficile. Während der

Schwangerschaft und Stillzeit darf Aztreonam nicht angewendet werden (6).

4.2 Glykopeptidantibiotika

Vancomycin und Teicoplanin sind die Wirkstoffe dieser Gruppe. Als Angriffspunkt dieser

dient die Zellwandsynthese, wie es auch bei den ß-Lactamen der Fall ist. Hier wird durch

ihren Wirkmechanismus der Aufbau des bakteriellen Mureingerüsts gestört. Sie wirken

hauptsächlich im grampositiven Keimspektrum bakterizid. Bei gramnegativen Erregern

zeigen sie keine Wirkung (5).

Pharmakodynamik und Wirkungsspektrum

Glykopeptide sind wie erwähnt vor allem im grampositiven Bereich wirksam, sowohl bei

aeroben als auch anaeroben Keimen. Wichtig ist hier ihre Wirkung gegen Staphylokokken,

Enterokokken, Pneumokokken und Clostridium difficile. Auch bei den Glykopeptiden gibt

es zunehmend mehr Resistenzen. MRSA-Stämme werden häufiger resistent und auch

Enterokokken werden widerstandsfähiger. Beispiele dafür sind der Glycopeptid resistente

E. Faecium (GREF) und der Vancomycin intermediate sensitive S. aureus (VISA) (5).

Glykopeptide werden als Reserveantibiotika als i. v Therapie bei schweren Infektionen

19

durch die oben genannten Keime verabreicht. So wie Meningitis, Osteomyelitis,

Endokarditis und Pneumonie (6).

Pharmakokinetik

Glykopeptide werden nicht enteral resorbiert und müssen daher zur systemischen Therapie

parenteral appliziert werden. Die Therapie mit Vancomycin sollte für Notfälle bei

schweren Infektionen durch Methicillin und Cephalosporin-resistente Staphylokokken und

Ampicillin- resistente Enterokkoken aufbewahrt werden (4). Vancomycin hat eine

Halbwertszeit von sieben Stunden und Teicoplanin von 70 Stunden. Beide Substanzen

werden zum Großteil renal eliminert (5).


Die wichtigsten Nebenwirkungen von Vancomycin sind die Ototoxizität und die

nephrotoxischen Eigenschaften. Teicoplastin ist etwas weniger nephrotoxisch, wegen der

etwas langsameren Clearance. Vor allem bei vorgeschädigten Nieren ist Vorsicht in der

Anwendung geboten. Die konzentrationsabhängige ototoxische Potenz von Vancomycin

ist vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion, gleichzeitiger Vorschädigung des

Hörnervs und Gabe in Kombination mit anderen ototoxischen Substanzen wie

Aminoglykosiden besonders gefährlich und kann irreversibel ausgeprägt sein. Daher sollen

diese Patienten otologisch kontrolliert werden. Weiter können Hauterscheinungen wie

Erythem sowie ein Blutdruckabfall bei zu schneller Infusion auftreten, man spricht hier

vom red man´s syndrome (4)(10).

4.3 Fosfomycin

Dieses Antibiotikum gehört auch zu den in die Zellwandsynthese eingreifenden

Antiinfektiva. Ursprünglich von Streptomyces Arten produziert, wird es heute synthetisch

hergestellt. Es findet Anwendung als Reserveantibiotikum bei Staphylococcus-aureus-

Infektionen, aber auch hier nur in speziellen Fällen wie z.B. bei einer Staphylokokken-

Osteomyelitis. Bei pharmakokinetisch schwer erreichbaren Infektionsherden sowie bei

Infektionen durch MRSA wird es häufig angewendet (4)(20).

Pharmakodynamik

Das Wirkungsspektrum umfasst Staphylokokken, Streptokokken und einige gramnegative

Keime wie Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis oder Escherichia coli (15).

Fosfomycin wird durch einen aktiven Prozess ins Bakterium aufgenommen und wirkt

daher nur in einem Glucose-6-phosphat- haltigen Milieu, welches am Entzündungsherd

20

herrscht. Diese Eigenschaft birgt eine gewisse therapeutische Unsicherheit, daher wird es

nur als Reserveantibiotikum gegeben. Es ist bakterizid wirksam (4)(5).

Pharmakokinetik

Fosfomycin verfügt über eine gute Gewebepenetration, es verteilt sich auch über die Blut-

Hirn Schranke hinweg und penetriert darüber hinaus die Knochen. Fosfomycin hat eine

Plasmahalbwertszeit von zwei Stunden und wird überwiegend unverändert über den Urin

ausgeschieden (4)(5).

Nebenwirkungen

Neben gastrointestinalen Störungen kann es zur deutlichen Erhöhung der

Natriumkonzentration kommen, da mit Fosfomycin Natrium infundiert wird. Daher ist

Fosfomycin bei niereninsuffizienten Patienten kontraindiziert (6). Erhöhung von

Leberenzymen, Kopfschmerzen und allergische Reaktionen können auch als

unerwünschte Wirkungen auftreten (5).

5 Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese

5.1 Aminoglykosidantibiotika

Zu dieser Antibiotikumgruppe gehören vor allem Wirkstoffe, die von Streptomyces- und

Micromonospora-Arten gebildet werden. Der erste Vertreter Streptomycin wird heute nur

noch als Tuberkulostatikum verwendet. Neben diesem sind Gentamycin, Tobramycin,

Neomycin und Amikacin die bedeutendsten Wirkstoffe dieser Substanzgruppe im

klinischen Alltag. Aminoglykoside wirken vor allem im gramnegativen Bereich und

werden hauptsächlich in Kombination mit ß-Lactam Antibiotika verabreicht. Anwendung

finden sie daher bei schweren systemischen Infektionen durch gramnegative Bakterien wie

Enterobakterien, Listerien, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Serratia und

Enterokokken. Durch diese Kombination ergeben sich viele positive Effekte, indem sie

sich in ihrer Wirkung ergänzen und verstärken und so auch im grampositiven Bereich

wirken können (6). Aminoglykoside werden aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils nicht als

Arzneimittel erster Wahl gehandhabt und kommen daher vor allem bei Infektionen durch

multiresistente Keime zur Anwendung (4).

Pharmakodynamik

Aminoglykoside wirken als Translationshemmer, in dem sie zuerst mittels Carrier in die

Bakterienzelle gebracht werden und dort lagern sie sich an die Ribosomen an. So

verhindern sie die Proteinsynthese durch Ablesefehler in der Translation. Dadurch kommt

21

es zur Bildung falscher Proteine und so ergibt sich die bakterizide Wirkung, welche

konzentrationsabhängig steigt (6). Vor allem gegen Staphylokokken besteht eine gute

Wirksamkeit im Gegensatz zu Streptokokken. In der Wirksamkeit ist der hohe

postantibiotische Effekt sehr vorteilhaft, ähnlich wie bei Makroliden, Tetracyclinen, und

Gyrasehemmern. Dieser bewirkt, dass nach Absinken der Konzentration des Antibiotikums

weiter eine bakterizide Wirkung zu verzeichnen ist (8).

Pharmakokinetik

Aminoglykoside werden aufgrund der hydrophilen Eigenschaft intravenös appliziert, oder

lokal an der Haut angewendet. Sie werden meist als Kurzinfusion über 60 min verabreicht.

Vorwiegend reichern sie sich extrazellulär an und intrazellulär werden keine

nennenswerten Konzentrationen erreicht (4). Aminoglykoside akkumulieren vor allem in

den Tubuluszellen der Niere und in Peri- und Endolymphe des Innenohrs, was durch

spezielle Transportmechanismen zu erklären ist. Hier erreichen sie Halbwertszeiten von bis

zu 100 Stunden. Daher können sie von dort nur schwer eliminert werden und führen so zu

den typischen Nebenwirkungen dieser Antibiotikum-Gruppe, der Oto- und

Nephrotoxizität. Die Akkumulation in den Tubuluszellen ist ein Grund für die Anwendung

bei Harnwegsinfekten (6). Generell werden Aminoglykoside zum Großteil renal eliminiert.

Aminoglykoside können als Einmaldosis am Tag verabreicht werden um sofort eine hohe

Dosis zu erreichen. Danach nützt man den postantibiotischen Effekt dieser Substanzgruppe

(4).

Nebenwirkungen und Besonderheiten

Durch die bereits oben erwähnte verlangsamte Eliminierung aus den Tubuluszellen und

Peri- und Endolymphe des Innenohrs, akkumulieren dort Aminoglykoside, was zur

Zellschädung des Gewebes führt (4).

Die Nephrotoxizität zeigt sich durch Proteinurie, Hämaturie, Zylindrurie und Oligurie. Die

Nierenschädigung ist reversibel und hohe Plasmaspiegel sowie lange Behandlungsphasen

sind ausschlaggebend (6). Es soll vor allem die Kombination mit ebenso

nierenschädigenden Substanzen wie Vancomycin und Amphotericin B vermieden werden.

Dies zeigte sich beispielsweise in einer Studie bei Beobachtung der Entwicklung eines

akuten Nierenversagens während eines Krankenhausaufenthalts. Hier war hauptsächlich

die Gabe der Antibiotika die Ursache für das Nierenversagen. Während des Aufenthalts

entwickelten 17,9 % der beobachteten Patientengruppe ein akutes Nierenversagen.

Komorbitäten wie Diabetes mellitus und andere Nierenerkrankungen sind auch wesentlich

an der Entstehung eines akuten Nierenversagens beteiligt (21).

22

Im Gegensatz zur Nephrotoxizität ist die Ototoxizität irreversibel.

Gleichgewichtsstörungen sowie Minderung des Hörvermögens und Tinnitus können

mögliche Erscheinungen sein (7). Um diese Ohrschädigung gering zu halten gibt man eine

einmalige Dosis pro Tag und es wird nach weiteren Protektoren während der Einnahme

geforscht. Im Tierversuch zeigte sich der Granatapfelextrakt gemeinsam verabreicht mit

Gentamicin als ohrprotektiv. Im Vergleich zur Gruppe der Ratten, welche nur Gentamicin

verabreicht bekamen, hatten diese weniger ototoxische Nebenwirkungen (22).

Weiter kann es zu neurotoxischen Effekten kommen, wenn hohe Dosen i.v. verabreicht

werden, da diese Substanzgruppe die Acetylcholin Freisetzung an der motorischen

Endplatte hemmt (8). Allergische Reaktionen so wie Exantheme, Thrombozytopenie und

Leukozytopenie können auch auftreten (6).

Wechselwirkungen

Die Wirkstoffe der Aminoglykoside sollen nicht mit anderen ototoxischen oder

nephrotoxischen Stoffen kombiniert werden wie mit Cephalosporinen, Amphotericin B,

Ciclosporin, Schleifendiuretika und Vancomycin. Diese würden sich in der schädigenden

Wirkung verstärken. Curareartige Muskelrelaxanzien werden auch nicht mit

Aminoglykosiden kombiniert, da die neuromuskuläre Reizübertragung zusätzlich gehemmt

wird (6).

5.1.1 Resistenzlage in Österreich

Um ein Beispiel zu nennen, liegt die Resistenzrate bei E.coli gegen Aminoglykoside im

Jahr 2012 bei 6,4 % der isolierten Präparate. Trotz der schlechten Verträglichkeit, muss

man dieses als Reserveantibiotikum bewahren. Obwohl eine sehr hohe Rate an E.coli-

Bakteriämien im höheren Lebensalter verzeichnet wird, ist mit steigendem Lebensalter ein

Rückgang der Resistenzen zu beobachten. Die höchsten E.coli Resistenzraten werden auf

urologischen Abteilungen gefunden und im europäischen Ländervergleich liegt Österreich

mit 6,4 % im unteren Drittel. Bulgarien liegt mit 26,5% auf Platz eins im europäischen

Ranking (23).

23

Abbildung 3 Escherichia coli – Aminoglykoside resistent im Ländervergleich 2012 entnommen aus

TESSy- The European Surveillance System

5.2 Makrolide, Lincosamide und Ketolide

Der Hauptvertreter aus der Gruppe der Makrolide ist Erythromycin, was ein

Stoffwechselprodukt des Streptomyces erythreus ist. Davon leiten sich auch die anderen

Vertreter dieser Antibiotikum- Gruppe ab, welche als halbsynthetische Makrolide über

eine höhere Säurestabilität verfügen als ihr natürliches Gruppenmitglied Erythromycin.

Dabei handelt es sich um Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin. Chemisch

betrachtet ist ihnen ein 12- 14 gliedriger Lactonring mit ein oder zwei Aminozucker

gemeinsam (4). Aufgrund der höheren Säurestabilität der synthetisch hergestellten

Makrolide eignen sich diese besser für die orale Therapie als Erythromycin (8).

Der einzige Vertreter der Ketolide ist Telithromycin, ein halbsynthetisches Erythromycin-

Derivat mit einer Ketogruppe am Laktonring (6). Die Substanz verfügt dadurch über hohe

Säurestabilität und wirkt durch ihre Struktur besser bei Penicillin- und Makrolid-

resistenten Keimen. Therapeutisch gut einsetzbar ist das Arzneimittel bei

24

Atemwegsinfektionen wie Bronchitis, Sinusitis und Pneumonien durch typische oder

atypische Erreger (8).

Ein neues Ketolid ist Cethromycin, als Orphan Arzneimittel eingesetzt bei Talurämie

sowie Pest, könnte es sich in naher Zukunft zu einem vielversprechenden Medikament im

Einsatz gegen ambulant erworbene Pneumonien erweisen (24).

Der ursprüngliche Vertreter der Lincosamide ist Lincomycin, es handelt sich dabei

genauso um einen Abkömmling von Streptomyces-Arten. Heute wird nur mehr das

synthetisch hergestellte Clindamycin im therapeutischen Bereich eingesetzt. Clindamycin

hat eine sehr gute antibiotische Wirkung auf anaerobe gramnegative Stäbchen und auf

Staphylokokken und Streptokokken (4). Clindamycin wird beispielsweise bei

Erkrankungen wie Peritonitis, Leber-, Lungenabszessen, intraabdominellen Abszessen

oder bei Osteomyelitis angewendet (6).


Sowohl Makrolide als auch Lincosamide haben ihren antibiotischen Angriffspunkt in der

bakteriellen Proteinsynthese. Dabei binden sie an die 50S Einheit des bakteriellen

Ribosoms und verhindern so die Möglichkeit des Ablesens der mRNA, daraus ergibt sich

die bakteriostatische Wirkweise. In höheren Dosen wirken sie auch teilweise bakterizid

(6).

Makrolide sind im grampositiven Bereich bei Streptokokken, Staphylokokken und

Pneumokokken wirksam (7). Im gramnegativen Spektrum sind sie bei Legionellen,

Haemophilus, Bordetella und Brucella im therapeutischen Einsatz (8). Wichtige

Anwendungen haben sie gegen intrazelluläre Bakterien wie Listerien, Mykoplasmen und

Chlamydien. Aufgrund des Keimspektrums ist die Gruppe gut geeignet zur Therapie von

Streptokokkeninfektionen bei Penicillinallergie, bronchopulmonalen Infekten,

Helicopacter- pylori Infekten der Magenschleimhaut sowie urogenitalen

Chlamydieninfektionen wie Urethritis, Zervizitis und Salpingitis (6).

Telithromycin hat ein ähnliches Einsatzgebiet, vor allem bei Infekten der Atemwege wenn

Betalactam- Antibiotika oder Makrolide nicht anwendbar sind (8).

Clindamycin ist ein sehr potentes Antibiotikum gegen Pneumo-, Strepto- sowie

Pneumokokken (15).

Pharmakokinetik

Erythromycin wird als säurestabile Kapsel gegeben, so dass die Resorption erst im Darm

erfolgt (8). Die Halbwertszeit liegt bei Erythromycin bei 1- 2 Stunden. Im Vergleich dazu

weisen die anderen Vertreter der Makrolide wie Clarithromycin, Roxithromycin und

25

Azithromycin eine höhere Säurestabilität und deutlich höhere Halbwertszeiten auf (5). Bei

Azithromycin liegt diese bei etwa 40 h, wodurch man durch kurze Behandlungsphasen

lange höhere Wirkstoffkonzentrationen erreichen kann (4). Daher genügt eine einmalige 1g

Einzeldosis von Azithromycin zur Therapie einer urogenitalen Chlamydien und

Gonokkokeninfektion (15). Diese drei Vertreter sind durch die höhere Säurestabilität auch

besser oral resorbierbar und eigenen sich daher zur oralen Applikation. Gemeinsam ist

Makroliden und Ketoliden, dass sie eine gute Gewebepenetration aufweisen und sich daher

auch intrazellulär, wie beispielsweise in Makrophagen anreichern. Im Liquor kommt es nur

zu geringen Konzentrationen von Ketoliden und Makroliden. Clindamycin zeichnet sich

dagegen durch gute Knochengängigkeit aus.

Durch Metabolisierung der Makrolide in der Leber entstehen aktive Metaboliten, die

hauptsächlich über die Galle und teilweise über die Niere ausgeschieden werden.

Lincomycine hingegen werden zu 50% unverändert über die Niere ausgeschieden, der Rest

über die Leber metabolisiert und dann über die Galle ausgeschieden (4)(5).

Nebenwirkungen und Besonderheiten:

Diese Wirkstoffgruppe gehört zu den gut verträglichen Antibiotika. Gastrointestinale

Symptomatik wie Übelkeit und Diarrhoe werden durch agonistische Wirkung des

Erythromycin am Motilin-Rezeptor vermittelt. Allergische Reaktionen wie

Hauterscheinungen kommen nicht oft vor. Selten treten unter langer Therapie

Erkrankungen wie eine cholestatische Hepatose oder Leberschädigung sowie Hörstörungen

wie Tinnitus und reversible Hörverluste auf (10).

Zu beachten ist bei Verschreibung von Makroliden die unerwünschte Nebenwirkung der

QT-Zeit-Verlängerung. Hier kann es zu Verzögerung der Repolarisation des

Aktionspotenzials am Herzen kommen und dadurch Torsades-de-pointes-Tachykardien

verursachen (5)(10). Ein Hauptrisikofaktor für das Auftreten eines solchen Ereignisses ist

vor allem die Kombination mit Klasse 3 Antiarryhthmika, ansonsten ist die Inzidenz eher

gering (25).

Thelithromycin verstärkt die Symptomatik bei Myasthenia gravis und führt zur

Sehverschlechterung. Außerdem darf dieser Wirkstoff nicht während Schwangerschaft und

Stillzeit verabreicht werden (8)(6).

Wechselwirkungen

Makrolide und Lincosamide hemmen die Cytochrom P 450 Enzyme in der Leber und

beeinflussen somit die Metabolisierung anderer Medikamente in der Leber, eben solche,

die durch jene Enzyme abgebaut werden. Somit verstärkt sich die Wirkung von

26

Antikoagolanzien vom Cumarintyp, Carbamazepin, Valproinsäure, Theophyllin,

Methylprednisolon und Statinen. Daraus ergibt sich ein Anstieg des Plasmaspiegels dieser

Wirkstoffe durch fehlende Elimination (6).

Ebenso kann es zur Beeinflussung der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen

Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Einnahme mit Makroliden und Ketoliden kommen (6).

5.2.1 Resistenzlage in Österreich

Wie oben bereits erwähnt werden Makrolide hauptsächlich in der Therapie der

Pneumokokken-Infektionen im Falle einer Penicillin Unverträglichkeit oder Allergie

verwendet. Dazu kann man dem AURES Bericht 2012 entnehmen, dass die Resistenzrate

des Streptoccocus pneumoniae, der nicht empfindlich auf Makrolide reagiert, deutlich

gestiegen ist im Vergleich zum Jahr 2011. Die Resistenzrate stieg im Vergleich zu 2011

von 11,1% auf 17,8% im Jahr 2012. Im internationalen Vergleich schwankt die

Resistenzrate stark von etwa 3,6 % in Lettland bis zu 50 % in Malta. Österreich darf sich

glücklich schätzen und liegt mit der Resistenzlage bei Makroliden mit 17,8% im günstigen

Mittelfeld (23).

Abbildung 4 Streptococcus- pneumoniae- Makrolide resistent im Ländervergleich 2012 entnommen

aus TESSY- The European Surveillance System

27

5.3 Tetracycline

Tetracycline leiten sich auch von Streptomyces-Arten ab und werden dann halbsynthetisch

modifiziert. Es ist eine Antibiotikum- Klasse, die seit etwa 60 Jahren therapeutisch

eingesetzt wird. Die wichtigsten Vertreter sind Doxycyclin und Minocyclin sowie das

etwas neuere Derivat Tigecyclin, welches seit 2006 in Anwendung ist. Tigecyclin zählt zu

den Glycylcyclinen, die Derivate der Tetracycline sind. Tigecyclin weist weiters eine sehr

ähnliche Struktur wie Minocyclin auf (4)(10).

Pharmakodynamik

Die Vertreter der Tetracycline greifen in die Proteinsynthese hemmend ein, indem sie an

die 30S Einheit des bakteriellen Ribosoms anbinden und so die Translation bei der

Synthese der Proteine behindern. Durch diesen Vorgang können die Peptidketten nicht

verlängert werden, da sich die bakteriellen tRNA Moleküle nicht an die Andockstelle

heften können. Tetracycline verhindern durch bakteriostatische Wirkweise das bakterielle

Wachstum (6)(7).

Glycylcycline haben im Vergleich zu Tetracyclinen den Vorteil, dass sie stärker am

Ribosom anheften und so auch gegen tetracyclinresistente Keime eine Chance haben. Dazu

zählen Methicillin-resistente Staphyloccocus aureus Stämme (MRSA) und Vancomycin-

resistente E. faecalis- Stämme sowie auch E. coli und gramnegative Erreger (4).

Der Resistenzmechanismus gegen Tetracycline ist erworben sowie plasmidvermittelt und

funktioniert entweder durch Schutz der ribosomalen Bindungsstelle oder ist durch ein

spezielles Effluxsystem begründet. Dieses Effluxsystem bewirkt einen aktiven

Auswärtstransport aus dem Prokaryont. Tigecyclin strotzt diesen zwei

tetracyclinspezifischen Resistenzmechanismen und dadurch ist das breite Wirkspektrum

des Wirkstoffs zu begründen (4)(8).

Wirkspektrum:

Tetracycline umfassen ein breites Wirkspektrum von grampostiven als auch gramnegativen

Bakterien. Daher werden sie bei vielen bakteriellen Infektionserkrankungen eingesetzt.

Im Bronchialsystem werden sie als Antibiotikum erster Wahl bei atypischen Pneumonien

durch Mykoplasma pneumoniae bzw Chlamydia-Stämme verwendet.

Im Urogenitaltrakt werden Tetracycline bei Erkrankungen wie nichtgonorrhoischer

Urethritis durch Chlamydia trachomatis und durch Mykoplasmen eingesetzt. Auch bei

Chlamydien bedingter Salpingitis, Urethritis, Cervicitis und Adnexitis kommen die

Arzneimittel zur Anwendung.

28

Bei Hautinfektionen wie Acne vulgaris, Rosazea sowie Borreliose in allen Stadien sowie

im Darm bei Yersiniose und Cholera, werden Tetracycline eingesetzt.

Weitere Indikationen sind Brucellose, Tularämie, Rickettsiosen (Q-Fieber, Fleckfieber,

Zeckenbissfieber), Leptospirose, Pest und Malaria durch Chloroquin-resistente Plasmodien

(4)(6).

Pharmakokinetik:

Tetracycline weisen eine gute Gewebegängigkeit auf und werden bis auf Tigecyclin oral

appliziert und enteral fast vollständig resorbiert. Tigecyclin hingegen wird intravenös

verabreicht. Durch Komplexbildung mit Ca2+

aus Milch oder Ferrum in Eisenpräparaten

kann sich die Bioverfügbarkeit verändern und die Resorption ist verzögert. Eingeschränkte

Nierenfunktion sowie Lebererkrankungen führen dagegen zu verlängerten Halbwertszeiten

(5). Tetracyclin wird vorwiegend renal ausgeschieden, daher kommt es bei diesem

Wirkstoff zu Halbwertszeit- Verlängerungen bei Nierenerkrankungen. Tigecyclin wird

überwiegend unverändert über die Fäzes ausgeschieden (4).

Nebenwirkungen, Besonderheiten

Tetracycline können wie alle anderen antibiotisch wirkenden Substanzklassen auch zu

gastrointestinalen Nebenwirkungen führen, die sich bei dieser Wirkstoffgruppe relativ

häufig zeigen. Es kann zu Reizungen der Darmschleimhaut, Übelkeit, Erbrechen und

Diarrhoe kommen. Oft treten Candida Infektionen in Mund und Vagina auf, da die

autochthonen Bakterien gehemmt werden. Weiters kann es unter Tetracyclin- Therapie zu

einer phototoxischen Reaktion der Haut kommen mit Erythem und Ödembildung. Auf die

Meidung von Sonnenexpositon ist daher dringend hinzuweisen. Tetracycline sind während

Schwangerschaft und Stillperiode und bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr kontraindiziert,

da sich irreversible Zahnverfärbungen sowie Zahnschmelzhypoplasien entwickeln können

(5). Es stellte sich im Vergleich von normalen Zähnen zu Zähnen nach Tetracyclintherapie

heraus, dass es zu massiven Zahnverfärbungen von gelblicher bis braun-rötlicher Natur

kommen kann (26).

Wechselwirkungen

Da es mit Calcium, Ferrum sowie Magnesium und Aluminium zu Komplexbildung

kommen kann, soll man Tetracycline erst zwei bis drei Stunden nach Nahrungs- oder

Arzneimittelaufnahme einnehmen. Bei gleichzeitiger Aufnahme von Tetracyclinen mit

Milch oder Antazida, welche diese Salze enthalten, kann es daher zu Interaktionen

kommen. Antikoagulanzien vom Cumarintyp sowie Sulfonylharnstoffe werden in ihrer

29

Wirkung bei gleichzeitiger Einnahme mit Tetracyclinen verstärkt. Hormonelle

Kontrazeptiva können in ihrer Wirksamkeit infolge der gestörten Darmflora ebenfalls

eingeschränkt sein. Ciclosporin sowie Methotrexat sind bei Kombination mit Tetracyclinen

in ihrer toxischen Wirkung verstärkt.

Kontraindiziert ist die Einnahme von Tetracyclinen bei Kindern unter acht Jahren sowie

bei stillenden und schwangeren Frauen und bei Patienten mit schweren Nieren oder

Leberfunktionsstörungen (5)(6).

5.4 Andere auf die Proteinsynthese wirkende Antibiotika

Gemeinsam ist diesen Wirkstoffen, dass sie alle die ribosomale Proteinsynthese hemmen.

Sie greifen jeweils an unterschiedlichen Stellen ein.

5.4.1 Chloramphenicol

Der Wirkstoff wird derzeit nur in der Augenheilkunde verwendet und es gilt als

Reserveantibiotikum bei Thypus, Parathypus sowie bei Meningitiden durch

Chloramphenicol empfindliche Bakterien hervorgerufen, falls kein anderes Antibiotikum

greift. Systemisch wird es kaum noch eingesetzt. Wirksam ist Chloramphenicol gegen

Salmonella thypi, Salmonella parathypi sowie bei Meningitiden durch Haemophilus

influenzae, Neisseria meningitidis und Typ B Streptokokken (5).

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

Die Substanz heftet sich an die 50 S Einheit des bakteriellen Ribosoms an und hemmt die

Peptidyltransferase und damit die Herstellung von Peptidbindungen. Dadurch wirkt es

bakteriostatisch. Durch rasche enterale Resorption und guter Liquorgängigkeit erreicht der

Wirkstoff schnell seinen Bestimmungsort. Chloramphenicol wird nach Metabolisierung in

der Leber vorwiegend renal ausgeschieden (4)(5).

Nebenwirkungen

Obwohl Nebenwirkungen selten auftreten, kann es zu schwerwiegenden unerwünschten

Folgen dosisunabhängig kommen. Dabei kann es zu irreversiblen

Knochenmarksschädigungen wie beispielsweise zur aplastische Anämie kommen. Diese

Reaktion wurde bereits bei topischer Anwendung beobachtet (5). Aufgrund der schwer

einschätzbaren Nebenwirkung, welche auch Dosis unabhängig auftreten kann, wird

Chloramphenicol nur mehr als Reserveantibiotikum gehandhabt und in der

Augenheilkunde zugelassen (4).

30

5.4.2 Linezolid

Linezolid zählt zur Gruppe der Oxazolidinone, ein eher neueres Antibiotikum, welches vor

allem gegen grampositive Keime wirksam ist. Hier wirkt es bei Streptokokken und auch

Pneumokokken bakterizid und gegen Enterokokken sowie Staphylokokken entfaltet es

bakteriostatische Wirkung. Als wichtigstes Einsatzgebiet gilt allerdings die Bekämpfung

der Problemkeime wie Methicillin- resistenter Staphylococcus aureus und Glykopeptid-

resistente Stämme wie Vancomycin resistente Enterokokken, wo ihre Anwendung noch

Wirkung zeigt (5). Linezolid wird daher bei nosokomialen Pneumonien sowie

komplizierten Haut- und Gewebeinfektionen durch Staphylokokken eingesetzt (6).

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

Wie oben erwähnt greift auch dieses Antibiotikum hemmend in die Proteinsynthese ein.

Hier verhindert es das Aneinanderlagern von ribosomaler 50S und 30S Einheit, ein

Vorgang, der zur Translation wichtig ist. Die Substanz wirkt bakteriostatisch und ebenso

wie bei Betalactam-Antibiotika ist ihre Wirkung zeitabhängig (6). Zu Resistenzen kommt

es hauptsächlich nach langen Therapiezyklen in der 50S Einheit des bakteriellen

Ribosoms. Natürlich resistent sind dagegen Enterobactericae sowie Pseudomonaden (4).

Das Oxazolidinon wird nach oraler Applikation rasch und gut resorbiert und hat eine

Plasmahalbwertszeit zwischen 5 und 7 Stunden. Die gute Gewebegängigkeit lässt es zu,

dass auch in der Lunge hohe Konzentrationen erreicht werden können, was vor allem in

der Behandlung der Pneumonien eine große Rolle spielt (4)(5).

Nebenwirkungen

Es treten die typischen antibiotischen Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen,

Kopfschmerzen sowie Candida-Infektionen von Mund- und Vaginalschleimhaut auf.

Blutbildkontrollen sind jedoch aufgrund der sehr selten vorkommenden Myelosuppression

indiziert (6). Es hat ähnlich toxische Eigenschaften wie Chloramphenicol, nämlich die

mitochondriale Translationshemmung, die bei Erythrozythen zur reversiblen

Sideroblasten- Anämie führen kann (27).

5.4.3 Proteinsynthesehemmer für die lokale Anwendung

Da man bei lokal verwendeten antibiotischen Wirkstoffen zunehmend eine erhöhte

Resistenzentwicklung feststellt, soll man bei topischer Anwendung sofort auf Wirkstoffe

zurückgreifen, die hauptsächlich lokal angewendet werden und in der parenteralen

Therapie eine untergeordnete Rolle spielen (15).

31

5.4.3.1 Fusidinsäure

Derzeit wird Fusidinsäure hauptsächlich zur topischen Anwendung genutzt. Hier

verwendet man sie zur Therapie von Hautinfektionen, die durch Staphylokokken und

andere grampositive Keime hervorgerufen werden. Die Wirkung entfaltet das

Steroidantibiotikum in der Elongationsphase der Proteinbiosynthese. Es wirkt dabei

bakteriostatisch nachdem es wie ein Glucocorticoid die Haut durchdrungen hat und

dadurch auch in tieferen Hautschichten den Keim erreichen kann (5).

5.4.3.2 Mupirocin

Mupirocin wird der lokalen Therapie von Staphylokokken in der Nasenschleimhaut

vorbehalten. Hier angewendet zur Eradikation der Keime in der Nase mit einer

Anwendung von fünf bis sieben Tagen, kann es nach Operationen das Risiko für

Wundinfektionen stark verringern Es wirkt bakterizid bei Staphylokokken, Streptokokken

und auch bei MRSA. Das Lokalantibiotikum greift ebenso in die Proteinsynthese

hemmend durch Blockierung der Verbindung von Aminosäure und tRNA ein. Die

systemische Anwendung ist nicht möglich, da die Substanz rasch hydrolysiert wird und

deren Spaltprodukte unwirksam sind (5).

5.4.3.3 Retapamulin

Retapamulin wird lokal als 1%- ige Salbe zur Therapie von Impetigo sowie infizierten

Haut- und Schürfwunden verwendet. Bakteriostatisch wirksam gegen Staphylococcus

aureus und Streptococcus pyogenes hat es ähnliche Anwendungsgebiete wie Mupirocin.

Als Nebenwirkungen können Hautrötungen, Irritationen sowie Schmerzen und Juckreiz

auftreten (28). Es treten aber wenig unerwünschte Nebenwirkungen auf, wegen der

geringen Wirkdauer. Die weniger häufigere Dosierung führt zu mehr Compliance und

verringert das Risiko der Resistenzentwicklung des lokalen Antibiotikums (29).

6 Störung der bakteriellen Zellmembran Die Zellmembran als pharmakotherapeutischer Ansgriffspunkt stellt sich eher schwierig

dar, da auch die Zellmembranen der Wirtszellen angegriffen werden können. Daptomycin

ist die einzige Substanz, die systemisch eingesetzt werden kann. Daneben gibt es noch

lokal angewendete Wirkstoffe in dieser Gruppe wie Polymyxin B, Colistin und

Thyrothricin. (10).

32

6.1 Daptomycin

Daptomycin ist der erste Vertreter einer neuen Antibiotikaklasse namens Lipopeptide. Die

neuartige Wirkung liegt in der Bildung von falschen Poren der Zellmembran begründet,

wodurch es zur Störung des Ionengradienten in der bakteriellen Zelle kommt und dadurch

zerstört wird. Daptomycin wirkt daher bakterizid bei grampositiven Keimen und hat keine

Wirkung auf gramnegative Bakterien, da es deren Membran nicht überwinden kann. Der

Wirkstoff wird als Reserveantibiotikum gehandhabt für schwere Staphylokokken-

Infektionen wie beispielsweise Haut- Weichteilinfektionen, Bakteriämie sowie infektiöse

Endokarditis. Als unerwünschte Nebenwirkung kann es zur Schädigung der

Skelettmuskulatur kommen, die sich als Muskelschmerzen oder Rhabdomyolyse äußern

kann (6). Deshalb sollte unter Daptomycin-Therpie, welche ausschließlich intravenös

erfolgt, die Creatinphosphokinase beobachtet werden. Es bestehen keine Kreuzresistenzen

zu anderen Antibiotika (15).

6.2 Polymyxin B, Colistin und Thyrothricin

Die drei lokalen Porenbildner würden bei oraler Applikation nicht resorbiert werden und

sind nephrotoxisch.

Polymyxin B wird als Aerosol bei Tracheobronchitis bedingt durch Pseudomonas

aeruginosa bei künstlich beatmeten Patienten angewendet (8).

Colistin kommt zur Darmdekontamination und bei Harnblasenspülungen zum Einsatz bei

immungeschwächten Patienten zur Vermeidung von Infektionen (8)(10).

Thyrothricin ist ein lokal angewendetes Antibiotikum, welches ein Gemisch aus

Polypeptiden wie Gramicidin und Tyrocidin ist. Es wirkt als Porenbildner gegen

grampositive Keime. Hier wird es vor allem bei Rachen- und Mundinfektionen in

Kombination mit Lokalanästhetika verwendet (10).

7 Hemmung der Tetrafolat- Bereitstellung im Folsäuremetabolismus

7.1 Sulfonamide, Diaminopyrimidine und Kombinationen

Sulfonamide werden heutzutage in der antibiotischen Therapie aufgrund der erhöhten

Resistenzentwicklung und Nebenwirkungen weniger häufig eingesetzt (7). Hauptsächlich

wird die Kombination von Sulfonamiden und Diaminopyrimidinen wie Thrimethoprim

und Pyrimethamin eingesetzt. Solche Kombinationspartner aus einem Sulfonamid und

einem Diaminopyrimidin sind Sulfamethoxazol und Trimethroprim, bekannt als

Cotrimoxazol. Bei der 5:1 Kombination handelt es sich um die therapeutisch bedeutendste

33

Verbindung der beiden Substanzklassen (4)(10). In den folgenden Punkten wird daher vor

allem auf dieses Kombinationspräparat eingegangen.

Pharmakodynamik

Sulfonamide hemmen die Synthese der Dihydrofolsäure, dass es dann folglich zum Fehlen

der Tetrahydrolfolsäure kommt, welche in der bakteriellen Zelle für die Bildung der DNA

und RNA Bausteine (Purinnukleotide) eine Rolle spielt. Dadurch erklärt sich die

bakteriostatische Wirkung. Da der menschliche Organismus nicht über den Mechanismus

der Folsäuresynthese verfügt, sondern diese über die Nahrung aufnehmen muss, besteht in

der menschlichen Zelle kein Angriffsort für diese Wirkstoffe (10)(6). Thrimethoprim als

Einzelsubstanz wirkt hemmend auf Dihydrofolatreduktase und stoppt dadurch die Wirkung

bakterieller Reduktasen mit hoher Affinität. Als Monopräparat wird es bei unkomplizierten

Harnwegsinfekten angewendet. Die Kombination der beiden Substanzklassen hat einen

hohen antibakteriellen synergistischen Effekt zur Folge, der sich durch die Reduktion der

gemeinsamen MHK und die teilweise bakterizide Wirkung bei hochempfindlichen

Erregerstämmen erklärt (4). Das Wirkungsspektrum wird hier nur von Cotrimoxazol

dargestellt. Das Keimspektrum reicht von Pneumokokken, Staphylokokken, Gonokokken,

E.coli, Shigellen, Klebsiellen, Proteus bis zu Pneumocystis carinii (15). Also ist der

Wirkstoff vor allem bei Harnwegsinfekten, Shigellose, Thypus abdominalis, Parathypus A

+ B sowie bei Pneumocystis-carinii-Infektionen wie Pneumonien bei immunsuppremierten

Patienten wie HIV Infizierten Mittel der ersten Wahl (15).

Eine weitere Kombination aus Sulfonamid und Diaminopyrimidin ist Sulfadoxin mit

Pyrimethamin, was in der Malariabehandlung zum Einsatz kommt (4).

Pharmakokinetik

Sulfonamide wie Sulfamethoxazol werden rasch gastrointestinal aufgenommen und nur

renal ausgeschieden, daher ist bei Niereninsuffizienz die Anwendbarkeit aufgrund der

Kumulationsgefahr stark eingeschränkt (4). Trimethroprim wird genauso gut resorbiert,

verfügt über eine gute Gewebeverteilung und erreicht nach zwei Stunden bereits ihr

Plasmakonzentrationsmaximum (10). Das Kombinationspräparat wird im optimalen

Konzentrationsverhältnis von 20:1 in Blut und Gewebe freigesetzt (6). Unterschiedliche

gewebespezifische Verteilungsmuster können das Konzentrationsverhältnis verändern und

den Synergismus beeinflussen (4)

34

Nebenwirkungen

Neben typischen Antibiotika-assoziierten Nebenwirkungen wie gastrointestinalen

Störungen kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Hier können

Blutbildveränderungen wie beispielsweise Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie

sowie Hautreaktionen von Arzneimittelexanthemen bis hin zu Steven-Johnson-Syndrom

und Lyell-Syndrom auftreten. Aufgrund der Teratogenität in der Schwangerschaft, welche

bis jetzt nur im Tierversuch beobachtet wurde, wendet man hier die

Kombinationspräparate nicht an. Beim Neugeborenen kann es zum Kernikterus kommen,

da Billirubin durch den Wirkstoff aus der Plasmaproteinverbindung gedrängt wird und

daher wird auch in der Stillzeit vom Einsatz der Sulfonamide sowie der

Kombinationspräparate abgeraten (4). Im Falle eines Harnwegsinfekts in der Stillzeit kann

es durchaus therapeutisch eingesetzt werden (7).

Wechselwirkungen

Aufgrund der Interaktion von Cotrimoxazol mit dem Cytochrom P450 System kommt es

zur Veränderung des Metabolismus anderer gleichzeitig verabreichten Arzneimittel.

Antikoagulanzien vom Cumarin- Typ, Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe werden in ihrer

Wirkung verstärkt (6). So können Blutungen sowie Hypoglykämien auftreten (7).

Trimethoprim kann durch die Verstärkung Kalium- sparender Diuretika zu

Hyperkaliämien führen, hier ist vor allem bei niereninsuffizienten Patienten Vorsicht

geboten. Methothrexat wird bei gleichzeitiger Einnahme in seiner Wirkung verstärkt und

es kann zur Verschlimmerung der Leukopenie unter Zytostatikatherapie kommen (6).

8 Interferenz mit der bakteriellen DNA

8.1 Fluorchinolone

Die wichtigsten Vertreter der Fluorchinolone, auch Gyrasehemmer genannt, sind

Ofloxacin, Ciprofloxacin, Moxifloxacin sowie Norfloxacin, Enoxacin und Levofloxacin. Je

nach Anwendung und Wirkspektrum lassen sich die Substanzen in vier Gruppen einteilen

(10). Die Substanzklasse war mit Nalidixinsäure das erste Mal im therapeutischen Bereich

vertreten und es folgten viele weitere synthetisch hergestellte Wirkstoffe, welche teilweise

aufgrund des hohen Nebenwirkungsprofil schon wieder vom Markt genommen wurden

(4)(10).

35


Fluorchinolone wirken hemmend auf die bakteriellen Enzyme Topoisomerase 2 und 4,

welche die korrekte Verknüpfung und Verdrillung der bakteriellen DNA im Chromosom

zur Aufgabe haben. Durch Hemmung dieses Vorgangs kommt es zur fehlerhaften

Replikation und Transkription der DNA in der bakteriellen Zelle (6). Durch die

Weiterentwicklung der Wirkstoffe ergaben sich im Laufe der Zeit weitere unterschiedliche

Wirkspektren der einzelnen Substanzen. Unter diesem Gesichtspunkt hat man die

Einteilung in diese Gruppen vorgenommen.

Gruppe 1:

Der Gruppenvertreter heißt Norfloxacin. Ein Wirkstoff, der nahezu gegen alle

Erreger der Harnwegsinfekte und Gastroenteritiden durch grampositive und

gramnegative Keime wirksam ist (15)(6).

Gruppe 2:

Die drei Wirkstoffe Ofloxacin, Ciprofloxacin und Enoxacin zeichnen sich durch ein

sehr breites Wirkspektrum bei grampositiven und gramnegativen Bakterien aus (6).

Eingesetzt wird Ciprofloxacin bei Harnwegsinfektionen, Prostatitis, Gonorrhoe,

Milzbrand, Atemwegsinfektionen beispielsweise durch Haemophilus influenzae,

Moraxella catarrhalis sowie bei Reisediarrhoe und Salmonellose (7).

Gruppe 3:

Der einzige Vertreter dieser Gruppe ist Levofloxacin, welches eine verbesserte

Wirkung gegen grampositive Keime wie beispielsweise Streptokokken,

Staphylokokken, Pneumokokken und atypische Keime aufweist (4). Daher wird der

Wirkstoff bei chronischer Bronchitis, Infektionen im Urogenitalbereich durch

Gonokokken und Chlamydien sowie Haut- und Weichteilinfektionen angewendet

(7). Aufgrund einer hohen Halbwertszeit reicht die einmalige tägliche Applikation

(5).

Gruppe 4:

Moxifloxacin gehört in diese Gruppe. Dieses Antibiotikum hat ein noch breiteres

Spektrum im Bereich der gramnegativen Anaerobier. Hoch empfindlich reagieren

vor allem Atemwegserreger wie Pneumokokken, Haemophilus influenzae,

Moraxellen, Chlamydien, Mykoplasmen sowie Legionellen (15). Weiter wird es

angewendet bei Gallenwegsinfektionen sowie Infektionen des weiblichen

Genitaltrakts (6).

36

Gemeinsam ist der Gruppe der Fluorchinolone, dass sie fast keine Wirkung bei

Pseudomonaden, multiresistenten Staphylokokken sowie bei Vancomycin resistenten

Enterokokken zeigen (6).

Pharmakokinetik

Fluorchinolone werden nach oraler Applikation bis zu 90 % resorbiert (5). Bei den

Wirkstoffen Ciprofloxacin, Levofloxacin sowie Moxifloxacin ist auch eine Gabe über eine

Infusionstherapie möglich. Die Gruppe weist eine besonders gute Gewebegängigkeit auf

und reichert sich daher auch in schwer erreichbaren Räumen wie Prostata oder Knochen

an. Die Verteilung erfolgt sowohl intra- als auch extrazellulär, was die Wirkung bei

atypischen Erregern erklärt. Die Liquorgängigkeit ist nicht sehr hoch und daher im

therapeutischen Bereich nicht ausreichend (5). Fluorchinolone werden vorwiegend renal

ausgeschieden und teilweise auch biliär und hepatisch (6).

Nebenwirkungen

Vorrangig sind gastrointestinale Störungen wie Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen als

unerwünschte Wirkungen. Weiters treten auch im zentralnervösen Nervensystem

Nebenwirkungen auf. Hier steht die Herabsetzung der Krampfschwelle im Vordergrund

sodass es zu Krampanfällen kommen kann. Daher ist die Gabe von Fluorchinolonen bei

Epilepsie kontraindiziert (6). Außerdem kann es zu Kopfschmerzen, Schlafstörungen

sowie Verwirrtheitszuständen kommen (4).

Während einer antibiotischen Therapie mit Fluorchinolonen ist vermehrte

Sonnenexposition zu vermeiden, da phototoxische Reaktionen der Haut auftreten können.

Genauso kann es zu immunallergischen Reaktionen wie Ödembildungen kommen (4).

Kardiotoxische Eigenschaften wurden in Tierversuchen beobachtet, in welchen QT-Zeit

Verlängerungen mit Risiko einer schweren Arrhythmie nachgewiesen wurden. Daher

sollten sie nicht in Kombination mit QT-verlängernden Pharmaka, bei Hypokaliämie sowie

Bradykardie verabreicht werden (6).

Eine wichtige Nebenwirkung ist das Auftreten von Achillessehnenrupturen bei

gleichzeitiger Gabe von Fluorchinolonen und Glucocorticoiden sowie Patientenalter über

65 Jahre und das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion. Weist ein Patient dieses

Risikoprofil auf, kann es vermehrt zur Tendopathie kommen. Die Tendopathie kann oft

auch erst nach mehreren Wochen auftreten (4)(30).

37

Wechselwirkungen

Arzneimittel wie Eisenpräparate, Antazida und andere mehrwertige Kationen können die

Resorption von Fluorchinolonen hemmen, da es zur Bildung von Komplexen kommt (5).

Aufgrund der QT- Zeit Verlängerung ist die gleichzeitige Einnahme von Antiarrhythmika

oder H1- Antihistaminika und Fluorchinolonen kontraindiziert, da es zu Torsades de

Pointes kommen kann (5). Plasmakonzentrationsspiegel von Theophyllin, Ciclosporin,

Cumarinen, Benzodiazepinen und Methotrexat werden verstärkt und dadurch kommt es zu

entsprechenden Nebenwirkungen (7).

8.1.1 Resistenzlage Österreich

Um unempfindlich gegenüber Fluorchinolonen zu werden, mutieren Erreger und verfügen

so über weniger empfindliche Topoisomerasen. Außerdem werden als weitere

Resistenzmechanismen weniger Porine und mehr Effluxpumpen von der bakteriellen Zelle

produziert. Dadurch nehmen die Erreger weniger Antibiotikum auf und können sich so

schützen (5). Bei Escherichia coli, ein Erreger der zu schweren Infektionserkrankungen

führen kann, stellen Fluorchinolone eine wichtige Therapieform dar. Auch hier ist in den

letzten Jahren eine zunehmende Resistenzentwicklung zu verzeichnen. Im Jahr 2012 lag

diese bei 20,9 %, wobei die höchste Rate in den urologischen und Hämato-onkologischen

Abteilungen anzutreffen ist. Österreich liegt mit dieser Resistenzrate im europäischen

Mittelfeld. Genauso ist es auch bei Klebsiella pneumoniae, ein gramnegativer Erreger der

vor allem bei immungeschwächten Patienten sehr häufig zu nosokomialen Infekten sowie

Bakteriämien führen kann. Hier liegt die Resistenzrate derzeit bei 15,1 %, was einen

leichten Rückgang seit 2010 von ursprünglichen 18,4 % bedeutet. Auch in den

verschiedenen Bundesländern zeigen sich große Unterschiede, wobei diese über die Jahre

stark variieren. Im europäischen Vergleich reicht die Resistenzrate von Griechenland mit

69,7 % bis zu Finnland mit 2,1 % (23).

38

Abbildung 5 Escherichia coli- Fluorchinolone resistent im Ländervergleich 2012 entnommen aus


8.2 Nitroimidazole

Metronidazol und Nitrofurantoin gehören in diese Gruppe. Hier wird nur auf Metronidazol

eingegangen, da Nitrofurantoin aufgrund schwerer Nebenwirkungen wie zentralnervösen

Störungen und Blutbildveränderungen bei längerer Einnahme nur in seltenen Fällen für die

Therapie von akuten und immer wiederkehrenden Cystitiden zu erwägen ist (7).

Pharmakodynamik

Die Pharmakonvorstufe Metronidazol wird von Anaerobiern aufgenommen und dort

kommt es durch die Aktivierung von mikrobiellen Enzymen zur Bildung von Nitroso-

Radikalen. Die Radikale indizieren schließlich DNA Strangbrüche, die die bakterizide

Wirkung ausmachen. Die keimtötende Wirkung entfaltet sich teilweise auch bei Protozoen

(6). Metronidazol wirkt bei Helicobacter-pylori Infektionen, Anaerobierinfektionen wie

Clostridien und anaeroben Kokken (15). Vulvovaginitiden durch Gardnerella vaginalis

sowie durch Trichomonas vaginalis ausgelöst, werden mit dem Antibiotikum behandelt.

39

Bei Infektionen durch Protozoen wie Amöbenruhr durch Entamoeba histolytica sowie

durch Lamblien verursachte Enteritis, ist Metronidazol Mittel der Wahl (6).

Pharmakokinetik

Je nach Anwendungsgebiet erfolgt die Applikation intravaginal, oral, intravenös oder

topisch (6). Metronidazol verfügt über eine gute Gewebegängigkeit und wird über die

Niere in metabolisiertem Zustand ausgeschieden (9)(10).

Nebenwirkungen

Neben metallischem Geschmack im Mund, Kopfschmerz und gastrointestinalen Störungen

kann es zu Juckreiz und Gefühlsstörungen kommen (15). Bei Einnahme von Metronidazol

kommt es zu Alkoholunverträglichkeiten, da Acetaldehyd akkumuliert. Außerdem können

Blutbildveränderungen und Leberfunktionsstörungen auftreten (6).

9 Antimykobakterielle Wirkstoffe Der Vollständigkeit halber wird diese Gruppe von Wirkstoffen kurz behandelt.

Mykobakterien sind Auslöser für Tuberkulose durch Mykobacterium tuberculosis,

untypische Tuberkulose durch Mykobacterium avium sowie Lepra durch Mykobacterium

leprae (8). Tuberkulose ist eine weltweit zunehmend auftretende Erkrankung. In der

Therapie wird zunächst über zwei Monate Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid

verordnet. Dann kann eine Periode von vier Monaten folgen mit Isoniazid und Rifampicin,

wenn die Symptomatik noch besteht (7). Bei Resistenzen wird Ethambutol zusätzlich

gegeben. Die Wirkstoffe müssen ein hohes Permeationsvermögen haben, da

Mykobakterien einen hohen Lipidanteil in der Zellwand aufweisen und zusätzlich eine sehr

langsame Vermehrungsgeschwindigkeit haben. Deshalb reagieren sie nur wenig auf

wachstumshemmende Wirkstoffe und daher ist eine langwierige Therapie sowie hohe

Compliance vom Patienten gefordert (6). Es besteht weiter die Gefahr, dass Keime nach

Ende der Therapie persistieren weil die Wirkstoffe nur in der Proliferationsphase angreifen

(5). Die einzelnen Wirkstoffe werden kurz vorgestellt.

9.1 Isoniazid

Isoniazid ist ein Pharmakon, welches gegen M. tuberculosis sowie M. kansii wirksam ist

(15). Der Wirkstoff ist bei wachsenden Bakterien bakterizid wirksam, indem es sich in der

Zelle anreichert und oxidiert wird (10). Es wird die Biosynthese von einem wichtigen

Bestandteil der mykobakteriellen Zellwand nämlich Mykolsäure gehemmt. Es sollte nicht

als Monotherapie verwendet werden, da sich rasch Resistenzen bilden (6). Isonazid wird

40

oral verabreicht und wird gut aufgenommen. In der Leber wird der Wirkstoff zu 70 %

acetyliert und die Metaboliten über die Niere ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit liegt

zwischen ein und drei Stunden (5). Neben Blutbildveränderungen, gastrointestinalen

Störungen, Hautreaktionen und hepatotoxischen Nebenwirkungen, werden der Substanz

neurotoxische Wirkungen wie Schwindel, Parästhesien und Krampfanfälle zugeschrieben.

Daher stellen Epilepsie sowie akute Lebererkrankungen wie Hepatitis und periphere

Neuropathien Kontraindikationen dar (15).

9.2 Rifampicin und Rifabutin

Rifampicin ist neben Isoniazid das potenteste Antituberkulotikum, daher Mittel der ersten

Wahl. Die Substanzen wirken auf die bakterielle RNA Synthese hemmend durch Blockade

der DNA- abhängigen RNA Polymerase. Dadurch erklärt sich die bakterizide Wirkung bei

proliferierenden Tuberkelbakterien (8). Neben Tuberkulose wird noch Menigokokken-

Meningitis therapiert und es wirkt gegen M. leprae und andere gramnegative Bakterien (5).

Rifampicin wird nach oraler Gabe besser resorbiert als Rifabutin. Die Wirkstoffe verfügen

über eine sehr gute Gewebeverteilung und erreichen ihre höchsten Konzentrationen in

Lunge und Makrophagen (5). Aufgrund der Enzyminduktion in der Leber kommt es bei

Rifampicin zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die hepatisch metabolisiert

werden und daher zur Beschleunigung der eigenen Elimination führen (5). Daher tritt

während der Behandlungsphase eine Verkürzung der Plasmahalbwertszeit auf sowie eine

Abnahme der Bioverfügbarkeit (6). Als unerwünschte Nebenwirkungen treten

gastrointestinale Störungen, Pruritus mit oder ohne Hautveränderungen,

Blutbildveränderungen sowie Leberfunktionseinschränkungen und zentralnervöse

Symptome auf (15).

9.3 Ethambutol

Ethambutol wird ausschließlich in der Kombinationstherapie bei Tuberkulose angewendet,

vor allem auch wegen der langsameren Resistenzentwicklung. Es wirkt bakteriostatisch in

der Proliferationsphase von M. tuberculosis, M. kansii und M. avium intracellulare (15). Es

greift indirekt in den Einbau eines Bausteins (Arabinogalacton) der mykobakteriellen

Zellwand ein. Die Bioverfügbarkeit ist nach oraler Einnahme hoch und der Wirkstoff wird

vorwiegend renal ausgeschieden (6). Neben immunallergischen Reaktionen,

unerklärlichem Harnsäureanstieg, Kopfschmerzen und peripheren Neuropathien, können

Sehstörungen auftreten. Hier handelt es sich um eine Schwäche in der Rot- Grün

Unterscheidung und Gesichtsfeldeinschränkungen. Daher soll während der Therapie

41

monatlich eine augenärztliche Kontrolle durchgeführt werden und bei Kleinkindern unter

10 Jahren soll das Arzneimittel nicht eingesetzt werden (15).

9.4 Pyrazinamid

Dieses Antituberkulotikum wirkt nur gegen Mykobacterium tuberculosis und entfaltet vor

allem im sauren Milieu beispielsweise der Makrophagen seine bakterizide Wirkung (15)

(6). Als Angriffspunkt dient die Fettsäure- Synthase, die an der Mykolsäure Biosynthese

beteiligt ist und dadurch den mykobakteriellen Zellwandaufbau stört (6). Wegen des sauren

Milieus wirkt Pyrazinamid auch auf die Tuberkelbakterien in den verkäsenden Nekrosen.

Nach oraler Applikation verteilt sich Pyrazinamid in allen Körperflüssigkeiten inklusive

Liquor und verfügt über eine Plasmahalbwertszeit von vier bis zehn Stunden (8). Da das

Antituberkulotikum nach hepatischer Metabolisierung teilweise über die Niere

ausgeschieden wird, kann es dort zur Hemmung der Harnsäureelimination und dadurch zu

Hyperurikämie kommen (6). Weitere unerwünschte Nebenwirkungen sind hepatotoxische

Eigenschaften bei höheren Dosierungen, daher soll während der Behandlung regelmäßig

eine Kontrolle der Leberwerte durchgeführt werden. Ebenso kann es zu phototoxischen

Reaktionen kommen (15).

9.5 Streptomycin

Streptomycin zählt zur Gruppe der Aminoglykoside und wirkt daher auf die

Proteinsynthese hemmend. Hier bindet es an die 30S Einheit des mykobakteriellen

Ribosoms und führt so zur Bildung falscher Proteine (6). Dieses Antituberkulotikum wirkt

gegen M. tuberculosis, Brucellen, Yersinia pestis, Staphylokokken sowie Streptokokken

aber nicht auf atypische Mykobakterien (15). Die schwerste Nebenwirkung dieses

Arzneimittels ist die Schädigung des 8. Hirnnervs. Zuerst kann es zu Vestibularstörungen

kommen und später zu Hörstörungen von Seiten des Nervus accusticus (10). Wobei die

Hörstörungen irreversibel sind und daher während einer Streptomycin Therapie regelmäßig

ein Audiogramm durchgeführt werden muss (15).

10 Endet die Ära Antibiotika? Als Revolution der medizinischen Versorgung würde man nun das damalige Aufkommen

der verschiedenen oben vorgestellten antibiotischen Therapien betiteln. Der Einsatz der

antibakteriellen Pharmaka brachte enorme Vorteile in allen medizinischen Bereichen.

Beispielsweise im chirurgischen Sektor im Umgang mit postoperativen Infektionen, im

Kontext mit Transplantationen von Organen genauso wie von hämatopoetischen

Stammzellen. Im intensivmedizinischen Bereich war die Entwicklung der Antibiotika

42

bahnbrechend. Besonders auf Intensivstationen ist der Einsatz von antimikrobiell

wirksamen Substanzen in Umgang mit Kathetern, künstlicher Beatmung sowie künstlicher

Ernährung nicht mehr wegzudenken. Da diese Gerätschaften idealen Nährboden für Keime

bieten, ist hier der Einsatz von Antibiotika besonders wichtig. Hier kommt es zu den

gefürchteten nosokomialen Infekten, die sehr schwer behandelbar sind (31). Noch 1942

berichtete man über eine medizinische Sensationsheilung als eine 33- jährige Patientin von

einer Streptokokken Sepsis geheilt wurde, da die Ärzte in New Haven im Bundesstaat

Conneticut die neue Substanz Penicillin ausprobiert haben. Doch ganz anders war es 2008

als es nicht möglich war, einem 70- jährigen Patienten in San Francisco zu helfen, der an

einer Endokarditis erkrankte. Es handelte sich dabei um eine Endokarditis, bei deren

Erreger es sich um einen Vancomycin-resistenten Enterococcus faecium handelte. Die

Humanmedizin ist daher heutzutage mit anderen Problemen konfrontiert, die aber der

damaligen Zeit teilweise ähneln. Sterben Patienten nicht mehr an banalen Infekten wie vor

der antibiotischen Ära, sind es nun die rapide Resistenzentwicklung der Bakterien und die

Entwicklung der sogenannten multiresistenten Keime, die zu nicht behandelbaren

Infektionen führen (2).

Bakterien bedienen sich seit Urzeiten des Mechanismus der Resistenzentwicklung. So

wurde eine bis dato von der Außenwelt abgeschottete Höhle inspiziert. Dort fand man

Bakterien, die sogar gegen synthetisch erzeugte Antibiotika Resistenzen aufwiesen. Solche

Antibiotika, welche man erst im 20 Jahrhundert entwickelt hat. Antibiotika üben einen

Selektionsdruck aus und nur die Bakterien, welche dem Stand halten und resistent sind

überleben und vermehren sich. Diese Prokaryonten weisen meist in ihrer DNA mehrere

„nützliche“ Resistenzgene auf, die sie untereinander weitergeben. So genügt es wenn die

bakterielle Zelle einem Antibiotikum ausgesetzt ist, dass es zur Weitergabe verschiedener

Resistenzen kommt, was die Entstehung der multiresistenten Erreger erklärt. Daher war es

in der Entwicklung neuer potenter antibiotischer Wirkstoffe immer Ziel, neue

Angriffspunkte zu finden, Bakterien erneut zu überlisten. Natürlich führte dies wiederum

zur Entwicklung neuer Resistenzmechanismen, da sich auch hier Prokaryonten Wege

„überlegten“ um widerstandsfähig zu werden und auch dem neuem Antibiotikum zu

trotzen und zu überleben. Es ist also immer eine Frage der Zeit, wann ein Antibiotikum

wieder ausgedient hat und sich das Bakterium auch hier wieder resistent gemacht hat.

Schlussendlich nach Jahrtausenden von bakteriellem Selektionsdruck, wird es immer enger

und schwieriger potente Angriffspunkte für Antibiotika zu finden. Resistenzmechanismen

43

werden so vorherrschend sein, dass es der Forschung unmöglich sein wird, neue

Antibiotika zu entwickeln (11).

Der oft unüberlegte Einsatz von Antibiotika sowohl in Ordinationen, Krankenhäusern als

auch in der Tiermast bzw. Lebensmittelindustrie ist ein weiterer Grund für diesen Trend in

eine bestimmte Richtung. Resistenzen nehmen zu und vor allem die multiresistenten

Keime lassen Mediziner in Therapienotstand geraten (32). Bei Betrachtung dieser

kritischen Lage, müssen sich Ärzte und Forscher mit der Frage beschäftigen wie es

weitergehen soll im Kampf gegen die Resistenzen. Eventuell ist die einzige Möglichkeit

die bleibt, die Uhr um Jahrzehnte zurückzudrehen und bereits vergessene bzw. aufgrund

ihrer Toxizität verbotene Wirkstoffe wieder zu verwenden, da sie die einzigen sind, die

noch Wirkung zeigen. Oder eine ganz neue Methode zu entwickeln, die sich als wirksam

gegen Bakterien erweist. Doch derzeit ist auch keinerlei Besserung der Lage in Sicht, da

die Entwicklung neuer Antibiotika stagniert und vor allem der Kampf gegen gramnegative

Bakterien und Enterokokken kaum zu gewinnen ist (2).

10.1 Bedrohliche Problemkeime der heutigen Medizin

Es ist schwer vorzustellen, wie es möglich sein soll, den Stand der Technik im

chirurgischen Betrieb aufrecht zu halten, sowie Chemotherapie jeglicher Art,

Transplantationen und immunsuppremierte Menschen zu versorgen, wenn keine adäquat

antibakteriell wirksamen Substanzen zur Verfügung stehen. Bakterien waren und sind die

Gewinner der Evolution und passen sich immer den Gegebenheiten an, um zu überleben.

Nun stehen Kliniker an einem Punkt, an dem sie mit der Herausforderung der

multiresistenten Keime zu kämpfen haben und keine chemische Wunderwaffe mehr zur

Verfügung steht, um Menschenleben vor einer solchen bakteriellen Infektion zu retten

(26). Solange der Patient nur Träger der multiresistenten Erreger ist, stellt dies kein

Problem dar, aber sobald es zu Infektionen kommt, sind die behandelnden Ärzte mit dem

Resistenzproblem konfrontiert (33). Eine ausgewählte Reihe an multiresistenten Keimen

spielt im klinischen Alltag der Resistenzproblematik eine besondere Rolle. Diese werden

hier kurz vorgestellt.

10.1.1 MRSA

Das Bakterium Staphylococcus aureus zählt eigentlich zu den Keimen der natürlichen

Flora der Haut und Schleimhaut des Menschen. Vor allem in Nasenvorhöfen und Rachen

ist der Keim vorzufinden (12). Nun stellt das Bakterium als MRSA unter den

grampositiven Erregern eine der größten Hürden in der antibiotischen Therapie dar. Das

44

Bakterium ist ein gutes Beispiel für einen Organismus, der es im Laufe der antibiotischen

Ära immer wieder schaffte, sich rasch genetisch zu adaptieren um gegen die einzelnen

Antibiotika widerstandsfähig zu sein. Dadurch avancierte der Staphylococcus aureus zum

multiresistenten Problemkeim. Nach Einführung von Penicillin und später Methicillin, war

der Keim rasch gegen diese Betalactam- Antibiotika resistent und bereits 2003 waren 50%

der isolierten S. aureus aus Krankenhäusern der Vereinigten Staaten MRSA Keime. Dann

zeigten sich auch Resistenzen gegen Glykopeptide, vor allem gegen Vancomycin. Tauchte

zuerst nur eine leichte Form der Resistenz auf, wurde bereits kurz später vom VRSA

(Vancomycin resistent- Staphylococcus aureus) berichtet. Ein Erreger der nicht nur auf die

Therapie mit Vancomycin nicht anspricht, sondern auch gegen andere Antibiotika wie

Clindamycin, Aminoglykoside sowie Fluorchinolone resistent ist. Nicht nur im

Krankenhaus bereitet der MRSA Probleme, sondern auch ohne Krankenhauskontakt

kommt es zu Infektionen durch den Erreger (2). Der so bezeichnete CA- MRSA- Stamm

(community- aquired MRSA) führt vor allem bei jungen Patienten ohne

Krankenhauskontakt zu den gefürchteten Infektionen, die in Deutschland und Österreich

bis jetzt noch nicht so häufig aufgetreten sind (5). In den Vereinigten Staaten ist hingegen

MRSA einer der Hauptverursacher für Haut- und Weichteilinfektionen, die in den

Notaufnahmen gesehen werden (2). Als Auslöser von Wundinfektionen, Septikämien,

Pneumonien sowie nekrotisierender Faszitis und damit assoziierter Antibiotikatherapie

kommt es immer wieder zur Weiterentwicklung des Genoms des MRSA und damit zu

vermehrten Resistenzproblemen. Obwohl Resistenzen gegen Vancomycin bestehen, gilt es

noch als erste Wahl in der Therapie von Infektionen durch MRSA. Linezolid, Tigecyclin,

oder Daptomycin können auch eingesetzt werden (5).

45

Abbildung 6 MRSA- Raten im Ländervergleich 2012 entnommen aus TESSy- The European

Surveillance System

10.1.2 Vancomycin- resistente Enterokokken

Enterokokken wie E. faecium und E. faecalis sind normale Bestandteile der menschlichen

Darmflora. Falls die Beziehung zwischen Wirt und Erreger aber gestört ist, kann es zu

schweren Infektionen kommen. Sie sind daher eine sehr widerstandsfähige

Bakterienpopulation und weisen in ihrem Genom einige primäre Resistenzen gegenüber

gewissen Antibiotika auf, wie beispielsweise gegen Cephalosporine. Durch den breiten

Einsatz von Vancomycin bei MRSA und Clostridium difficile entwickelte sich aber auch

eine zunehmende Toleranz gegenüber diesem Wirkstoff (5). Als Verursacher für die

bakterielle Endokarditis sind Enterokokken gefürchtet und die Resistenz gegen

Vancomycin erschwert die Auswahl einer passenden Therapie. Die Penicillintoleranz

nahm ihren Ursprung, als man begann Penicillin und Aminoglykoside als Therapie von

Endokarditis zu kombinieren. Dadurch etablierte sich auch zunehmend eine hohe

Resistenzrate gegenüber Aminoglykosiden (2). VRE sind zunehmend verantwortlich für

zahlreiche Krankenhausinfektionen wie Sepsis, Endokarditis, Wundinfektionen sowie

46

Katheter- assoziierte Infektionen. Den größten Anteil der klinisch relevanten Vancomycin

-resistenten Enterokokken stellt hier der Erreger E. Faecium dar. So sind 30 % der

Enterokokken, welche man von hospitalisierten Patienten in den USA isoliert hat, resistent

gegen Vancomycin. Risikofaktoren für die Akquirierung solcher VRE sind eine zuvor

durchgemachte antibiotische Therapie, lange Hospitalisierung vor allem auf

Intensivstationen, Katheter oder andere medizinische Geräte, Immunsuppression und

Kontakt mit anderen Patienten mit VRE. Die natürliche Resistenz gegenüber einigen

Antibiotika sowie die leichte Übertragbarkeit von Mensch zu Mensch im Krankenhaus

lässt den Keim zur potenziellen Gefahr im Krankenhaus werden. Derzeit werden

Linezolid, Daptomycin sowie Tigecyclin bei VRE Infektionen therapeutisch eingesetzt.

Um neue Resistenzentwicklungen zu vermeiden, müssen VRE Patienten von MRSA

Patienten räumlich getrennt werden, da es sonst unter diesen grampositiven Kokken zur

Übertragung der Glykopeptid-Resistenz kommen kann (5).

Abbildung 7 Enterococcus faecium - Vancomycin resistent Ländervergleich 2012 entnommen aus


47

10.1.3 ESBL- bildende gramnegative Bakterien

Hier handelt es sich um gramnegative Bakterien wie Enterobacteriacae, Pseudomonas

aeruginosa sowie beispielweise Acinetobacter baumannii. Diese Erreger verbindet die

gemeinsame Eigenschaft, dass sie in der Lage sind, sogenannte Betalactamasen zu bilden.

Betalactamasen sind Enzyme, die sie gegen nahezu alle Betalactam- Antibiotika

widerstandsfähig machen (5).

Zuerst war es den Keimen nur möglich, Penicilline und Schmalspektrum- Cephalosporine

zu inaktivieren, doch im Laufe der Resistenzentwicklung kam es zur Entstehung der

ESBL, der sogenannten extended spectrum betalactamases, die auch gegen Cephalosporine

der Gruppe 3 und Gruppe 4 resistent sind (7).

Diese Entwicklung führt dazu, dass es zu einer steigenden Zahl an nosokomialen Infekten

durch gramnegative Bakterien kommt, bei deren Therapie man mit plötzlich wirkungslosen

Antibiotika konfrontiert ist. Die Situation wird sich auch in Zukunft schwierig gestalten, da

sich noch keine brauchbaren neuen Antibiotika gegen diese multiresistenten Organismen

im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Entwicklung befinden. Wie bereits erwähnt

stellen sich hier beispielsweise Keime wie Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter

baumannii als besondere klinische Herausforderung dar. So war man beispielsweise bei

Soldaten, die aus dem Irak und Afghanistan zurückkehren, mit den multiresistenten

Acinetobacter Arten konfrontiert. Aber nicht nur diese gramnegativen Bakterien sind von

Multiresistenzen betroffen, sondern auch Krankenhaus- assoziierte Stämme von

Klebsiellen, Escherichia coli und Enterobacter haben sich zu den multiresistenten Keimen

mit ESBL gesellt. Weiter bereiten diese Erreger auch außerhalb des Spitals Probleme und

so wurden auch bei durch E. coli verursachten Harnwegsinfekten ESBL Bildner gefunden

(2). In der Behandlung dieser Infektionen zeigen sich Carbapeneme, Aminoglykoside,

Fluorchinolone, Fosfomycin sowie Tigecyclin noch wirksam.

Ein weiteres Problem stellen die sogenannten Carbapenemasen dar. Dabei handelt es sich

um Carbapenem- hydrolysierende Betalactamasen, die fähig sind auch Carbapeneme zu

inaktivieren, welche als Reserveantibiotika auf Intensivstationen gehandhabt werden (5).

Mechanismen wie Effluxpumpen und Membranveränderungen führten bei gramnegativen

Erregern zu dieser Resistenzentwicklung gegen Carbapeneme. Diese

Resistenzmechanismen betreffen aber auch andere Antibiotika Gruppen wie beispielsweise

Fluorquinolone und Aminoglykoside. Da diese Betalactamase- Gene auch über Plasmide

weitergegeben werden können, könnten plötzlich alle gramnegativen Bakterien diese Gene

48

besitzen. Und durch die angeeigneten Antibiotikaresistenzen könnten sie zur potenziellen

Gefahr in Zukunft werden (2).

Abbildung 8: Klebsiella pneumoniae- 3.Generations-Cephalosporine resistent Ländervergleich 2012

entnommen aus TESSy- The European Surveillance System

10.2 Ursachen der Resistenzen

Die weltweite Verbreitung der Antibiotikaresistenzen ist einer der Hauptgründe, warum

Infektionserkrankungen noch immer Menschenleben fordern. Die Ursachen für diese

Entwicklung sind vielfältig. So ist es neben dem unüberlegten und hohen

Antibiotikaeinsatz durch Menschenhand auch die enorme Anpassungsfähigkeit der

Erreger. Diese zeichnet sich durch ihre genetische Variabilität, schnelle

Replikationsfähigkeit sowie durch die große Vielfalt und hohe Zahl, mit der sie am

Planeten vertreten sind, aus. Erreger schaffen es daher schon seit Ewigkeiten auf

natürlichem Weg mit antibiotisch wirksamen Substanzen umzugehen. Dies gelingt durch

genetische Mutation im Sinne der Resistenzentwicklung. Aber einer der Hauptgründe für

die Ausbreitung der Resistenzentwicklung ist trotzdem der unkritische Einsatz von

49

Antibiotika in der Humanmedizin sowie in der Landwirtschaft wie beispielsweise zur

Wachstumsförderung in der Viehzucht. So werden Antibiotika in der Praxis bei banalen

viralen Atemwegsinfektionen verschrieben, nur weil Patienten danach verlangen oder der

Arzt zur Sicherheit antibiotisch abdecken will. Dadurch wird der Selektionsdruck gefördert

und die Ausbreitung von Resistenzen vorangetrieben (31). Die passende Auswahl des

Antibiotikums ist auch entscheidend, obwohl die Therapie mit einem Schmalspektrum-

Antibiotikum begonnen werden sollte, wird zu oft sofort mit einem Breitbandantibiotikum

therapiert. Dadurch sind im Notfall die vorhandenen Breitbandantibiotika gegen die

resistenten Erreger unwirksam und es fehlt die Möglichkeit adäquat zu therapieren. Ebenso

führt der Informationsrückstand unter ärztlichem Personal zu falschem oder nutzlosem

Verbrauch antibiotischer Ressourcen. Die Aufklärung über die aktuelle

Antibiotikaresistenzlage, Hygienemaßnahmen zur Infektionsprävention kommen teilweise

in Fort- und Weiterbildung zu kurz. Dies trägt dazu bei, dass sich resistente Organismen

rasch in medizinischen Einrichtungen ausbreiten (34). Wichtige Einflussfaktoren sind auch

die Arzt- Patientenbeziehung. Hier vor allem der Druck vom Patienten ein Antibiotikum zu

wollen, der Zeitfaktor in der Praxis schnell eine passende Therapie zu finden sowie die

Angst des Arztes vor rechtlichen Konsequenzen bei Unterlassung einer antibiotischen

Therapie (35). Weiter ist oft die fehlende Compliance von Patienten problematisch, so wird

die Resistenzentstehung durch nicht zu Ende nehmen des Antibiotikums enorm verstärkt.

Außerdem gelangen Antibiotika- Metaboliten über Abwasser und Ausscheidungen in

Kläranlagen und sind dort dem Selektionsdruck ausgesetzt, was weiter zur

Resistenzentstehung bei Bakterien führt (34). Genauso wenig sind neue viel versprechende

Antibiotika in Entwicklung oder bereits am Markt (36).

Allgemein kann die versiegende Effektivität von Antibiotika genauso als

Ressourcenverschwendung angesehen werden und deshalb müssen unbedingt

Gegenstrategien postuliert und verwirklicht werden (31).

10.3 Maßnahmen gegen die zunehmende Resistenzentwicklung

Eine Lösung im Fall der steigenden Resistenzentwicklung muss gefunden werden um

weiter medizinische Therapie auf höchstem Niveau garantieren zu können und

Infektionserkrankungen nicht zum Problem werden zu lassen. Man wird zwar nie den

Kampf gegen die schnelle Resistenzentwicklung der Bakterien gewinnen können, aber

durch Einhaltung einiger Regeln und die Entwicklung neuer Antibiotika, soll dem

gefährlichen Trend entgegen gewirkt werden (35). Betrachtet man die wirtschaftlichen

Aspekte, ist die Entwicklung neuer antibiotisch wirksamer Substanzen für Pharmafirmen

50

wenig Gewinnbringend und daher stagniert dieser Forschungszweig zunehmend (37).

Daher muss ein ordentlicher Umgang mit Antibiotika gepflegt werden durch folgende

Maßnahmen.

Strenge Indikationsstellung und Auswahl: Zuerst soll sich der Arzt sicher sein,

ob es sich um einen bakteriellen Infekt handelt und Antibiotika nicht als

Antipyretikum missbrauchen. Dann ist eine adäquate Auswahl des Antibiotikums

in der Initialtherapie nach dem zu erwartendem Erreger maßgeblich. Um nicht

unnötig überzutherapieren kann eine Keimanalyse durchgeführt werden. Es sollte

versucht werden mit einem Schmalspektrumantibiotikum zu beginnen.

Ausschlaggebend ist ein frühzeitig korrekt angefertigtes Antibiogramm, welches

die Therapie dann weiter optimieren lässt (5).

Gezielte Therapie: Falls das gewählte Antibiotikum nach einigen Tagen nicht

anspricht, sollte nicht unnötig weitertherapiert werden, sondern man soll sich

überlegen ob es die richtige Wahl war. Ob das Antibiotikum bis zum Infektionsort

vordringen kann oder ob es sich eventuell um Viren oder Pilze handeln könnte.

Weiter müssen Venenkatheter oder Blasenkatheter als Ursache für das

Nichtansprechen des Antibiotikums in Erwägung gezogen werden. Dann sollte ein

Wirkstoffwechsel passieren um die Selektion resistenter Keime nicht weiter zu

fördern (15).

Therapiedauer und Dosierung: Nach richtiger Auswahl des Wirkstoffs soll eine

adäquate Dosierung und Dauer der Therapie zur vollständigen Eradikation der

Erreger überlegt werden. Meistens sind drei bis fünf Tage nach Abfiebern

ausreichend und das Antibiotikum soll nicht zu lange verabreicht werden. Bei

Nierenfunktionseinschränkungen muss eine Dosisanpassung erfolgen und das

Nebenwirkunsprofil sowie Allergien müssen beachtet werden (15).

Kombinationstherapie und Lokalantibiotika: Die Antibiotika- Diversität soll

durch Verwendung verschiedener Wirkstoffe für die gleiche Indikationsstellung im

Krankenhaus gepflegt werden. Bei Kombinationstherapie im Falle einer

empirischen Initialtherapie beispielsweise bei einer Sepsis oder bei einer

Monotherapie bei resistenten Keimen sollen die gleichen Dosierungen wie bei den

Einzelsubstanzen verwendet werden (5). Lokalantibiotika kann man durch

Antiseptika ersetzten, da auch hier eine zunehmende Resistenzentwicklung

beobachtet wird. Daher soll man sich auf Substanzen beschränken die in der

systemischen Therapie keine tragende Rolle haben (15).

51

Hygienische Maßnahmen: Hohe hygienische Standards sind entscheidend im

Kampf gegen resistente Keime und die Verbreitung dieser. Neben

Händedesinfektion, sterilen Bedingungen im Operationsbereich müssen auch die

Räumlichkeiten inklusive Raumluft regelmäßig entkeimt werden (5).

Die wachsende Krise der Resistenzen und der Stillstand in der Entwicklung neuer

wirksamer Antibiotika geben Anstoß, nach neuen Lösungen für dieses Problem zu suchen.

Es wird zunehmend schwieriger werden bakterielle Infektionen durch multiresistente

Keime zu therapieren und Patienten zu kurieren. Daher müssen neue Wege gefunden

werden um Bakterien unschädlich zu machen, andere Angriffspunkte sowie Strategien

ohne Gefahr der Resistenzentwicklung (11). Eine mögliche Alternative könnte die

Bakteriophagentherapie darstellen, die sich in den nächsten Jahren in Angesicht dieser

prekären Resistenzlage, etablieren könnte.

11 Vorstellung einer möglichen Alternative Die Entwicklung von Antibiotika zählt zu den größten Erfolgen der Wissenschaft im 20.

Jahrhundert. So gehören die Wirkstoffe in der westlichen Medizin seit über 60 Jahren zu

den „bedeutendsten Werkzeugen“ in der Therapie von Infektionserkrankungen. Aber

obwohl die Substanzen Millionen von Menschenleben gerettet haben, gerät die Zukunft der

Antibiotika ins Wanken (3). Anstatt sich nur auf chemische Lösungsmöglichkeiten zu

konzentrieren, was immer ein dynamisches Auf und Ab zwischen Entwicklung neuer

Antibiotika und Ineffektivität durch Resistenzen kurz nach Einführung bedeutet, sollen

andere Möglichkeiten ins Auge gefasst werden. Hier kommt beispielsweise die

Bakteriophagentherapie in Frage, eine alte Methode, die sich im Kampf gegen bakterielle

Infektionserkrankungen bewähren könnte (36).

11.1 Bakteriophagentherapie

11.1.1 Geschichte der Phagen

Aus dem lateinischem übersetzt bedeutet Bakteriophagen „Bakterien-Esser“. Die

Geschichte der Bakteriophagen reicht weit zurück. Bereits im Prophetenbuch der Bibel

wird geschrieben, dass der Prophet Elias Naaman bat, sich im Jordan Fluss zu baden um

seine Krankheit zu heilen. Und seitdem wurden viele Fälle dokumentiert, dass Flusswasser

die Fähigkeit haben soll, infektiöse Krankheiten wie Lepra zu kurieren, was bereits ein

Hinweis auf Phagen war (38). 1886 beobachtete ein britischer Forscher namens Ernest

Hankin, dass es im Fluss Ganges eine antibakterielle Aktivität durch irgendeine Substanz

gegen Vibrio cholerae geben muss und damit die Ausbreitung der Cholera Epidemie

52

eindämmt (39). Um 1910 entdeckten schließlich der britische Bakteriologe Frederick

Twort und der kanadisch- französische Mikrobiologe Felix d´Herelle unabhängig

voneinander, dass es sich bei diesem Phänomen um Bakteriophagen handelt. Die von

d´Herelle als Bakterien-Esser bezeichneten Bakteriophagen entdeckte er im Labor, als sich

auf einer bakteriell besiedelten Agarplatte plötzlich freie Plaques konfigurierten. Er

bestätigte, dass es sich um virale Parasiten handelte, die die Platte von den Bakterien

befreiten (40). D´Herelle verstand also sofort, dass es sich bei dem natürlichen

Antagonisten der Bakterien um eine potente Therapie bei Infektionserkrankungen handeln

könnte. Der Durchbruch gelang dem Mikrobiologen 1919 als er vier Patienten mittels

Phagentherapie in kürzester Zeit von einer bakteriellen Diarrhoe kurierte. Er entwickelte

schließlich fünf Phagenpräparate die von seinem Labor in Paris vertrieben wurden. Ab

diesem Zeitpunkt gelang Bakteriophagentherapie in wissenschaftliche Hand und begann

sich weiterzuentwickeln (41).

Als es aber zur Entdeckung der Antibiotika kam, gerieten Phagen dann wieder schnell in

Vergessenheit. Anfangs waren Antibiotika sehr preisgünstig, überall verfügbar und nahezu

gegen jede bakterielle Infektion wirksam. So erschienen Antibiotika als die neuen

Wunderwaffen der Humanmedizin und die Phagentherapie wurde somit komplett vom

Westen ausrangiert (36). Seitdem wurde Phagentherapie nur mehr randständig im

Kleinformat betrieben. So wurden bis 1979 in Frankreich noch Phagen gegen Erreger wie

Pseudomonas, Escherichia Coli, Staphylococcus aureus und Serratia eingesetzt.

Beispielsweise bei Haut- und Weichteilinfektionen, Sepsis, Osteomyelitis,

Wundinfektionen, Otitis media und Sinusitiden (42). Das Interesse an der Phagentherapie

war aber trotzdem immer gegeben, nur zentrierte sich die Forschung und Durchführung

klinischer Studien sowie der therapeutische Einsatz eher in die frühere Sowjetunion sowie

nach Osteuropa. Die Ergebnisse wurden nicht ins Englische übersetzt und waren daher

auch sehr schwer zugänglich für den Westen (43).

Heute blicken Wissenschaftler erneut zurück auf die Phagentherapie, als Weg zur

Behandlung bakterieller Infektionen mit vielen Vorteilen im Gegensatz zur herkömmlichen

antibiotischen Therapie. Vor allem in Anbetracht dessen, dass in Zukunft nicht mehr

alleine Antibiotika die Lösung für bakterielle Infektionen sein werden, aufgrund der

steigenden Resistenzentwicklung. Jedoch besteht in puncto klinischer Forschung noch

großer Aufholbedarf um eine breite Anwendung zu gerecht fertigen (36).

53

11.1.2 Was sind Bakteriophagen

Bakteriophagen oder Phagen, besser bekannt als virale Parasiten von Bakterien, wurden

vor fast über 100 Jahren entdeckt. Ihre Potenz als antibiotisches Agens wurde sofort

erkannt. Bakteriophagen sind Viren, die über die Fähigkeit verfügen Bakterien zu

infizieren und in den meisten Fällen abzutöten. Wie bei den meisten Viren beginnt die

Infizierung der bakteriellen Zelle mittels Anheftung an spezielle Oberflächenrezeptoren.

Nach Eindringen in die Zelle beginnt die Replikation indem sie den bakteriellen

Metabolismus stoppen und Phagenpartikel produzieren. Dann nach Einbringung ihrer

Nukleinsäuren in das Bakterium endet der Prozess, indem sich die bakterielle Zelle

aufzulösen beginnt. Die Zelllyse kann je nach Lebenszyklus der Phagen entweder sofort

nach Eindringen in die bakterielle Zelle beginnen, hier spricht man vom lytischen

Zellzyklus oder erst mit Verspätung auftreten, was einem lysogenen Zellzyklus entspricht

(44).

Abbildung 9: Lysogener und lytischer Zellzyklus bei Bakteriophagen entnommen aus (45)

Da Phagen eine der größten Populationen von Mikroorganismen auf Erden sind und eine

große Rolle spielen in Recycling-Prozessen von organischem Material, ist es relativ

einfach Phagen gegen bedeutende pathogene Bakterien zu isolieren. Beispielsweise von

Erregern wie Escherichia Coli, Salmonellen, Campylobacter, Pseudomonas aeruginosa und

Staphylococcus aureus. Dabei kann die Auswahl der Wirtszelle von Phagen von einem

Bakterienstamm bis zu mehreren verschiedenen Bakterienspezien reichen, dies hängt von

dem jeweiligen Phagentypus ab (46). Trotzdem sind die Mechanismen, mit welchen

54

Phagen in Bakterienzellen eindringen und den bakteriellen Stoffwechsel manipulieren,

sehr individuell. Phagen haben im Laufe der Evolution hochspezialisierte verschiedenste

bakterizide Substanzen gegen ihre bakteriellen Zielzellen entwickelt (42). Die größte

Herausforderung der Phagentherapie ist genauso wie bei anderen antimikrobiellen

Wirkstoffen das Angriffsziel zu erreichen und dort in ausreichender Konzentration zu

verweilen. Nur so ist am Infektionsort eine effektive Phagentherapie zu garantieren und

dadurch können alle Bakterien abgetötet werden. Weiter werden auch Phagencocktails aus

mehreren Phagenarten bestehend verwendet, um den Therapieerfolg weiter zu steigern. Je

mehr Phagenarten eine Mixtur enthält, desto größer ist das Spektrum an abgedeckten

Bakterienarten und desto breiter kann die Formel eingesetzt werden (40).

Vorteile der Bakteriophagentherapie

Die Bakteriophagentherapie zeichnet sich besonders durch ihre Spezifität zu der

bakteriellen Wirtszelle aus. So ist es aus therapeutischer Sicht eine smarte Variante genau

die zu beseitigende Bakterienpopulation zu eliminieren und den Rest der menschlichen

Bakterienflora nicht zu beeinflussen. Somit treten weniger unerwünschte Nebenwirkungen

auf und Superinfektionen bzw. Sekundärinfektionen lassen sich verhindern (42).

Die wichtigsten Vorteile werden nun aufgelistet:

Bakterizide Eigenschaften: So bald ein Phage ein Bakterium infiziert hat, ist

dieses nicht mehr lebensfähig. Im Gegensatz dazu erlauben bakteriostatische

Antibiotika wie beispielsweise Tetracycline schnellere Resistenzentwicklung durch

Selektion (47).

„Auto“ Dosierung: Da sich Phagen nur in Gegenwart ihrer bakteriellen

Wirtszellen replizieren, spricht man von selbstregulierenden Werkzeugen. Im

Gegensatz dazu reduziert sich die Dosis eines zugeführten Antibiotikums

natürlicherweise im Laufe der Zeit von selbst, während sich die Phagenanzahl erst

reduziert, wenn alle Bakterien eliminiert sind (48).

Geringe Toxizität: Da Phagen natürlicherweise aus Nukleinsäuren und Proteinen

bestehen, sind sie ungiftig und es gibt wenige Nebenwirkungen. Es kann nur zu

Interaktionen mit dem menschlichen Immunsystem kommen. Um allergische

Reaktionen auf frei gewordene Bakerientoxine zu vermeiden sollen daher höchst

reine Phagenaufbereitungen verwendet werden (43).

Minimale Zerstörung der menschlichen Bakterienflora: Wegen der

Wirtsspezialisierung von Bakteriophagen, also der Fähigkeit nur ganz bestimmte

Bakterienstämme zu infizieren, haben sie nur wenig Effekt auf die gesunde

55

Bakterienflora des Menschens (49). Im Gegensatz dazu wirken

Breitsprektumantibiotika auf viele Bakterien und es kann dadurch zu

Superinfektionen wie Antibiotika-assoziierte Clostridium difficile Colistis oder

Candida albicans Infektionen kommen. Gastrointestinalen Nebenwirkungen treten

viel seltener auf (50).

Geringere Resistenzentwicklung: Die spezielle Wirtsauswahl von

Bakteriophagen limitiert die Anzahl an Bakterien, durch deren Selektion spezielle

Phagen- Resistenzmechanismen entstehen. Dies steht im Kontrast zu der

umfangreichen Anzahl an Bakterien, die durch die meisten Antibiotika erfasst

werden (50).

Keine Kreuzresistenzen mit Antibiotika: Da sich Phagen anderer Mechanismen

bedienen als Antibiotika um Bakterien abzutöten, können antibiotikaresistente

Bakterien mittels Phagentherapie behandelt werden (50).

Schneller Entdeckungsprozess: Viele Phagen gegen pathogene Bakterien werden

schnell entdeckt, da hohe Konzentrationen davon in Abwässern vorkommen.

Besonders Phagen mit einem großem therapeutischen Fenster werden leicht isoliert,

wobei die Isolierung technisch anspruchsvoll ist (49).

Vielseitigkeit in ihrer Anwendung: Bakteriophagen können in Kombination mit

anderen Antibiotika verwendet werden oder in Phagencocktails um ihr

Wirkspektrum zu erweitern. Genauso vielseitig präsentieren sie sich auch in

Hinsicht auf Applikation (49).

Biofilm: Antibiotika sind wenig wirksam, wenn sich bereits ein Biofilm gebildet

hat. Bakteriophagen sind hingegen fähig eine solche Bakterienschicht zu

penetrieren (49).

In situ Therapie: Bakteriophagen vermehren sich am Ort der Infektion ohne den

ganzen Körper zu durchwandern wie es Antibiotika zu tun pflegen (42).

Einzeldosis- Potenzial: Da sich Bakteriophagen am Infektionsort vermehren und je

nach Bakterienanzahl in ihrer Dosis selbst regulieren, genügt eine Einzeldosis um

einen therapeutischen Erfolg zu erzielen (49).

Möglichkeit der geringen Dosierung: Da Bakteriophagen sich nur dort

anreichern, wo ihre bakterielle Wirtszelle angesiedelt ist und sich dort je nach

Bakteriendichte entsprechend replizieren, reicht bereits eine geringe Dosis zur

Behandlung aus (51).

56

Geringer Umwelteinfluss: Da Phagen hauptsächlich aus Nukleinsäuren und

Proteinen bestehen haben sie im Vergleich zu chemisch synthetisierten

Breitspektrumantibiotika nur wenig Auswirkung auf Bakterien in der Umwelt.

Außerdem adaptieren sie sich schwer an Umwelteinflüsse und sind wenig toxisch

(49).

Phagen sind keine Antibiotika: Ein Hauptteil des Antibiotikaverbrauchs gilt als

nicht gerechtfertigt und fördert die Zunahme an bakteriellen Resistenzen.

Beispielsweise der Einsatz in der Landwirtschaft genauso wie die oft unnötige

missbräuchliche Therapie in der Humanmedizin. So kommt es zur Verunreinigung

von Nahrungsmitteln und unserer Umwelt. Da Phagen nicht zur Verschlechterung

der Antibiotika Resistenzlage beitragen, könnte der Einsatz dieser dazu beitragen

den Nutzen von Antibiotika im klinischen Alltag wieder zu verbessern (49).

Geringe Kosten: Die Herstellung von Phagen besteht aus einer Kombination von

wirtsspezifischen Wachstum und spezieller Aufbereitung. Der Kostenaufwand ist

viel geringer als die Kosten die bei der Entwicklung neuer Antibiotika im Laufe

vieler Jahre in klinischen Studien entstehen würden (49).

Nachteile der Bakteriophagentherapie

Auswahl der richtigen Bakteriophagen: Die richtige Charakterisierung der

Bakteriophagen, die zur Therapie verwendet werden, spielt eine bedeutende Rolle

und gestaltet sich eher schwierig. Dabei ist zu beachten, die Phagen auszuschließen,

welche Toxine tragen, sowie Probleme mit Adsorption und Replikation haben. Es

gilt jene auszuwählen, die unter den lokalen Bedingungen überleben und ihre

Funktion adäquat ausführen können. Diejenigen zu identifizieren, die über die

Fähigkeiten verfügen pharmakokinetisch (d. h. die bakterielle Zielzelle gut zu

erreichen) sowie wenig Potenzial haben zu schädigen. Bakteriophagen, die nicht

diesen Kriterien entsprechen, sollen nicht therapeutisch angewendet werden (51).

Problem mit der eingeschränkten Anwendung: Die hohe Wirtsspezialisierung

der meisten Bakteriophagen wirft neben positiven Effekten auch Probleme auf. Da

immer nur wenige Bakterienstämme von den einzelnen Phagen angegriffen werden,

ist man in einer breiten therapeutischen Anwendung stark eingeschränkt. Diese

Therapie verlangt auch nach einer vorangehenden Isolierung des Pathogens um die

richtigen Phagen aufzubereiten. Die Kombination von Antibiotika und

Phagentherapie oder Phagencocktails würden das therapeutische Fenster erweitern

(48).

57

Biologisches Agens: Phagen bestehen aus Proteinen und Nukleinsäuren und gelten

daher als biologische Präparate. Nachteiliger Effekt ist daher die Instabilität dieser

Produkte bereits während ihrer Erzeugung und während ihres Gebrauchs. Die auf

Protein basierenden Pharmazeutika führen zur Immunstimulierung und werden sehr

schnell vom retikuloendothelialen System erfasst (48).

Fehlende Studien und Leitlinien: Skeptiker der Phagentherapie argumentieren

damit, dass die klinische Unbedenklichkeit und der Nutzen der

Bakteriophagentherapie noch nicht in großen Studien genügend dargestellt wurde.

Das Fehlen etablierter Leitlinien für in-vitro Erprobungen zur

Empfindlichkeitsprüfung der Bakterien gegenüber Phagen erschwert den Einzug in

westliche Forschungslabore (48).

11.1.3 Humanmedizinische Anwendungen

Seit ihrer Entdeckung werden Phagen in der Humanmedizin erfolgreich angewendet und

erforscht, nur beschränkten sich diese Tätigkeiten auf den Osten und das westliche Europa

sowie die Vereinigten Staaten blieben lange unbeeindruckt. Ein Phagen-Spot in Europa

war beispielsweise das Pasteur Institut in Frankreich, wo Phagenpräparate hergestellt

wurden. Man benutzte sie für den Einsatz bei Wund-, Hautinfektionen, Sepsis,

Osteomyelitis, sowie Infektionen im Urogenitaltrakt. In den Vereinigten Staaten waren

hauptsächlich humanmedizinische und veterinärmedizinische Impfstoffe in Verwendung.

Die sogenannten staphylococcal phage lysate (SPL) waren kurzzeitig als

humanmedizinische Therapeutika zugelassen, wurden aber später aufgrund von

behördlichen Leitlinien wieder abgeschafft. Nun werden sie im veterinärmedizinischen

Bereich erfolgreich weiter angewendet (52).

Im Gegensatz dazu wurde in der früheren Sowjetunion Phagentherapie intensiv erforscht

und große klinische Studien wurden durchgeführt. Eines der bedeutendsten Institute für

Forschung der Bakteriophagentherapie sowie Herstellung von Phagenpräparaten war das

Tbilisi Institut für Bakteriophagen, Mikrobiologie und Virologie in Georgien. Ab 1990,

nach Zusammenbruch der Sowjetunion, lief das Institut unter dem Namen des

georgianischen Begründers George Eliava. Das Eliava Institut produzierte Phagen für den

therapeutischen Einsatz sowie als Prophylaxe bei purulenter Sepsis sowie

gastrointestinalen Infektionen. Diese wurden breit eingesetzt und waren in vielen

verschiedenen Applikationsformen erhältlich. Außerdem führten sie eine große Anzahl an

präklinischen und klinischen Studien durch (48). An einer sehr bedeutenden Studie dieses

Instituts nahmen beispielsweise 30769 Kinder unter sieben Jahren teil, die 16 Wochen

58

begleitet wurden. Hier wurde die Effizienz einer Anti-Shigellen Phagen Tablette

untersucht. Eine Hälfte der Kinder erhielt diese Tablette und der anderen Hälfte wurde

Placebo verabreicht, dies passierte über 109 Tage. In der Phagengruppe war die klinisch

nachweisbare Shigellose um 2,6 fach reduziert worden (53). Leider entsprechen viele

Sowjetische Standards in klinischen Studien nicht international anerkannten Standards.

Außerdem war sowjetische wissenschaftliche Literatur aufgrund von sprachlichen

Barrieren dem Rest der Welt bis vor kurzem wenig zugänglich. Auch das sind

Beweggründe für internationales Misstrauen und Besorgnis in Hinsicht auf den breiten

therapeutischen Einsatz der Bakteriophagentherapie (48).

Die am genauesten dokumentierten klinischen Studien über den Gebrauch von Phagen in

klinischen Settings, die in englischer Sprache publiziert wurden, wurden vom Institut für

Immunologie und experimenteller Therapie Wroclaw in Polen durchgeführt. Ihre Erfolge

mit Bakteriophagentherapie wurden in vielen Publikationen veröffentlicht. In den meisten

wurden Patienten mit den unterschiedlichsten, lebensbedrohlichen Infektionen durch

multiresistente Erreger mittels Phagen behandelt. Dabei kam es bei einer Patientenzahl von

1307 bei 85,9 % zu einer völligen Genesung der Infektion. Bei 10,9% kam es zu einer

leichten Verbesserung und nur bei 3,9 % war die Bakteriophagentherapie ineffektiv. In den

Studien verzeichnete man die größten Therapieerfolge bei Furunkulose mit einer

Heilungsrate von 100 % und bei Osteomyelitis erzielte man eine Heilungsrate von 90%

(54).

Kürzlich wurden auch Daten vom Eliava Institut in englischer Sprache erneut publiziert.

Es handelt sich dabei vor allem um viele Fallstudien, in welchen Phagentherapie bzw.

Phagentherapie in Kombination mit Antibiotika angewendet wurden. Anwendungen bei

Osteomyelitis, Peritonitis, Sepsis, Mastitis, chronischen Pneumonien und Lungenabszessen

sowie bei Bronchitis wurden klinisch untersucht. Im Falle der Sepsis kam es bei 41 % der

Patienten zur vollständigen Genesung. Bei jener Gruppe die mittels Phagentherapie in

Kombination mit Antibiotika behandelt wurden, kam es bei 78% zur vollständigen

Heilung. Im Gegensatz dazu war bei der Kontrollgruppe, die nur mit Antibiotika behandelt

wurde eine Heilungsrate von 23%. Diese Ergebnisse zeigen, dass vor allem die

Kombination von Antibiotika und Phagen großen Erfolg verspricht (48) (54).

In den letzten Jahren führte das Institut für Cystische Fibrose in Tbilisi ein Projekt mit

Phagentherapie gegen Sekundärinfektionen bei acht Patienten mit Cystischer Fibrose

durch. Dabei wurde den Kindern und Erwachsenen mittels Nebulisator ein Phagenpräparat

zugeführt. Dies erfolgte 6-10-mal täglich. Gleichzeitig wurden andere Patienten

59

konventionell mit Antibiotika, Mukolytika und Vitaminpräparaten therapiert. Die Phagen

Applikation führte zum signifikanten Rückgang der Bakterienkonzentrationen in den

Sputumproben der Patieten. Außerdem verzeichnete man lange Infekt- freie Intervalle und

eine deutliche gesundheitliche Besserung. Diese Ergebnisse wurden auf zahlreichen

wissenschaftlichen Kongressen in Europa sowie auch in den USA präsentiert (48).

Kleinangelegte Forschungsprojekte mit Phagen fanden auch im Westen Einzug. So wurde

am Verbrennungszentrum vom Queen Astrid Military Hospital in Brüssel mit den vom

Eliava Institut präparierten Phagenmixturen experimentiert. Diese wurden auf

Zytotoxizität, Sterilität und Stabilität getestet. Alle klinischen Versuche an den

Brandwunden wurden gemäß den notwendigen Sicherheitsvorschriften durchgeführt und

dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten. Dies war einer der ersten bedeutenden

Schritte um den Einsatz der Phagentherapie in der westlichen Medizin voranzutreiben (55).

Ein weiteres Beispiel für das Interesse des Westens an Phagen ist, dass 2012 ein

Forschungsteam in Los Angeles auf Phagen gegen Propionibacterium acenesis

aufmerksam wurde. Die Wissenschaftler sind zuversichtlich, dass sich daraus eine

vielversprechende Phagentherapie gegen Akne entwickeln könnte (42). Das Interesse am

therapeutischen Einsatz der Bakteriophagen steigt auch im Westen zunehmend, vor allem

unter Berücksichtigung der Antibiotikaresistenzen. Die größte Herausforderung besteht

daher in der Durchführung groß angelegter Studien, die den europäischen und

amerikanischen Guidelines entsprechen. Dies würde einen hohen Kostenaufwand bedeuten

und das fehlende Interesse der Pharmakonzerne lässt nicht darauf schließen, dass sich die

Bakteriophagentherapie in naher Zukunft im Westen etabliert.

12 Diskussion Die Entdeckung der Antibiotika brachte eine Revolutionierung der Humanmedizin und

plötzlich bedeutete eine bakterielle Infektion keineswegs mehr das Todesurteil. Die

modernen Standards der westlichen Medizin verdanken vieles den antibiotischen

Wirkstoffen. Doch die Kehrseite des Erfolgs ist, dass niemand daran dachte, dass wir die

nützlichen Waffen gegen Bakterien im Laufe der Jahre aufs Spiel gesetzt haben. Der

enorm hohe Verbrauch der Arzneimittel hat mit zu der heutigen dramatischen Lage der

Resistenzen geführt. Zur Gesundheitsvorbeugung verfütterte Antibiotika in der

Masttierhaltung und der breite Einsatz in der Landwirtschaft trug noch weiter zur

Evolution der Resistenzen bei.

Doch auch in der Humanmedizin wurde genug dazu beigetragen, dass die wertvollen

Arzneimittel teilweise unwirksam werden. Beispielsweise die unkritische Verschreibung

60

eines Antibiotikums bei jedem banalen viralen Infekt. Klar ist in dieser Hinsicht die

ärztliche Sicht zu verstehen, da sich Ärzte absichern wollen und Superinfektionen

verhindern wollen. Außerdem hat es ein Arzt heutzutage mit sehr mündigen Patienten zu

tun, die teilweise die Verschreibung eines Antibiotikums fordern, weil sie das so im

Internet gelesen haben wollen. „Watchful waiting“ wie es so schön heißt und wie man es in

der ärztlichen Ausbildung gelehrt bekommt, dass man sich auf die eigene klinische

Erfahrung verlassen soll und unter Beobachtung des Patienten zunächst keine

Medikamente verschreibt. Doch ein „guter Arzt“ zeichnet sich in den Augen vieler

Patienten nicht durch solches Vorgehen aus. Der Zeitdruck, dem der Arzt ausgesetzt ist

aber auch der Druck des Patienten „schnell gesund zu werden“ aufgrund von Jobsituation

und gesellschaftlichem Druck führen dazu, dass Antibiotika unkritisch verschrieben

werden. Keimanalysen sowie Schmalbandantibiotika sind zu zeitaufwändig, denn man

wiegt sich lieber sofort in Sicherheit und beginnt breit zu therapieren um auch wirklich

jeden Keim abzutöten.

Nun ist es nicht verwunderlich, dass die Humanmedizin mit den Folgen des unüberlegten

Antibiotikum- Verbrauchs konfrontiert ist. Multiresistente Erreger sogenannte

„Superbugs“ haben leichtes Spiel, da es mittlerweile schwierig ist noch wirkungsvolle

Antibiotika zu finden. Postoperative Wundinfektionen, Harnkatheter- Infektionen sowie

Hautinfektionen wurden durch diese prekäre Resistenzlage zur absoluten

Therapieherausforderung. Lange dachte man, dass die Entwicklung neuer antibiotisch

wirksamen Substanzen die Lösung des Resistenzproblems ist. Doch bald musste man

erkennen, dass die Entwicklung ganz neuer Wirkmechanismen bei Antibiotika unter

Berücksichtigung von Kreuzresistenzen sehr lange Zeit beansprucht und die

Mikroorganismen schneller sind als die Forschung. Daher ist auch dies der falsche

Lösungsansatz. Außerdem lohnt es sich nicht mehr für Pharmakonzerne Investitionen in

die Antbiotikum- Forschung zu tätigen, wenn diese nach Markteinführung sofort wieder

nutzlos sind.

„Befinden wir uns also bereits in der postantibiotischen Ära?“, diese Frage stellen sich

immer mehr Kliniker und Wissenschaftler die mit den steigenden Resistenzraten der

einzelnen Keime vertraut sind. Wohl oder übel verlangen diese Erkenntnisse nach

Handlungsbedarf. Denn zu lange wurde der sich abzeichnenden Krise der

Antibiotikaresistenzen zu wenig Beachtung geschenkt. Es scheint unrealistisch, dass die

Entwicklung neuer Antibiotika, bzw. die Verbesserung ihrer Wirkmechanismen die

Lösung des Problems sein wird.

61

Führt man sich nun die jährlich erscheinenden erschreckenden Resistenzberichte der

jeweiligen Länder zu Gemüte wird deutlich, dass man sich nach Alternativen zu

Antibiotika umschauen sollte. Mögliche Lösungen gegen die Verbreitung multiresistener

Keime wären die Schulung des medizinischen Personals, das Verbot der freiverkäuflichen

Antibiotika, sowie der rationale Umgang mit Antibiotikaverschreibungen.

Hätte man den Ernst der Lage bereits früher erkannt, wäre es nicht zu dieser Situation

gekommen und auch die Forschung wäre schon früher in eine andere Richtung gelenkt

worden. In dieser Challenge blicken nun Wissenschaftler erneut auf die

Bakteriophagentherapie zurück, die eine Lösung darstellen könnte. Während in der

früheren Sowjetunion und Georgien weiter an Bakteriophagen geforscht wurde, kümmerte

man sich im Westen nicht mehr um diese Therapieform. Zu sicher waren sie sich mit den

Wunderwaffen Antibiotika und keiner dachte daran, dass es mal zu Ende gehen könnte mit

ihrer Wirksamkeit.

Studiendesigns, die nicht den europäischen bzw. amerikanischen Guidelines entsprechen,

ließen den Phagen aber keine Chance sich im Westen zu etablieren. Doch die Erfolge

dieser Therapieform lassen nun westliche, verzweifelte Mediziner aufhorchen. Hohe

Heilungsraten bei komplizierten Wund- und Hautinfektionen sowie gute aktuelle

Studienergebnisse vom Ludwig Hirtzfeld Institut könnten der Bakteriophagentherapie die

Wege ebnen. Doch ob es diese Art der Therapie jemals als anerkannte, breit einsetzbare

Behandlungsform in die westlichen Kliniken schaffen wird, wird sich in Zukunft zeigen.

Das Hauptproblem im Verbreiten der Anwendung der Phagen liegt darin, dass groß

angelegte Studien den amerikanischen und europäischen Guidelines entsprechend

durchgeführt werden müssten. Doch dies würde Jahre und viele Investitionen kosten. Ohne

Interesse der großen Pharmakonzerne, das bis Dato noch nicht bekundet wurde, scheint es

schwierig, dass die Bakteriophagentherapie in Zukunft etabliert wird.

62

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Antibiotische Therapie im Wandel der Zeit