1904 E. V. Dehmlow und E . Kunesch

Licbigs Ann. Chem. 1985, 1904-1909

Anwendungen der Phasentransfer-Katalyse, 31 I ’

Tandem-Nucleophil-Ele k t rop hil- Addi tionen an Al kene un ter Phasentransfer-Katalyse

Eckehard V. Dehmlow* und Ernst Kunesch

Fakultat fur Chemie der Universitat Bielefeld, UniversitatsstraBe 25, D-4800 Bielefeld 1

Eingegangen am 4. Februar 1985

Eintopf-Michael-Additionen-Alkylierungen von Benzylidenmalonsaure-diethylester (1) und (1-Methylpropy1iden)cyanessigsaure-ethylester (3) mit Alkalimetallcyanid/Phasentransfer- (PT-)Katalysator und Alkylhalogeniden in Halogenkohlenwassestoffen liefern die Verbin- dungen 2a -f bzw. 4a-d. Bei volliger Abwesenheit von Wasserspuren finden bemerkens- werterweise keine Umsetzungen statt. Durch festes Cyanid/Katalysator ausgeloste dimeri- sierende Cyclokondensationen von Zimtsaure- oder Mcthacrylsiiure-ethylester fuhren zu 6 bzw. 8.

Applications of Phase-Transfer Catalysis, 31 ’). - Tandem-Nucleophile-Electrophile Additions to Alkenes under Phase-Transfer Catalysis

One-pot Michael additions/alkylations of diethyl benzylidenemalonate and ethyl (1 -methyl- propy1idene)cyanoacetate (3) with alkali metal cyanide/phaSe-transfer (PT) catalyst and alkyl halides in halohydrocarbon solvents yield compounds 2a -f and 4a -d, respectively. It is noteworthy that no conversions occur in the total absence of traces of water. Cinnamates and methacrylates can be cyclo-dimerized by the action of solid cyanide/PT catalyst to give compounds 6 or 8, respectively.

Eintopf-Additionen an Michael-Akzeptoren mit sogleich anschlieoender Alky- lierung, sogenannte Tandem-Reaktionen, werden in letzter Zeit haufig beschrieben. Meist handelt es sich um Anwendungen der Lithium-Kupfer-Dialkyle, aber auch andere Beispiele liegen vor2’. Nun lassen sich Michael-Additionen unter den Be- dingungen der Phasentransfer-Katalyse (PTC) besonders einfach und effektiv, ge- legentlich sogar enantioselektiv gestalten (Ubersicht: Lit.3’). Uberlegungen zu der- artigen gekoppelten PTC-Reaktionen mussen von folgenden Grenzbedingungen ausgehen: a) 1st das bei der Michael-Addition gebildete Anion eine schwachere Saure als das Nucleophil, so wird in Gegenwart submolarer Mengen Base und/oder Katalysator nur Umprotonierung eintreten, und die Alkylierung kann nicht direkt erfolgen. Auch intramolekulare Protonen-Verschiebungen konnen unter Umstanden storen. b) Nucleophil und Elektrophil durfen nicht so reaktiv sein, daB sie ohne Beteili- gung des Michael-Akzeptors miteinander reagieren.

0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1985 0170-2041/85/0909- 1904 $ 02.50/0

Anwendunsen der Phasentransfer-Katalvse. 31 1905

c) Das Anion des Michael-Addukts darf nicht die anionische Polymerisation des ungesiittigten Systems einleiten.

Entsprechend a) und b) ist gegebenenfalls zu prufen, ob die Reaktion zwar als Eintopfumsetzung durchfiihrbar ist, aber unter Zugabe des Alkylierungsmittels zu einem spateren Zeitpunkt.

Erste Versuche bestatigten diese Voraussagen: In einer Versuchsserie (mit festem Kalium-carbonat/PT-Katalysator als Base, rnit Acrylnitril, a-Nitrostyrol, Cro- tonester oder Benzalaceton als Akzeptoren, mit Malonester oder Nitromethan als Nucleophil und unter Verwendung diverser Alkylierungsmittel) wurden nur nor- male Michael-Additionen und Alkylierungen der Nucleophile gefunden. Mit Cy- anid-Ion/PT-Katalysator wurden die Akzeptoren partiell polymerisiert.

Verwendet man jedoch den Benzylidenmalonester als Akzeptor und Cyanid als Nucleophil, so sind die gewunschten Tandemreaktionen zu den Verbindungen 2 gut durchfuhrbar. Dam wird in Chloroform mit Natrium-cyanid/Katalysator un- ter RuckfluD erhitzt. Oftmals kann das Elektrophil sogar als Losungsmittel ver- wendet werden. Interessanterweise werden die Reaktionen sehr stark verlangsamt oder versagen vollig, wenn das System total wasserfrei ist. Deshalb wird zweck- mafiigerweise eine geringe, etwa mit dem Katalysator gleich molare Menge Wasser zugesetzt. Bei hoheren Wasserkonzentrationen liefern weniger reaktive Alkylie- rungsmittel wie z. B. Ethylbromid nur die einfachen Substitutions- und Michael- Produkte. Die Bildung von 2f mit CHJ erfolgt am besten im zweistufigen Ein- topfverfahren, d. h. Methyliodid wird erst zugetropft, nachdem der Michael-ProzeD erfolgt ist. Acetonitril als Losungsmittel verlangt keinen PT-Katalysator, weil of- fenbar NaCN darin etwas loslich ist. Ansonsten erweisen sich Tetrabutylam- monium- oder Tetrahexylammonium-hydrogensulfat, Benzyltriethylammonium- chlorid, Aliquat 3364’ sowie Polyethylenglycole 300 - 3000 als geeignete Kataly- sat oren.

,C O,E t ,CO,Et P h-C H=C, ---+ I’h-CH-C;R

COzEt A N C0,Et

1 2

Der Ring von Cyclopropandicarbonsaureester ist unter den Reaktionsbedin- gungen nicht zu offnen, jedoch gelingt die Ausweitung auf den leicht zuganglichen

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(1-Methylpropy1iden)cyanessigsaure-ethylester ( E : Z z! 1 : 1) (3), der die dia- stereomeren Verbindungen 4 liefert.

Der Effekt von Wasserspuren auf den Fortgang von Fest-Flussig-PTC-Reak- tionen ist bisher relativ selten betrachtet worden. Sasson 5 9 6 ) und Mitarbeiter be- richten, daB der Austausch von Anionen zwischen quartaren Ammoniumsalzen, die in organischen Losungsmitteln gelost sind, und festem Natrium-format sowie festem Kalium-fluorid nicht stattfindet, wenn die Reagenzien und Losungsmittel sorgfaltig getrocknet werden. Fur Cyanid liegen widerspruchliche Beobachtungen vor’.’), und fur eine groBe Anzahl von verschiedenen Anionen wurde stillschwei- gend angenommen, daB eine Extraktion des Typs Fest-Flussig ohne Schwierig- keiten stattfinden kann3). Es mu13 betont werden, daD es recht schwierig ist, die hydrophilen quartaren Ammoniumsalze rnit kleinen Anionen vollig zu trocknen. Gleiches gilt auch fur Alkalisalze kleiner Anionen. Es ist wahrscheinlich, daD die Leichtigkeit des Anionenaustauschers stark von der Lipophilie und Polaritat des ursprunglich als festes Salz vorliegenden Anions sowie auch von der Polaritat des Losungsmittels abhangt, vielleicht auch von der Art des Phasentransfer-Kataly- sators (Krone oder Oniumsalz). Zu letzterem gibt es einige Hinweise (vgl. Im Extremfall, bei Fluorid, Cyanid und Format, scheint eine kleine Menge Wasser als dritte Phase notwendig zu sein, die die Salze aus dem Kristallgitter lost und fur den Phasentransfer-Katalysator-Vorgang vorbereitet ’). Eine nahere Untersu- chung des Wassereffekts fur verschiedene Anionen/Katalysator/Losungsmittel- Kombinationen ist von uns begonnen worden.

Stetter und Kuhlmann9) beschrieben eine durch Michael-Addition eingeleitete dimerisierende Cyclisierung (z. B. 5 --+ 6,7 + S), die formal eine Tandem-Reaktion ist. Hier ist die eingangs besprochene Umprotonierung des Primar-Addukts ent- scheidend, weil dadurch ein Enolat als stabiles Endprodukt gebildet wird:

0 Ph-C H-C H-CO,E t

COZEt B CH,-C0,Et I

Ph-C-CH-CHG - 1 1 I

i” AN # P h Ph-CH=CH-COzEt

0 /” KC P h COzEt C h P h

I 6 CN

P h-C-C Hz-C 0,E t 5

0 1-1 C-C-CO,Et 4 NC-CH2-C-C0,Et

- 1 I

r(

O B H 3 COzEt NC-CH,-C-CO,Et _T KC-Cli-C-COzEt ----+

CH, 7 H 3 I F)

I C€Iz-C-CO,Et I Q E to&-C H-CH, CH,

I I CH3 CH, 8

Versuche, das verwendete polare aprotische Losungsmittel (DMSO oder DMF) durch die Kombinationen verschiedener PT-Katalysatoren mit unpolaren Lo-

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sungsmitteln zu ersetzen, waren zunlchst erfolglos, allenfalls einfache Michael- Additionen konnten erreicht werden. In Acetonitril gelang dann die Darstellung von 6 und 8 aus Zimtsaure- bzw. Methacrylsaure-ethylester unter Verwendung von KCN oder NaCN durch 14stiindiges RuckfluDerhitzen in Gegenwart der unten genannten Katalysatoren. Ohne Katalysator wurden nur 4% 6 erhalten, wahrend verschiedene Katalysatoren folgende 6-Ausbeuten ergaben: [18]Krone-6 12%, Aliquat 336 43%, Tetrabutylammonium-chlorid 56%, Tetramethylammo- nium-chlorid 49%, Tetrabutylphosphonium-chlorid 33 YO. Die maximalen Aus- beuten (56% 6, 62% 8; rnit [18]Krone-6 als Katalysator) lagen unter denen der Literaturg) (72% bzw. 87%; in DMSO).

PTC-Eintopfreaktionen des Tandem-Typs sind also moglich, wenn fur eine gute Stabilisierung der negativen Landung im primaren Michael-Addukt gesorgt ist. Stetter-Cyclisierungen dagegen verlangen ein relativ polares Losungsmittel, wobei das im PTC-ProzeD verwendete Acetonitril dem DMF oder DMSO der Literatur unterlegen ist.

und den Fonds der Chernischen Industrie wird dankend anerkannt. Die partielle Forderung dieser Untersuchung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft

Experimenteller Teil NMR-Spektren: Messung rnit den Gerlten Varian EM-360, Bruker WH 80 oder Bruker

WM 300; in CCI4 oder CDC13 rnit TMS als innerem Standard. - Die Siedepunkte beziehen sich meist auf Kugelrohr-Apparaturen und sind wie auch die Schmelzpunkte nicht korri- giert. - Die ' H-NMR-Spektren sind wegen der Diastereotopie der verschiedenen Gruppen ziemlich komplex. So tritt der Diastereotopie-Effekt auch bei den CH3-Signalen der Ethyl- estergruppen der Verbindungen 2 trotz der grol3en Entfernung vom Asymmetriezentrum noch in Erscheinung.

Allgemcine Vorsclrrijt zur Darstellung der Verbindungen 2 und 4 10 mmol Benzyliden- malonsaure-diethylester (1) oder (1 -Methylpropyliden)cyanessigsaure-ethylcster (3) wurden mit 20 mmol Alkylhalogenid in 10 ml Ethanol-freiem Chloroform gelost, mit 15 g (20 mmol) Natrium-cyanid, 2 ml Wasser und 1 g (4 mmol) TEBA (Benzyltriethylammonium-chlorid) versetzt und wahrend der angegcbenen Zeit erwarmt. Es wurde in Wasser gegossen, ange- sauert und mit CH2C12 mehrfach extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden rnit lproz. HCl gewaschen, rnit Na2S04 getrocknct, im Vak. eingeengt und im Kugelrohr destilliert. Alternativ konnten die anderen erwlhnten Katalysatoren eingesetzt werden.

2-[ (Cyan) (phenyljmethylJ-2- (phenylmethyljmalonsaure-diethylester (2a): Aus 1 und Ben- zylchlorid in Acetonitril, 16 h bei 6 0 T , 3.55 g (97%) Ausb., Schmp. 86-87°C. - IR (HCCI,): 2225, 1720 cm-'. - 'H-NMR: 6 = 1.09 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 3.34 (AB-q, 2H, J = 14.1), 4.07 (q, angedeutete Aufspaltung, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.48 (s, 1 H), 7.4 (m, 10H).

C22H23N04 (365.4) Ber. C 72.31 H 6.34 N 3.83 Gef. C 72.44 H 6.28 N 3.70

2-(2-Butenyl)-2-[(cyan) (phenyl)methyl]malonsaure-diethylester (2 b): Aus 1 und Crotyl- chlorid wie bei 2a, 85% Ausb., Sdp. 146"C/0.12 Torr. - IR (reine Substanz): 2240, 1730 cm-'. - 'H-NMR: 6 = 1.23 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.71 (dd, 3H, J = 6.4 und l), 2.59 (ABX-System rnit weiterer kleiner Kopplung, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.46 (s, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.62 (dq, 1 H, J = 16.5 und 6.4), 7.34 (m, 5H).

&H13N04 (329.4) Bcr. C 69.28 H 7.04 N 4.25 Gef. C 69.00 H 7.23 N 4.18

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2-A/l~~l-2-[(cyan)(phenyl)methyl]malonsaure-diethylester (2c): Aus 1 rnit Allylchlorid, 75 min bei 6 5 T , 79% Ausb., Sdp. 135"C/0.1 Torr. - IR (reine Substanz): 2240, 1730 cm-'. - 'H-NMR: 6 = 1.24 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 2.65 (ABX-System rnit weiterer kleincr Kopplung, 2H, JAB = 14.8, JAx = JBx = 6.9), 4.21 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.48 (s, IH), 5.22 (m, 2H), 5.78 (dddd, 7H, J = 16, 11.1, 7.7 und 6.9), 7.35 (m, 5H).

C18H21N04 (315.4) Ber. C 68.55 H 6.71 N 4.44 Gef. C 68.30 H 7.04 N 4.37

2-Butyl-2-[(cyan) (phenyl)rnethyl]malonsaure-diethylester (2d): Aus 1 und Brombutan im fjberschuB (gleichzeitig Losungsmittel) 16 h bei 80°C. Fraktionierende Destillation liefert 63% 2d, Sdp. 147- 148"C/0.05 Torr. - IR (reine Substanz): 2240,1730 cm-'. - 'H-NMR: 6 = 0.90 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.29 (q, angedeutete Aufspaltung, 2H), 4.52 (s, 1 H), 7.34 (m, 5H).

C1yH25N04 (331.4) Ber. C 68.86 H 7.60 N 4.23 Gef. C 69.05 H 7.45 N 4.67

2-[ (Cyan) (phenyl) methyl]-2-isopropy/ma/onsaure-diethylester (2e): Aus 1 und Isopropyl- bromid im UberschuO (gleichzeitig Losungsmittel), 20 h bei RiickfluDtemp., 75% Ausb., Sdp. 135"C/0.08 Torr. - IR (reine Substanz): 2250, 1740, 1720 cm-'. - 'H-NMR: 6 = 1.06 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.67 (sept, 1 H), 4.10 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.84 (s, 1 H), 7.36 (m, 5H).

ClxH23N04 (317.4) Ber. C 68.12 H 7.30 N 4.41 Gef. C 68.36 H 7.40 N 4.33

2-1 (Cyan) ~phenyl)methyl~-2-methylmalonsiiure-diet~y~ester (2f): a) Aus 1 und Dimethylsul- fat nach der allgemeinen Vorschrift in Toluol rnit Tetrabutylammonium-hydrogensulfat als Katalysator, 16 h bei SOT, 45% Ausb., Sdp. 13OoC/0.12 Torr. - IR (reine Substanz): 2245, 1735 cm-'. - 'H-NMR: 6 = 1.20 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.69 (s, 1 H), 7.34 (m, 5H).

Ci6HIyNO4 (289.3) Ber. C 66.42 H 6.62 N 4.84 Gef. C 66.41 H 6.68 N 4.77

b) Zweistufiges Eintopfuerfahren: Zuerst wurde Tetrabutylammonium-cyanid hergestellt. Dazu wurden 16.9 g (50 mmol) NBu4HS04 in 50 ml CH2CI2 mit 50 mmol konz. NaOH- Losung neutralisiert. Zugeben von 2.5 g NaCN in 5 ml Wasser, Wquilibrieren, Dekantieren vom ausgefallenen Natriumsulfat, Waschen rnit frischem Losungsmittel, Trocknen mit wei- terem Natriumsulfat, Einengen und Trocknen im Vakuum bei 60°C lieferte ein empfindliches Priparat, das sich bei langerem Stehenlassen oder hoherer Trockentemp. zersetzte. Beim Versetzen rnit 14 g (56 mmol) 1 ohne Losungsmittel trat Erwarmung auf etwa 60°C ein. Es wurde wahrend einer weiteren Stunde bei dieser Temp. gehalten, unter Riihren wurden 20 ml CH31 zugegeben, und es wurde nochmals 1 h auf 60°C crhitzt. Nach Abkiihlen wurde in Ether aufgenommen, vom ausgefallenen NBu41 filtriert, eingeengt und destilliert; Ausb. 15.5 g (95%) 2f.

2,3-Dicyan-3-methyl-2-(pheny/methyl)pentansaure-ethy/ester (4a): Diastereomerengemisch (ca. 2: I), aus 2 und einer iiquimolaren Menge Benzylchlorid ohne Losungsmittel, 16 h bei 8 0 T , Ausb. 81%, Sdp. 129"C/0.03 Torr. - IR (reinc Substanz): 2250, 1745 em-'. - 'H-NMR: 1.09, 1.12, 1.20, 1.26 (4t, 4 CHj), 1.53, 1.69 (2.5, 2 CH2), 1.80, 2.20 (2m, 2 CH2), 3.3-3.6 (2 iiberlagerte AB-Systeme), 4.15 (m, 2H), 7.33 (m, 5H).

Ci7HI8N2O2 (284.4) Ber. C 71.81 H 7.09 N 9.85 Gef. C 71.95 H 7.26 N 9.96

2-Allyl-2.3-dicyan-3-methylpentansiiure-ethy/ester (4 b): Diastereomerengemisch (ca. 7 : 3), aus 2 und iiberschiissigem Allylbromid ohne Losungsmittel, 16 h bei RiickfluBtemp., Ausb. 87%, Sdp. 109"C/0.12 Torr. - IR (reine Substanz): 2240, 1749 cm-.'. - 'H-NMR: 6 = 1.17, 1.21,

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1.35, 1.36 (4t, 4 CH3), 1.40, 1.60 (2s, 2 CH3), 1.78, 2.08 (2m, 2 CH2), 2.7-3.0 (2 ABX-Sy- steme), 4.3 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 5.8 (m, 1H).

CI3HIRN202 (234.3) Ber. C 66.64 H 7.74 N 11.96 Gef. C 66.98 H 7.58 N 12.07

2-Butyl-2,3-dicyan-3-methylpentansuure-ethylester (4c): Diastereomerengemisch (ca. 3 : 2), analog 4b mit Butylbromid, 63 h bei RiickfluDtemp., Ausb. 50%, Sdp. 107"C/0.1 Torr. - IR (reine Substanz): 2240, 1740 cm-'.

CI4HZZN2O2 (250.3) Ber. C 67.17 H 8.86 N 11.19 Gef. C 66.83 H 8.99 N 11.24

2,3-Dicyan-Z-hexyl-3-methy~pentunsuure-ethylester (4d): Diastereomerengemisch (ca. 3: 2), analog 4b rnit 1-Bromhexan, 40 h bei SOT, Ausb. 65%, Sdp. 113"C/0.03 Torr. - IR (reine Substanz): 2240, 1735 m-I.

Cl6HZ6NzO2 (278.4) Ber. C 69.03 H 9.41 N 10.06 Gef. C 69.19 H 9.51 N 10.14

3-Cyan-5-0x0-2.3-diphenyl-1 -cyclopentancarbonsaure-ethylester (Isomerengemisch) (6): Durch 14stdg. Erhitzen von 4.2 ml (25 mmol) Zimtsaure-ethylester, 2.5 g (50 mmol) Natrium-cyanid und 300 mg (1 mrnol) NBu4CI in 10 ml Acetonitril, EingieSen in Wasser, Ansauern mit verd. Salzsaure, mehrmaliges Extrahieren mit CH2C12. Die vereinigten Ex- trakte wurden dreimal mit Iproz. Salzsaure gewaschen, mit Na2S04 getrocknet, und das Losungsmittel wurde im Vak. entfernt. Der Ruckstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Eine 7wcite Fraktion wurde bei - 20°C kristallin gewonnen, wobei die beiden Stereoisomeren nicht getrennt wurden; Ausb. 2.32 g (56%), Schmp. 133°C (Lit.-S~hmp.~~) 142-144°C und 110 - 125"C fur angereicherte Diastereomere). Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen in Lit.%' uberein.

2-Cyan- f ,4-dirnethyl-3-oxo-f -cyclopentancarbonsiiure-ethylester (isomerengemisch) (8): Analog 6 aus 6.3 ml(50 mmol) Methacrylsaure-ethylester, 1.6 g (25 mmol) KCN und 264 mg (1 mmol) [18]Krone-6 in 10 ml Acetonitril. Nach Aufarbeiten wurde im Vak. franktionie- rend destilliert; Ausb. 3.24 g (62%), Sdp. 92"C/0.04 Torr ( L i t . - S d ~ . ~ ~ ' 117"C/0.5 Torr). Die spektroskopischen Daten entsprechen denen in Lit. 9b1

' ) 30. Mitteilung: E. V. Dehmlow und B. Lipka, J. Chem. Res. (S) 1985, 107; (M) 1985, 1418, 2, Z.B.: G. B. Mpango, K. K. Mahalanabi, Z . Mahdavi-Danghini und V. Snieckus, Tetrahe-

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