Auf einen Blick

1 Grundlagen 2

2 Temperatur, Energie 24

3 Blut 30

4 Atmung, Säure-Basen-Haushalt 70

5 Niere, Salz-Wasser-Haushalt 100

6 Magen, Darm, Leber 146

7 Herz und Kreislauf 190

8 Stoffwechsel, Fetthaushalt 258

9 Hormone 282

10 Nervensystem, Muskel, Sinne 324

Weiterführende und ergänzende Literatur 388

Sachverzeichnis 390

Inhaltsverzeichnis

TaschenatlasPathophysiologie

Stefan SilbernaglFlorian Lang

Illustrationen vonRüdiger Gay undAstried Rothenburger

5., unveränderte Auflage

Georg Thieme VerlagStuttgart · New York

1. Chinesische Auflage 2012

1. Englische Auflage 20002. Englische Auflage 2009

1. Französische Auflage 20002. Französische Auflage 20113. Französische Auflage 2015

1. Griechische Auflage 2002

1. Indonesische Auflage 2007

1. Japanische Auflage 20032. Japanische Auflage 2011

1. Koreanische Auflage 2013

1. Polnische Auflage 2011

1. Portugiesische Auflage 20052. Portugiesische Auflage 20133. Portugiesische Auflage 2015

1. Rumänische Auflage 2011

1. Russische Auflage 2015

1. Spanische Auflage 2010

1. Tschechische Auflage 20012. Tschechische Auflage 2012

1. Türkische Auflage 20042. Türkische Auflage 2010

© 1998, 2005, 2009, 2013, 2018Georg Thieme Verlag KGRüdigerstraße 14,D-70469 StuttgartUnsere Homepage: http://www.thieme.de

Printed in Italy

Umschlaggestaltung: Thieme VerlagsgruppeUmschlaggrafik: © psdesign1 – Fotolia.comSatz: Druckhaus Götz GmbH, LudwigsburgGesetzt in 3B2, Version 9.1, Unicode

Druck: L.E.G.O. S.p.a. Lavis TN

DOI 10.1055/b-005-143663

ISBN 978-3-13-241889-9 1 2 3 4 5 6

Auch erhältlich als E-Book:eISBN (PDF) 978-3-13-241890-5eISBN (epub) 978-3-13-241891-2

Prof. Dr. med. Stefan SilbernaglPhysiologisches Institut derUniversität WürzburgRöntgenring 997070 WürzburgE-Mail:stefan.silbernagl@mail.uni-wuerzburg.de

Prof. Dr. med. Florian LangPhysiologisches Institut der UniversitätAbteilung Physiologie IGmelinstraße 572076 TübingenEmail: florian.lang@uni-tuebingen.de

Farbtafeln:Atelier Gay + Rothenburger, Sternenfels

Bibliografische Informationder Deutschen Nationalbibliothek

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnetdiese Publikation in der Deutschen National-bibliografie; detaillierte bibliografische Datensind im Internet über http://dnb.d-nb.deabrufbar.

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft istdie Medizin ständigen Entwicklungen unter-worfen. Forschung und klinische Erfahrungerweitern unsere Erkenntnisse, insbesonderewas Behandlung und medikamentöse Thera-pie anbelangt. Soweit in diesem Werk eineDosierung oder eine Applikation erwähntwird, darf der Leser zwar darauf vertrauen,dass Autoren, Herausgeber und Verlag großeSorgfalt darauf verwandt haben, dass dieseAngabe dem Wissensstand bei Fertigstellungdes Werkes entspricht.

Geschützte Warennamen (Warenzeichen)werden nicht besonders kenntlich gemacht.Aus dem Fehlen eines solchen Hinweiseskann also nicht geschlossen werden, dass essich um einen freien Warennamen handelt.Das Werk, einschließlich aller seiner Teile,

ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwer-tung außerhalb der engen Grenzen des Urhe-berrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung desVerlages unzulässig und strafbar. Das gilt ins-besondere für Vervielfältigungen, Überset-zungen, Mikroverfilmungen und die Einspei-cherung und Verarbeitung in elektronischenSystemen.

InhaltsverzeichnisIV

Vorwort zur 4. Auflage

Die Pathophysiologie beschreibt die Mecha-nismen, welche von der Krankheitsursachezum klinischen Bild führen. Damit ist sie einentscheidender Baustein im wissenschaftli-chen Fundament der Medizin und bildet eineunverzichtbare Brücke zwischen der theoreti-schen Medizin und der Klinik. Sie versetztÄrztinnen und Ärzte der Medizin und Zahn-medizin sowie Angehörige der Pflegeberufe indie Lage, die Vorgänge im erkrankten Körperzu verstehen, und liefert daher die maßgeb-liche Grundlage für die bestmögliche Betreu-ung ihrer Patienten. In der derzeit stür-mischen Entwicklung der wissenschaftlichenMedizin werden laufend neue molekulare, ge-netische und epigenetische Ursachen, patho-genetische Zusammenhänge sowie aussichts-reiche Angriffsstrukturen einer rationalenTherapie von immer mehr Krankheiten be-kannt, so dass Pathophysiologie und Patho-biochemie sowohl in der klinischen Ausbil-dung als auch im ärztlichen Alltag eine weiterzunehmende Bedeutung erfahren.Das sehr erfreuliche Interesse an diesem Buchund der erhebliche Wissenszuwachs erfordertnun eine weitere Neuauflage. Unter Beibehal-tung der übersichtlichen Text-Bild-Zusam-menschau des Kernwissens moderner Patho-physiologie und Teilen der Pathobiochemiehaben wir eine Reihe neuer Erkenntnisse ein-gearbeitet sowie einige Unklarheiten und Feh-

ler beseitigt, auf die uns unsere Leser auf-merksam gemacht haben. Wir bedanken unssehr dafür und würden uns freuen, wenn wirvon ihnen auch zukünftig kritische Anregun-gen und Hinweise bekommen könnten.Auch die vierte Auflage dieses Atlas ist getra-gen von der außergewöhnlichen Sachkenntnisund Professionalität des Graphikteams, FrauAstried Rothenburger und Herrn RüdigerGay. Für die erneut so produktive Zusammen-arbeit mit ihnen möchten wir uns ganz herz-lich bedanken. Unser Dank gilt auch dem Ver-lag, insbesondere Frau Marianne Mauch fürihre ungewöhnlich hohe Kompetenz und fürdie so angenehme Zusammenarbeit mit ihr,Frau Dr. Karin Hauser für die engagierte undsorgfältige redaktionelle Betreuung des Bu-ches sowie Herrn Manfred Lehnert für seineArbeit bei der Herstellung. Unser Dank gehtauch an Frau Katharina Völker, die das Sach-verzeichnis wieder mit großer Sorgfalt aktua-lisiert hat.Wir hoffen, dass dieser Atlas den Lesern auchin der 4. Auflage hilft, pathophysiologischeZusammenhänge zu verstehen, und dass sieSpaß haben, mit diesem Buch in Studiumund Beruf zu arbeiten.

Würzburg und Tübingen, im Juni 2013Stefan Silbernagl und Florian Lang

V

Vorwort zur 1. Auflage

Medizin war von Anfang an eine eigenartigeMischung aus Aberglauben, Empirie undsorgfältiger, gezielter Beobachtung (AbrahamFlexner). Der Weg zur modernen Medizin istgesäumt vom Bemühen der Ärzte, denAberglauben zu vertreiben und ärztlichesHandeln immer weniger auf Empirie undimmer mehr auf die Ergebnisse medizinischerForschung zu gründen. Die Pathophysiologieist unverzichtbarer Teil dieses wissenschaftli-chen Fundaments. Sie beschreibt die Mecha-nismen, die von der primären Ursache übereinzelne Fehlfunktionen zum Krankheitsbildmit seinen möglichen Komplikationen führen.Dieses Verständnis dient dem Patienten,wenn es gilt, für ihn eine Therapie zu ent-wicklen, seine Symptome zu lindern und dro-hende Folgeschäden seiner Krankheit abzu-wenden.

Unser Ziel ist es, mit diesem Pathophysio-logie-Atlas den Medizinstudenten in Vorklinikund Klinik, aber auch den fertigen Ärztinnenund Ärzten sowie ihren Helfern in Pflege undTherapie, eine übersichtliche Text-Bild-Zu-sammenschau des Kernwissens moderner Pa-thophysiologie und Teilen der Pathobioche-mie an die Hand zu geben. Wieweit uns diesgelungen ist, müssen unsere Leser entschei-den, um deren kritische Anregungen und Hin-weise wir jetzt schon bitten.

Das Buch beginnt mit den Grundmechanis-men der Zelle und ihren Störungen wie Zell-teilung, Zelltod, Tumorwachstum und Altern,spannt dann den Bogen von Störungen desWärme- und Energiehaushaltes über die Pa-thomechanismen der Blut-, Lungen-, Nieren-,Magen-Darm-, Herz-Kreislauf- und Stoff-wechselkrankheiten zu denen der endokrinenStörungen, der Erkrankungen der Muskulatur,der Sinne sowie des peripheren und zentralenNervensystems. Ausgehend von einer kurzenWiederholung der physiologischen Grund-lagen werden Ursachen, Verlauf, Symptomeund Komplikationen der Krankheitsprozessebeschrieben sowie ggf. die Möglichkeitenangedeutet, wie therapeutisch eingegriffenwerden kann. Eine Auswahl von weiterfüh-render und ergänzender Literatur kann dem

Interessierten bei der Vertiefung seines Wis-sens behilflich sein, und ein ausführlichesSachregister, das zugleich Abkürzungsver-zeichnis ist, soll dem raschen Auffinden ge-suchter Themen und Termini dienen.

Das Zustandekommen auch dieses Atlas istnicht denkbar ohne das große Engagementund die außergewöhnliche Sachkenntnis undProfessionalität des Graphikteams, FrauAstried Rothenburger und Herrn RüdigerGay. Für die erneut so produktive Zusammen-arbeit mit ihnen möchten wir uns ganz herz-lich bedanken. Unser Dank gilt auch dem Ver-lag, insbesondere den Herren Dr. Jürgen Lüth-je und Rainer Zepf für ihre entgegenkommen-de Betreuung, Frau Marianne Mauch für ihreungewöhnlich hohe Kompetenz und Einsatz-freude als Redakteurin sowie Frau SusanneHauser für ihre wertvolle Arbeit bei der Her-stellung. Frau Annette Ziegler hat beim SatzHervorragendes geleistet, Frau Katharina Völ-ker hat mit großer Sorgfalt das Sachverzeich-nis geordnet und geschrieben, und Frau Dr.Heidi Silbernagl stand uns während all derJahre, die das Buch im Werden war, mitihrem stets engagiert-kritischen Blick auf un-sere Bilder und Manuskripte zur Seite.

Ebenso waren uns einige Kollegen sehr be-hilflich. Allen voran danken wir Prof. NielsBirbaumer für seine wertvollen Hinweisezum Kapitel Nervensystem, Muskulatur undSinne, aber auch den Drs. Michael Gekle,Erich Gulbins, Albrecht Lepple-Wienhues,Carsten Wagner und Siegfried Waldegger.Für die freundliche Überlassung von Fotos be-danken wir uns schließlich bei den Profs. Eva-Bettina Bröcker, Andreas Warnke und KlausWilms.

Wir hoffen nun, daß die Leser in diesemAtlas das finden, was sie suchen, daß das ver-ständlich wird, was wir Ihnen mit Text undBild nahebringen wollen, und daß sie Spaßhaben, mit diesem Buch in Studium undBeruf zu arbeiten.

Würzburg und Tübingen, im August 1998Stefan Silbernagl und Florian Lang

InhaltsverzeichnisVI

Inhaltsverzeichnis

1 Grundlagen S. Silbernagl, F. Lang 2

Zellwachstum und Zellanpassung ... 2Störungen der intrazellulären Signalübertragugn ... 6PI3-Kinase-abhängige Signaltransduktion ... 10Nekrotischer Zelltod ... 12Aposptotischer Zelltod ... 14Entstehung von Tumorzellen ... 16Tumorfolgen ... 18Altern und Lebenserwartung ... 20

2 Temperatur, Energie S. Silbernagl 24

Fieber ... 24Hyperthermie, Hitzeschäden ... 26Hypothermie, Kälteschäden ... 28

3 Blut S. Silbernagl 30

Übersicht ... 30Erythrozyten ... 32Erythropoese, Anämie ... 32Erythrozytenumsatz: Störungen, Kompensation und Diagnostik ... 34Megaloblastische Anämien durch Störung der DNA-Synthese ... 36Anämien durch Störungen der Hämoglobinsynthese ... 38Eisenmangelanämien ... 40Hämolytische Anämien ... 42Malaria ... 44Immunabwehr ... 46Entzündung ... 52Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien) ... 56Autoimmunkrankheiten ... 60Immundefekte ... 62Blutstillung (Hämostase) und ihre Störungen ... 64

4 Atmung, Säure-Basen-Haushalt F. Lang 70

Übersicht ... 70Ventilation, Perfusion ... 72Diffusionsstörungen ... 74Verteilungsstörungen ... 76Restriktive Lungenerkrankungen ... 78Obstruktive Lungenerkrankungen ... 80Lungenemphysem ... 82Lungenödem ... 84Störungen der Atemregulation ... 86

VII

Akutes Respiratorisches Distress Syndrom ... 88Hypoxie ... 90Hyperoxie, Oxidativer Stress ... 92Entstehung von Alkalosen ... 94Entstehung von Azidosen ... 96Auswirkungen von Azidosen und Alkalosen ... 98

5 Niere, Salz-Wasser-Haushalt F. Lang 100

Übersicht ... 100Störungen der renalen Ausscheidung ... 102Pathophysiologie renaler Transportprozesse ... 104Störungen der Harnkonzentrierung ... 108Zystennieren ... 110Störungen der glomerulären Funktion ... 112Störung der glomerulären Permselektivität, nephrotisches Syndrom ... 114Interstitielle Nephritis ... 116Akutes Nierenversagen ... 118Chronische Niereninsuffizienz ... 120Renale Hypertonie ... 124Schwangerschaftsnephropathie ... 126Hepatorenales Syndrom ... 128Urolithiasis ... 130Störungen des Wasser- und Kochsalzhaushalts ... 132Störungen des Kaliumhaushalts ... 134Störungen des Magnesiumhaushalts ... 136Störungen des Calciumhaushalts ... 138Störungen des Phosphathaushalts ... 140Pathophysiologie des Knochens ... 142

6 Magen, Darm, Leber S. Silbernagl 146

Funktion des Magen-Darm-Trakts ... 146Ösophagus ... 148Übelkeit und Erbrechen ... 152Gastritis (Gastropathie) ... 154Ulkus ... 156Störungen nach Magenoperationen ... 160Durchfall ... 162Maldigestion und Malabsorption ... 164Obstipation und (Pseudo-)Obstruktion ... 168Chronische Darmentzündungen ... 170Akute Pankreatitis ... 172Chronische Pankreatitis ... 174Mukoviszidose (zystische Fibrose) ... 176Gallensteinerkrankung (Cholelithiasis) ... 178Ikterus und Cholestase ... 182Portaler Hochdruck ... 184Fibrose und Zirrhose der Leber ... 186Leberinsuffizienz ... 188

InhaltsverzeichnisVIII

7 Herz und Kreislauf S. Silbernagl 190

Übersicht ... 190Aktionsphasen des Herzens (Herzzyklus) ... 192Erregungsbildung und -leitung im Herzen ... 194Elektrokardiogramm (EKG) ... 198Rhythmusstörungen des Herzens ... 200Mitralstenose ... 208Mitralinsuffizienz ... 210Aortenstenose ... 212Aorteninsuffizienz ... 214Trikuspidal- und Pulmonalklappenfehler ... 216Kreislaufshunts ... 216Arterieller Blutdruck und seine Messung ... 220Hochdruck ... 222Pulmonaler Hochdruck ... 228Koronardurchblutung ... 230Koronare Herzerkrankung ... 232Herzinsuffizienz ... 238Perikarderkrankungen ... 244Kreislaufschock ... 246Ödeme ... 250Arteriosklerose ... 252Nichtsklerotische arterielle Durchblutungsstörungen ... 256Venenkrankheiten ... 256

8 Stoffwechsel, Fetthaushalt S. Silbernagl 258

Übersicht ... 258Aminosäuren ... 258Kohlenhydrate ... 260Lipidosen ... 260Störungen des Lipoproteinstoffwechsels ... 262Energiehomöostase, Adipositas ... 266Essstörungen ... 270Gicht ... 272Eisenhaushalt, Hämochromatosen ... 274Kupfer-Haushalt, Morbus Wilson ... 276α1-Antitrypsinmangel ... 276Dysproteinämien ... 278Häm-Synthese, Porphyrien ... 280

9 Hormone F. Lang 282

Allgemeine Pathophysiologie der Hormone ... 282Störungen endokriner Regelkreise ... 284Antidiuretisches Hormon ... 286Prolactin ... 286Somatotropin ... 288Nebennierenrindenhormone: Enzymdefekte bei der Bildung ... 290Nebennierenrindenhormone: Ursachen gestörter Ausschüttung ... 292Überschuss an Nebennierenrindenhormonen: Morbus Cushing ... 294Mangel an Nebennierenrindenhormonen: Morbus Addison ... 296

Inhaltsverzeichnis IX

Ursachen und Folgen von Androgenüberschuss und -mangel ... 298Ausschüttung weiblicher Sexualhormone ... 300Wirkungen weiblicher Sexualhormone ... 302Intersexualität ... 304Ursachen von Hypothyreose, Hyperthyreose und Struma ... 306Folgen und Symptome der Hyperthyreose ... 308Folgen und Symptome der Hypothyreose ... 310Ursachen des Diabetes mellitus ... 312Akute Auswirkungen des Insulinmangels (Diabetes mellitus) ... 314Spätkomplikationen langfristiger Hyperglykämie (Diabetes mellitus) ... 316Hyperinsulinismus, Hypoglykämie ... 318Histamin, Bradykinin und Serotonin ... 320Eicosanoide ... 322

10 Nervensystem, Muskel, Sinne F. Lang 324

Übersicht ... 324Pathophysiologie von Nervenzellen ... 326Demyelinisierung ... 328Störungen der neuromuskulären Übertragung ... 330Erkrankungen der motorischen Einheit und der Muskulatur ... 332Läsionen deszendierender motorischer Bahnen ... 336Erkrankungen der Basalganglien ... 338Läsionen des Kleinhirns ... 342Störungen der Sensorik ... 344Schmerz ... 346Erkrankungen des abbildenden Apparates des Auges ... 348Erkrankungen der Retina ... 350Pathophysiologie von Sehbahn und visueller Informationsverarbeitung ... 352Schwerhörigkeit ... 354Gleichgewicht, Nystagmus ... 356Geruch ... 356Geschmack ... 356Störungen des vegetativen Nervensystems ... 358Läsionen des Hypothalamus ... 360Elektroenzephalogramm (EEG) ... 362Epilepsie ... 364Schlafstörungen ... 366Bewusstsein ... 368Aphasien ... 370Gedächtnisstörungen ... 372Morbus Alzheimer, Demenz ... 374Depressionen ... 376Schizophrenie ... 378Abhängigkeit, Sucht ... 380Liquor, Blut-Hirn-Schranke ... 382Hirndruck, Hirnödem ... 384Störungen der Hirndurchblutung, Schlaganfall ... 386

Weiterführende und ergänzende Literatur 388

Sachverzeichnis 390

InhaltsverzeichnisX

Die Medizin wird eine Wissenschaft sein,oder sie wird nicht sein.

Bernhard Naunyn, ca. 1900

Die Wissenschaft ist eine notwendige,aber keine hinreichende Grundlage

ärztlichen Handelns.Wolfgang Gerok, 1993

Für Jakob Für Viktoria undUndine, Karl, Philipp, Lisa

Stefan Silbernagl Florian Lang

Naunyn, B.: Ärzte und Laien, S. 1348, in: Gesammelte Abhandlungen II (1862– 1908), Würzburg:Stürtz; 1909Gerok, W.: Grundlagen und Grenzen der wissenschaftlichen Medizin, S. 41, in: Köbberling, J.(Hrsg.): Die Wissenschaft in der Medizin. 2. Aufl., Stuttgart: Schattauer; 1993

1

1Grundlagen

In der Mitte des 19. Jahrhunderts hat RudolfVirchow mit seiner These der Zellularpatholo-gie Krankheiten erstmals als Störungen derphysiologischen Lebensvorgänge der Zelleaufgefasst. Sie ist die kleinste Einheit des Le-bendigen (Wilhelm Roux), d. h., die Zelle (undkeine kleinere Einheit) ist in der Lage, dieGrundfunktionen des Organismus, also Stoff-wechsel, Bewegung, Wachstum, Vermehrungund Vererbung, zu erfüllen. Die drei letzterenProzesse sind nur durch Zellteilung möglich,während auch nicht mehr teilbare Zellenstoffwechselaktiv und z. T. beweglich sind.

Mit Ausnahme der Keimzellen, bei derenReifeteilung (Meiose) der Chromosomensatzhalbiert wird, teilen sich die meisten Zellennach vorheriger Verdoppelung des Chromoso-mensatzes: indirekte Kernteilung (Mitose) mitZellteilung (Zytokinese). Dabei durchläuft jedemitosefähige Zelle einen Zell- oder Generati-onszyklus (A), in dem eine Mitose (Dauer ca.0,5 – 2 h) von der nächsten immer durch eineInterphase (Dauer je nach Teilungsfrequenz6 – 36 h) getrennt ist. Gesteuert wird der Zell-zyklus v. a. durch bestimmte, zyklusphasen-spezifische Proteine, die Cykline. Diese bildeneinen Komplex mit einer während aller Pha-sen exprimierten Proteinkinase, genannt cdc2oder p34cdc2. Nach vollendeter Zytokinese (=Ende der Telophase; A) treten Zellen, die sichkontinuierlich teilen (sog. labile Zellen, s. u.)in die G1-Phase (gap phase 1) ein, währendder sie zu voller Größe heranwachsen, redif-ferenzieren und ihre gewebetypischen Auf-gaben erfüllen (hohe RNA-, dann hohe Pro-teinsynthese). Daran schließt sich die etwa8-stündige S-Phase an, während der der Chro-mosomensatz verdoppelt wird (hohe DNA-Synthese). Nach der anschließenden, 1 – 2stündigen G2-Phase (hohe Protein- und RNA-Synthese; Energiespeicherung für die an-schließende Mitose; Zentriolenteilung mitAufbau des Spindelapparates) beginnt dienächste Mitose: An die Prophase (Entdifferen-zierung der Zelle, z. B. Verlust von Mikrovilliund Golgi-Apparat; Chromosomenspiralisie-rung) schließen sich die Metaphase (Kernhülleverschwindet, Chromosomen in Äquatorial-ebene), Anaphase (Chromosomenteilung und-wanderung zu den Polen) und Telophase(Kernhüllenbildung) an, wobei die Zytokinesein der späten Anaphase mit der Einschnürungder Zellmembran beginnt. Danach beginnteine neue G1-Phase.

Diesen Zellzyklus durchlaufen Zellen mitkurzer Lebensdauer, sog. labile Zellen, kon-tinuierlich, um laufend zerstörte Zellen zu er-setzen und damit die Gesamtzellzahl konstantzu halten. Zu den Geweben mit labilen Zellengehören Oberflächenepithelien wie die vonHaut, Mundschleimhaut, Vagina und Zervix,die Epithelien von Speicheldrüsen, Magen-Darm-Trakt, Gallengängen, Uterus und unte-ren Harnwegen sowie die Zellen des Kno-chenmarks. Bei den meisten dieser Gewebeentstammen die neuen Zellen der Teilungwenig differenzierter Stammzellen (S. 30 ff.).Dabei bleibt gewöhnlich eine Tochterzelle un-differenziert (Stammzelle), während die an-dere Tochterzelle sich zu einer nicht mehrteilbaren Zelle ausdifferenziert, z. B. Erythro-zyt, Granulozyt (A). Eine solche differenzielleZellteilung ist z. B. auch Kennzeichen der Sper-matogenese.

Die Zellen mancher Organe und Gewebeproliferieren gewöhnlich nicht (s. u.). Solchestabilen oder ruhenden Zellen treten nachder Mitose in einen Ruhezustand ein, der G0-Phase genannt wird (A). Dazu gehören die Par-enchymzellen von Leber, Nieren und Pankreassowie die Bindewebs- und Mesenchymalzel-len (Fibroblasten, Endothelzellen, Chondro-und Osteozyten, glatte Muskelzellen). Erst be-sondere Stimuli, etwa Organüberlastung nachOrganschäden oder -verkleinerung (z. B. ein-seitige Nephrektomie oder Tubulusnekrose;Entfernung oder Untergang großer Leber-anteile) bzw. Gewebeverletzungen (z. B. Haut-wunden) lassen diese Zellen wieder in die G1-Phase eintreten (A, B). Während sich norma-lerweise z. B. weniger als 1 % der Leberzellenteilen, sind dies nach teilweiser Hepatektomiemehr als 10 %.

Der Übertritt von der G0- in die G1-Phaseund, ganz allgemein, der Anstoß zur Zellpro-liferation, bedarf u. a. der Bindung von Wachs-tumsfaktoren (growth factors, GF) und wachs-tumsfördernden Hormonen an spezifische Re-zeptoren, die meist auf der Zelloberfläche, fürSteroide jedoch im Zytoplasma oder im Zell-kern lokalisiert sind (C). Dabei werden dieWachstumsfaktor-Rezeptoren aktiviert (meistTyrosinkinase-Aktivität; S. 7 f., A10), was diePhosphorylierung einer Reihe von Proteinenzur Folge hat. Schließlich erreicht die Signal-kette den Zellkern, die DNA-Synthese wirdstimuliert, und die Zelle teilt sich (S. 16).Neben gewebespezifischen Wachstumsfak-toren (z. B. HGF in der Leber) gibt es solche ▶

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1Grundlagen

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Tafel 1.1 Zellwachstum und -anpassung I 3

1Grundlagen

▶mit breiterem Wirkungsspektrum, nämlichEGF (epidermal GF), TGFα (transforming GF),PDGF (platelet-derived GF), FGFs (fibroblastGF) sowie bestimmte Zytokine wie Interleukin1 und TNF (tumor necrosis factor). Zur Wachs-tumshemmung (S. 16) kommt es z. B. in einemEpithel, in dem durch Zellteilung eine Lückegeschlossen worden ist, dann, wenn benach-barte Zellen miteinander in Kontakt treten(Kontakthemmung). Auch das kompensatori-sche Wachstum der Leber (B) hört auf, wenndie ursprüngliche Organmasse wieder er-reicht ist. Signalstoffe dabei sind u. a. TGF βund Interferon β.

Die Regeneration labiler und stabiler Zellenbeinhaltet nicht zwingend, dass die ursprüng-liche Gewebestruktur wiederhergestellt wird.Dazu ist nämlich die Intaktheit der extrazellu-lären Matrix notwendig, die als Leitsystem fürZellform, -wachstum, -migration und -diffe-renzierung dient (C). Diese Matrix bestehtaus fibrösen Strukturproteinen (Kollagene I,II und V; Elastin) und einer Zwischenzell-matrix adhäsiver Glykoproteine (u. a. Fibro-nectin und Laminin), die in ein Gel von Pro-teoglykanen und Glucosaminoglykanen ein-gebettet sind. Als Basalmembran liegt sie Epi-thel-, Endothel- und glatten Muskelzellen an(E). Integrine sind Zellmembranproteine, diedie extrazelluläre Matrix mit dem intrazellu-lären Zytoskelett verbinden und Signale fürZellwachstum, -migration und -differenzie-rung ins Zellinnere weitergeben (C). Ist, wiebei schwereren Gewebeschäden, auch die Ma-trix weitgehend zerstört (z. B. tiefes Magenul-kus [ S. 156 ff.] oder große Hautwunden), wirddas ursprüngliche Gewebe durch Narbenge-webe ersetzt. Dazu proliferieren dann die an-sonsten ruhenden Bindewebs- und Mesen-chymalzellen (s. o.).

Wenn sog. permanente Zellen untergegan-gen sind, können sie kaum mehr ersetzt wer-den, da diese Zellen nicht teilungsfähig sind.Dazu gehören v. a. die Nervenzellen des Er-wachsenen; aber auch die Regenerations-fähigkeit seiner Herz- und Skelettmuskelzel-len ist sehr begrenzt (z. B. Herzinfarkt, S. 234).

Eine Anpassung (Adaptation) an geändertephysiologische oder an unphysiologische An-forderungen kann mit einer Erhöhung oderVerringerung der Zellzahl (Hyperplasie bzw.Aplasie; D, E) erreicht werden. Dies kann hor-monal ausgelöst sein (z. B. Entwicklung dersekundären Geschlechtsmerkmale; Wachs-tum des Brustdrüsenepithels während der

Schwangerschaft) oder der Kompensation die-nen, wie etwa bei der Wundheilung oder nachVerminderung des Leberparenchyms (B).Wenn sich die Zellgröße ändert, spricht manvon Hypertrophie bzw. Atrophie (E). Auchdiese Adaptation kann hormonell oder durcherhöhte bzw. verminderte Beanspruchungausgelöst werden. Während der Uterus inder Schwangerschaft sowohl hyperplasiertals auch hypertrophiert, können Skelett- undHerzmuskel ihre Kraft nur durch Hypertro-phie steigern. So hypertrophiert die Skelett-muskulatur durch Training (Bodybuilding!)bzw. atrophiert bei Ruhigstellung (Gipsbein;Innervationsverlust). Eine Herzhypertrophieentwickelt sich bei Sportlern mit hohemHerzzeitvolumenbedarf (Radfahrer, Skilang-läufer!) oder, pathologischerweise, z. B. beiHypertoniepatienten (S. 222 ff.). AtrophischeZellen sind nicht tot, sie können, mit Ausnah-me der permanenten Zellen (Hirnatrophie!),wieder reaktiviert werden. Allerdings führenähnliche Signalwege zur Atrophie wie zurApoptose, dem „programmierten Zelltod“(S. 14), so dass in einem atrophischen Gewebeauch vermehrt Zellen untergehen können (D).

Metaplasie ist eine reversible Umwandlungvon einem Erwachsenenzelltyp in einen an-deren (E). Auch dies ist meist ein adaptiverVorgang. So metaplasiert z. B. das Übergangs-epithel der Harnblase bei traumatisierendenHarnsteinen zu einem Plattenepithel, ebensodas Speiseröhrenepithel bei Refluxösophagitis(S. 150 ff.) oder das respiratorische Flimmer-epithel bei starken Rauchern. Das Ersatzepi-thel mag zwar der unphysiologischen Bean-spruchung besser widerstehen, doch könnendie Reize, die eine dauerhafte Metaplasie un-terhalten, auch die Entwicklung von Karzi-nomzellen fördern (S. 16).

Zellwachstum und Zellanpassung (Fortsetzung)4

1Grundlagen

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Tafel 1.2 Zellwachstum und -anpassung II 5

1Grundlagen

Hormone beeinflussen Zellfunktionen in derRegel über sekundäre, intrazelluläre Signale.Ein Teil der Hormone bindet an Rezeptorender Zellmembran (A1 – 3, 8), die, meist unterVermittlung von G(uaninnukleotid-binden-den)-Proteinen, die Freisetzung eines intrazel-lulären Botenstoffs (Second messenger) ver-anlassen. Ein Hormon kann die Bildung unter-schiedlicher intrazellulärer Botenstoffe bewir-ken. Störungen treten u. a. dann auf, wenn dieRezeptoranzahl vermindert (z. B. Down-Regu-lation bei anhaltend hohen Hormonkonzen-trationen), die Affinität des Rezeptors für dasHormon herabgesetzt oder die Koppelung andie intrazelluläre Signalkette beeinträchtigtist (A: Rezeptordefekte).

Die großen, heterotrimeren G-Proteine be-stehen aus drei Untereinheiten, α, β und γ.Bindet das Hormon an den Rezeptor, so wirdGTP im Austausch gegen GDP an die α-Unter-einheit gebunden und diese von der β-Unter-einheit gelöst. Die derart aktivierte α-Unter-einheit wird dann wieder inaktiviert, indemdas GTP zu GDP dephosphoryliert wird (in-trinsische GTPase) und sie dadurch wiedermit der β-Untereinheit zusammentritt.

Viele Peptidhormone aktivieren über einG-Protein (Gαs) die Adenylylcyclase (AC), einEnzym, das zyklisches Adenosinmonophos-phat (cAMP) bildet (A1). cAMP aktiviert eineProteinkinase A (PKA), welche u. a. Enzymeund Transportmoleküle an Serin oder Threo-nin phosphoryliert und damit reguliert. ÜberPKA und Phosphorylierung eines „cAMP-re-sponsive element-binding protein“ (CREB)greift cAMP auch in die Genexpression ein.Durch intrazelluläre Phosphodiesterasen wirdcAMP in nichtzyklisches AMP umgewandeltund dadurch das Signal abgeschaltet. EinenAnstieg der cAMP-Konzentration bewirkenz. B. Corticotropin (= ACTH), Lutropin (= LH),Thyrotropin (= TSH), Prolactin, Somatotropin,ein Teil der Liberine (releasing hormones, RH)und Statine (release inhibiting hormones,RIH), Glucagon, Parathormon (= PTH), Calcito-nin, Adiuretin (= ADH, V2-Rezeptor), Gastrin,Sekretin, VIP, Oxytocin, Adenosin (A2-Rezep-tor), Serotonin (S2-Rezeptor), Dopamin (D1-Rezeptor), Histamin (H2-Rezeptor) und Pros-taglandine. Andererseits hemmen z. B. Soma-tostatin, Adenosin (A1-Rezeptor), Dopamin(D2-Rezeptor). Serotonin (S1α-Rezeptor), An-giotensin II, Acetylcholin (M2-Rezeptor) überein inhibierendes G-Protein (Gαi) die AC undsenken damit die intrazelluläre cAMP-Konzen-

tration (A2). Einige Hormone können – durchBindung an unterschiedliche Rezeptortypen –die cAMP-Konzentration sowohl steigern (z. B.Adrenalin: β-Rezeptor; Dopamin: D1-Rezep-tor) als auch herabsetzen (Adrenalin: α2-Re-zeptor; Dopamin: D2-Rezeptor). Die cAMP-Signalkette kann durch Toxine und Medika-mente beeinflusst werden: Das Choleratoxinaus dem Erreger der Cholera und andere To-xine verhindern die Deaktivierung der αs-Un-tereinheit. Folgen sind eine unkontrollierteAktivierung der AC und damit von cAMP-ab-hängigen Cl–-Kanälen, so dass eine ungezügel-te Sekretion von Kochsalz in das Darmlumenmassive Durchfälle auslöst (S. 162). Pertussis-toxin, ein Gift aus dem Erreger des Keuchhus-tens (Pertussis), blockiert das Gi-Protein undsteigert dadurch u. a. die cAMP-Konzentration(Desinhibierung der AC). Forskolin stimuliertdie AC, Xanthinderivate (z. B. Theophyllin),hemmen die Phosphodiesterase und damitden cAMP-Abbau (A4). Xanthinderivate wir-ken allerdings v. a. über purinerge Rezeptoren.

Neben cAMP dient zyklisches Guanosin-monophosphat (cGMP) als zellulärer Boten-stoff (A5). cGMP wird durch die Guanylylcy-clasen gebildet. Auch cGMP erzielt seine Wir-kungen in erster Linie über Aktivierung einerProteinkinase (G-Kinase). Über cGMP wirkenu. a. der atriale natriuretische Faktor (ANF)und Stickoxid (NO).

Weitere intrazelluläre Transmitter sind1,4,5-Inositoltrisphosphat (IP3), 1,3,4,5-Inosi-toltetrakisphosphat (IP4) und Diacylglycerin(DAG): Eine membranständige PhospholipaseC (PLC) spaltet nach Aktivierung durch einGαq-Protein Phosphatidylinositol-diphosphat(PIP2) in IP3 und DAG. Diese Reaktion wird u.a. durch Adrenalin (α1), Acetylcholin (M1-Re-zeptor), Histamin (H1), ADH (V1-Rezeptor),CCK (= Pankreozymin), Angiotensin II, Thyro-liberin (TRH), Substanz P und Serotonin (S1-Rezeptor) ausgelöst. IP3 setzt u. a. Ca2+ aus in-trazellulären Speichern frei. Die Entleerungder Speicher öffnet Ca2+-Kanäle der Zellmem-bran (A6). Außerdem kann Ca2+ über Ligan-den-gesteuerte Kanäle eindringen. Ca2+ beein-flusst, z. T. an Calmodulin gebunden und übereine Calmodulin-abhängige Kinase (CaM-Ki-nase), u. a. epithelialen Transport, Hormon-ausschüttung und Zellproliferation. DAG undCa2+ stimulieren u. a. die Proteinkinase C(PKC). Die PKC stimuliert u. a. den Na+/H+-Austauscher, der über zytosolische Alkalisie-rung und Zellvolumenzunahme u. a. Stoff- ▶

Störungen der intrazellulären Signalübertragung6

1Grundlagen

▶wechsel, K+-Kanal-Aktivitäten, Zellteilungbeeinflusst. Die Proteinkinase C wird fernerdurch Phorbolester aktiviert (A7). Ca2+ stimu-liert eine endotheliale NO-Synthase, die ausArginin NO abspaltet. NO stimuliert u. a. inglatten Muskelzellen eine Proteinkinase G,die den Export von Ca2+ fördert und damitüber Abnahme der zytosolischen Ca2+Konzen-tration die Gefäße dilatiert. NO wirkt fernerüber Nitrosylierung von Proteinen.

Insulin und Wachstumsfaktoren (S. 16) ak-tivieren Tyrosinkinasen (A8), die selbst Teildes Rezeptors sind oder sich bei Aktivierungan den Rezeptor anlagern. Häufig wirken Ki-nasen durch Phosphorylierung weiterer Kina-sen und lösen damit eine Kinasekaskade aus.So können aktivierte Tyrosinkinasen unterVermittlung des kleinen G-Proteins Ras dieProteinkinase Raf stimulieren, die über eineMAP-Kinase-Kinase die MAP(mitogen activat-ed)-Kinase aktiviert. Durch diesen „Schnee-balleffekt“ kommt es zu einer lawinenartigenVerstärkung des zellulären Signals. Die Janus-kinasen (JAK) aktivieren über Tyrosin-phosphorylierung den TranskriptionsfaktorSTAT und vermitteln so Wirkungen von Inter-feron, Somatotropin und Prolaktin. In ähn-licher Weise aktiviert Aktivin, das Anti-Mül-ler-Hormon und der Tumor growth FactorTGFβ über eine Serin/Threoninkinase dieSmad Transkriptionsfaktoren.

Die durch Kinasen phosphorylierten Mole-küle können durch Phosphatasen dephospho-ryliert, und damit die Wirkung der Kinasenabgeschalten werden. Die Ca2+-aktiviertePhosphatase Calcineurin aktiviert u. a. denTranskriptionsfaktor NFAT, der u. a. Hypertro-phie von Gefäßmuskelzellen und Aktivierungvon T-Lymphocyten vermittelt.

Transkriptionsfaktoren (A9) (S. 10, 16) re-gulieren die Neubildung von Proteinen. Siewandern in den Zellkern, binden an entspre-chende Abschnitte der DNA und kontrollierenso die Genexpression. Transkriptionsfaktorenkönnen durch Phosphorylierung reguliertwerden (s. o.).

Nicht nur die Neubildung, sondern auchder Abbau von Proteinen ist streng reguliert.Ubiquitinligasen heften das Signalpeptid Ubi-quitin an das zum Abbau bestimmte Protein.Ubiquitinierte Proteine werden dann im Pro-teasomweg abgebaut. Die Ubiquitinligasenkönnen wiederum durch Phosphorylierungreguliert werden.

Aus Membranlipiden, inklusive DAG, kanndurch Phospholipase A Arachidonsäure abge-spalten werden (A10), eine mehrfach ungesät-tigte Fettsäure. Arachidonsäure hat selbst ei-nige zelluläre Wirkungen (z. B. auf Ionenkanä-le), kann aber auch durch Cyclooxygenase zuProstaglandinen und Thromboxan umgebautwerden, die ihre Wirkungen z. T. über Aktivie-rung von Adenylyl- und Guanylylcyclasen ent-falten. Arachidonsäure kann ferner durch Lip-oxygenase zu Leukotrienen umgebaut werden.Prostaglandine und Leukotriene spielen v. a.bei Entzündungen eine entscheidende Rolle(S. 52 ff.) und dienen nicht nur als intrazellu-läre Botenstoffe, sondern auch als extrazellu-läre Mediatoren (S. 322). Lipoxygenasehem-mer und die therapeutisch (z. B. als Entzün-dungs- und Thrombozytenaggregationshem-mer) häufig eingesetzten Cyclooxygenase-hemmer unterbinden die Bildung von Leuko-trienen bzw. Prostaglandinen.

Einige Mediatoren (z. B. der Tumornekrose-faktor [TNF] und der CD 95[Fas/Apo1]-Ligand)aktivieren eine saure Sphingomyelinase, dieaus Sphingomyelin Ceramid abspaltet (A11).Ceramid löst wiederum eine Reihe von zellu-lären Wirkungen aus, wie Aktivierung vonkleinen G-Proteinen (z. B. Ras), von Kinasen,Phosphatasen usw. Die Wirkungen von Cera-mid spielen u. a. bei der Signaltransduktionder Apoptose eine Rolle (S. 14).

Steroidhormone (Glucocorticoide, Aldoste-ron, Sexualhormone) sowie Schilddrüsenhor-mone (TR), Calcitriol (VDR), Retinoide (RAR)und Lipide (PPAR) binden an intrazelluläre Re-zeptorproteine (A12). Der Hormon-Rezeptor-Komplex lagert sich an die DNA des Zellkernsan und reguliert auf diese Weise die Protein-synthese.

Hormone können Transkription auch hem-men. Beispielsweise hemmt Calcitriol überden Vitamin-D-Rezeptor (VDR) den Transkrip-tionsfaktor NFκB (S. 10).

Störungen der intrazellulären Signalübertragung (Fortsetzung) 7

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Tafel 1.3/1.4 Signalübertragung I, II8

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Tafel 1.3/1.4 Signalübertragung I, II 9

1Grundlagen

Die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-Kinase)wird bei Aktivierung von Wachstumsfaktor-bzw. Insulinrezeptoren über phosphorylierteTyrosinreste bzw. IRS 1 (insulin receptor sub-strate 1) gebunden (A1). Die PI3-Kinase bildetdas in der Membran verankerte PI3,4,5P3 (Phos-phatidylinositol-3,4,5 Trisphosphat). AnPI3,4,5P3 binden die PDK1 (Phosphoinositidedependent kinase 1) und die Proteinkinase B(PKB/Akt). Dabei wird die PKB/Akt durch diePDK1 phosphoryliert und aktiviert (A2). Siewird durch Calcitriol gehemmt (S. 7).

PKB/Akt stimuliert mehrere Transportpro-zesse, wie u. a. den Glucosecarrier GLUT 4 (A3).Über Phosphorylierung und Inaktivierung desantiproliferativ und proapoptotisch wirken-den Forkhead-Transkriptionsfaktor FKHRL 1(FoxO1) greift PKB/Akt in die Genexpressionein (A4). Über Phosphorylierung und Aktivie-rung von MDM2 hemmt PKB/Akt den pro-apoptotisch wirksamen Transkriptionsfaktorp53 (A5).

PDK1 und PKB/Akt regulieren die Gen-expression ferner über den Transkriptionsfak-tor NFκB (A6). Der Transkriptionsfaktor wirddurch das Inhibitorprotein IκB gebunden. IκBwird durch eine IκB-Kinase (IKK) phosphory-liert und in der Folge ubiquitiniert und abge-baut. Damit wird NFκB frei, kann in den Zell-kern wandern und die Genexpression stimu-lieren. NFκB fördert u. a. die Bildung von Bin-degewebsproteinen. PKB/Akt phosphoryliertund aktiviert IKK und fördert damit die Akti-vität von NFκB. Die IKK kann auch durch TNFαund Interleukin 1 aktiviert werden.

PKB/Akt phosphoryliert ferner Bad (A7),ein Protein, das in der Mitochondrienmem-bran die Freisetzung von Cytochrom c stimu-liert und damit Apoptose auslöst (S. 14). Phos-phoryliertes Bad wird an das Protein 14-3-3gebunden und kann daher seine proapoptoti-sche Wirkung nicht entfalten. PKB/Akt phos-phoryliert und inaktiviert auch die Caspase 9,eine Protease, die gleichfalls bei der Signalkas-kade beteiligt ist, die zur Apoptose führt(S. 14). PKB/Akt wirkt somit antiapoptotisch.

PKB/Akt phosphoryliert und aktiviert fer-ner die NO-Synthase. Auch NO kann antiapop-totisch wirken. Ferner fördert PKB/Akt überAktivierung von p47Phox die Bildung von reak-tiven Sauerstoffspezies (ROS) (A8).

Die PKB/Akt phosphoryliert und inaktiviertTuberin, das, gemeinsam mit Hammartineinen Komplex bildet (tuberin sclerosis com-plex TSC), der das kleine G-Protein Rheb inak-

tiviert (A9). Aktiviertes Rheb stimuliert dieKinase mTOR (mammalian target of Rapamy-cin), ein Protein, das zelluläre Substrataufnah-me, Proteinsynthese und Zellteilung stimu-liert. Über Hemmung von Tuberin führt PKB/Akt zur Stimulation von mTOR. Der TSC wirdim Übrigen durch die AMP-aktivierte AMP-Ki-nase stimuliert und damit mTOR gehemmt.Die AMP-Kinase wird bei Energiemangeldurch Zunahme der AMP-Konzentration sti-muliert.

PKB/Akt phosphoryliert und inaktiviert fer-ner die Glykogensynthasekinase 3 (GSK3α undGSK3β) (A10). Die GSK3 wird auch durch denWachstumsfaktor Wnt (über den RezeptorFrizzled und das Protein Dishevelled) ge-hemmt. GSK3 bindet u.a an einen Protein-komplex mit Axin, von-Hippel-Lindau-Protein(vHL) und Adenomatosis Polyposis Coli (APC).Der Komplex bindet das mulifunktionelle Pro-tein β-Catenin. GSK3 phosphoryliert β-Cate-nin und leitet damit dessen Abbau ein. β-Ca-tenin kann andererseits an E-Cadherin bin-den, das eine Verbindung zu Nachbarzellenherstellt. Freies β-Catenin kann in den Zell-kern wandern und über Interaktion mit demTCF/Lef Transkriptionskomplex die Expressionvon mehreren Genen stimulieren, die für dieZellteilung bedeutsam sind. Wnt und Aktivie-rung der PKB/Akt fördern über Hemmung derGSK3 die β-Catenin-abhängige Genexpressi-on.

PDK1 aktiviert ferner die Serum- und Glu-cocorticoid-induzierbare Kinase (SGK1), derenExpression u. a. durch Glucocorticoide, Aldo-steron, TGFβ, Ischämie und Hyperosmolaritätstimuliert wird und die eine Vielzahl von Car-riern und Kanälen aktiviert. Sie reguliert ähn-liche Zielproteine wie PKB/Akt und spielt v. a.eine Rolle, wenn sie induziert wurde (z. B.durch Glucocorticoide, Mineralocorticoide,TGFβ, Hyperglykämie oder Ischämie). DieSGK1 fördert Hypertonie, Fettsucht, Entwick-lung von Diabetes, Aktvierung von Blutplätt-chen und Tumorwachstum.

Die Phosphatase PTEN dephosphoryliertPI3,4,5P3und beendet damit die PI3,4,5P3-abhän-gige Signaltransduktion (A11). Damit wirktPTEN u. a. antiproliferativ. Oxidativer Stress(S. 92) inaktiviert PTEN und steigert damitdie Aktivität von Akt/PKB und SGK.

PI3-Kinase-abhängige Signaltransduktion10

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Tafel 1.5 Signalübertragung III 11

1Grundlagen

Das Überleben der Zelle ist an die Aufrecht-erhaltung von Zellvolumen und intrazellulä-rem Milieu gebunden (A). Da die Zellmembranfür Wasser meist sehr gut permeabel ist undWasser dem osmotischen Gradienten folgt(A1), muss die Zelle für ein osmotischesGleichgewicht über die Zellmembran sorgen.Die hohe intrazelluläre Proteinkonzentrationund die Aufnahme der von ihr benötigten or-ganischen Substrate (z. B. Aminosäuren, A7)gleicht sie durch Senkung der zytosolischenIonenkonzentration aus. Dafür sorgt die Na+/K+-ATPase, die Na+ im Austausch gegen K+

aus der Zelle pumpt (A2). Die Zellmembranist normalerweise für Na+ wenig (A3), für K+

jedoch gut permeabel, so dass K+ wieder nachaußen diffundiert (A4). Dieser K+-Ausstromerzeugt ein innen negatives Potenzial (A5),das Cl– aus der Zelle treibt (A6). Bei dieserATP-verbrauchenden Ionenverschiebung istdie Senkung der zytosolischen Konzentrationvon Na+ und Cl– (um zusammen ca. 230mosm/l) wesentlich größer als der Anstiegder K+-Konzentration (ca. 140mosm/l).

Die Senkung der intrazellulären Na+-Kon-zentration durch die Na+/K+-ATPase schafftein steiles elektrochemisches Gefälle für Na+,das durch einige Transportprozesse aus-genutzt wird. Der Na+/H+-Austauscher (A9) eli-miniert ein H+ gegen ein Na+, der 3 Na+/Ca2+-Austauscher (A8) ein Ca2+ gegen 3 Na+.Na+-gekoppelte Transportprozesse erlaubenauch die (sekundär-)aktive Aufnahme vonAminosäuren, Glucose, Phosphat usw. in dieZelle (A7). Die durch Öffnung von Na+-Kanä-len (→ A10) erzeugte Depolarisation dient derSignalverarbeitung und -weiterleitung imNervensystem sowie der Auslösung von Mus-kelkontraktionen.

Da über Na+-transportierende Carrier undKanäle laufend Na+ in die Zelle gelangt, erfor-dert das Überleben der Zellen die ständigeAktivität der Na+/K+-ATPase. Zu Störungender intrazellulären Na+-Homöostase kann eskommen, wenn die Tätigkeit der Na+/K+-AT-Pase durch ATP-Mangel beeinträchtigt ist(Ischämie, Hypoxie, Hypoglykämie). Das in-trazelluläre K+ sinkt dabei ab, das extrazellu-läre K+ steigt an, die Zellmembran depolari-siert, Cl– strömt in die Zelle, und die Zelleschwillt (B). Diese Störungen treten auch auf,wenn zwar die Energiezufuhr normal ist, derNa+-Einstrom jedoch so ansteigt, dass dieNa+/K+-ATPase überfordert wird. Einige endo-gene Substanzen (z. B. der Neurotransmitter

Glutamat) und exogene Gifte (z. B. Oxidan-zien) steigern den Na+- und/oder Ca2+-Ein-strom über Aktivierung entsprechender Kanä-le (B).

Die Zunahme der intrazellulären Na+-Kon-zentration führt nicht nur zu Zellschwellung,sondern, über Beeinträchtigung des 3 Na+/Ca2+-Austauschers, auch zu einer Zunahmeder zytosolischen Ca2+-Konzentration. Ca2+

löst eine Reihe zellulärer Wirkungen aus(S. 6 ff.), u. a. dringt es in Mitochondrien einund führt über Hemmung der mitochondria-len Atmung zu einem ATP-Mangel (B).

Bei O2-Mangel weicht der Energiestoff-wechsel auf anaerobe Glykolyse aus. Die Bil-dung von Milchsäure, die zu Lactat und H+

dissoziiert, verursacht eine zytosolische Azi-dose, die mit der Funktion der intrazellulärenEnzyme interferiert und somit in der Folge dieGlykolyse hemmt, so dass auch diese letzteATP-Quelle versiegt (B). Die Laktatbildung er-zeugt ferner eine extrazelluläre Azidose, dieüber Aktivierung von H+-empfindlichen Re-zeptoren und Kanälen die Zellfunktion beein-flusst. Bei Energiemangel ist die Zelle ver-mehrt oxidativen Schädigungen ausgesetzt,da die zellulären Schutzmechanismen gegenOxidantien (O2-Radikale) ATP-abhängig sind(B). Damit droht die Zerstörung der Zellmem-bran (Lipidperoxidation) und die Freisetzungintrazellulärer Makromoleküle in den Extra-zellulärraum. Da das Immunsystem normaler-weise intrazellulären Makromolekülen nichtausgesetzt ist, besteht diesen gegenüber auchkeine Immuntoleranz. Es kommt zur Aktivie-rung des Immunsystems und zur Entzündung,die eine weitere Zellschädigung nach sichzieht.

Die Zeitspanne bis zum nekrotischen Zell-tod durch Unterbrechung der Energiezufuhrhängt von der Höhe des Na+-Einstroms ab,also z. B. von der Aktivität erregbarer Zellenoder der Transportleistung epithelialer Zellen.Da die spannungsabhängigen Na+- und Ca2+-Kanäle erregbarer Zellen durch Depolarisationder Zellmembran aktiviert werden, kann De-polarisation den Zelltod beschleunigen. DieAktivität der Kanäle kann u. a. durch Hypo-thermie herabgesetzt und damit bei Energie-mangel das Auftreten des Zelltodes hinaus-gezögert werden.

Nekrotischer Zelltod12

1Grundlagen

Na+

H+

Ca2+

Cl–

H2O

H2O ATP

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Na+

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Na+

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K+

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Na+

Cl–

K+

K+

Na+

10

H+

ZelltodEntzündung

ZellschwellungMembranzerstörung

ATP

Makromoleküle

mitochondrialeAtmung

Glucose-mangel

Lactat

anaerobe Glykolyse

Hypoxie, IschämieZellaktivität(Erregung, Transport)

Vergiftung(z. B. Oxidantien)

Hypoglykämie

O2-Mangel

DepolarisationOxidantien

Aminosäuren,Glucose u. a.

Aminosäuren,Glucose u. a.

in Nerven- undMuskelzellen:Na+-Kanal

Na+-K+-ATPase

Phospho-lipase A2

endogene Substanzen(z. B. Glutamat)

osmotisches Gleichgewicht

zelluläreTransportprozesse

A. Volumen- und Elektrolythomöostase der Zelle

B. Nekrose

Tafel 1.6 Nekrotischer Zelltod 13

1Grundlagen

Täglich werden Hunderte von Milliarden anZellen in unserem Körper eliminiert unddurch Teilung bestehender Zellen ersetzt(S. 2 ff.). Im Gegensatz zur Nekrose (S. 12) istdie Apoptose ein programmierter Zelltodund, ebenso wie die Zellteilung (S. 2 ff., 14),ein fein regulierter physiologischer Mechanis-mus. Die Apoptose dient der Anpassung desGewebes an wechselnde Belastungen, der Eli-minierung überflüssig gewordener Zellen beider Embryonalentwicklung sowie der Entfer-nung schädlicher Zellen, wie etwa Tumorzel-len, Erreger-befallener Zellen oder immun-kompetenter Zellen, die sich gegen körper-eigene Antigene richten.

Apoptose wird durch eine Signalkaskade(A) vermittelt. Stimulation bestimmter Rezep-toren, exzessive Aktivierung von Ca2+-Kanä-len, oxidativer Stress (S. 92) oder sonstigeZellschädigung (s. u.) führen zu Aktivierungvon Protein-spaltenden Caspasen und einerSphingomyelinase (SM), die Ceramid bildet.Durch Einbau der Proteine Bak oder Bax indie mitochondriale Membran kommt es zurDepolarisation von Mitochondrien, O–

2- undCytochrom-c-Freisetzung, Wirkungen, diez. T. durch die ähnlichen Proteine Bcl-2 undBcl-x gehemmt werden. Die Wirkung vonBcl-x wird wiederum durch das verwandteProtein Bad gehemmt. Aus Mitochondrienfreigesetztes Cytochrom c aktiviert nach Bin-dung an das Protein APAF-1 die Caspase 9. DieKaskade führt letztlich zu Caspase 3, die eineDNA-spaltende Endonuklease aktiviert (DNA-Fragmentierung). Durch Aktivierung der Pro-tease Calpain wird Zytoskelett abgebaut, überAktivierung von Ionenkanälen verlieren dieZellen Elektrolyte und Osmolyte, die Zelle zer-fällt in kleine Partikel. An der Zellmembranwird Phosphatidylserin (PS) von innen nachaußen umgelagert (Scrambling). Die PS-prä-sentierenden Partikel werden durch Makro-phagen erkannt, aufgenommen und abgebaut,ohne dass intrazelluläre Makromoleküle frei-gesetzt werden und eine Entzündung aus-lösen.

Bad wird durch PKB/Akt phosphoryliertund damit inaktiviert (S. 10). Ferner könnenPKB/Akt und SGK1 (S. 10) über Phosphorylie-rung und Inaktivierung von Caspase 9 undproapoptotischen Forkheadtranscriptionsfak-toren Apoptose hemmen (S. 10).

Auslöser der Apoptose (A) sind u. a. der Tu-mornekrosefaktor (TNF α), Glucocorticoide,eine Aktivierung des CD 95(Fas/Apo1)-Rezep-

tors oder der Entzug von Wachstumsfaktoren.Über das Protein p53 begünstigen DNA-Schä-den die Apoptose. U. a. bei Ischämie exprimie-ren die betroffenen Zellen bisweilen denCD 95-Rezeptor und setzen sich somit derApoptose aus. Auf diese Weise „kommen siedem nekrotischen Zelltod zuvor“ und verhin-dern damit die Freisetzung intrazellulärerMakromoleküle nach außen, die ja eine Ent-zündung auslösen würde (S. 12).

Pathologisch gesteigerte Apoptose kanndurch Ischämie, Toxine, massive osmotischeZellschrumpfung, Bestrahlung oder Entzündun-gen (Infektionen, Autoimmunerkrankungen)ausgelöst werden. Folge ist inadäquater Un-tergang funktionell erforderlicher Zellen, derzur Organinsuffizienz führen kann (B). Apo-ptose führt z. B. zu Transplantatabstoßung,Neurodegeneration (Morbus Parkinson, Mor-bus Alzheimer, amyotrophe Lateralsklerose,Querschnittslähmung, multiple Skleroseusw.) sowie toxischem, ischämischem und/oder entzündlichem Untergang von Zellen inder Leber (Leberinsuffizienz), von B-Zellen derPankreasinseln (Diabetes mellitus, Typ I), vonerythropoetischen Zellen und Erythrozyten(Anämie) oder von Lymphozyten (Immun-schwäche, z. B. bei HIV-Infektion).

Pathologisch herabgesetzte Apoptose führtzum Überschuss an Zellen (C). Ursachen kön-nen u. a. Störungen der endokrinen bzw. para-krinen Regulation, genetische Defekte oder Vi-rusinfektionen (z. B. Epstein-Barr-Virus) sein.Fehlende Apoptose virusbefallener Zellenkann persistierende Infektionen zur Folge ha-ben. Zellen, die sich der Apoptose entziehen,können sich zu Tumorzellen entwickeln. Unge-nügende Apoptose von immunkompetentenZellen, die sich gegen körpereigene Struktu-ren richten, ist eine Ursache für Autoimmuner-krankungen (S. 60). Ein Überschuss an Zellenkann Funktionsstörungen nach sich ziehen,wie etwa eine persistierende Progesteronbil-dung bei fehlender Apoptose der Corpus-lu-teum-Zellen. Schließlich kann mangelhafteApoptose zu Störungen der Embryonalent-wicklung führen (z. B. Syndaktylie).

Apoptotischer Zelltod14

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Tafel 1.7 Apoptotischer Zelltod 15

1Grundlagen

Die Zellteilung wird normalerweise überWachstumsfaktoren präzise dem jeweiligenBedarf an Zellen angepaßt (S. 2). Diese wirkenu. a. über Tyrosinkinasen (A1). An deren Phos-photyrosinresten binden u. a. die Adapterpro-teine (GRB2) und der GDP/GTP-Austauschfak-tor SOS, der das kleine G-Protein Ras aktiviert.Ras stimuliert über die Serin/Threonin-KinaseRaf (A2) eine mitogen-aktivierte Proteinkina-se-Kinase-Kaskade (MAPK-Kaskade) und akti-viert damit u. a. Transkriptionsfaktoren, wel-che die Expression der für die Zellteilung er-forderlichen Gene veranlassen (u. a. Fos, Jun,Myc, Myb, Rel, E2F und DP1). Die Expressionvon Myc wird ferner durch β-Catenin (S. 10)stimuliert. Schilddrüsenhormone binden anzytosolische Rezeptoren (ErbA; A3), der Hor-mon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zell-kern und fördert Genexpression und Zelltei-lung. Substrataufnahme und Zellteilung wer-den ferner durch mTOR (S. 10) begünstigt.

Wachstumshemmende Faktoren unterbin-den normalerweise eine überschießende Zell-teilung. Sie werden u. a. wirksam, wenn dieZelle DNA-Schäden aufweist und eine Zelltei-lung zur Bildung genetisch defekter Tochter-zellen führen würde. Das Retinoblastom-Pro-tein (Rb), z. B., bindet und inaktiviert damitdie Transkriptionsfaktoren E2F und DP1 (A4).Rb wird seinerseits durch den Komplex ausCyclin E und der Kinase CDK2 (= E-CDK2)sowie den Komplex aus Cyclin D und der Ki-nase CDK4 (= D-CDK4) inaktiviert. Damit för-dern E-CDK2 und D-CDK4 die Zellteilung. IhreWirkung wird durch das p21-Protein auf-gehoben, das unter dem Einfluss des Tran-skriptionsfaktors p53 exprimiert wird. p53hemmt also die Zellteilung (A4). Zum Teilp53-abhängig wird die Expression von eini-gen Wachstumsfaktoren und –Rezeptorendurch den Transkriptionsregulator WT 1 un-terdrückt. Der Abbau von β-Catenin wirddurch Bindung an einen Protein-Komplexaus von-Hippel-Lindau-Protein (vHL), Adeno-matosis Polyposis Coli (APC) sowie Glykogen-synthasekinase 3β (GSK-3β) gefördert (S. 10),die Inaktivierung von mTOR durch einenKomplex aus Tuberin und Hammartin (S. 10).Die Zellproliferation wird schließlich bei Akti-vierung von Ca2+ Rezeptoren gehemmt.

Durch Mutationen proliferationsrelevanterGene können Onkogene entstehen, deren Pro-dukte, die Onkoproteine, auch ohne physiolo-gische Stimulatoren aktiv sind und daher Zell-teilung unabhängig von physiologischen

Wachstumsfaktoren fördern können. Zu denOnkoproteinen (A, violette Kästen) zählenWachstumsfaktoren, die von Tumorzellen ge-bildet werden und autokrin deren eigene Zell-teilung stimulieren (z. B. Sis), Rezeptoren fürSchilddrüsenhormone (ErbA), Rezeptoren fürWachstumsfaktoren (z. B. ErbB, Fms), Tyrosin-kinasen (z. B. Abl, Src, Fes), G-Proteine (Ras),Serin/Threonin-Kinasen (z. B. Raf, Mos), undTranskriptionsfaktoren (Fos, Jun, Myc, Myb,Rel). Die Inaktivierung von Ras wird z. B.durch ein GTPase-aktivierendes Protein(GAP) beschleunigt (B). Mutationen von Raskönnen dessen Empfindlichkeit gegenüberGAP aufheben, und Ras bleibt aktiv.

Tumoren entstehen auch bei Defekten pro-liferationshemmender Proteine. Ein Ausfallvon Rb (Retinoblastom) oder p53 (LiFraumi-Syndrom) begünstigt die unkontrollierte Zell-teilung (A5). Ein Defekt von p53 behindertferner die Apoptose (S. 15 A). Auch genetischeDefekte von WT 1 (Wilms-Tumor), vHL (von-Hippel-Lindau-Erkrankung), APC (FamiliäreAdenomatöse Polyposis Coli), Tuberin (tube-röse Sklerose) und PTEN (S. 10; u. a. Mamma-karzinom) führen zu gehäuftem Auftreten vonTumoren.

Auslöser von Mutationen (A links) könnenchemische Kanzerogene, Strahlen oder Störun-gen der DNA-Reparatur sein. Die Zellen sindv. a. während der Mitose für Mutationen emp-findlich, d. h., proliferierende Gewebe (z. B. beiEntzündungen, Gewebsläsionen) sind häufigerMutationen unterworfen als ausdifferenzierteGewebe. Schließlich können Viren Onkogenein die Wirtszellen einbringen (A6, C1) oderdurch Inaktivierung (Rb, p53) oder Aktivie-rung (z. B. Bcl2) wirtsspezifischer Proteinedie Entartung fördern.

Meist müssen mehrere Mutationen auftre-ten (C2), bis die Zelle zu einer Tumorzelle ent-artet. Tumorpromotoren (z. B. Phorbolester,S. 6) fördern die Vermehrung mutierter Zellenund damit die Tumorentwicklung, ohne selbstMutationen auszulösen (C3).

Entstehung von Tumorzellen16

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Tafel 1.8 Entstehung von Tumorzellen 17

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Bei unkontrollierter Zellteilung (S. 16) durch-laufen die Zellen eine zunehmende Entdiffe-renzierung. Dabei wird die veränderte Zellevom Immunsystem häufig erkannt und elimi-niert. Dem können sich die Tumorzellen ent-ziehen, indem sie z. B. den Liganden für denCD 95-Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche expri-mieren (A1) und damit die Lymphozyten indie Apoptose treiben (S. 14). Auch eine Im-munschwäche (z. B. AIDS, S. 62) begünstigtdas Überleben von Tumorzellen.

Proliferiert die Tumorzelle, dann entwickeltsich ein Tumor, der bereits durch die lokaleAusdehnung schwere Auswirkungen habenkann. Ein Hirntumor z. B. verdrängt benach-barte Neurone und kann auf diese Weise u. a.Epilepsie auslösen (A2 u. S. 364). Da die knö-cherne Hülle des Schädels keine nennenswer-te Volumenzunahme des Gehirns zuläßt, führtein Hirntumor letztlich zur einer lebens-bedrohlichen Steigerung des Hirndrucks(S. 384). Ein Bronchialkarzinom kann die Luft-zufuhr zu den jeweiligen Alveolen unterbre-chen und damit ein Kollabieren der Alveolenprovozieren (Atelektase, S. 76).

Stark entdifferenzierte Tumoren können inandere Gewebe auswandern (Metastasierung,A3). Dazu müssen sich die Tumorzellen vonihrem Zellverband lösen, in Blutgefäße ein-dringen, in anderen Organen die Blutbahnwieder verlassen und dort eine neue Koloniebilden. Das Verlassen des Gewebeverbandeserfordert die Fähigkeit zu Migration und denAbbau von Gewebeschranken. Letzteres wirddurch Ausschüttung von proteolytischen En-zymen oder durch Unterdrückung der Expres-sion oder Wirksamkeit von Proteinasehem-mern erzielt. Die in das Gefäß einge-schwemmten Tumorzellen bleiben meist imnächsten Kapillarbett hängen. Um die Blut-bahn zu verlassen, müssen sie an jeweils spe-zifische Adhäsionsmoleküle des Endothels an-docken und durch die Gefäßwand brechen.

Eine Größenzunahme des Tumors bzw. sei-ner Metastasen erfordert die entsprechendeKapillarisierung zur Versorgung mit O2 undSubstraten. Die Angiogenese wird durch Frei-setzung von Mediatoren stimuliert und kanndurch Angiogenese-Hemmer (Angiostatin, En-dostatin) gehemmt werden. Bei großen Tumo-ren belastet die zusätzlich erforderlicheDurchblutung den Kreislauf (HZV↑, B).

Der Energiebedarf der Tumorzellen wirdselbst bei hinreichendem O2-Angebot häufigdurch anaerobe Glykolyse gedeckt, wobei die

Energieausbeute pro mol Glucose nur 5 % desoxidativen Glucoseabbaus beträgt. Als Folgentreten Hypoglykämie und Azidose auf (B). DieHypoglykämie stimuliert die Ausschüttungvon Glucagon, Adrenalin und Glucocortico-iden, die den Fett- und Proteinabbau fördern.Letztlich magert der Patient stark ab: Tumor-kachexie (B). Tumorzellen können Gerinnungund/oder Fibrinolyse aktivieren, so dass es zuStörungen der Blutstillung und Blutverlustenkommt. Blutungen, der hohe Eisenbedarf derTumorzellen sowie die Tumorkachexie führenhäufig zu Anämie (S. 40 ff.).

Oft verursachen Tumorzellen Störungendurch Steigerung gewebespezifischer Leistun-gen oder Übernahme neuer Leistungen. So bil-den Plasmazelltumoren häufig große Mengenmeist abnormer Antikörper, die u. a. die Niereschädigen können (S. 112). Durch ihre Entdif-ferenzierung exprimieren Turmorzellen fernerProteine, gegen die Antikörper gebildet wer-den können. Von oder gegen Tumorzellen ge-bildete Antikörper können u. a. Ionenkanäleund Rezeptoren blockieren und so z. B. Myas-thenie auslösen (S. 330).

Bereits kleine Tumoren endokriner Gewebesowie entdifferenzierte Tumoren nicht-endo-kriner Gewebe (v. a. das kleinzellige Bronchi-alkarzinom) führen häufig zu massiven Hor-monstörungen (B). Die gesteigerte Hormon-ausschüttung kann vielfältige Störungen aus-lösen (Kap. 9), wie z. B. Blutdrucksteigerun-gen, hypotone Hyperhydratation, Katabolis-mus, Akromegalie, Hypoglykämie, Knochen-abbau, Hyperkalzämie und Nierensteine, Poly-globulie, Hyperthyreose, Virilisierung, Galak-torrhö, Durchfälle und Ulzera. Hormone wer-den andererseits als Tumormarker zur Diag-nose bestimmter Tumoren verwendet, z. B.Calcitonin (medulläres Schilddrüsenkarzi-nom), Choriongonadotropin (u. a. Hodenkarzi-nom) oder ACTH (Lungentumoren). Bei Unter-gang von Tumorzellen führt freiwerdendeszelluläres K+ zu Hyperkaliämie und derAbbau der Nukleinsäuren zu Hyperurikämie(B u. S. 272).

Tumorfolgen18

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Tafel 1.9 Tumorfolgen 19