Racematspaltung von AlkoholenDOI: 10.1002/ange.200801152

Asymmetrische Katalyse mit Luft als Oxidationsmittelzur kinetischen Racematspaltung von sekund�renAlkoholenMartin Wills*

Aerobe Oxidationen · Alkohole · Kinetische Racemat-spaltung

Enantiomerenreine sekund re Alkohole sind in der orga-nischen Synthese unentbehrlich, denn sie treten in vielenwichtigen Zielverbindungen, Intermediaten und Reagentienauf. Ein aussichtsreicher Syntheseansatz besteht in der kine-tischen Racematspaltung durch selektive Oxidation einesEnantiomers mithilfe eines Katalysators. Diese Methode lie-fert zwar auch bei vollst ndiger Selektivi t ein „unge-w(nschtes“ Keton, dieses kann aber reduziert und wieder-verwendet werden. Alternativ kann die selektive Oxidationeiner oder beider Alkoholfunktionen in einem meso-Substratprinzipiell ein Produkt mit 100% Umsatz und Enantiome-ren(berschuss (ee) ergeben.

Die oxidative kinetische Racematspaltung (KR) von Al-koholen setzt voraus, dass ein Akzeptor die im Zuge derReaktion gebildeten Wasserstoffatome aufnehmen kann. Ei-nige Arbeitsgruppen haben zu diesem Zweck ein „Opfer“-Keton im 2berschuss eingesetzt. Dabei fiel die Wahl h ufigauf Aceton, weil dessen Reduktionsprodukt leicht entferntwerden kann. In einem bahnbrechenden Beitrag f(hrtenNoyori, Ikariya et al. im Jahr 1997 den Komplex 1 f(r diekinetische Racematspaltung von Arylalkoholen ein (Sche-ma 1).[1] Mit diesem Katalysator und Aceton als L;sungs-mittel wurden Alkohole mit (ber 99% ee erhalten, und auchmeso-Diole ergaben enantiomerenangereicherte Produkte.

Der Katalysator 1 bildet einen sechsgliedrigen cyclischen2bergangszustand mit dem Substrat (siehe auch Abbil-dung 1) und entfernt so die beiden Wasserstoffatome aufeinmal. Dabei entsteht ein Metallhydridkomplex, aus demder Katalysator durch 2bertragung der Wasserstoffatome aufein Acetonmolek(l anschließend regeneriert wird. AndereKatalysatoren wirken in hnlicher Weise.[2–8] Derartige Pro-zesse haben sich auch in komplexen Synthesen bew hrt.Masaguer et al.[4] nutzten beispielsweise Noyoris System zurkinetischen Racematspaltung von Benzocycloalkanolen.

Ogasawara et al.[5] konnten die Produkte bei kinetischenRacematspaltungen von 2-Cyclopentenolen aus cyclischenVorstufen (Schema 2) mit > 99% ee isolieren; in den bestenF llen wurden 49% Umsatz erzielt.

Bei der Synthese von Lactonen aus Diolen wird eine an-sonsten problematische R(ckreaktion durch eine zweiteOxidation (des in situ gebildeten Lactols) zu einer thermo-dynamisch stabileren Carboxygruppe umgangen. Hiroi et al.verwendeten hierzu den Iridium(III)-Komplex eines Ami-noalkohols[6] und entwickelten eine asymmetrische Variantemit einem chiralen Liganden,[7] die Enantiomeren(bersch(s-se bis 81% undAusbeuten bis 97% ergab (Schema 3). Ikariyaet al. nutzten einen vielseitigen und hoch aktiven Cp*RuII-Komplex (TOF> 100 h�1; Cp* =Pentamethylcyclopenta-dienyl) mit einem P,N-Donorliganden f(r die Synthese vonLactonen aus Diolen.[8] Williams et al.[9] wandelten das Ver-fahren zu einer asymmetrischen Transferhydrierung von Ke-

Schema 1. Kinetische Racematspaltung von Alkoholen mit einemRutheniumkomplex.

Schema 2. Kinetische Racematspaltung eines 2-Cyclopentenols. R =H, tert-Butyldimethylsilyl, Piv = Pivaloyl.

[*] Prof. M. WillsDepartment of ChemistryThe University of WarwickCoventry, CV4 7AL (Großbritannien)Fax: (+44)24-7652-3260E-Mail: m.wills@warwick.ac.ukHomepage: http://www2.warwick.ac.uk/fac/sci/chemistry/rese-

arch/willsgroup/

Highlights

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tonen ab, indem sie 1,4-Butandiol als Wasserstoffquelle zu-setzten.

Im Spezialfall von Isomerisierungen wird Wasserstoff in-nerhalb des Substrats von einer Position auf eine andere(bertragen. Daf(r ist kein Wasserstoffakzeptor erforderlich,sondern nur der Katalysator.[10] Ikariya und Mitarbeiter ha-ben diesen Prozess mit einem System aus RuII und einem P,N-Liganden in einer kurzen Muscon-Synthese angewendet.[11]

Unter Umweltaspekten wird die kinetische Racemat-spaltung von Alkoholen dadurch attraktiv, dass es m;glichsein k;nnte, Luftsauerstoff als st;chiometrisches Oxida-tionsmittel zu verwenden. Viele Berichte (ber aerobe Oxi-dationen von Alkoholen zu Aldehyden und Ketonen sindmittlerweile bekannt,[12] doch die wenigsten dieser Um-wandlungen verlaufen enantioselektiv. Eine der wichtigstenEntdeckungen auf diesem Gebiet gelang 2001: Ein Palladi-um(II)-Komplex von Spartein (2) vermittelte die aerobeoxidative kinetische Racematspaltung von Alkoholen; unteroptimierten Bedingungen lieferten insbesondere Arylalko-hole die Produkte mit bemerkenswerten ee-Werten.[13–15]

Schema 4 verdeutlicht anhand einiger Beispiele die Vielsei-tigkeit dieser Methode.

Unter zahlreichen getesteten Aminbasen erwies sich (�)-Spartein als der bei weitem beste Ligand. F(r Anwendungendieses ansonsten ausgezeichneten Verfahrens wirkt allerdingseinschr nkend, dass nur das (�)-Enantiomer von Spartein ingroßen Mengen verf(gbar ist. Daran wird erst die Entwick-lung eines effektiven Herstellungsverfahrens f(r das andereEnantiomer oder ein entsprechendes Surrogat etwas n-dern.[16]

In den vergangenen Jahren wurden einige weitere kata-lytische Methoden f(r die aerobe oxidative kinetische Race-matspaltung von Alkoholen beschrieben. Ein Verfahren vonToste et al. mit einem Vanadiumkomplex (Schema 5)[17]

f(hrte hoch effektiv zu enantiomerenangereicherten a-Hy-droxyestern. Mit dem Katalysator gelang auch die kinetischeRacematspaltung von a-Hydroxyestern mit mehreren Ste-reozentren, etwa in b-Stellung. Katsuki et al. berichteten (bereinen Ruthenium-Salen-Komplex f(r die katalytische asym-metrische Lactonsynthese aus meso-Diolen mit bis zu 81%ee.[18,19] Diese Ruthenium(II)-Salen-Komplexe eines C2-sym-metrischen Diaminliganden mit zwei homochiralen Binaph-thylgruppen waren ebenfalls in asymmetrischen Deracemi-sierungen von meso-Diolen erfolgreich, die Produkte mit biszu 93% ee ergaben.[18]

In ihrem j(ngsten Beitrag zu diesem Thema f(hrt IkariyasArbeitsgruppe[20] nun eine bekannte und vergleichsweiseeinfache Katalysatorklasse in der KR von Alkoholen ein:

Iridiumkomplexe, deren Struktur stark an den TsDPEN-Ka-talysator 1 (Schema 1) von Noyori und Ikariya erinnert.[1] IhreStudien gingen von der Beobachtung aus, dass sich der Ka-talysator 3 mit einer Iridium-Aren-Bindung[21] bei Raum-temperatur an der Luft schnell in den entsprechenden 16-Elektronen-Komplex 4 umwandelt (Schema 6). Diese Reak-tion gelang auch mit Peroxiden als Oxidantien. Als Mecha-nismus f(r den Prozess wurde eine Insertion von Disauerstoffin die Ru-H-Bindung vorgeschlagen; 4 k;nnte anschließenddurch Freisetzung von Wasserstoffperoxid entstehen, das miteinem weiteren Molek(l 3 zu 4 und Wasser reagiert. Einedetaillierte Untersuchung des Mechanismus mit dem opti-mierten Iridiumkomplex 5 st(tzte diesen Vorschlag.[22]

Nach der Beobachtung dieser Oxidation untersuchtenIkariya et al. die aerobe Alkoholoxidation, weil sie annah-men, dass der unges ttigte Komplex 4 zwei Wasserstoffatomeaus einem Enantiomer eines Alkohols abspalten k;nnte (wief(r die analoge Verbindung 1 nachgewiesen); der entstehende

Schema 3. Desymmetrisierung von meso-Diolen mit einem Iridium-(III)-Aminoalkohol-Katalysator.

Schema 4. Beispiele fAr die kinetische Racematspaltung von Ketonenmit dem Palladium(II)-(�)-Spartein-Komplex 2 als Katalysator undSauerstoff als Oxidationsmittel. Un = ungesCttigte Gruppe, R = Al-kyl. DCE = 1,2-Dichlorethan.

Schema 5. Kinetische Racematspaltung mit einem Vanadiumkomplexund Luft als Oxidationsmittel.

AngewandteChemie

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Hydridkomplex ließe sich dann durch Luft oxidieren. Dassdies alles wie geplant funktioniert, wurde durch die Oxidationvon 1-Phenylethanol mithilfe von Komplex 4 nachgewiesen.Das Dimethylamino-Analogon von 4 war nicht aktiv, was denpostulierten Mechanismus einer konzertierten Dehydrierungdes Alkohols st(tzt, denn die N-H-Wechselwirkung ist uner-l sslich f(r den sechsgliedrigen cyclischen 2bergangszustand(Abbildung 1).

Auch ein homochirales 1-Naphthylethylamin-Derivat von4 vermittelte die KR, doch das in 48% Ausbeute zur(ckge-wonnene Produkt hatte lediglich einen Enantiomeren(ber-schuss von 14% ee. Weitere Untersuchungen[20] identifizier-ten jedoch den Iridium-TsDPEN-Komplex 5 als hervorra-genden Katalysator der KR von Alkoholen mit Luft alsOxidationsmittel; einige Anwendungen sind in Schema 7zusammengefasst.

Im Komplex 5 ist ein Iridium(III)-Zentrum mit einemPentamethylcyclopentadienyl-Liganden (anstelle des Aren-

liganden in den Ruthenium(II)-Komplexen) und einemmesylierten chiralen Diphenylethylendiamin-Liganden kom-biniert. In allen bekannten Beispielen wurden die Alkohol-produkte in nahezu optimaler Ausbeute und mit hohen ee-Werten zur(ckgewonnen; in einem Fall betrug das Verh ltnisder Oxidationsgeschwindigkeiten f(r die Enantiomere (ber100. Das tosylierte Analogon war ebenfalls aktiv, aber weni-ger selektiv.

Aus praktischer Sicht ist weiterhin zu beachten, dass dereinfach und in hoher Ausbeute zug ngliche Chlorokomplex 6(im Test mit einem vereinfachten Cyclohexanliganden) auchals Katalysatorvorstufe eingesetzt werden konnte. In Ge-genwart eines Alkoxids f(hrt die HCl-Eliminierung in situzum aktiven, unges ttigten Katalysator 7 (Schema 8). Die

Autoren untersuchten auch einige weitere Katalysatoren: Einanaloger Rhodium(III)-Komplex ergab gute Resultate (wennauch nicht so gute wie die Iridiumverbindung), und Ruthe-nium(II)-Arenkomplexe waren weniger aktiv und selektiv.

Wenngleich die Methode in verschiedener Hinsicht nochverbesserungsf hig ist – es m(ssen beispielsweise 10% Ka-talysator eingesetzt werden – gelingt auf diesemWeg doch diedirekte kinetische Racematspaltung sekund rer Alkohole mitLuft als Oxidationsmittel unter milden Bedingungen und miteinem Katalysator, der in Form beider Enantiomere leichtzug nglich ist. Zweifellos werden weitere Beispiele und An-wendungen dieses oder eines verwandten Katalysatorsystemsin der aeroben kinetischen Racematspaltung bald beschrie-ben werden.

Eine Voraussetzung f(r erfolgreiche Anwendungen ist dieInsertion von Sauerstoff in eine Metall-Wasserstoff-Bindungin einem Schritt des Katalysezyklus; auf Beispiele f(r derar-tige Prozesse verweisen Ikariya et al. in ihrer Ver;ffentli-chung.[20]

Kurz vor dem Beitrag aus Ikariyas Arbeitsgruppe er-schien ein detaillierter Bericht, in dem Rauchfuss und Heidenpraktisch dieselben Katalysatoren untersuchten (n mlich dieN-tosylierte Form von 3).[22] Sie legten den Schwerpunkt aberauf die Reduktion von Disauerstoff und nicht auf das Po-tenzial als Katalysator f(r asymmetrische Oxidationen.Rauchfuss und Heiden stellten ausf(hrliche kinetische undmechanistische Daten zusammen, die wertvolle Einblicke inden Katalysemechanismus geben.

Online ver;ffentlicht am 6. Mai 2008

Schema 6. Oxidation eines Ir-H-Komplexes durch Luftsauerstoff.

Abbildung 1. Mechanismus der Wasserstoffabspaltung aus sekundCrenAlkoholen durch ungesCttigte Cp*Ir-Komplexe. Der Iridiumkomplex istvereinfacht dargestellt.

Schema 8. Ein Chlorokomplex als Vorstufe wird durch ein Alkoxid inden aktiven, ungesCttigten Katalysator umgewandelt. Ts = para-Tolu-olsulfonyl (Tosyl).

Schema 7. Aerobe kinetische Racematspaltung von Alkoholen mit ei-nem Iridiumkomplex. Ms = Methansulfonyl (Mesyl); RG = Reakti-onsgeschwindigkeit.

Highlights

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