Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der ... · Die diagnostische Genauigkeit der Dobutamin-Magnetresonanztomographie ist identisch mit den Ergebnissen der Stressechokardiogaphie

Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II

der Universität Würzburg

Direktor: Professor Dr. med. H. Einsele

Vergleich der diagnostischen Wertigkeit der Dobutamin-

Kontraststressechokardiographie und der Myokardszintigraphie mit der

Referenzmethode Druckdrahtmessung zur Beurteilung mittelgradiger Koronarstenosen

Inaugural- Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde der

Medizinischen Fakultät

der

Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg

vorgelegt von

Anja Nowotny

aus Dresden

Würzburg, März

Referentin: Frau Prof. Dr. med. C.E. Angermann

Koreferent: Herr Priv.- Doz. Dr. med. J. Strotmann

Dekan: Herr Prof. Dr. med. G. Ertl

Tag der mündlichen Prüfung: 29.03.2006

Die Promovendin ist Ärztin

1. Einleitung 1 1.1. Koronare Herzkrankheit 1 1.2. Pathophysiologie und Diagnostik koronarer Ischämie und die

resultierende Aussagekraft von Belastungsuntersuchungen 3 1.3. Stressechokardiographie 4 1.3.1. Indikationen zur Stressechokardiographie 5 1.3.2. Dynamische Stressechokardiographie 5 1.3.3. Pharmakologische Stressechokardiographie 6 1.3.4. Second- Harmonic- Imaging 7 1.4. Kontrastechokardiographie 8 1.4.1. Physikalische Effekte von Kontrastmittel im Ultraschallfeld 9 1.4.2. Historische Entwicklung der Kontrastmittel 10 1.4.3. Kontrastmittel der 1. Generation 11 1.4.4. Kontrastmittel der 2. Generation 12 1.4.5. Indikationen zur Echokardiographie mit Kontrastmittelapplikation 12 1.5. Myokard- Perfusions- Szintigraphie 13 1.5.1. Indikationen zur Myokardszintigraphie 14 1.6. Koronarangiographie 15 1.6.1. Druckdraht 16 1.7. Problemstellung 16 2. Methodik 18 2.1. Patienten 18 2.2 Geräte 20 2.3. Dobutamin- Stressechokardiographie 20 2.3.1. 2D- Echokardiographie 20 2.3.2. 16 Segmentmodell 20 2.3.3. Endokarddelineation 22 2.3.4. Wandbewegungsanalyse 22 2.3.5. Dobutamin 25 2.3.6. Dobutamin- Stressprotokoll 25 2.4. Kontrastechokardiographie 27 2.4.1. Echokontrastmittel 27 2.4.1.1. Optison® 27 2.4.1.2. SonoVue® 28 2.4.2. Kontrastmittelapplikation 28 2.5. Myokard- Perfusions- Szintigraphie 28 2.6. Invasive Untersuchungen: Koronarangiographie und

Druckdrahtmessung 29 2.6.1. Koronarangiographie 29 2.6.2. Druckdrahtmessung 30 2.7. Statistische Analyse 31

3. Ergebnisse 33 3.1. Stressechokardiographie 33 3.1.1. Endokarddelineation 34 3.1.1.1. Endokarddelineation der linksventrikulären Segmente 35 3.1.1.2. Endokarddelineation der linksventrikulären Regionen 36 3.1.1.3 Endokarddelineation der basalen, medialen und apikalen Segmente 37 3.1.1.4. Endokarddelineation für das RIVA-, RCX- und

RCA- Versorgungsgebiet 38 3.1.2. Wandbewegungsanalyse 39 3.1.2.1. Beurteilungsmodell A für alle Segmente des linken Ventrikels 40 3.1.2.2. Beurteilungsmodell B für alle Segmente des linken Ventrikels 41 3.1.2.3. Beurteilungsmodell C für alle Segmente des linken Ventrikels 42 3.1.2.4. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente 43 3.1.2.5. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente 44 3.1.2.6. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente 45 3.1.2.7. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente 46 3.1.2.8. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente 47 3.1.2.9. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente 48 3.1.2.10. Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente des linken Ventrikels 49 3.2. Myokardszintigraphie- Ergebnisse 50 4. Diskussion 53 4.1. Endokarddelineation 53 4.2. Wandbewegungsanalyse 62 4.3. Myokard- Perfusionsszintigraphie 74 5. Zusammenfassung 77 6. Anhang 80 7. Abkürzungsverzeichnis 82 8. Referenzen 83

1

1. Einleitung

1.1. Koronare Herzkrankheit

Herz- Kreislauf- Erkrankungen sind in Deutschland, wie auch in anderen westlichen

Industriestaaten, mit fast 20% aller Todesfälle die Todesursache Nr.1 [6]. Im Jahr 2000

verstarben in Deutschland 394900 Einwohner an den Folgen einer Erkrankung des

Kreislaufsystems und 73300 Einwohner speziell durch einen Myokardinfarkt [155]. Fast die

Hälfte aller Kreislauferkrankungen sind durch die koronare Herzkrankheit (KHK) bedingt.

Obwohl die Mortalität der KHK aufgrund neuerer Therapiemöglichkeiten und verbesserter

Sekundärprävention rückläufig ist, steigt die Prävalenz durch die demographische

Entwicklung und die Häufung von Risikofaktoren immer weiter an (WHO MONICA-

Projekt). Herz-Kreislauferkrankungen nehmen mit dem Alter stetig zu und die Anzahl der

Personen, die über Jahrzehnte hinweg etablierten Risikofaktoren wie Adipositas,

Fettstoffwechselstörungen, Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Nikotinabusus und Hypertonie

ausgesetzt sind, wird in Folge dessen in den nächsten Jahrzehnten ansteigen und zu einer

Zunahme der Inzidenz führen. Der hieraus resultierende Kostendruck erhöht die zunehmende

Bedeutung einer effizienten Diagnostik besonders bei diesen Patienten.

Deutschland hat nach den USA die zweithöchsten Ausgaben im Gesundheitssystem. Allein

10% dieser Ausgaben verursacht die Kardiologie [43]. Entscheidende Faktoren für die hohen

Kosten sind neue Therapiestrategien und aufwendigere Untersuchungsverfahren. Ungefähr

ein Drittel der Ausgaben können allein den neuen Technologien zugeschrieben werden

[21,56,98].

In den USA betragen die jährlichen Aufwendungen für die koronare Herzkrankeit und den

akuten Myokardinfarkt 100 Milliarden Dollar, die zum größten Teil Folge invasiver

Diagnostik und Interventionen sind [5]. In Deutschland wurden allein 1998 6441

Koronarangiographien pro 1 Million Einwohner durchgeführt. Hingegen wurde nur bei 40%

der Patienten eine therapeutische Intervention durchgeführt [64]. Die in den letzten Jahren

2

weiter verbesserten nichtinvasiven Untersuchungsmethoden wie Stressechokardiographie,

Perfusionsszintigraphie und MRT dienen dazu, die Zahl invasiver Untersuchungen zu

begrenzen und so den Patienten eine schonendere und risikoärmere Diagnostik im Bereich der

koronaren Herzerkrankung zu ermöglichen.

Die ACC/AHA- Richtlinien für die perkutane koronare Intervention empfehlen, dass bei

Patienten mit Angina pectoris eine Koronarangioplastie erst indiziert ist, wenn der Nachweis

einer Ischämie durch objektive Tests erbracht worden ist [152]. Doch im klinischen Alltag

wird bei einem Teil der Patienten eine Intervention ohne vorausgehende nichtinvasive

Untersuchungsmethoden durchgeführt [159]. Diese nichtinvasiven Untersuchungsmethoden

werden gemäß einem Stufenmodell eingesetzt. Es stehen das Belastungs- EKG sowie die

Echokardiographie, die Perfusionsszintigraphie und die MRT in Ruhe und bei Belastung zur

Verfügung.

In der Klinik ist die Belastungselektrokardiographie als Fahrrad- oder Laufbandergometrie die

immer noch am häufigsten durchgeführte Routineuntersuchung bei Verdacht auf koronare

Herzerkrankung und steht in der Stufendiagnostik an erster Stelle [3,136,140]. Der Vorteil

liegt in der einfachen Durchführbarkeit, den niedrigen Kosten und dem geringen

Untersuchungsaufwand. Ein entscheidend limitierender Faktor im Vergleich zu anderen

nichtinvasiven Untersuchungsmethoden ist die niedrige Sensitivität, vor allem bei Ein- und

Zweigefäßerkrankungen [137]. Viele Patienten haben falsch- negative Ergebnisse und

entgehen damit dem Nachweis einer koronaren Herzkrankheit. Desweiteren kann bei einem

positiven Untersuchungsbefund weder eine Aussage über den Schweregrad der Stenose, noch

über die Anzahl der betroffenen Gefäße oder die exakte topographische Lokalisation gemacht

werden [1].

Bei einem unklaren Belastungs- EKG- Befund schließt sich im weiteren diagnostischen

Ablauf die Stressechokardiographie und/ oder nuklearmedizinische Untersuchung an. Beide

Untersuchungsmodalitäten haben sich als zuverlässige Verfahren zur Diagnostik von

hämodynamisch wirksamen Koronarstenosen und zur Prognoseabschätzung etabliert. Die

Qualität der Stressechokardiographie kann durch eine suboptimale Bildqualität und eine

geringe Erfahrung des Untersuchers limitiert sein. Vorteile sind die geringen Kosten, die

fehlende Strahlenbelastung, der relativ geringe Aufwand und die größere Verfügbarkeit im

3

Vergleich zur Myokardszintigraphie.

Bei Patienten mit schlechter Schallbarkeit steht die Stressmagnetresonanztomographie als

klinische Alternativmethode zur Verfügung. Die diagnostische Genauigkeit der Dobutamin-

Magnetresonanztomographie ist identisch mit den Ergebnissen der Stressechokardiogaphie

[78,114]. Durch die exakte Abgrenzung von Endo- und Epikard kommt es zu einer signifikant

besseren Bildqualität und zu einer genauen Beurteilbarkeit der regionalen Wandbewegung

und Wanddicke. Die Magnetresonanztomographie ist weniger untersucherabhängig und auch

bei Patienten mit Lungenemphysem und Adipositas wird eine gute Bildqualität erreicht. Der

Gebrauch von Kontrastmitteln ist nicht unbedingt notwendig. Von Nachteil ist die Tatsache,

dass Patienten mit Klaustrophobie oder metallischen Implantaten nicht untersucht werden

können sowie die z.Z. geringe Verfügbarkeit und die hohen Kosten der Untersuchung.

Ziel der Weiterentwicklung nichtinvasiver Testverfahren ist es deshalb, die Treffsicherheit zu

erhöhen und des weiteren die Kosten zur Durchführung zu begrenzen. Die Folge wäre eine

Vermeidung von unnötig durchgeführten Koronarangiographien. Eine niedrigere Rate von

falsch- positiven Tests verringert zudem die Anzahl und Dauer stationärer

Krankenhausaufenthalte.

1.2. Pathophysiologie und Diagnostik koronarer Ischämie und die

resultierende Aussagekraft von Belastungsuntersuchungen

Die pathophysiologischen Abläufe, die infolge einer kritischen Stenosierung der

Herzkranzgefäße auftreten, werden durch die Ischämiekaskade verdeutlicht. Wenn kein

adäquater koronarer Blutfluß gegeben ist, führt dies zuerst zu einer Perfusionsminderung im

poststenotischen Myokardgewebe, die lediglich durch eine nuklearmedizinische

Untersuchung quantifiziert werden kann. Abhängig von der Belastung kommt es mit

zunehmender Perfusionsstörung wegen des nicht mehr ausreichend kompensierten

Sauerstoffverbrauchs zu einem Missverhältnis zwischen Substratangebot und -bedarf und

somit zu einer metabolischen Störung [115], die nachfolgend zu einer Relaxations- und

4

Kontraktionsstörung führt. Die Kontraktionsstörung lässt sich im Stressechokardiogramm

nachweisen. Wichtige Kriterien für die Befundung von Stressechokardiogrammen sind daher

verringerte Wanddickenzunahme und eine verlangsamte sowie verminderte

Einwärtsbewegung der Herzwände während der Systole (Hypo- bis Akinesien) [63].

Anschließend kommt es zu linksventrikulären Füllungsdruckveränderungen, die wiederum

nur indirekt z.B. durch einen Einschwemmkatheter oder direkt durch einen Linksherzkatheter

erfassbar sind. Erst dann treten Veränderungen im Elektrokardiogramm auf und schließlich

können Angina- pectoris Beschwerden folgen.

1.3. Stressechokardiographie

Die Stressechokardiographie hat sich seit den 90er Jahren zur Diagnostik und

Verlaufsuntersuchung der koronaren Herzkrankheit im klinischen Alltag etabliert. Die sich

ständig weiterentwickelnden Technologien führten zu einer verbesserten Bildqualität und

beeinflussten entscheidend die Zuverlässigkeit der Diagnostik. Das Ziel der

Stressechokardiographie ist, das Vorhandensein und die hämodynamische Relevanz einer

Koronararterienstenosierung zu erfassen. Die Lokalisation, der Schweregrad regionaler und

globaler Wandbewegungsabnormalitäten und die Ventrikelfunktion können bildlich

dargestellt und beurteilt werden. Im Vergleich zu anderen nichtinvasiven Untersuchungen

erfasst man zahlreiche zusätzliche Parameter wie Klappenfunktion, Vorhof- und

Ventrikelgröße, Wanddicke, sowie die systolische und diastolische Funktion des linken

Ventrikels.

Das Myokard reagiert unter Streßeinfluß mit einer Hyperkinesie, das heißt mit einer Zunahme

der systolischen Wanddicke und der konzentrischen Wandeinwärtsbewegung [57,112,144].

Entscheidend dafür ist ein Anstieg der Sauerstoffversorgung, um den erhöhten myokardialen

Stoffwechsel zu gewährleisten, was gleichzeitig einen gesteigerten koronaren Blutfluss

erfordert. Mit steigender Belastung kommt es zur Zunahme der Herzfrequenz und Verkürzung

der Diastole [52]. Koronargefäße mit einer signifikanten Stenose kompensieren den

gesteigerten Sauerstoffverbrauch nicht mehr. Im Versorgungsgebiet resultiert eine regional

verminderte Perfusion, gefolgt von metabolischen Veränderungen und einer diastolischen

5

Dysfunktion. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer verminderten systolischen

Einwärtsbewegung und geringerer Wanddickenzunahme, die dann auch echokardiographisch

erfassbar ist [72]. Allerdings steht die Wandbewegungsstörung in keinem linearen Verhältnis

zum Stenosegrad des Koronargefäßes [165].

1.3.1. Indikationen zur Stressechokardiographie

Folgende Indikationen sind für die Stressechokardiographie etabliert:

1. Diagnosesicherung bei Verdacht auf koronare Herzerkrankung (Beurteilung der globalen

und regionalen Ventrikelfunktion)

2. Risikostratifizierung bei stabiler Angina pectoris (z.B. nach akutem Myokardinfarkt oder

vor extrakardialen operativen Eingriffen)

3. Transplantmonitoring nach erfolgter Herztransplantation (Diagnostik einer

Transplantvaskulopathie)

4. Abklärung uneindeutiger Befunde im Belastungs- EKG

5. Ischämielokalisation und Beurteilung des Ausmaßes der Ischämie bei bekannter

mittelgradiger Stenosen

6. Verlaufsbeurteilung nach erfolgter Bypass- Operationen und Katheterintervention.

1.3.2. Dynamische Stressechokardiographie

Die physiologische Stressuntersuchung erfolgt auf dem Fahrradergometer in sitzender oder

halbsitzender, etwas nach links gekippter Position oder stehend auf einem Laufband [3,136].

Die dynamisch- ergometrische Belastung ist die am häufigsten durchgeführte

stressechokardiographische Untersuchung. Es kommt aufgrund der zunehmenden Belastung

zu einer Steigerung der Herzfrequenz und der Inotropie. Die Aussagekraft dieser

6

Untersuchung wird jedoch durch verschiedene Faktoren limitiert. Eine z.B. unzureichende

ergometrische Ausbelastung oder eine schlechte Bildqualität kann hierbei die Ursache falsch-

negativer Befunde sein. Besonders bei Patienten, bei denen eine dynamische Untersuchung

wegen peripherer arterieller Verschlusskrankheit, orthopädischer sowie aufgrund

neurologischer Begleiterkrankungen bzw. aus konditionellen Gründen (Adipositas, höheres

Alter) nicht durchführbar ist, gewinnt die pharmakologische Stressechokardiographie immer

mehr an Bedeutung [75,103].

1.3.3. Pharmakologische Stressechokardiographie

Die Medikamente der pharmakologischen Stimulation werden in zwei Kategorien unterteilt,

in den Dipyridamoltyp (Dipyridamol und Adenosin) und den Dobutamintyp (Dobutamin und

Arbutamin). Beide unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen. Der Dipyridamoltyp

hemmt die Wiederaufnahme von Adenosin im Myokard und wirkt somit indirekt

vasodilatatorisch. Es kommt zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses in den

nichterkrankten Gefäßen und distal der Koronarstenose zu einem Abfall des

Perfusionsdruckes [15,59,70,117]. Die Folge ist eine Perfusionsinhomogenität mit

Hypoperfusion des der Stenose nachgeschalteten Myokards, besonders in den

subendokardialen Gefäßen. Dieser pathophysiologische Vorgang wird als Steal- Effekt

bezeichnet [67,119]. Der Dobutamintyp vermehrt hingegen den Sauerstoffverbrauch durch

den Anstieg der Kontraktilität und bei höheren Belastungsstufen durch Zunahme der

Herzfrequenz. Der erhöhte Sauerstoffverbrauch kann aufgrund der insuffizienten Steigerung

des Koronarflusses im nachgeschalteten Perfusionsgebiet von Koronarstenosen unzureichend

gedeckt werden, es zeigen sich Wandbewegungsstörungen.

Die beiden Stresspharmaka zeigen Unterschiede in der Sensitivität bei Eingefäßerkrankungen,

wobei Dobutamin tendenziell eine bessere Sensitivität aufweist, die aber keinesfalls immer

signifikant ist [16,131,132].

Bei einer retrospektiven Meta- Analyse von 28 Dobutamin- stressechokardiographischen

Studien von 1991 bis 1996 wurde die diagnostische Genauigkeit anhand der

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Koronarangiographie validiert. Abhängig von Patientenauswahl, Studiengröße und der

Definition einer signifikanten Koronarstenose lag die Sensitivität bei 80%, die Spezifität bei

84% und die Testgenauigkeit bei 81% [60].

Das Nebenwirkungsprofil der Stressechokardiographie wurde in verschiedenen Arbeiten

untersucht [60,96,146]. Es konnte gezeigt werden, dass die Stressechokardiographie eine

relativ sichere und gut durchführbare Methode mit wenigen Nebenwirkungen ist. Bei einem

Teil kam es zu leichten, vorübergehenden Nebenwirkungen, wie Schwindelgefühl,

Unwohlsein oder Kopfschmerzen, die nach der Belastung schnell verschwanden. Bei den

kardialen Nebenwirkungen steht die Arrhythmieneigung im Vordergrund. Am häufigsten

wurde Extrasystolen, seltener SA- Blöcke oder supraventrikuläre Tachykardien beobachtet.

Schwerwiegende Komplikationen, wie ventrikuläre Rhythmusstörungen, ventrikuläre

Tachykardien oder Kammerflimmern traten sehr selten auf.

Die diagnostische Aussagekraft von Stressechokardiogrammen ist entscheidend von der

Bildqualität und der Erfahrung des Untersuchers abhängig [118]. Ein wesentlicher Schritt für

die Verbesserung der Intra- und Interobserver- Variabilität ist eine Standardisierung der

Beurteilung von Echokardiogrammen und eine einheitliche Akquisition [77].

Auf Empfehlung der American Society of Echocardiography wird für die Beurteilung von

Stressechokardiogrammen der linke Ventrikel in 16 Segmente unterteilt [139].

Bei Patienten mit einer chronischen linksventrikulären Dysfunktion als Folge einer koronaren

Herzerkrankung empfiehlt das American College of Cardiology/American Heart Association

(ACC/AHA) die Diagnostik und Prognostik mittels Dobutamin- Stressechokardiographie als

Klasse 1- Indikation durchzuführen [28].

1.3.4. Second- Harmonic- Imaging Durch die Einführung von harmonischer Bildgebung verbesserte sich die Bildqualität deutlich

im Vergleich zur konventionellen Ultraschalldiagnostik, die nur Frequenzen weiterverarbeitet,

die auch gesendet werden [17,76]. Myokardiales Gewebe oder Kontrastmittel emittieren

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zusätzliche Frequenzen, die das Doppelte oder ein Vielfaches der Grundfrequenz erreichen

und mit Harmonic- Imaging erfasst werden können [10]. Die echokardiographische

Untersuchung wird mit den üblichen Frequenzen und Sendeleistungen durchgeführt, es

werden vom Transducer aber nur Frequenzen mit doppelter Signalintensität weiterverarbeitet,

was einen wesentlichen Fortschritt in der Bildqualität bedeutet [23]. Normalerweise liegen die

gesendeten Frequenzen zwischen 1,5 MHz und 3 MHz und die vom Transducer empfangenen

Frequenzen zwischen 3 MHz und 6 MHz.

Die gesendeten sinusförmigen Ultraschallschwingungen verändern sich im Gewebe in

Abhängigkeit von der Eindringtiefe und der Dichte des beschallten Gewebes [101]. Während

der Kompressionsphase durchdringt der Schall das Gewebe schneller als in der

Ausdehnungsphase, wo das Gewebe relaxiert ist. Durch die unterschiedliche

Schallleitungsgeschwindigkeit entstehen im Gewebe harmonische Frequenzen, die ein

Vielfaches der Grundfrequenz zeigen. Für die harmonische Bildgebung wird als

Empfangsfrequenz die doppelte Grundfrequenz genutzt.

Die Verwendung von Harmonic- Imaging führt zu einer Reduzierung von Artefakten wie

Rausch- und Clutterartefakten, Reverberationen sowie Nebenkeulenartefakten [14]. Die

Artefakte entstehen vor allem im Nahfeldbereich und beeinträchtigen die Bildqualität der

tiefer gelegenen Strukturen. Harmonische Frequenzen entstehen erst ab einer bestimmten

Eindringtiefe, so dass die Artefakte im Nahfeldbereich unterdrückt werden.

Nebenkeulenartefakte bilden sich an Grenzflächen und haben eine deutlich geringere

Schallenergie als die umliegenden Strukturen. Dadurch wird weniger Energie von den

fundamentalen Frequenzen auf die harmonischen Frequenzen übertragen und Grenzflächen

lassen sich deutlicher darstellen.

1.4. Kontrastechokardiographie

Die Echokardiographie gewann in den letzten Jahrzehnten durch die harmonische Bildgebung

und die Weiterentwicklung der Kontrastmittel für die Beurteilung der linksventrikulären

Funktion immer mehr an Bedeutung. Die Nutzung der Kontrastmittel zur Diagnostik z.B. von

9

intrakardialen Shunts konnte durch die Einführung neuer lungengängiger Kontrastmittel, die

zu einer Opazifizierung des linken Ventrikels führen, erweitert werden.

1.4.1. Physikalische Effekte von Kontrastmittel im Ultraschallfeld

Kontrastmittel enthalten kleine Mikrobläschen, die Ultraschall streuen und die in

Abhängigkeit vom Aufbau der Kapsel und den unterschiedlichen Gaseigenschaften ein

charakteristisches Verhalten im Ultraschallfeld zeigen. Diese physikalischen Eigenschaften

können durch spezielle Sendeimpulssequenzen und Empfangsfilter ausgenutzt werden.

Kontrastmittel emittieren nicht nur fundamentale, sondern auch harmonische Frequenzen

[39]. Die reflektierten Signale (Backscatter) sind abhängig vom akustischen Druck. Diese

Schallausgangsleistung wird als Mechanischer Index auf den Ultraschallgeräten angezeigt und

sollte im medizinischen Bereich 1,9 nicht übersteigen. Bei niedrigem Druck (1- 50 Pascal)

stimmt die Sendefrequenz mit der zurückkommenden Ultraschallfrequenz linear überein

[110]. Werden die Bläschen höherem akustischen Druck (50- 200 Pascal) ausgesetzt,

beginnen sie im Schallfeld zu schwingen und emittieren nicht nur Ultraschallwellen mit der

Ausgangsfrequenz des Transducers, sondern auch Oberschwingungen, sogenannte

harmonische Frequenzen, die das Doppelte, Drei- oder Vierfache der Grundfrequenz betragen

[40,145]. Diese harmonischen Frequenzen können mit konventionellen Schallköpfen nicht

detektiert werden, dafür sind Breitbandschallköpfe, die Fundamentalfrequenzen ebenso wie

harmonische Frequenzen empfangen können, nötig [23,71]. Es kommt zu einem

nichtproportionalen Signalintensitätsanstieg. Die von Kontrastmitteln erzeugten harmonischen

Signale sind bei weitem stärker als die vom umliegenden Gewebe, was eine bessere

Bildqualität bedingt [100]. Noch höhere Ultraschallintensität (200- 2000 Pascal) destruiert die

Bläschen [164]. Nach einem kurzen hochamplitudigem Signal erscheint ein ungewöhnlich

helles Bild, welches sich in den nachfolgenden Bildern sofort wieder abschwächt [129].

Dieser Prozess ist durch weiteres Aussenden von akustischen Emissionen wiederholbar,

sofern noch Kontrastmittel im Körper vorhanden ist.

10

Ruhe ohne KM Stress ohne KM (vereinzelt KM- Bläschen

als Restzustand)

Ruhe mit KM Stress mit KM

Abbildung1 Apikaler 4- Kammerblick mit/ohne Kontrastmittel in Ruhe und unter

maximaler Belastung, KM: transpulmonales Echokontrastmittel Sonovue®

1.4.2. Historische Entwicklung der Kontrastmittel

Die erste echokontrastverstärkende Substanz wurde während einer Herzkatheteruntersuchung

(1968) von Gramiak und Shah beschrieben, die Indocyanin in die Aortenwurzel injizierten

[65]. McKay und Rubissow zeigten, dass sich bei Injektion einer Flüssigkeit mit

suspendierten Gasbläschen, die als Ultraschallreflektoren wirken, ein Kontrast darstellte

[93,108]. Nach intravenöser Injektion fast jeder Flüssigkeit mit mikroskopischen Bläschen

kommt es im rechten Ventrikel zu einer Kontrastverstärkung [93]. Die frühen Kontrastmittel

11

bestanden aus Dextroselösungen, Indocyanin, Hydrodrenperoxid und gelantineverkapselten

Mikrosphären. Diese waren aber zu groß, um das Kapillarsystem der Lunge zu überwinden

und es kam nach periphervenöser Injektion nur zu einer Opazifizierung des rechten

Ventrikels. Der diagnostische Nutzen solcher sogenannter Rechtsherz- KM besteht in der

Aufdeckung intrakardialer oder intrapulmonaler Shunts, der Evaluierung von

Klappeninsuffizienzen und der Bestimmung der rechtsventrikulären Volumina

[34,45,62,95,162,149,].

Feinstein et al. (1994) beschrieben den Prozess der Sonikation zur Herstellung stabilerer,

kleinerer und einheitlicherer Trägersubstanzen aus Albumin, die die Größe und

Fließeigenschaften von Erythrozyten hatten und auch lungengängig sind und somit zu einer

Kontrastierung des linken Ventrikels führen [50]. Der Prozess der Sonikation verläuft in

mehreren Phasen. Durch hochfrequente Beschallung von Flüssigkeiten unter Beimischung

von Umgebungsluft bilden sich an kleinsten Partikeln energiereiche, kurzlebige

Resonanzbläschen und als Folgeprodukt entstehen stabile Mikrobläschen. Kontrastmittel

dieser Größe verhalten sich ähnlich wie Erythrozyten und okkludieren nicht mehr in der

Mikrozirkulation [32,49]. Sie sind in der Lage, zumindest teilweise die Lunge zu passieren.

1.4.3. Kontrastmittel der 1. Generation

Die erste Generation der transpulmonallen Echokontrastmittel waren Substanzen (Albunex®,

Levovist®, BY963®) mit einer mittleren Mikrobläschengröße von durchschnittlich 4µm. Sie

hatten die gewünschte Kapillarstabilität und führten zu einer Opazifizierung des linken

Herzens. Die Kontrastmittel bestanden aus Albumin- verkapselten (Albunex®) oder aus

Galaktose- verkapselten Luftbläschen (Levovist®) [12,48,90,141]. Albunex® war das erste in

Amerika (1994) im Handel erhältliche Linksherzkontrastmittel. Levovist wurde ein Jahr

später in Europa eingeführt. Die Galaktose- verkapselten Mikrobläschen werden jeweils vor

jeder Injektion mit Aqua suspendiert, dadurch ist die Dosis und die Konzentration

manipulierbar und reproduzierbar. Aufgrund der Diffusion von Luft aus den Mikrobläschen

verringerte sich deren Radius, was die Reflexionsfähigkeit des Kontrastmittels verkleinerte

12

und damit die Anwendungsdauer verkürzte [126].

1.4.4. Kontrastmittel der 2. Generation

Bei den transpulmonalen Echokontrastmitteln der zweiten Generation (z.B. Optison®,

Sonovue®, Echogen®) wird die Luft durch Fluoropentan ersetzt und die Dauer der

Kontrastwirkung damit verlängert. Fluoropentan hat ein höheres Molekulargewicht als Luft

und diffundiert nur langsam aus der Kapsel. Durch die längere Persistenz dieser

Kontrastmittel im Ultraschallfeld wird die Kontrastwirkung im linken Ventrikel verlängert.

1.4.5. Indikationen zur Echokardiographie mit Kontrastmittelapplikation

Nicht lungengängige Rechtsherzkontrastmittel (Echovist®, agitierte Lösungen):

- Quantifizierung von Klappenregurgitationen des rechten Herzens, atrialen und

pulmonalen Shunts oder komplexen kongenitalen Herzerkrankungen mit

Rechtsherzbeteiligung

Lungengängige Linksherzkontrastmittel (Optison®, SonoVue®, Levovist®):

- Bestimmung der globalen/regionalen LV- Funktion und Abgrenzung des Endokards bei

Patienten mit suboptimaler Bildqualität

- Beurteilung von Wandbewegungsstörungen bei der Stressechokardiographie

- Ausschluß links- kardialer Thromben bei apikalen Abschattungsphänomenen

- Quantifizierung von Klappenregurgitationen

- Bestimmung der koronaren Flussreserve kontrastverstärkter Doppler-Echokardiographie

- Beurteilung der Myokardperfusion

13

1.5. Myokard- Perfusions- Szintigraphie

Die nuklearmedizinische Untersuchung basiert auf der Darstellung des myokardialen

Blutflusses und der myokardialen Stoffwechselvorgänge nach intravenöser Applikation eines

Radiopharmazeutikums. Um Stoffwechselvorgänge darzustellen, müssen Substanzen

verwendet werden, die daran beteiligt sind, sie aber nicht beeinflussen oder verändern. Diese

Substanzen, sogenannte Tracer, werden mit Radionukliden markiert, deren Gammastrahlung

erfasst werden kann. Radionuklide, die im klinischen Alltag zum Einsatz kommen, sind 99mTC - Methoxy- Isopropyl- Isonitril (MIBI), 99m Tc- Tetrofosmin und 201Tl- Chlorid. Sie

werden den Patienten intravenös injiziert [125]. Die Substanzen lagern sich entsprechend der

vorherrschenden Perfusion im myokardialen Gewebe ab. Hypoxisch geschädigte

Myokardzellen nehmen die Radionuklide nur noch vermindert auf, nekrotische

Myokardzellen reichern überhaupt keine radioaktiv markierte Substanzen an [68]. Eine

Lumeneinengung, die zu einer 30%- 45%igen Verminderung des Blutflusses in einem

Koronargefäß führt, kann dadurch bereits erkannt werden [66,83].

Die Verwendung von 201Tl- Chlorid ist charakterisiert von der sogenannten Redistribution

(Rückverteilung). Damit wird das Radionuklid nicht intrazellulär gebunden, sondern

unterliegt einem dynamischen Gleichgewicht mit einer Restaktivität im Blut und einer zu

messenden Aktivität in anderen Organen. Durch den Vergleich der Ruhe- und

Belastungsaufnahmen können belastungsinduzierte Ischämien detektiert werden. Eine

gleichbleibend reduzierte Perfusion spricht am ehesten für eine narbige Veränderung. 201Tl-

Chlorid ist aufgrund seiner langen Halbwertszeit und einer niedrigen Gammaenergie für eine

Belastungsuntersuchung nicht optimal. Eine deutlich kürzere Halbwertszeit von 6h und eine

höhere Gammaenergie, wodurch eine bessere Bildqualität resultiert, zeigt 99mTechnetium. Zur

klinischen Diagnostik wird vor allem 99mTc Metoxy- Isopropyl- Isonitril (99mTc- MIBI) und 99mTc Tetrofosmin eingestezt. Diese Substanzen sind lipophil, werden in den Myokardzellen

fixiert und unterliegen keiner nennenswerten Redistribution.

Die Untersuchung sollte am nüchternen Patienten durchgeführt werden, da eine geringere

Aktivitätsanreicherung im Magen- Darm- Trakt resuliert und Überlagerungsartefakte

verringert werden. Die Injektion des Radionuklids sollte unter maximaler Belastung erfolgen.

Für die pharmakologische Belastungsuntersuchung wird wie bei der Stressechokardiographie

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zwischen Dobutamin mit einer inotropen und chronotropen Wirkung und

Dipyridamol/Adenosin mit einer vasodilatatorischen Wirkung unterschieden.

Die Aufzeichnung erfolgt mit einer Gamma- Kamera, anschließend kann die Untersuchung

im Vergleich zu einer Normaldatenbasis quantitativ analysiert werden. Während der

Untersuchung sollte sich der Patient nicht bewegen, um Artefakte zu vermeiden. Außer den

Bewegungsartefakten treten auch Schwächungsartefakte auf. Diese können durch die

Abschwächung der γ- Quanten bis zum Erreichen des Herzens hervorgerufen werden und dort

irrtümlich zu einer verminderten Anreicherung von Wandabschnitten führen und somit die

Treffsicherheit der Myokardszintigraphie reduzieren.

Im Vergleich zur Stressechokardiographie werden Perfusionsdefekte früher als

Wandbewegungsstörungen erkennbar.

Durch die exakt reproduzierbaren Schnitte ist die Myokardszintigraphie im Gegensatz zur

Stressechokardiographie geringer von der Subjektivität des Untersuchers abhängig.

Limitiert wird die Myokardszintigraphie durch die Strahlenbelastung, die vor allem bei

häufigen Folgeuntersuchungen relevant ist. Außerdem ist diese Untersuchung im Vergleich

zur Echokardiographie kostenintensiver und nur begrenzt verfügbar.

1.5.1. Indikationen zur Myokardszintigraphie

Folgende Indikationen sind für die Myokardszintigraphie etabliert:

1. Diagnosesicherung bei Verdacht auf koronare Herzerkrankung (Beurteilung der

globalen und regionalen Ventrikelfunktion)

2. Risikostratifizierung bei stabiler Angina pectoris (z.B. nach akutem Myokardinfarkt

oder vor extrakardialen operativen Eingriffen)

3. Transplantmonitoring nach erfolgter Herztransplantation (Diagnostik einer

Transplantvaskulopathie)

4. Abklärung uneindeutiger Befunde im Belastungs- EKG

15

5. Ischämielokalisation und Beurteilung des Ausmaßes der Ischämie bei mittelgradigen

Stenosen

6. Verlaufsbeurteilung nach Bypass- Operationen und Katheterinterventionen.

1.6. Koronarangiographie

Die Koronarangiographie gilt als „Goldstandard“ für die Diagnostik der stenosierenden

koronaren Herzerkrankung. Sie beschreibt die Koronarmorphologie und lässt den Grad, die

Länge und die Lokalisation von Stenosen erkennen. Sie ist damit eine wichtige

Untersuchungsmethode, um den morphologischen Schweregrad einer koronaren

Herzerkrankung zu quantifizieren. Anhand des angiographisch ermittelten Stenosegrades wird

in der Regel die Entscheidung für die Durchführung von interventionell revaskularisierenden

Maßnahmen wie PTCA, Stentimplantation, Rotablation und Atherektomie getroffen. Diese

Verfahren können jedoch auch zu Läsionen der Gefäße führen. Eine akute Komplikation ist

z.B. die Dissektion der Koronarterie, was zu einer akuten Koronarokklusion oder auch zu

einem Infarkt führen kann. Ein weiterer Nachteil ist nach initial erfolgreicher Intervention das

Risiko der Entwicklung von Restenosen im Verlauf der folgenden Monate. Daher ist eine

kritische Auswahl der zu intervenierenden Patienten unumgänglich. Neben den hochgradigen

Stenosen, bei denen eine Intervention unumstritten ist, existieren eine Reihe von mittel- und

höhergradigen Koronarstenosen, bei denen sich eine funktionelle Relevanz aus dem

angiographischen Befund nicht ableiten lässt. Bei einer erheblichen Anzahl Patienten wird

daher aufgrund der Ergebnisse der koronarangiographischen Untersuchung die Indikation zur

Revaskularisation gestellt, ohne das die Herzbeschwerden nachweislich durch die

Koronarstenose hervorgerufen werden [91,159]. Gerade hier ist die Ischämiediagnostik von

entscheidender Bedeutung, da sie die Beurteilung der klinischen Relevanz solcher mittel- und

höhergradigen, koronarangiographisch aufgezeigten Stenosen ermöglicht.

16

1.6.1. Druckdraht

Die hämodynamische Relevanz von mittelgradigen Stenosen (50-75%) kann durch die

Druckdrahtmessung und die Berechnung der fraktionalen Flussreserve (FFR) quantifiziert

werden [152]. Die fraktionelle Flussreserve ist das Verhältnis des Blutflusses in einem

stenosierten Territorium zu dem Blutfluß in dem gleichen Territorium ohne Stenose. Dieses

Verhältnis errechnet sich aus dem Quotienten des Koronararteriendrucks distal der Stenose

zum Aortendruck [36,124]. Eine wichtige Voraussetzung für den Nachweis einer Ischämie ist,

dass die Koronargefäße nach pharmakologischer Stimulation eine maximale Weitstellung

erreichen und somit die FFR unter minimalem myokardialen Widerstand gemessen wird. Die

fraktionelle Flussreserve < 0,75 ist ein Grenzwert für ischämierelevante Stenosen, das heißt

der Druck distal der Stenose ist < 75% des aortalen Druckes. Die Druckdrahtmessung gewinnt

als Referenzmethode für nichtinvasive Untersuchungsmethoden von mittelgradigen

Koronarstenosen immer mehr an Bedeutung. Vor allem aus Kosten- und Zeitgründen wird

diese Methode trotzdem relativ selten in der Routine eingesetzt.

1.7. Problemstellung

Die diagnostische Wertigkeit zweier praxisrelevanter nichtinvasiver Verfahren, der

Stressechokardiographie und der Myokardszintigraphie, sollte an einem Patientenkollektiv

mit angiographisch nachgewiesenen mittelgradigen Koronarstenosen verglichen werden. Als

Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung.

Folgende Fragestellung sollten im Einzelnen beantwortet werden:

1. Bei Patienten mit einer angiographisch mittelgradigen Koronarstenose sollte die

diagnostische Genauigkeit der Dobutamin- Stressechokardiographie mit und ohne

17

Kontrastmittel verglichen werden. Dabei sollten die Nativ- Stressechokardiogramme

nach den standardisierten Richtlinien in der modifizierten Form nach Hoffmann et al

[33] analysiert werden. Für die kontrastverstärkten Stressechokardiogramme sollte

anhand der semiquantitativen regionalen WBST das Bewertungsmodell mit der

höchsten diagnostischen Aussagekraft identifiziert werden.

2. Die visuelle Qualität der Endokarddelineation des linken Ventrikels sollte nativ und

nach Applikation der Kontrastmittel Optison®/SonoVue® beurteilt und die

Ergebnisse miteinander verglichen werden.

3. Die Anzahl nichtbeurteilbarer Segmente des linken Ventrikels sollte nativ und nach

Applikation des Kontrastmittels ermittelt und verglichen werden.

4. Die diagnostische Aussagekraft der stressechokardiographischen Untersuchung sollte

mit der Myokardperfusionsszintigraphie verglichen werden.

18

2. Methodik

2.1. Patienten

Innerhalb eines Zeitraumes von zwei Jahren (Juni 2001- Juni 2003) wurden 48 Patienten (19

Frauen, 29 Männer) mit einem Durchschnittsalter von 65±10 Jahren, die angiographisch eine

mittelgradige Stenose eines Koronargefäßes (50- 75% Lumenreduktion) zeigten, in die Studie

eingeschlossen (Tabelle1). Die Patienten hatten ihr Einverständnis zur Teilnahme an der

Studie nach vorangegangener Aufklärung über Ablauf und Risiken der Untersuchung

schriftlich erklärt. Ausschlusskriterien waren eine bekannte Anaphylaxie oder

Albuminallergie, ein frischer Myokardinfarkt oder ein ischämischer Hirninfarkt innerhalb

eines Monats und ein schweres Linksherzversagen (NYHA>III).

19

Tabelle 1 Demographische Daten, Symptomatik, Risikoprofil und Angiographie für das Studienkollektiv

Bis auf 4 Patienten erhielten alle eine antianginöse Therapie. Die Einahme von ß- Blocker

musste 36h vor Untersuchungsbeginn unterbrochen werden, die übrige antianginöse

Medikation wurde am Untersuchungstag pausiert (Tabelle 2).

ANTIANGINÖSE THERAPIE ß-Blocker (n=) 7 (14,6) Nitrate (n=) 4 (8,3%) Calciumantagonisten (n=) 6 (12,5%) Nitrate+ ß-Blocker (n=) 25 (52,1%) ß-Blocker+ Calciumantagonisten (n=) 1 (2,1%) 3- er Kombination (n=) 1 (2,1%) keine (n=) 4 (8,3%)

Tabelle 2 Antianginöse Therapie für das Studienkollektiv

PATIENTENCHARAKTERISTKA Anzahl der Patienten insgesamt (n=) 48 Frauen (n=) 19 (39,6%) Männer (n=) 29 (60,4%) Alter (Jahre) 65±10 Risikofaktoren: Diabetes mellitus (n=) 10 (20,8%) Hypertonus (n=) 33 (68,8%) Hypercholesterinämie (n=) 38 (79,2%) Frühere Raucher (> 2 Jahre kein Nikotin) (n=) 18 (37,5%) Raucher (n=) 5 (10,4%) Symptomatik: Stabile Angina pectoris (n=) 36 (75,0%) Z.n. instabiler Angina pectoris (n=) 12 (25,0%)

Z.n. anamn. Myokardinfarkt (n=) 26 (54,2%) Angiographie:

Z.n. Myokardinfarkt in der Zielregion (n=) 11 (22,9%) Eingefäßerkrankung (n=) 7 (14,6%) Zweigefäßerkrankung (n=) 21 (43,8%) Dreigefäßerkrankung (n=) 20 (41,7%)

20

2.2 Geräte

Für die Belastungsuntersuchung stand ein Vingmed System V (GE Vingmed Ultrasound,

Horton, Norwegen) mit einem 1,7/3,4 MHz Transducer zur Verfügung. Die

echokardiographischen Schnittbilder wurden mit SVHS- Videorekordern auf handelsübliche

Videokassetten aufgezeichnet. Zweidimensionale Sequenzen einzelner EKG- getriggerter

Herzzyklen speicherten wir digital auf magneto- optischer Platte. Die Auswertung erfolgte am

Echogerät mit dem integrierten Stressecho- Auswertungsprogramm „Echopac“.

2.3. Dobutamin- Stressechokardiographie

2.3.1. 2D-Echokardiographie

Während jeder Untersuchung wurden folgende Standardschnittebenen aufgezeichnet:

- apikaler 4- Kammer-, 2- Kammer- und 3- Kammerblick

- linksparastenale lange und kurze Achse

2.3.2. 16 Segmentmodell

Alle Echokardiogramme werteten wir entsprechend den Empfehlungen der American Society

of Echocardiography nach dem Segmentmodell des linken Ventrikels mit 16 Segmenten und

deren Zuordnung zu den drei großen epikardialen Koronararterien aus [139] (Abbildung 2,

Tabelle 3). Wandbewegungsstörungen der jeweiligen Segmente wurden quantitativ

beschrieben.

21

RIVA RCX RCA

Abbildung 2 16 Segmentmodell des linken Ventrikels und die Zuordnung zu den drei

großen epikardialen Koronararterien, RIVA- Ramus interventrikularis anterior, RCX- Ramus cirumflexus, RCA- rechtes Koronargefäß [34]

1 basal anterior-septal 9 medial lateral

2 basal anterior 10 medial posterior

3 basal lateral 11 medial inferior

4 basal posterior 12 medial septal

5 basal inferior 13 apikal anterior

6 basal septal 14 apikal lateral

7 medial anterior-septal 15 apikal inferior

8 medial anterior 16 apikal septal

Tabelle 3 Zuordnung der 16 Segmente den entsprechenden Wandabschnitten

22

2.3.3. Endokarddelineation

Die Auswertung der endokardialen Grenze erfolgte visuell durch die gleichzeitige Darstellung

von EKG- synchronisierten Herzzyklen verschiedener Belastungsstufen (Ruhe/ Stress) mit

und ohne Kontrastmittel in einer Endlosschleife.

Score für die Beurteilung des Endokards:

0= nicht beurteilbar: keinerlei Endokard erkennbar

1= schlecht beurteilbar: schwach und/oder punktuell Endokard abgrenzbar

2= mäßig beurteilbar: Endokard nicht komplett abgrenzbar

3= gut beurteilbar: Endokard vollständig beurteilbar

Die Bewertung nahmen wir einzeln für jedes Segment gemäß dem 16 Segmentmodell mit und

ohne Kontrastmittel in Ruhe und unter maximaler Belastung vor

2.3.4. Wandbewegungsanalyse

Zur Beurteilung der regionalen Wandbewegungsstörung wird der linke Ventrikel gemäß dem

16 Segmentmodell in die entsprechenden Segmente unterteilt. Die Segmente interpretierten

zwei erfahrene Untersucher einzeln in Ruhe und unter Belastung mit und ohne Kontrastmittel

ohne Kenntnis des angiographischen Befundes. Die Auswertung erfolgt mit Hilfe der direkten

frequenzsynchronisierten Gegenüberstellung der Ruhe- und Belastungsaufnahme, ermöglicht

durch die Seit- zu- Seit- Darstellung der betreffenden Bilderfolge in einer Endlosschleife.

23

Normokinesie Hypokinesie Akinesie Dyskinesie

Die segmentale Wandbewegung unterteilt sich in:

1. Normo- /Hyperkinesie: gleichmäßig zunehmende Einwärtsbewegung der Wand (>5mm)

und Dickenzunahme

2. Hypokinesie: <5mm Einwärtsbewegung und verminderte Dickenzunahme,

3. Akinesie: Fehlen der Einwärtsbewegung und Dickenzunahme,

4. Dyskinesie: systolisches Verdünnen und Auswärtsbewegung der Wand,

5. nicht beurteilbar: aufgrund fehlender Endokardabgrenzbarkeit

Abbildung 3 Typen der Wandbewegungstörung

Da für die KM- Stressechokardiographie bisher noch keine Empfehlungen für die adäquate

Interpretation vorliegen werden die Echokardiogramme nach drei unterschiedlichen

Beurteilungsmodellen (Tabelle 4) bewertet.

Beurteilungsmodell A

Beurteilungsmodell B

Beurteilungsmodell C

alle neu induzierten und/oder zunehmenden WBST werden

pathologisch gewertet

alle neu induzierten, zunehmenden und/oder gleichbleibenden WBST

werden pathologisch gewertet

1.Pat. mit vorrausgegangenem MI→ Bewertung nach Beurteilungsmodell A

2.Pat. ohne MI→ Bewertung nach Beurteilungsmodell B

Tabelle 4 Beurteilungsmodelle

24

Die Beurteilungsmodelle A, B und C werden nochmals nach unterschiedlichen

Bewertungskriterien analysiert:

1. alle Segmente des linken Ventrikels

2. Segmente, die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet werden und

zusätzlich Segmente, die an diese Segmente direkt angrenzen

3. nur die Segmente die direkt dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet

werden

Somit wird jedes Beurteilungsmodell A, B und C nach 3×3=9 Bewertungskriterien analysiert

(Tabelle 5). Die hervorgehoben Wörter in Tabelle 5 sind die verwendeten Abkürzungen für

die unterschiedlichen Beurteilungsmodelle, die in der vorliegenden Studie verwendet werden.

Das Gefäß mit der mittelgradigen Stenose wird „GmittelSt“ abgekürzt.

Beurteilung von Wandbewegungsstörungen aller Segmente des linken

Ventrikels

Beurteilung von Wandbewegungsstörungen, aller Segmenten, die dem

Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet werden

und zusätzlich Segmente, die an diese Segmente direkt

angrenzen

Beurteilung von Wandbewegungsstörungen,

aller Segmente die direkt dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet werden

alle Segmente1-KM wenn mindestens 1 Segment WBST aufweist

GmittelSt1-KM wenn mindestens 1 Segment WBST aufweist

genau GmittelSt1-KM wenn mindestens 1 Segment WBST aufweisst

alle Segmente-Nativ/ alle Segmente2-KM falls die WBST basal auftritt, müssen basal zwei sich direkt angrenzende Segmente pathologisch sein

GmittelSt-Nativ/ GmittelSt2- KM falls die WBST basal auftritt, müssen basal zwei direkt angrenzende Segmente pathologisch sein

genau GmittelSt-Nativ/ genau GmittelSt2- KM falls die WBST basal auftritt, müssen basal zwei Segmente pathologisch sein

alle Segmente3-KM wenn mindestens 2 direkt angrenzende Segmente pathologisch sind

GmittelSt3- KM wenn mindestens 2 direkt angrenzende Segmente pathologisch sind

genau GmittelSt3- KM wenn mindestens 2 direkt angrenzende Segmente pathologisch sind

Tabelle 5 Bewertungskriterien für die Anzahl der Segmente mit WBST

25

2.3.5. Dobutamin

Dobutamin ist ein synthetisches Sympathomimetikum mit einer überwiegend selektiven

Wirkung an kardialen beta1- Rezeptoren sowie einer mäßiggradigen Wirkung an alpha1- und

beta2- Rezeptoren [118,135]. Die Plasmahalbwertszeit beträgt nur ~2min durch schnelle

Metabolisierung in der Leber in inaktive Abbauprodukte. Die Aktivierung der beta1-

Rezeptoren führt zu einem Anstieg der Inotropie, einer Beschleunigung der

Sinusknotenaktivität und der atrioventrikulären Überleitungsgeschwindigkeit [135]. In

niedrigen Dosen (<20µg/kg/min) überwiegt die Zunahme der Kontraktilität, in hohen Dosen

(20- 40µg/kg/min) manifestiert sich zunehmend auch die positiv chronotrope Wirkung,

wodurch es bei höherer Belastung häufiger zu Rhythmusstörungen, wie ventrikulären

Extrasystolen, kommt. Beta2- Rezeptoren vermitteln eine Dilatation kleiner Arteriolen und

der Bronchien. Überwiegend wird die Vasodilatation durch die Aktivierung an den α-

Rezeptoren wieder aufgehoben. In hohen Dosen kann es daher zu einem verminderten

Gefäßwiderstand mit nachfolgendem Blutdruckabfall kommen.

2.3.6. Dobutamin- Stressprotokoll

Bei der echokardiographischen Untersuchung lagen die Patienten mit 30° erhöhtem

Oberkörper in Linksseitenlage. Die Belastung wurde mittels Dobutamin durchgeführt, das

über einen Perfusor kontinuierlich mit einer Anfangsdosis von 5µg/kg/min intravenös

appliziert und alle 3 min auf 10, 20, 30 bis maximal 40µg/kg/min gesteigert wurde. Bei

Nichterreichen der Zielfrequenz ([220- Lebensalter] x 0,85) applizierte man zusätzlich

Atropin fraktioniert intravenös in einer Dosis von 0.25mg bis maximal 1mg. Eine 3-Kanal-

EKG wurde kontinuierlich aufgezeichnet. Blutdruck und eine 12- Kanal- EKG Registrierung

wurden in Ruhe, während der letzten Minute jeder Belastungsstufe, sowie 3 und 10 Minuten

nach Beendigung der Belastung dokumentiert (Abbildung 4). Mit Erreichen der maximalen

Belastungsherzfrequenz wurde die Untersuchung beendet. Abbruchkriterien für eine

vorzeitige Beendigung der Belastung sind in der Tabelle aufgeführt (Tabelle 6).

26

Abbruchkriterien → subjektive Abbruchkriterien

- Schwindel - periphere Erschöpfung - Ataxie - progrediente Angina pectoris - progrediente Dyspnoe

→objektive Abbruchkriterien - komplexe ventrikuläre Arrhythmien/ anhaltende supraventrikuläre Extrasystolie - Herzfrequenzabfall/ kein Herzfrequenzanstieg unter Belastung - Blutdruck- Abfall > 20 mmHg (systolisch) - Blutdruck- Anstieg > 250/115 mmHg - ischämietypische ST- Senkung oder- Hebung im EKG

Tabelle 6 Abbruchkriterien

Dobutamin-Belastung 4×0,25mg Atropin ↓↓↓↓↓

Dobutamin-Infusion

Ruhephase

10

20

30

40

Erholungsphase

µg/kg KG/min 0 5 Zeit (min) 0 3 6 9 12 15 18 28 Blutdruck RR RR RR RR RR RR RR RR 12-Kanal-EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG

kontinuierlich Herzfrequenz kontinuierlich 1-Kanal-EKG Monitoring kontinuierlich Videodokumentation Digitale Speichung DS DS DS DS DS DS DS DS

Abbildung 4 Schematischer Untersuchungsablauf einer Dobutaminstressechokardiographie mit diagnostischem Belastungsprotokoll

27

2.4. Kontrastechokardiographie

2.4.1. Echokontrastmittel

Die Untersuchungen erfolgten mit dem lungengängigen Kontrastmittel Optison® oder

SonoVue®.

2.4.1.1. Optison®

Optison® (Mallinckrodt Inc., San Diego, CA) ist eine Suspension, die durch den Prozess der

Sonikation mit einer Albuminlösung hergestellt wird. Dabei behandelt man eine 1%ige

Humanalbuminlösung mit hochfrequentem Schall und in einem in mehreren Phasen

ablaufendem Prozess entstehen stabile Mikrobläschen. Optison® ist ein Kontrastmittel der

zweiten Generation, dass aus octafluorpropanhaltigen Humanalbumin-Mikrosphären besteht.

Die durchschnittliche Größe der Mikrobläschen beträgt 3,7µm und die Konzentration beträgt

5-8×10^8 Mikrosphären/ml. Octafluorpropan hat ein höheres Molekulargewicht (188g/mol)

als Luft und vermeidet eine schnelle Löslichkeit der Mikrosphären im Blut [128,130]. Somit

ist eine hohe Stabilität und eine langandauernde Signalverstärkung gewährleistet. In

klinischen Studien der Phase 3 traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Optison®

wurde im Allgemeinen gut vertragen. Unerwünschte, vorrübergehend auftretende

Nebenwirkungen sind Geschmacksveränderungen, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und

Hautausschlag. Der Octafluorpropananteil des Optison® wird in weniger als 10 Minuten fast

vollständig durch die Lungen eliminiert [113]. Die Albuminmikrosphären zeigen eine kurze

Verweildauer im Blut und einen schnellen Abbau in der Leber. Die empfohlene Dosis beträgt

0,5- 3,0 ml. Wenn eine höhere Dosierung erforderlich ist, sollte die Gesamtdosis von 8,7 ml

nicht überschritten werden.

28

2.4.1.2. SonoVue®

SonoVue® ist ein lungengängiges Kontrastmittel der 2. Generation. Die Kapsel besteht aus

einer Phospholipidhülle und als Gas wurde Schwefelhexafluorid gewählt. Die Mikrobläschen

haben einen mittleren Durchmesser von 2,5µm. Jeder Milliliter SonoVue® enthält 8µl der

Mikrobläschen. Die Nebenwirkungen, die unter SonoVue® auftraten, waren im allgemeinen

nicht schwerwiegend. Vorübergehende Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, veränderte

Empfindungen an der Injektionsstelle und Übelkeit. Die empfohlene Dosierung von

SonoVue® beträgt 1- 2ml.

2.4.2. Kontrastmittelapplikation

In dieser Studie wurde entweder das Kontrastmittel Optison® oder das Kontrastmittel

SonoVue® in Ruhe und auch unter maximaler Belastung mit jeweils einem Bolus von 0,5-

1ml (Optison®) bzw. 1- 2ml (SonoVue®) durch eine 20 G Verweilkanüle in eine Cubitalvene

am rechten Arm des Patienten appliziert. Nach jeder Injektion wurde mit 5ml 0,9 %iger

Kochsalzlösung nachgespült.

2.5. Myokard-Perfusions-Szintigraphie

Bei 42 der 48 Patienten kam in gleicher Sitzung eine Myokardszintigraphie zur Anwendung.

Bei 6 Patienten musste aus Kapazitätsgründen auf eine Untersuchung verzichtet werden. Zur

Darstellung der myokardialen Perfusion verabreichten wir 99mTechnetium-

Methoxyisobutylisonitril (MIBI).

Die Myokard-Perfusions-Szintigraphie wurde als 1- Tages-Protokoll in der Reihenfolge

Belastung/Ruhe durchgeführt. Simultan zur Dobutamin-Belastungsechokardiographie

29

erhielten die Patienten auf dem Höhepunkt der Belastung den Perfusionstracer 400MBq 99mTechnecium MIBI als intravenösen Bolus injiziert. Die Bildfolge wurde mittels einer

Gamma-Kamera aufgezeichnet. Im Anschluß dokumentierte man noch ein postmaximales

Echokardiogramm, danach durften die Patienten essen und trinken. Zwei bis vier Stunden

später erfolgten Ruheaufnahmen.

Transversale, Lang- und Kurzachsenschnitte durch den linken Ventrikel analysierte man

quantitativ mit Hilfe eines Computersystems. Die Szintigramme wurden einmal für alle

Segmente und zusätzlich für die Segmente, die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

zugeordnet wurden, befundet. Alle neuen oder zunehmenden Defekte unter Belastung galten

als pathologisch, persitierende Defekte oder Inhomogenitäten wurden als nicht pathologisch

befundet.

2.6. Invasive Untersuchungen: Koronarangiographie und

Druckdrahtmessung

Mittels Koronarangiographie wurde die Lokalisation und das Ausmaß der Stenose beurteilt.

Als Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung mit der Berechnung der fraktionellen

Flussreserve.

2.6.1. Koronarangiographie

Die Koronarangiographie wurde bei allen Patienten nach steriler Abdeckung und lokaler

Infiltrationsanästhesie der Leistenregion in Judkins- Technik durch Punktion der Arteria

femoralis in der Leiste durchgeführt. Nach intravenöser Applikation von 7000 I.E. Heparin

wurde der Führungsdraht (6F- 8F) unter Durchleuchtungskontrolle bis ins Koronarostium

vorgeschoben. Es kam ein nichtionisches Kontrastmittel zur Anwendung und verschiedene

30

biplane Projektionen wurden aufgenommen. Die Einteilung der Koronarläsionen erfolgte

gemäß dem AHA/ACC Score. Als quantitative Parameter wurden die Läsionslänge, der

kleinste Stenosedurchmesser und der proximale und distale Referenzdurchmesser berechnet.

Nur Patienten mit einer mittelgradigen Koronarstenose in visueller Beurteilung wurden in die

Untersuchung aufgenommen.

2.6.2. Druckdrahtmessung

Untersucht wurden 48 Patienten, die in der Koronarangiographie nach visueller Beurteilung

eine mittelgradige Koronarstenose (50%- 75%) aufwiesen. Die Koronararterie sondierte man

mit einem 6F- oder 8F- Führungsdraht. Der Drucksensor von 0,014 Zoll (Pressurewire, Radi

Medical Systems, Uppsala, Schweden oder Wave Wire, JoMed, Helsingborg, Schweden)

wurde >3 cm über die Stenose vorgeschoben. Den Aortendruck (Pa) und den Koronardruck

(Pd) distal der Stenose ermittelte man in Ruhe und während maximaler Hyperämie, induziert

durch eine intrakoronare Bolusinjektion bis zu 120µg Adenosin. Die fraktionelle Flussreserve

wurde berechnet als Quotient aus poststenotischem Mitteldruck (Pd) und Aortendruck. Als

pathologisch wurde eine FFR < 0,75 (Abbildung 5a+b) gewertet.

Abbildung 5a

31

Abbildung 5a+b Berechnung der fraktionellen Flussreserve durch die Druckdrahtmessung des

mittleren arteriellen Aortendrucks (Pa) und des mittleren Koronararteriendruckes (Pd)

2.7. Statistische Analyse

Sämtliche statistischen Berechnungen erfolgten mit dem Statisikprogramm SPSS 9.01, die

Basisstatistik mit Exel 2000.

Alle kontinuierlichen Variablen sind als Mittelwerte ± Standardabweichung wiedergegeben.

Nachstehende Vergleiche zwischen verschiedenen Modalitäten wurden unter Einsatz des t-

Tests für verbundene Stichproben durchgeführt. Ein p- Wert < 0,05 wurde als signifikant

gewertet.

Die Sensitivität, Spezifität und die diagnostische Genauigkeit der Dobutamin-

Stressechokardiographie und der Myokardszintigraphie wurden mit den Referenzwerten der

fraktionellen Flußreserve nach den Standarddefinitionen berechnet. Die Sensitivität gibt an,

wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass das Vorliegen eines pathologischen Befundes durch

32

ein Testverfahren auch erkannt wird. Dagegen gibt die Spezifität die Wahrscheinlichkeit an,

mit der ein unauffälliger Befund durch einen negativen Test bestätigt wird. Die diagnostische

Genauigkeit berechnet sich durch die Summe der richtig- positiven und richtig- negativen

Tests dividiert durch die Anzahl der Patienten. Die Ergebnisse jedes Tests wurden mit dem

McNemar Test für gepaarte Daten verglichen.

33

3. Ergebnisse

3.1. Stressechokardiographie

Die echokardiographische Untersuchung erfolgte bei 48 Patienten mittels Dobutamin. Die

durchschnittliche maximale Dobutamindosis betrug 27,4µg/kg/min. Die mittlere

Herzfrequenz in Ruhe betrug 75/min und während maximaler Belastung 128/min. Die

Blutdruckwerte waren im Mittel in Ruhe 72 mmHg diastolisch und unter Belastung 60 mmHg

und stiegen systolisch von 133 mmHg auf 153 mmHg.

In dieser Studie kam es unter Dobutamingabe zu keinen ernsthaften Komplikationen. Bei 6

Patienten traten unerwünschte Nebenwirkungen auf, die durch die physiologischen

Dobutaminwirkungen erlärt werden können. Ein thorakales Engegefühl berichteten 12

Patienten, was in 5 Fällen zu einem Abbruch der Untersuchung führte. 1 Patient entwickelte

eine Hypotension, die einen Abbruch der Untersuchung bewirkte. 8 Patienten berichteten über

andere Nebenwirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen und Palpitatationen. Diese Effekte

führten jedoch nicht zu einem Abbruch der Untersuchung.

Alle 48 Patienten erhielten eine Koronarangiographie. Anschließend wurde eine

Druckdrahtmessung im ausgewählten, mittlegradig stenosierten Gefäß durchgeführt. Der

mittlere Stenosegrad der jeweilig in die Untersuchung einbezogenen Gefäße betrug 59,9%.

Bei 10 (20,8%) Patienten war die rechte Koronarterie (RCA), bei 14 (29,2%) Patienten der

Ramus circumflexus (RCX) und bei 24 (50%) der Ramus interventrikularis anterior (RIVA)

betroffen (siehe Anhang Seite 81).

Zur Quantifizierung von Koronarstenosen betrachteten wir bei der Druckdrahtmessung eine

FFR<0,75 als signifikant. Von den 48 Patienten zeigten 15 (30,6%) eine kritische Reduktion

der fraktionellen Flussreserve < 0,75 und 33 (67,3%) eine normale FFR. Die mittlere FFR

betrug 0,8 (siehe Anhang Seite 81).

34

3.1.1. Endokarddelineation

In Ruhe war bei 42 von 48 Patienten eine Endokardabgrenzbarkeit möglich, dies war von

einer KM-Applikation unabhängig. Bei 6 Patienten war dies aufgrund schlechter

Schallbedingungen weder ohne noch mit KM möglich. Bei maximaler Belastung war bei 39

von 48 Patienten eine Abgrenzbarkeit ohne KM möglich. Diese Anzahl unter Belastung

konnte mittels KM- Gabe auf 41 von 48 Patienten gesteigert werden.

Sowohl in Ruhe als auch bei maximaler Belastung wurde nach Akquisition der nativen

Sequenzen ein Bolus der Ultraschallkontrastmittel Optison® bzw. Sonovue® in eine

Cubitalvene injiziert und nach Anflutung in den linken Ventrikel die KM- verstärkten

Sequenzen aufgezeichnet. Hier wurde ein KM- spezifischer niedriger mechanischer Index

verwendet, um eine frühe Destruktion der KM- Bläschen und damit den „Swirling“- Artefakt

zu vermeiden.

Durch die Gabe der Kontrastmittel wurden keine signifikanten Änderungen von

Herzfrequenz, Blutdruck oder elektrokardiographischen Parametern festgestellt. Bei keinem

Patienten kam es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Applikation von

Optison®/Sonovue® erwies sich als sicher und gut verträglich, lediglich Sensationen am

Injektionsarm, Geschmacksstörungen und Unwohlsein traten selten (n=12) auf. Alle

unerwünschten Wirkungen waren vorübergehend und selbstlimitierend.

Anhand einer offline- Analyse wurden die 16 Segmente des linken Ventrikels aller Patienten

während nativer und KM- verstärkter Bildgebung in Ruhe und während maximaler Belastung

hinsichtlich ihrer Beurteilbarkeit semiquantitativ bewertet. Dabei bedeutete 3=sehr gute

Beurteilbarkeit, 1= schlechte Beurteilbarkeit und 0= fehlende Erkennbarkeit des Endokards.

Aus dem Durchschnittswert aller 16 Segmente wurde ein Index der Endokarddelineation

errechnet.

35

3.1.1.1. Endokarddelineation der linksventrikulären Segmente

Die Endokarddelineation verbesserte sich durch die Applikation des Kontrastmittels in Ruhe

von 1,55 auf 2,71 und während Dobutaminbelastung von 1,63 auf 2,82 (Abbildung 6). Als

Gesamtbeurteilung ergibt sich eine signifikant (p< 0,05) bessere Beurteilbarkeit der

linksventrikulären Endokardgrenzen nach Kontrastmittelapplikation.

0

1

2

3

Seg1

Seg2

Seg3

Seg4

Seg5

Seg6

Seg7

Seg8

Seg9

Seg10

Seg11

Seg12

Seg13

Seg14

Seg15

Seg16

alle S

egmen

te

Endo

kard

delin

eatio

n

RUHE NATIV RUHE KM STRESS NATIV STRESS KM

Abbildung 6 Endokarddelineation der linksventrikulären Segmente (Segmente entsprechend dem 16 Segmentmodell der American Society of Echocardiography zugeordnet)

36

3.1.1.2. Endokarddelineation der linksventrikulären Regionen

Für alle linksventrikulären Regionen außer für die anterior- septale Region ergab ergab sich

eine signifikant verbesserte Endokardbeurteilbarkeit mit Kontrastmittel (p<0,05). Dies galt

insbesondere für die lateralen und anterioren Regionen. Die Endokarddelineation der lateralen

Segmente nahm in Ruhe von 1,32 auf 2,71 und während Belastung von 1,37 auf 2,9 zu.

Ähnliche Werte ergaben sich für die anterioren Segmente. In Ruhe zeigte sich eine

Verbesserung von 1,09 auf 2,58 und unter Belastung von 1,31 auf 2,69. Die anterior- septalen

Abschnitte zeigten lediglich eine tendenzielle Verbesserung, die jedoch kein

Signifikanzniveau erreichte (Abbildung 7).

Abbildung 7 Endokarddelineation der verschiedenen linksventrikulären Regionen

0

1

2

3

septal inferior posterior lateral anterior anterior-septal

Endo

kard

delin

eatio

n


37

3.1.1.3 Endokarddelineation der basalen, medialen und apikalen Segmente

Die Kontrastmittelapplikation ergab in den apikalen Segmenten die deutlichste Verbesserung

von 0,94 auf 2,63 (p<0,05) in Ruhe und von 1,10 auf 2,82 (p<0,05) unter Belastung. Die

endokardiale Abgrenzbarkeit verbesserte sich für die medialen Segmente in Ruhe von 1,62

auf 2,78 (p<0,05) und unter Belastung von 1,79 auf 2,85 (p<0,05). Die basalen Segmente

zeigten in Ruhe eine Verbesserung von 1,88 auf 2,71 (p<0,05) und unter Belastung von 1,82

auf 2,80 (p<0,05) (Abbildung 8).

Abbildung 8 Endokarddelineation der basalen, medialen und apikalen Segmente

0

1

2

3

basal medial apical

Endo

kard

delin

eatio

n


38

3.1.1.4. Endokarddelineation für das RIVA-, RCX- und RCA- Versorgungsgebiet

Nach Zuordnung der Segmente zu den Versorgungsgebieten der 3 Koronararterien zeigte sich

für das RIVA- Versorgungsgebiet in Ruhe eine Steigerung von 1,33 auf 2,68 (p<0,05) und

unter Belastung von 1,48 auf 2,81 (p<0,05). Für das RCX- Versorgungsgebiet ergab sich eine

Steigerung in Ruhe von 1,57 auf 2,70 (p<0,05) und unter maximaler Belastung von 1,61 auf

2,86 (p<0,05). Für das RCA- Versorgungsgebiet stieg die Endokardabgrenzbarkeit in Ruhe

von 2,17 auf 2,82 (p<0,05) und unter Belastung von 2,12 auf 2,84 (p<0,05) (Abbildung 9)

Abbildung 9 Endokarddelineation unterteilt nach versorgender Koronararterie RIVA, RCX und RCA

0

1

2

3

RIVA RCX RCA

Endo

kard

delin

eatio

n


39

3.1.2. Wandbewegungsanalyse

Die Dobutamin-Stressechokardiogramme beurteilten wir für die Identifizierung einer

signifikanten koronaren Herzerkrankung nach unterschiedlichen Bewertungskriterien. Alle

Echokardiogramme wurden zum einen auf Wandbewegungsstörungen für alle Segmente des

linken Ventrikels und zum anderen auch auf Wandbewegungsstörungen der dem Gefäß mit

mittelgradiger Stenose zugeordneten Segmente untersucht.

Die Ergebnisse der Kontrastuntersuchungen verglichen wir mit den Nativuntersuchungen

entsprechend den standardisierten Richtlinien in der modifizierten Form nach Hoffmann et al.

[77]. Für die Nativechokardiogramme gilt hierbei: ein Echokardiogramm ist pathologisch,

wenn in einem Segment eine neue oder eine sich verschlechternde Wandbewegungsstörung

auftritt. Falls dieses Segment basal liegt, muss ein weiteres, direkt angrenzendes Segment

pathologisch sein. Die Kontrastechokardiogramme wurden nach drei Beurteilungsmodellen

A, B und C (siehe S. 24) mit unterschiedlichen Bewertungskriterien untersucht.

Die Wandbewegungsanalyse führten wir bei 45 der 48 Patienten für alle Segmente des linken

Ventrikels durch. Bei drei Patienten konnten wegen schlechter Bildqualität der

Echokardiographieuntersuchung verschiedene Auswertungen im Gefäß mit der mittelgradigen

Stenose nicht analysiert werden.

Abkürzungen in den Diagrammen:

• Alle Segmente nativ: Das native Echokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn

mindestens 1 Segment des linken Ventrikels WBST aufweist.

• Alle Segmente1- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,

wenn mindestens 1 Segment des linken Ventrikels WBST aufweist.

40

• alle Segmente2- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,

wenn mindestens 1 Segment des linken Ventrikels WBST aufweist. Falls die WBST

basal auftritt, muss ein weiteres direkt angrenzendes Segment pathologisch sein.

• alle Segmente3- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,

wenn mindestens 2 direkt aneinander angrenzende Segmente des linken Ventrikels

pathologisch sind.

• GmittelSt- Nativ: Das native Echokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn

mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten

Segmente oder ein an diese Segmente angrenzendes Segment eine WBST aufweist.

• GmittelSt1- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn






Falls die WBST basal auftritt, muss ein weiteres direkt angrenzendes Segment

pathologisch sein.


mindestens 2 Segmente der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten

Segmente oder zwei an diese Segmente angrenzende Segmente eine WBST aufweisen.

• Genau GmittelSt- Nativ: Das native Echokardiogramm wird pathologisch gewertet,

wenn mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

zugeordneten Segmente eine WBST aufweist.

• Genau GmittelSt1- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,


zugeordneten Segmente eine WBST aufweist.



41

zugeordneten Segmente eine WBST aufweist. Falls die WBST basal auftritt, muss ein

weiteres direkt angrenzendes Segment pathologisch sein.


wenn mindestens 2 Segmente der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

zugeordneten Segmente pathologisch sind.

42

3.1.2.1. Beurteilungsmodell A für alle Segmente des linken Ventrikels

Für das Beurteilungsmodell A, d.h. für alle Segmente des linken Ventrikels, ergaben sich für

die Nativuntersuchung (alle Segmente- Nativ) eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von

71% und eine diagnostische Genauigkeit (Accuracy) von 64% (p= 0,804).

Nach Kontrastmittelapplikation errechnete sich eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von

58% und eine Accuracy von 62% (p=0,049) für die Auswertung alle Segmente1- KM.

Eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 65% und eine Accuracy von 67% (p= 0,118)

ergibt sich für alle Segmente2- KM.

Eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 77% und eine Accuracy 76% (p= 0,549)

errechnet sich für die Aussage alle Segmente3- KM (Abbildung 10). Die höchste

diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM-DSE (Dobutamin-

Kontraststressechokardiogramm), wenn mind. 2 pathologische Segmente für die Diagnose

„pathologisch“ verlangt wurden.

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alle Segmente- Nativ alle Segmente1- KM alle Segmente2- KM alle Segmente3- KM

%

Sensitivität Spezifität Accuracy

Abbildung 10 Beurteilungsmodell A für alle Segmente des linken Ventikels

43

3.1.2.2. Beurteilungsmodell B für alle Segmente des linken Ventrikels

Für das Beurteilungsmodell B ergabt sich nativ (alle Segmente- Nativ) eine Sensitivität von

64%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von 58% (p= 0,064). Nach KM-

Applikation errechnete sich eine Sensitivität von 93%, eine Spezifität von 48% und eine

Accuracy von 62% (p> 0,0001) für alle Segmene1-KM. Es ergab sich weiterhin eine

Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 58% und eine Accuracy von 67% (p= 0,007) für alle

Segmente2- KM sowie eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 74% und eine Accuracy

von 78% (p= 0,109) für alle Segmente 3- KM (Abbildung 11). Die höchste diagnostische

Wertigkeit ergab sich demnach im KM- DSE, wenn mind. 2 pathologische Segmente für die

Diagnose „pathologisch“ verlangt und die Segmente des gesamten linken Ventrikels

berücksichtigt wurden.

Abbildung 11 Beurteilungsmodell B für alle Segmente des linken Ventrikels

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44

3.1.2.3. Beurteilungsmodell C für alle Segmente des linken Ventrikels

Für das Beurteilungsmodell C errechnete sich ohne Kontrastmittel (alle Segmente- Nativ) eine

Sensitivität von 64%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von 58% (p= 0,064). Nach

KM-Applikation ergibt sich eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 52% und eine

Accuracy von 62% (p= 0,002) für alle Segmente1- KM, eine Sensitivität von 86%, eine

Spezifität von 61% und eine Accuracy von 69% (p= 0,013) für alle Segmente2- KM, eine

Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 74% und eine Accuracy von 78% (p=0,109) für alle

Segmente3- KM (Abbildung 12). Die höchste diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach

im KM- DSE, wenn mind. 2 pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“

verlangt wurden.

Abbildung 12 Beurteilungsmodell C für alle Segmente des linken Ventrikels

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90

100



45

3.1.2.4. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen

Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente

Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden

Segmente ergaben sich für das Beurteilungsmodell A folgende Berechnungen. Für die

Nativuntersuchung (GmittelSt- Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 50%, eine

Spezifität von 77% und eine Accuracy von 68% (p=1,000). Für GmittelSt1- KM ergab sich

eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 58% und eine Accuracy von 62% (p=0,281). Es

errechnete sich weiterhin eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 65% und eine

Accuracy von 67% (p=0,118) für GmittelSt2- KM und eine Sensitivität von 71%, eine

Spezifität von 77% und eine Accuracy von 76% (p= 0,549) für GmittelSt3- KM (Abbildung

13). Die höchste diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM-DSE, wenn mind. 2

pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.

Abbildung 13 Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente

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90

GmittelSt- Nativ GmittelSt1- KM GmittelSt2- KM GmittelSt3- KM


46

3.1.2.5. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen

Stenose direkt zugeordneten Segmente

Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente ergaben sich

für das Beurteilungsmodell A folgende Ergebnisse. Ohne Kontrastmittel errechnete sich eine

Sensitivität von 43%, eine Spezifität von 86% und eine Accuracy von 71% (p= 0,388), mit

Kontrastmittel eine Sensitivität von 57%, Spezifität von 77% und Accuracy von 71% (p=

1,000) für genau GmittelSt1- KM. Für genau Gmittel2- KM ergab sich eine Sensitivität von

50%, eine Spezifität von 81% und Accuracy 73% (p= 1,000) und für genau Gmittel3-KM eine

Sensitivität von 42%, eine Spezifität von 87% und eine Accuracy von 73% (p=0,388)

(Abbildung 14). Die höchsten diagnostischen Wertigkeiten ergaben sich demnach im KM-

DSE, wenn mind. 1 pathologisches Segment WBST aufweist, falls die WBST basal auftritt,

müssen zwei direkt angrenzende Segmente pathologisch sein bzw. wenn mind. 2

pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.

Abbildung 14 Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente

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genau GmittelSt- Nativ genau GmittelSt1- KM genau GmittelSt2- KM genau GmittelSt3- KM


47

3.1.2.6. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen



Segmente ergaben sich für das Beurteilungsmodell B folgende Berechnungen. Für die


Spezifität von 60% und eine Accuracy von 61% (p=0,143). Für GmittelSt1- KM ergab sich

eine Sensitivität von 93%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von 67% (p= 0,001).

Für GmittelSt2- KM errechnete sich eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 61% und

eine Accuracy von 69% (p= 0,013).und für GmittelSt3- KM eine Sensitivität von 86%, eine

Spezifität von 74% und eine Accuracy von 78% (p= 0,109) (Abbildung 15). Die höchste

diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM-DSE, wenn mind. 2 pathologische

Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.

Abbildung 15 Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente

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48

3.1.2.7. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen

Stenose direkt zugeordneten Segmente


für das Beurteilungsmodell B folgende Ergebnisse. Ohne Kontrastmittel (genau GmittelSt-

Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 57%, eine Spezifität von 78% und eine Accuracy

von 71% (p= 1,000) Nach Kontrastmittelapplikation gab sich eine Sensitivität von 79%,

Spezifität von 74% und Accuracy von 76% (p=0,227) für genau GmittelSt1- KM, eine

Sensitivität von 64%, eine Spezifität von 81%, eine Accuracy von 76% (p=1,000) für genau

GmittelSt2- KM und eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von 87% und eine Accuracy

von 76% (p= 0,549) für GmittelSt3- KM (Abbildung 16). Die höchsten diagnostischen

Wertigkeiten ergaben sich demnach im KM-DSE für genau GmittelSt1- KM, genau

GmittelSt2- KM und genau Gmittel3- KM.

Abbildung 16 Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente

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49

3.1.2.8. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen



Segmente ergaben sich für das Beurteilungsmodell C folgende Berechnungen. Für die


Spezifität von 63% und eine Accuracy von 64% (p=0,210). Mit Kontrastmittel ergab sich für

GmittelSt1- KM eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von

64% (p=0,004), für GmittelSt2- KM eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 65% und

eine Accuracy von 71% (p=0,022) und für GmittelSt3- KM eine Sensitivität von 86%, eine

Spezifität von 74% und eine Accuracy von 78% (p= 0,100) (Abbildung 17). Die höchste

diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM- DSE, wenn mind. 2 pathologische

Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.

Abbildung 17 Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente

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%


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3.1.2.9. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der

mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente


für das Beurteilungsmodell C folgende Ergebnisse. Ohne Kontrastmittel (genau GmittelSt-

Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 57%, eine Spezifität von 79% und Accuracy von

71% (p=1,000). Mit Kontrastmittel ergab sich eine Sensitivität von 79%, Spezifität 74% und

Accuracy 76% (p=0,227) für genau im GmittelSt1- KM, eine Sensitivität von 64%, eine

Spezifität von 81% und eine Accuracy von 76% (p=1,000) für genau GmittelSt2- KM und

eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von 87% und eine Accuracy von 76% (p=0,549) für

GmittelSt3- KM (Abbildung 18). Die höchsten diagnostischen Wertigkeiten ergaben sich

demnach im KM-DSE, wenn mind. 1 pathologisches Segment WBST aufweist, falls die

WBST basal auftritt, müssen zwei direkt angrenzende Segmente pathologisch sein bzw. wenn

mind. 2 pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.

Abbildung 18 Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente

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%


51

3.1.2.10. Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente des linken Ventrikels

Für alle 48 Patienten wurde die Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente ermittelt. Durch

Applikation des Kontrastmittels konnte die Anzahl von 121 auf 18 Segmente in Ruhe gesenkt

werden (p< 0,05) und unter maximaler Belastung mit Kontrastmittel von 104 auf 25

Segmente (p< 0,05). Bei 5 der 48 Patienten waren alle Segmente des Stressechokardiogramms

sowohl mit als auch ohne Kontrastmittel ausreichend beurteilbar. (Abbildung 19)

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RUHE-NATIV RUHE-KM STRESS-NATIV STRESS-KM

Anz

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lbar

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gmen

te

Abbildung 19 Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente des linken Ventrikels mit/ohne

Kontrastmittel in Ruhe und bei Belastung

52

3.2. Myokardszintigraphie- Ergebnisse

Die Perfusionsszintigraphie kam bei 42 Patienten zur Anwendung. Bei 6 Patienten musste aus

Kapazitätsgründen auf eine Szintigraphie verzichtet werden.

Bei 23 der 42 Patienten zeigte sich eine Perfusionsstörung in der Szintigraphie; die übrigen 19

hatten keinen Anhalt für Perfusionsdefizite. 12 der 23 Patienten wiesen auch eine

pathologische fraktionelle Flussreserve von < 0,75 auf.

Die Sensitivität der Perfusionsszintigraphie bei der Erkennung einer koronaren

Herzerkrankung lag bei 92%, die Spezifität bei 60% und die Accuracy bei 69% .

Zusätzlich wurden bei 41 Patienten die Szintigramme nach Perfusionsdefekten im Gefäß mit

der mittelgradigen Koronarstenose nach Perfusionsdefekten ausgewertet. 18 der 41 Patienten

hatten einen positiven Szintigraphiebefund im entsprechenem Gefäß, davon wiesen 10

Patienten auch eine fraktionelle Flussreserve von < 0,75 auf. Drei Patienten mit negativem

Perfusionsbefund zeigten einen positiven Druckdrahtbefund.

Die erhobenen Befunde führten zu einer Sensitivität von 73%, einer Spezifität von 67% und

einer Accuracy von 68% (Abbildung 20).

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Szinti Szinti- GmittelSt

%

Sensitivität Spezifität Accuracy Abbildung 20 Sensitivität, Spezifität und Accuracy der Szintigraphieuntersuchung

53

4. Diskussion

4.1. Endokarddelineation

Die Echokardiographie stellt eine wichtige Untersuchungsmethode der nichtinvasiven

kardiologischen Diagnostik dar. Der technische Fortschritt der letzten Jahre, insbesondere die

Einführung der harmonischen Bildgebung (Second Harmonic Imaging) und die Entwicklung

transpulmonaler Kontrastmittel, haben die Bildqualität und die Aussagekraft maßgeblich

verbessert. So ist die Diagnose einer koronaren Herzerkrankung von der visuellen

Beurteilbarkeit des Echokardiogramms abhängig. Eine eindeutige Identifikation der

Endokardbegrenzung ist Vorraussetzung für die Interpretation von globalen und regionalen

Wandbewegungsstörungen sowohl in Ruhe als auch unter Belastung [139]. Allerdings

beobachtet man bei bis zu 20% der Patienten eine suboptimale Bildqualität. Häufige Ursachen

sind die Interposition von Lungengewebe (chronische Lungenerkrankungen), Übergewicht

oder Thoraxdeformatitäten. Diese eingeschränkte Beurteilbarkeit besteht häufig trotz

Verwendung der harmonischen Bildgebung, die schallkopfnah nur eine geringe Zunahme der

Endokarddelineation bewirkt. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht,

ob und in welchem Ausmaß die Visualisation des linksventrikulären Endokards durch die

Verwendung der Ultraschallkontrastmittel Optison® bzw. SonoVue® in Verbindung mit

harmonischer Bildgebung während einer stressechokardiographischen Untersuchung

verbessert werden kann.

In der vorliegenden Arbeit konnte die Beurteilbarkeit der linksventrikulären Endokardgrenzen

in Ruhe und unter Dobutaminbelastung durch die Verwendung der Kontrastmittel

Optison®/SonoVue® signifikant (p<0,05) verbessert werden. Die Endokarddelineation

steigerte sich in Ruhe um 39% und während Belastung um 40%. Nach Applikation von

Kontrastmittel konnte somit eine Optimierung des Endokarddelineation-Indexes des linken

Ventrikels (Ruhe 1,55 vs 2,71; Belastung 1,63 vs 2,82) festgestellt werden. Die schon in

anderen Studien berichteteten, darüber hinausgehenden, Verbesserungen der Bildqualität

durch Verwendung von Kontrastmitteln sind unter anderem darauf zurückzuführen, dass im

54

Gegensatz zur vorliegenden Studie entweder nur Patienten mit besonders schlechter

Ausgangsbildqualität in die Untersuchung eingeschlossen wurden oder fundamentale

Bildgebung verwendet wurde [33,100,169]. In unserer Studie wurden dementgegen alle

echokardiographischen Untersuchungen in Second- Harmonic- Imaging durchgeführt, so dass

schon ohne Applikation von Kontrastmitteln bei vielen Patienten eine im Vergleich zu oben

genannten Studien verbesserte Bildqualität zu verzeichnen war. Bereits ohne Kontrastmittel

errechnete sich so ein Endokarddelineations- Index in Ruhe von 1,55 und während Belastung

von 1,63. Aufgrund der weiteren Steigerung durch Kontrastmittel war der

Endokarddelineations-Index sowohl in Ruhe mit 2,71 und während Belastung mit 2,82 sehr

hoch.

Zahlreiche Studien haben die Endokardbegrenzung mittels Fundamental- und Second-

Harmonic- Imaging für die Diagnose von koronaren Herzerkrankungen verglichen.

Übereinstimmend konnte gezeigt werden, dass sich die Bildqualität durch die Verwendung

von harmonischer Bildgebung deutlich verbesserte [14,92,143,154,166,167].

Eine Verbesserung der Bildqualität zeigt sich mit Second- Harmonic- Imaging besonders bei

Patienten mit suboptimalen nativen Echogrammen im Vergleich zur konventionellen

Ultraschalldiagnostik [92,126]. Harmonic Imaging wurde primär für die

Kontrastechokardiographie entwickelt [22].

Bei konventioneller Ultraschalldiagnostik werden vom Transducer nur Frequenzen

empfangen, die auch gesendet werden. Doch im myokardialen Gewebe entstehen auch

harmonische Frequenzen, die durch Harmonic Imaging erfasst werden können.

Die beeinträchtigte Endokardabgrenzbarkeit mit konventioneller Ultraschalldiagnostik

entstehen durch Clutter- und Rauschartefakte sowie Reverberationen zwischen Transducer

und Haut, Rippen, Lunge besonders im Nahfeldbereich [30,157]. Harmonische Frequenzen

entstehen erst ab einer bestimmten Eindringtiefe, so dass die Grundfrequenzen, die die

Artefakte maßgeblich verursachen, vom Transducer herausgefiltert werden. Das lässt sich

dadurch erklären, dass mit zunehmender Eindringtiefe die gesendeten Frequenzen verzerren

und ein Gemisch verschiedener sinusförmiger Schwingungen entsteht. Für die Ausbildung

dieses Effekts ist eine gewisse Durchlaufstrecke im Gewebe erforderlich. Die anterioren und

lateralen Segmente, die tangential zum Ultraschallstrahl liegen und die apikalen Segmente die

55

Schallkopfnah liegen, zeigen durch die Verwendung von Harmonic Imaging im Vergleich zur

konventionellen Ultraschalldiagnostik eine bessere Bildqualität durch die Reduzierung der

Artefakte im Nahfeldbereich. Denoch zeigen auch diese Segmentbereiche, verglichen zu den

Segmenten die Schallkopffern liegen, Clutter- und Rauschartefakte [74,154]. Dieser Effekt

war sowohl in Ruhe als auch unter maximaler Belastung auch in der vorliegenden Studie

nachweisbar. Die Endokarddelineation der lateralen Segmente betrug in Ruhe 1,32 und

während Belastung 1,37, der anterioren Segmenten 1,09 und 1,31 und der apikalen Segmente

0,94 und 1,10. Dies zeigt, dass mit zunehmender Entfernung vom Schallkopf die

Signalintensität durch die einheitlichere Gewebecharakterisik in größeren Eindringtiefen

ansteigt und die Geräusche abnehmen. Dadurch nimmt das Signal- Geräusch- Verhältnis zu

und es entstehen deutlich weniger Streuartefakte als im Nahfeldbereich. Die Folge ist eine

bessere Bildqualität durch Verwendung von Harmonic Imaging und damit eine bessere

Endokarddelineation mit Betonung der basalen und mittleren Segmente verglichen mit den

apikalen Segmenten [87]. Diese Phänome wurden auch in der vorliegenden Studie manifest.

Der Endokarddelineations- Index betrug für die basalen Segmente 1,88 in Ruhe und 1,82

unter Belastung, für die medialen Segmente 1,62 und 1,79 und für die anterior-septalen

Segmente 1,74 und 1,85.

Wie auch in unserer Studie beschrieben, zeigen die folgenden Untersuchungen für die

basalen, medialen und anterior-septalen Segmenten eine bereits durch die Verwendung von

Second-Harmonic Imaging verbesserte Bildqualität im Vergleich zu den anderen

Herzregionen.

Franke et al. zeigten in seiner Arbeit an 103 Patienten mit Verdacht auf eine koronare

Herzkrankheit und mit suboptimaler Bildqualität (>/= 2 mit schlechter Endokardabgrenzung)

die Überlegenheit von Harmonic Imaging gegenüber nativer Bildgebung. Eine besondere

Verbesserung ergab sich in den anterioren, lateralen und mittleren Segmenten. Die Sensitivität

für die Diagnose einer koronaren Herzkrankheit war 64% für fundamentale Bildgebung und

92% für harmonische Bildgebung. Die Spezifität war unverändert 75% für beide Gruppen

[54]. Kornbluth et al. zeigten an 60 Patienten eine Verbesserung mit Harmonic Imaging, die

ebenfalls betont in den lateralen und anterioren Segmenten auftrat [92]. Sozzi et al.

untersuchten an 80 Patienten, wie sich unter einer durch Belastung höheren Herzfrequenz die

Endokardabgrenzbarkeit von Fundamental Imaging im Vergleich zu Harmonic Imaging

56

verhält. Die Auswertung der Daten zeigte eine größere Überlegenheit von Harmonic Imaging

unter Belastung gegenüber in Ruhe. Spencer et al. untersuchten an einem kleinen

Patientenkollektiv von 20 Patienten mit suboptimaler Bildqualität die Endokarddelineation

mit Fundamental- und Harmonic Imaging [154]. Die Bildqualität verbesserte sich auch hier

besonders in den apikalen, lateralen und anterioren Segmenten, die sich aufgrund von

Artefakten in der konventionellen Ultraschalldiagnostik schlecht darstellten.

Verschiedene Untersuchungen mit Kontrastmitteln der ersten Generation wurden in Ruhe

durchgeführt. In zwei großen multizentrischen Studien wurde der Effekt von Albunex

untersucht. Zunächst untersuchte man 71 Patienten mit geringgradigem Hypertonus ohne

begleitende Herzerkrankung, verwendet wurde eine Konzentration von 0,01- 0,12 ml/kg.

Trotz der niedrigen Dosis verbesserte sich die Endokarddelineation bei 63% der Patienten

[48]. In einer größeren Studie mit 175 Patienten wurden Konzentrationen von 0,08- 0,22

ml/kg appliziert, die Bildqualität steigerte sich auf bis zu 93% unter Verwendung von

Harmonic Imaging [33]. Somit scheint die Dosissteigerung zu einer besseren LV-

Kontrastierung beizutragen. Eine andere kleinere Arbeit untersuchte an 42 Patienten die

Endokarderkennung für Nativ- und Kontrastuntersuchungen mittels Harmonic Imaging unter

Verwendung von Levovist. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung durch

Kontrastmittel. Besonders in den apikalen Segmenten erhöhte sich die Endokarddelineation,

hingegen traten in den basalen Segmenten Signalabschwächungen auf [87]. Kasprzak et al.

begründeten die verbesserte Endokardabgrenzbarkeit der apikalen Segmente durch den

reduzierten Effekt von harmonischen Frequenzen im Nahfeldbereich [87]. Frieske et al.

untersuchten an 48 Patienten den Nutzen des Kontrastmittels BY 936, ein aus Phospholipid

verkapseltes Luftbläschen, während der Dobutamin- Belastungsechokardiographie. Die Zahl

nichtauswertbarer Segmente verminderte sich um über 50% sowohl in Ruhe als auch unter

Stressbedingungen. Die Verbesserung war besonders deutlich in den lateralen und anterioren

Segmenten. Die Kontrastmittel der ersten Generation bestehen aus verkapselten Luftbläschen.

Eine durchgehende Opazifikation des linken Ventrikels kann durch Diffusion von Luft aus

den Mikrobläschen eingeschränkt sein, weil aufgrund des reduzierten Querschnitts weniger

harmonische Frequenzen gebildet werden. Gerade bei Patienten mit einem geringen kardialen

Output verringert sich daher die linksventrikuläre Opazifikation erheblich [147]. Außerdem

sind diese Kontrastmittel extrem druckempfindlich; ein hoher Ventrikeldruck während der

57

Systole führt zu Mikrobläschendestruktion, Mikrobläschenkompression oder einer

beschleunigten Diffusion von Luft aus den Bläschen, was eine verminderte Kontrastrierung

zur Folge hat [61,147,158,164].

Kontrastmittel der zweiten Generation, wie in der vorliegenden Arbeit verwendet, enthalten

Perfluoropentan anstatt Luft. Durch das höhere Molekulargewicht diffundiert das Gas

langsamer aus der Kapsel und hat somit eine verlängerte Aktivitätszeit. Die Kontrastmittel

sind stabiler, was eine höhere Signalintensität und somit eine bessere Ventrikelopazifikation

ergibt. Grayburn et al. untersuchten in einer großen multizentrischen Studie 254 Patienten mit

suboptimalen Echokardiogrammen in Ruhe. Die Patienten erhielten Albunex® (0,22ml/kg)

und 30 Minuten später EchoGen® (0,05ml/kg) appliziert. Die Endokarddelineation

verbesserte sich um 88% mit EchoGen und nur um 45% mit Albunex® [69]. In einer zweiten

großen Arbeit bei 203 Patienten mit suboptimaler Bildqualität wurde zwischen Albunex® und

Optison® verglichen. Die Arbeit wurde unter Verwendung von Fundamental Imaging

durchgeführt. Mit Optison® verbesserte sich die Endokardabgrenzbarkeit bei 93% und mit

Albunex® bei 75% der Patienten [31]. Eine Subgruppe dieses Patientenkollektivs, die nur

Patienten mit einer eingeschränkten Linksherz- bzw. Lungenfunktion einschloss, zeigte sich

mit Optison® eine 91%ig und mit Albunex eine 36%ig verbesserte Kontrastrierung des linken

Ventrikels. Das zeigt die deutliche Überlegenheit der Kontrastmittel der zweiten Generation.

Beide Arbeiten untersuchten jedoch nicht den Effekt während einer Belastung.

Einschlusskriterium in der vorliegenden Arbeit waren vornehmlich Patienten mit einer

suboptimalen Bildqualität, was im Vergleich zu einem unselektiven Patientenkollektiv einen

größeren diagnostischen Zugewinn der Kontrastechokardiographie auf der Basis von Second-

Harmonic Imaging erwarten lässt. Malhotra et al. untersuchten die Endokarddelineation mit

Optison® bei Fundamental und Harmonic Imaging. 200 Patienten wurden analysiert, 52 in

der Fundamental- Gruppe und 148 in der Second- Harmonic- Gruppe. In der Fundamental

Gruppe verbesserte sich die Delineation um 56%, mit Harmonic Imaging um 69% [102].

Mittels Harmonic Imaging werden selektiv nur die doppelten Frequenzen zur Bildgebung

weiterverarbeitet. Die Mikrobläschen emittieren neben den eingestrahlten

Ultraschallfrequenzen auch harmonische Frequenzen, wodurch es zu einem

überproportionalen Signalintensitätsanstieg kommt und eine Verbesserung der

Endokarddelineation mit Harmonic Imaging im Vergleich zu Fundamental erreicht wird.

58

In der vorliegenden Studie konnte nach Applikation der Kontrastmittel Optison®/Sonovue®

die Endokardabgrenzbarkeit in Ruhe um 39% (1,55 vs. 2,71) und während

Dobutaminbelastung um 40% (1,63 vs. 2,82) verbessert werden. Die ebenfalls in anderen

Studien durchgeführte Differenzierung nach den einzelnen Herzregionen bestätigte eine

verbesserte Endokarderkennbarkeit inbesondere in den lateralen, anterioren und apikalen

Segmenten, die häufig ohne Kontrastmittel eine suboptimale Bildqualität aufweisen [87,106].

Die lateralen Segmente zeigten in Ruhe eine Steigerung der Endokarddelination um 46%

(1,32 vs. 2,71) und unter Belastung um 51% (1,37 vs. 2,90). In den anterioren Segmenten

ergab sich eine Verbesserung um 50% (1,09 vs. 2,58) in Ruhe und um 46% (1,31 vs. 2,69)

unter Belastung, die Abgrenzbarkeit der apikalen Segmente steigerte sich in Ruhe um 56%

(0,94 vs. 2,63) und unter Stress um 58% (1,10 vs. 2,82). Der hohe Endokarddelineations-

Index durch Kontrastmittelgabe lässt sich durch die physikalischen Effekte von

Mikrobläschen im akustischen Feld erklären. Die Signale (Backscatter) von Mikrobläschen

sind höher, als die Signale die vom Gewebe abgegeben werden. Die deutliche Verbesserung

vor allem in den anterioren, lateralen und apikalen Segmenten resultiert aus der

eingeschränkten Beurteilung dieser Wandabschnitte im nativen Echokardiogramm verglichen

mit anderen Wandabschnitten. Weiterhin zeigte sich ein höherer Endokarddelinations- Index

nach Kontrastmittelgabe während der Belastung (apikal 2,82, medial 2,85 und basal 2,80) im

Vergleich zu den Ruheaufnahmen (apikal 2,63, medial 2,78, basal 2,71). Dieses Phänomen

lässt sich am ehesten durch das erhöhte Herzvolumen und die schnellere Lungenpassage

während der Belastung erklären. Die verbesserte Endokarddetektion in den anterioren und

apikalen Segmenten führt zu einer gesteigerten Aussagekraft für das Versorgungsgebiet des

RIVA verglichen mit den anderen beiden Koronargefäßen. In Ruhe ergab sich eine Steigerung

für das RIVA- Versorgungsgebiet von 45% (1,33 vs. 2,68) und unter Belastung von 44%

(1,48 vs. 2,81). Im RCA- Versorgungsgebiet ergab sich mit 2,17 auf 2,82 in Ruhe und von

2,12 auf 2,84 unter Belastung die verhältnismäßig geringste Verbesserung (p<0,05). Dies

kann vor allem auf die schon unter Nativbedingungen relativ gute Darstellbarkeit

zurückgeführt werden.

Die gewonnen Ergebnisse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den Daten anderer

Arbeitsgruppen. Rainbird et al. zeigten in ihrer Arbeit an 300 Patienten, dass sich durch den

Einsatz des Kontrastmittels Optison® die Endokardbeurteilung in Ruhe und unter Belastung

59

verbesserte. Falcone et al. untersuchten an 30 Patienten den Effekt von Albunex in Ruhe und

unter Belastung. In dieser Arbeit zeigte sich bei 50% der Segmente eine gute

Endokarddelineation in Ruhe und bei 77% unter Dobutamin- Belastung. Porter et al.

untersuchten die Endokarddelineation mit Dextrose- Albumin während einer Dobutamin-

Belastungsechokardiographie. Die Endokardbegrenzung verbesserte sich in Ruhe um 63%

und unter Belastung um 92%. Für die Auswertung wurde jedoch nur der apikale 4-

Kammerblick analysiert. Deshalb sollten die sehr guten Ergebnisse kritisch betrachtet werden,

da unter Dobutaminbelastung besonders die lateralen Segmente eine Verbesserung zeigen

[127]. Die ausgeprägtere Verbesserung der Endokarddelineation unter Belastung wurde mit

dem unter Belastung erhöhten Herzzeitvolumen und der damit schnelleren Lungenpassage

erklärt. Da in Ruhe das kardiale Minutenvolumen geringer ist und das Kontrastmittel eine

längere Zeit benötigt, um den linken Ventrikel zu erreichen, kann vermehrt Luft aus den

Mikrobläschen diffundieren. Damit vermindert sich der Querschnitt, was zu einer kleineren

Angriffsfläche für den Ultraschall führt [41,58]. Dieses Phänomen ist auch bei Patienten mit

pulmonalem Hypertonus oder vermindertem Herzminutenvolumen zu beobachten. Außerdem

ist Kontrastmittel dem Ultraschallstrahl in Ruhebedingungen oder bei systolischer

Dysfunktionen verlängert ausgesetzt, was zu einer vermehrten Destruktion von

Mikrobläschen führt. Dolan et al. untersuchten 229 Patienten, von denen 117 mit schlechter

Bildqualität Optison® während der Belastungsuntersuchung erhielten. Diese wurden mit 112

Patienten mit guter Bildqualität verglichen, welche kein Kontrastmittel erhielten. Die

Endokarddelineation verbesserte sich bei Patienten, die Optison® erhielten, besonders unter

Belastung. Die Sensitivität, Spezifität und Treffsicherheit gegenüber einer angiographisch

Beurteilung einer koronaren Herzerkrankung war in beiden Gruppen jedoch nicht signifikant

verschieden [44]. Mit einem Kontrastmittel der 2. Generation (BY963®) untersuchten

Schnaack et al. an 36 Patienten die Endokardabgrenzbarkeit, Wandbewegungsstörungen und

die Interobserver- Variabilität. In die Studie wurden nur Patienten mit schlechter Bildqualität

eingeschlossen. Die Endokardabgrenzbarkeit verbesserte sich in Ruhe signifikant von 14.1

auf 20.7 und während Belastung von 14.6 auf 21.7. Auch die Beurteilung von

Wandbewegungsstörungen und die Interobserver- Übereinstimmung konnte mit

Kontrastmittel verbessert werden [142].

60

Nicht immer ist die Indikation für den Einsatz von Kontrastmitteln gegeben. Wenn die

Bildqualität schon ohne Kontrast ausreichend ist, kann es durch Kontrastmittelapplikation zu

einer Verschlechterung kommen. Denn das Gewebe sendet auch ohne Kontrastmittel

harmonische Frequenzen ab, welche mit Steigerung der Schallenergie zunehmen. Dadurch

kann die Abgrenzung zwischen Myokardgewebe und linksventrikulärem Kavum erschwert

sein [13]. Außerdem können unerwünschte Artefakte wie Verschattungen und

Schallabschwächungen auftreten. Nach den Empfehlungen der American Society of

Echocardiography sollte daher erst dann ein Kontrastmittel verabreicht werden, wenn zwei

oder mehr Wandsgmente nicht einsehbar sind [7].

Auch eine initiale Bolusapplikation führt zu einem intensiven Ultraschallbackscatter, wodurch

es zu einer Attenuation (Schallabschwächung) kommt [88]. Demzufolge kann das

Echokardiogramm zu diesem Zeitpunkt nicht adäquat beurteilt werden. Die

Kontrastmittelkonzentration wird danach durch schnelle Destruktion der Mikrobläschen

vermindert. Da damit nachfolgend ein nur kurzes Zeitfenster zur echokardiographischen

Beurteilung verfügbar ist, kann dies für eine gute Darstellung nicht zureichend sein. Eine

langsame Bolusinjektion über 1 bis 2 Minuten verbessert hingegen die Bildqualität des linken

Ventrikels, die Attenuation ist vermindert. Eine kontinuierliche Infusion des Kontrastmittels

verringert ebenfalls die Schallabschwächung den linken Ventrikel betreffend [134]. Für die

Infusion sind nur Kontrastmittel der zweiten Generation geeignet, weil diese durch die höhere

Stabilität immer noch eine optimale Anreicherung im linken Ventrikel erreichen. Durch eine

Infusion kann damit die diagnostische Beurteilung verbessert werden. Außerdem kann auch

der Untersucher selbst die Infusion starten, im Gegensatz zu einer Bolusapplikation.

Allerdings ist für die Infusion ein besonderer apperativer Aufwand sowie eine größere KM-

Menge notwendig. Weniger kostspielig ist die Begrenzung der Kontrastmittelinfusion bzw.

die Gabe von Kontrastmittelboli für die jeweilige Aufnahme in Ruhe, einem ausgewählten

Intermediärstadium und während der maximalen Belastung. In der vorliegenden Studie wurde

das Kontrastmittel Optison® als Bolus injiziert und führte zu einer starken Kontrastierung

und im Verlauf zu einer guten Opazifikation des linken Ventrikels.

61

Durch die Verwendung von Kontrastmitteln und der daraus resultierenden verbesserten

Endokardbeurteilung, ergeben sich deutlichere Übereinstimmungen verschiedener

Untersucher bei der Interpretation von gleichen Echokardiogrammen.

Frieske et al. zeigten, daß ohne Kontrastmittel eine geringere Inter- Observer-

Übereinstimmung (68,8%) bei der Bewertung von Dobutamin- Stressechokardiogrammen im

Vergleich zur Verwendung von Kontrastmitteln (79,2%) existiert. Der Kappa- Koeffizient

stieg von 0,38 ohne Kontrastmittel auf 0,58 mit Kontrastmittel [55]. In einer anderen Studie

verbesserte sich die Inter- Observer- Übereinstimmung von 84% (k= 0,78) ohne

Kontrastmittel auf 95% mit Optison® (k= 0,94) [102]. In einer multizentrischen Studie mit

Sonovue® wurden 172 Patienten mit unzureichender Bildqualität mit und ohne Kontrastmittel

unter Ruhebedingungen untersucht. Diese Studie zeigte, dass die Kombination von Harmonic

Imaging und Kontrastmittel die größte Inter- Observer- Übereinstimmung erbrachte [82].

Zamorano et al untersuchten, wie sich die Übereinstimmung eines erfahrenen Kardiologen in

der Interpretation von Stressechokardiogrammen durch Verwendung eines Kontrastmittels

veränderte, wenn der Kollege zuvor nur Erfahrung in der Beurteilung von

Ruheechokardiogrammen hatte. Die Übereinstimmung war ohne Kontrastmittel niedrig

(Kappa-Index 0,58). Nach Applikation eines Kontrastmittels verbesserte sich der Kappa-

Index auf 0,83. Die Studie zeigten, dass durch die Verwendung von Kontrastmitteln die

Trainingsphase für Untersucher verkürzt werden kann [169].

In der vorliegenden Studie wurde auch die Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente in jeder

Phase bzw. Bildgebungsmodalität ermittelt. Ohne Kontrastmittel betrug die Anzahl nicht

auswertbarer Segmente bei den untersuchten 48 Patienten 123 in Ruhe und 95 unter

Belastung. Nach Applikation von Kontrastmittel waren in Ruhe nur noch 18 Segmente und

unter Belastung 25 Segmente nicht beurteilbar. Damit verringerte sich die Anzahl nicht

beurteilbarer Segmente signifikant durch die Verwendung der Kontrastmittel

Optison®/Sonovue®. Hierdurch wurde eine für die Befundbeurteilung der

Wandbewegungsstörungen größere Sicherheit erreicht, die sich in unserer Studie durch den

Vergleich der diagnostischen Genauigkeit mit und ohne Kontrastmittel widerspiegelte.

62

Bei der Stressechokardiographie sollte wegen des zeitlichen und apperativen Aufwandes auf

eine gute Bildqualität und vollständige Abgrenzung der Endokardgrenzen geachtet werden.

Die Applikation eines Kontrastmittels bewirkt keine wesentliche Verlängerung der

Untersuchung. Auch ein ein venöser Zugang muß bei einer pharmakologischen Belastung

ohnehin gelegt werden. Eine gute Bildqualität ist die Vorraussetzung für die Beurteilung der

Wandbewegungsstörung und der daraus resultierenden diagnostischen Genauigkeit zur

Aufdeckung einer funktionell bedeutsamen Koronarerkrankung. In dieser Studie konnte

diesbezüglich gezeigt werden, dass durch den Einsatz der Kontrastmittel Optison®/Sonovue®

eine Verbesserung der Endokardabgrenzbarkeit erreichbar ist.

4.2. Wandbewegungsanalyse

Die regionalen Wandbewegungsstörungen des linken Ventrikels sind ein sensitiver und

spezifischer Marker für die Beurteilung der hämodynamischen Relevanz einer koronaren

Herzkrankheit. Die Stressechokardiographie hat sich durch die unkomplizierte

Durchführbarkeit als eine weit verbreitete Standardmethode zur Erfassung der

linksventrikulären Funktion im klinischen Alltag etabliert.

Die Stressechokardiogramme werden semiquantitativ interpretiert, wobei

Wandbewegungsstörungen bestimmten Myokardsegmenten zugeordnet werden. Das 16

Segmentmodell der American Society of Echocardiography (ASE) hat sich für die

Beurteilung durchgesetzt. Die Wandbewegungsstörungen sollten exakt den entsprechenden

Segmenten zugeordnet werden, um neben dem Schweregrad auch die Ausdehnung der

Wandbewegungsstörung zu bewerten. Die Beurteilung der Stressechokardiogramme ist

subjektiv und von der Erfahrung des Untersuchers abhängig. Selbst bei erfahrenen

Untersuchern ist die visuelle Beurteilung mit einer beträchtlichen Intra- und Inter- Observer-

Variabilität verbunden. Hoffmann et al. untersuchten in einer multizentrischen Studie an fünf

Zentren mit erfahrenen Untersuchern die interinstitutionelle Übereinstimmung bei der

Befundung von Dobutamin- Stressechokardiogrammen ohne Verwendung von

Kontrastmitteln. Die Verwendung unterschiedlicher Auswahlkriterien und die geringe

63

Übereinstimmung bei der Aquisition der Daten führten zu einer niedrigen Übereinstimmung

der verschiedenen Einrichtungen. Bei einer suboptimalen Endokarderkennbarkeit zeigte sich

eine erhöhte Variabilität in der Interpretation durch unterschiedliche Untersucher und führte

zu einer geringen diagnostischen Genauigkeit. Die fehlenden Übereinstimmungen schwankten

stark und erreichten bis zu 43% bei schlechter Bildqualität. Die Inter- Observer-

Übereinstimmungen innerhalb von Institutionen zeigten bessere Ergebnisse, wenn einheitliche

Beurteilungskriterien vorlagen [77]. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Standardisierung für

die Beurteilung von Echokardiogrammen notwendig ist. Das Ziel ist es daher, eine zu

vereinheitlichende quantitative Auswertmethode für die Lokalisation und Ausdehnung von

ischämischem Myokard zu finden. In einer zweiten Studie zeigte Hoffmann et al., dass durch

eine Standardisierung der Beurteilungkriterien und durch eine einheitliche Aufzeichnung der

Stressechokardiogramme die Inter- Observer- Variabilität gesenkt werden kann. Trotzdem

bestehen immer noch Unterschiede in der Beurteilung wenn die Bildqualität schlecht ist und

wenn nur geringe Wandbewegungsstörungen vorliegen. Die Beurteilung von subtilen

Änderungen von Wandbewegungen, wie zum Beispiel einer Akinesie in Ruhe, die während

der Belastung in eine Hypokinesie übergeht, ist mit großen Fehlern belastet [77,168]. Die für

die Auswertung anstatt von Videoaufnahmen verwendeten digitalen Bilder verbessern hier

nachweislich die Beurteilung von Echokardiogrammen [4,26].

Unklar ist derzeit noch, ob kontrastverstärkte Stressechokardiogramme abweichend von den

Kriterien für native DSE interpretiert werden müssen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es

daher, optimale Beurteilungskriterien für kontrastverstärkte Stressechokardiogramme vor dem

Hintergrund der FFR zu identifizieren.

Als Referenzmethode kam die Druckdrahtmessung mit der Berechnung der fraktionellen

Flussreserve zur Anwendung, die zu den Befunden der Kontrastechokardiographie in

Beziehung gesetzt wurde. Mit Berechnung der FFR kann der funktionelle Stenosegrad einer

Koronararterie ermittelt werden, gerade bei Patienten mit einer mittelgradigen Stenose kann

so eine sichere Diagnose des Schweregrades der KHK gestellt werden. Obwohl die

Berechnung der fraktionellen Flussreserve im Vergleich zur Stenosebeurteilung durch

Koronarangiographie deutliche Vorteile hat, zeigt auch die fraktionelle Flussreserve in

seltenen Fällen Limitationen. Dies ist z.B. bei Veränderungen der kleinen intramyokardialen

Gefäße (small vessel disease), die distal der epikardialen Koronargefäße liegen, der Fall.

64

Durch den erhöhten Gefäßwiderstand der veränderten intramyokardialen Gefäße kommt es

nach pharmakologischer Vasodilatation zu einem geringeren Anstieg des Blutflusses in den

Koronargefäßen [35,37]. Folglich kann der Schweregrad der Stenose unterschätzt werden, da

der geringere koronare Blutfluß mit einem geringen Druckgradienten korreliert [38]. Ein

zweiter wichtiger Gesichtspunkt ist, dass sich bei Patienten mit vorrausgegangenem

Myokardinfarkt der koronare Blutfluß im betroffenen Territorium verändert. In Abhängigkeit

von der Größe des betroffenen Myokards verringert sich der koronare Blutfluss umgekehrt

proportional. So kann bei einer vergleichbaren Koronarstenose ein noch vitales Herz eine

niedrigere FFR als das durch einen Myokardinfarkt geschädigte Herz haben, da der

Druckgradient durch den verminderten koronaren Blutfluss im infarktgeschädigten Herzen

verringert ist. Desweiteren zeigen die Koronargefäße im betroffenen Territorium ein

geringeres Ansprechen auf die pharmakologische Stimulation, woraus eine nur submaximale

Dilatation der Gefäße resultiert [38].

Insgesamt wurde die Messung der FFR jedoch sowohl in Bezug auf die Prognoseeinschätzung

als auch auf die diagnostische Wertigkeit in zahlreichen Studien an verschiedenen

Patientengruppen validiert und stellt eine äußerst robuste Methode zur Beurteilung von

fraglich signifikanten Koronarstenosen dar. Pijls et al. untersuchten die Wertigkeit der FFR

im Vergleich zur SPECT, dem Belastungs- EKG und der Stressechokardiographie an 45

Patienten mit einer Eingefäßerkrankung und ohne stattgehabten Myokardinfarkt. Mindestens

eine nichtinvasive Untersuchung war positiv, wenn die FFR< 0,75 als Grenzwert für eine

reversible Ischämie gewertet wurde. Es ergab sich eine Sensitivität von 80%, eine Spezifität

von 100% und eine diagnostische Genauigkeit von 93% [122]. Eine weitere Studie bestätigte

bei Patienten mit einer 2- Gefäßerkrankung, die sich einer Szintigraphieuntersuchung

unterzogen, eine FFR< 0,75 mit einer Sensitifität von 69% und Spezifität von 79% als besten

Wert [27]. Bruyne et al. untersuchten 57 Patienten mit kürzlich erlittenen Myokardinfarkt (>6

Tage) mittels SPECT. Es zeigte sich eine Sensitivität von 82% und Spezivität von 87%, wenn

die FFR< 0,75 war [161].

Die dynamische Belastung ist die gebräuchlichste Methode zur Stressechokardiographie bei

Verdacht auf eine koronaren Herzerkrankung [79,136,137]. Die für diese Methode in der

Literatur angegebenen Werte liegen zwischen 71% und 87% für die Sensitivität und zwischen

65

62% und 88% für die Spezifität [2,60,97,111,138]. Ein limitierender Faktor der Untersuchung

basiert auf der Art der Belastung. Viele Patienten sind bei dynamischer Belastung mittels

Fahrradergometrie die isolierte Beinarbeit nicht gewohnt und noch bevor eine kardiovaskuläre

Ausbelastung erreicht wird, brechen die Patienten die Untersuchung ab. Falsch- negative

Befunde sind auf unzureichende Ausbelastungsherzfrequenz oder das Vorliegen einer Ein-

Gefäßerkrankung oder einer mittelgradigen Stenose zurückzuführen [8,104]. Ist die erzielte

Herzfrequenz geringer als 85% der altersentsprechenden Zielfrequenz, können daher nahezu

keine diagnostischen Schlussfolgerungen gezogen werden.

In der vorliegenden Studie erfolgte die pharmakologische Belastung mittels Dobutamin.

Infolge der Applikation von Dobutamin traten während der Untersuchung bei 6 Patienten

kurzzeitige Nebenwirkungen auf. 8 Patienten berichteten über Schwindel, Kopfschmerzen

und Palpationen. Außerdem kam es bei weiteren 12 Patienten zu einem thorakalen

Engegefühl, welches nach Beendigung der Belastung rückläufig war. In 5 Fällen kam es

aufgrund thorakelem Endegefühl zu einem Abbruch der Untersuchung. Somit traten keine

schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.

Die Ergebnisse sind vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Studien [60,67,111,122].

Die Stressechokardiogramme ohne Verwendung von Kontrastmittel wurden nach den

standardisierten Richtlinien von Hoffmann et al. interpretierten. Ein Stressechokardiogramm

wird pathologisch gewertet, wenn sich mindestens ein Segment während der Belastung

verschlechtert. Falls ein basales Segment betroffen ist, muss ein direkt angrenzendes Segment

ebenfalls eine neue oder eine sich verschlechternde Wandbewegungsstörung aufweisen.

Für Stressechokardiographie mit Verwendung von Kontrastmitteln existieren keine

standardisierten Befundungsrichtlinien. In dieser Studie analysierten wir verschiedene

Beurteilungskriterien (Beurteilungsmodell A, B und C). Diese zeigten übergreifend für alle

Segmente des linken Ventrikels, wie auch für die vom Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

(GmittelSt) versorgten Segmente eine hohe diagnostische Genauigkeit. Die

Beurteilungsmodelle wurden nochmals nach verschiedenen Kriterien für die WBST

differenziert.

Vitales Gewebe bzw. eine kontraktile Reserve ist echokardiographisch definiert als eine

systolische Wanddickenzunahme unter inotroper Stimulation. Entsprechend bewertet das

Beurteilungsmodell A alle Echokardiogramme als pathologisch, die neu induzierte und/ oder

66

zunehmende WBST zeigen. Die Beurteilung von Wandbewegungsstörungen bei Patienten mit

einem primär normalen Myokard unter Ruhebedingungen und neu aufgetreten

Wandbewegungsstörungen unter Belastung ist leichter als die Erkennung einer

Verschlechterung von Dyssynergien eines bereits abnormen Ruheechokardiogramm unter

Belastung. Aus diesem Grund wurden unter Belastung gleichbleibende

Wandbewegungsstörungen beim Beurteilungsmodell B zusätzlich pathologisch gewertet. Das

Beurteilungsmodell B bewertet somit neu induzierte, zunehmende und/ oder gleichbleibende

WBST als pathologisch. Das Beurteilungsmodell C unterteilt das Patientenkollektiv und

bewertet Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt nach Beurteilungsmodell A und

Patienten ohne Myokardinfarkt nach Beurteilungsmodell B. Da bei Patienten mit

vorausgegangenem Myokardinfarkt im Nekroseareal belastungsunabhängige und damit

gleichbleibende Wandbewegungsstörung aufweisen, haben wir diese Unterteilung für das

Kollektiv vorgenommen. Bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt werden nur

neu induzierte und/ oder zunehmende Wandbewegungsstörungen pathologisch gewertet. Bei

Patienten ohne Myokardinfarkt werden zusätzlich gleichbleibende WBST pathologisch

gewertet. Die Beurteilungsmodelle (A, B und C) wurden nochmals für alle Segmente des

linken Ventrikels und für die vom Gefäß mit der mittelgradigen Stenose versorgten Segmente

bewertet. Zusätzlich wurden die Echokardiogramme nach der Anzahl der WBST

aufweisenden Segmente klassifiziert, wobei die Differenz alle Segmente1- KM, GmittelSt1-

KM und genau GmittelSt1- KM bedeutet, dass das Echokardiogramm pathologisch gewertet

wird, wenn ein Segment neu induzierte und/ oder eine zunehmende WBST aufweist. Die

Beurteilungskriterien Segmente2- KM, GmittelSt2- KM und genau GmittelSt2- KM sagen

aus, dass, falls die WBST basal auftritt, zwei direkt aneinander angrenzende Segmente

pathologisch sein müssen, um die Untersuchung pathologisch zu werten. Die Bewertung alle

Segmente3- KM, GmittelSt3- KM bzw. genau GmittelSt3- KM bedeutet, dass mindestens 2

direkt aneinander angrenzende Segmente pathologisch sein müssen.

Die größte diagnostische Genauigkeit ergab sich, wenn mindestens zwei direkt aneinander

angrenzender Segmente (alle Segmente3- KM) pathologisch waren. Das Ergebnis ist für alle

drei unterschiedlichen Bewertungsmodelle (A, B und C), die den gesamten linken Ventrikel

berücksichtigen, zutreffend.

67

Für die Beurteilung, dass alle induzierten und sich verschlechternden

Wandbewegungsstörungen eines Echokardiogramms (Beurteilungsmodell A) pathologisch

gewertet werden, errechneten sich folgende Ergebnisse: die Sensitivität betrug 71%, die

Spezifität 77% und die Accuracy 76%. Ohne Kontrastmittel zeigte sich im Vergleich hierzu

eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von 71% und eine Accuracy von 64%. Bei der

Hälfte der Patienten bestand keine Kongruenz der falsch positiven Befunde bei Erhebung mit

bzw. ohne Kontrastmittel. Für das Beurteilungsmodell B errechnete sich die größte

diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität von 86%, einer Spezifität von 74% und einer

Accuracy von 78%. Ohne Kontrastmittelapplikation betrug die Sensitivität 64%, die Spezifität

55% und die Accuracy 58%.

Beim Beurteilungsmodell C betrug die Sensitivität 86%, die Spezifität 74% und die Accuracy

78%. Ohne Kontrastmittel war die Sensitivität 64%, die Spezifität 55% und die Accuracy

58%.

Nach stattgehabtem Myokardinfarkt war die Spezifität bei der Beurteilung einer koronaren

Herzerkrankung für die Stressechokardiographie vermindert. Bei 7 Patienten mit

vorrausgegangenem Myokardinfarkt zeigten sich WBST im Echokardiogramm, die

Refenenzmethode zeigte eine FFR > 0,75 und wurde als nicht pathologisch eingestuft. Dies

kann zum einen an einer ausgedehnten Narbenbildung liegen, die keinerlei

Periinfarktischämie mehr entstehen lässt, zum anderen an der erschwerten Erkennung einer

Ischämie im Periinfarktgewebe. Jeder der 7 Patienten zeigte zusätzlich in der

Koronarangiographie eine Mehrgefäßerkrankung. Im Patientenkollektiv ohne stattgehabten

Myokarddinfarkt zeigte sich demgegenüber nur bei einem Patienten ein pathologisches

Echokardiogramm bei einer normalen FFR. Die Ergebnisse zeigen, dass für die Erkennung

einer hämodynamisch relevanten KHK die Spezifität insbesondere für Patienten mit

stattgehabten Myokardinfarkt und einer Mehrgefäßerkrankung vermindert ist.

Möglicherweise wäre eine Verschiebung der Grenze für einen als pathologisch gewerteten

Befund, zum Beispiel auf eine FFR von 0,85, bei diesen Patienten angebracht. Die Basis für

diese Überlegung ist die Tatsache, dass gerade bei Patienten mit vorausgegangenem

Myokardinfarkt der koronare Blutfluß im betroffenen Infarktareal verändert ist und die FFR

unterschätzt werden kann. Für dieses Patientenkollektiv hätte sich, retrospektiv betrachtet,

eine Verbesserung der Spezifität ergeben, da 4 von den 7 Patienten eine FFR < 0,85 zeigten.

Desweiteren wird hier auch der limitierende Faktor dieser Untersuchungstechnik deutlich, der

68

auf die subjektive Beurteilung von WBST angewiesen ist, die gerade bei diesem komplexen

Patientenkollektiv mit mittelgradigen Koronarstenosen schwierig ist. 3 Patienten wiesen ein

falsch negatives Streßechkardiogramm auf, einer von den drei Patienten hatte einen

stattgehabten Myokardinfarkt. Weitere 22 Patienten zeigten schon in Ruhe WBST, was

gerade bei der subjektiven Beurteilung dieser Untersuchungsmethode einen limitierenden

Faktor darstellt.

Die Dobutamin- Stressechokardiographie mit Verwendung eines Kontrastmittels ist der

nativen Untersuchung bei der Erkennung stressinduzierter Wandbewegungsstörungen bei

Patienten mit einer mittelgradigen Koronarstenose deutlich überlegen. Die besten Ergebnisse

konnten mit dem Beurteilungsmodell B und C erreicht werden. Die Sensitivität konnte mit

Kontrastmittel von 64% auf 86%, die Spezifität von 55% auf 74% und die Accuracy von 58%

auf 78% gesteigert werden. Die verschiedenen Beurteilungskriterien (alle Segmente1- KM vs.

alle Segmente3- KM) zeigen mit der Maßgabe, dass mindestens 2 Segmente pathologisch sein

müssen, eine deutliche Verbesserung der Spezifität (48% vs. 74%) und im Vergleich nur eine

geringere Verminderung der Sensitivität (93% vs. 71%).

Zusammenfassend kann aus den gewonnenen Ergebnissen gefolgert werden, dass es die nach

KM- Applikation verbesserte Bildqualität ermöglicht, zwei anstatt wie bei nativer

Untersuchung nur ein pathologisches Segment für die Annahme einer signifikanten

Koronarstenose zu fordern. Hierdurch erhöht sich vor allem die Spezifität der Methode.

Die verschiedenen Bewertungsmodelle zeigen, dass sich die diagnostische Genauigkeit

deutlich verbessert, wenn auch gleichbleibende Wandbewegungsstörungen pathologisch

gewertet werden. Die Sensitivität steigerte sich deutlich (71% vs. 86%) und die Spezifität

wiederum verminderte sich nur geringfügig (77% vs. 74%).

Die dem Gefäß mit der, in der Koronarangiographie ermittelten, mittelgradigen Stenose

zugeordneten Segmente wurde ebenfalls anhand der drei unterschiedlichen

Beurteilungsmodelle analysiert. Die entsprechenden Segmente wurden nach zwei

unterschiedlichen Bedingungen differenziert. Entweder mussten die pathologischen

Segmente direkt dem Gefäß zugeordnet bzw. direkt hieran angrenzende Segmente sein. Oder

es wurden nur Segmente analysiert, die aussschließlich direkt dem Gefäß zugeordnet waren.

69

Für die Beurteilung, dass die pathologischen Segmente direkt dem Gefäß zugeordnet bzw.

direkt hieran angrenzende Segmente sein sollten, ergaben sich für das Beurteilungsmodell A

folgende Ergebnisse. Die Auswertung GmittelSt3- KM zeigte mit 76% die größte

diagnostische Genauigkeit, eine Sensitivität von 71% und eine Spezifität von 71%. Im

Vergleich hierzu wurde für genau GmittelSt3- KM eine Sensitivität von 42%, eine Spezifität

von 87% und eine Accuracy von 73% berechnet. Aufgrund der niedrigen Sensitivität eignet

sich damit die Methode in dieser Studie nur begrenz zur Diagnostik einer koronaren

Herzkrankheit. Die geringe Sensitivität lässt sich am ehesten dadurch erklären, dass nur

Segmente, welche direkt vom stenosierten Gefäß versorgt wurden, in die Beurteilung

einflossen. Die Anzahl der so beurteilbaren Segmente ist gering, was die niedrige Sensitivität

und hohe Spezifität am ehesten erklären könnte. Nur neue oder sich verschlechternde WBST

wurden pathologisch gewertet. Da aber gerade die vom Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

versorgten Segmente schon in Ruhe bei der Mehrzahl der Patienten WBST aufweisen, ist

gerade hierdurch eine deutlich schwierigere Beurteilung bei diesem Modell problematisch.

Für das Beurteilungsmodell B ergaben sich die besten Ergebnisse für GmittelSt3- KM. Die

Sensitivität betrugt 86%, die Spezifität 74% und die Accuracy 78%. Für die Beurteilung

genau GmittelSt1- KM ergab sich eine Sensitivität von 79%, eine Spezifität von 74% und eine

Accuracy von 76%. Die besseren Ergebnisse im Vergleich zu dem Beurteilungsmodell A

erklären sich am ehesten durch das zusätzliche Kriterium, dass auch gleichbleibende WBST

pathologisch gewertet wurden. Der Hintergrund ist, dass wie die Mehrzahl der Patienten

schon in Ruhe WBST aufweist, die die Beurteilung von Dyssynergien erschweren.

Auch für das Beurteilungsmodell C errechnete sich wieder die größte diagnostische

Genauigkeit für GmittelSt3- KM. Die Sensitivität betrug 86%, die Spezifität 74% und die

Accuracy 78%.

Die übereinstimmenden Ergebnisse von Beurteilungsmodell B und C erklären dadurch, dass

jeweils 2 Patienten mit und 2 Patienten ohne Myokardinfarkt gleichbleibende

Wandbewegungsstörung aufzeigten und sich die unterschiedlichen Bewertungskriterien des

Beurteilungsmodells C sich somit gegeneinander aufheben. Trotzdem scheint die

unterschiedliche Beurteilung von WBST in Ruhe für Patienten mit und ohne abgelaufenen

Infarkt sinnvoll zu sein, da für die WBST ein jeweils anderer pathphysiologischer

70

Hintergrund gegeben ist. Allerdings muß die Relevanz einer solchen Unterscheidung an einer

größeren Population untersucht werden.

In einer großen Arbeit mit 2246 Patienten wurde die Sensitivität, Spezifität und Accuracy zur

Erkennung einer koronaren Herzerkrankung anhand von 28 Studien, die eine Belastung mit

Dobutamin durchführten, errechnet. Die Sensitivität variierte von 54% bis 100%, die

Spezifität von 60% bis 94%. Diese Varianz kann durch unterschiedliche Patientenanzahlen,

den Einschluß von Patienten mit Ein- und Mehrgefäßerkrankungen, unterschiedliche

Dosierungen von Dobutamin, Einschluß von Patienten mit und ohne abgelaufenen

Myokardinfarkt, die Einnahme von Betablockern und vor allem auch die unterschiedliche

Definition für die Signifikanz einer Koronarstenose erklärt werden. Die Untersuchungen

zeigten für Patienten mit einer Mehrgefäßerkrankung eine höhere Sensitivität als für Patienten

mit einer Eingefäßerkrankung, da weniger geschädigtes Myokard vorhanden ist [104,137].

Die durchschnittliche Sensitivität lag übergreifend bei 80%, die Spezifität bei 84% und die

Accuracy bei 81%. Diese relativ gute diagnostische Wertigkeit mag vor allem darauf beruhen,

dass auch Patienten mit fehlender oder hochgradiger KHK eingeschlossen wurden, bei denen

ein normales Wandbewegungsmuster bzw. eindeutige Wandbewegungsstörungen klar zum

Ausdruck kam. Zudem wurden in den publizierten Studien in der Regel nur Patienten mit

guter echokardiographischer Darstellbarkeit eingeschlossen. Elhendly et al. untersuchten an

170 Patienten die diagnostische Genauigkeit zur Beurteilung einer koronaren Herzerkrankung

anhand von Wandbewegungsstörungen des gesamten linken Ventrikels und nochmals

unterteilt nach einer vom Koronargefäß versorgten Region [46]. Als Referenzmethode diente

die Koronarangiographie (eine Koronarstenose von >50% wurde als pathologisch gewertet).

Es zeigte sich eine Sensitivität von 70%, eine Speziftät von 74% und eine diagnostische

Genauigkeit von 71%. Die Differenzierung nach WBST entsprechend der Versorgungsregion

einzelner Koronargefäße für die Diagnose einer KHK zeigte eine deutliche Überlegenheit für

die Region des RIVA verglichen mit RCA und RCX (Spezifität 63% vs 33%, 37%). Frühere

Studien zeigen ebenfalls eine geringere Sensitivität von WBST der Regionen von RCA und

RCX im Vergeich zur isolierten Betrachtung des RIVA- Versorgungsgebietes [73]. Zu

erklären sind die Ergebnisse am ehesten durch das deutlich größere Versorgungsgebiet des

RIVA im Vergleich zu RCA und RCX.

71

In den meisten Arbeiten wurde die Koronarangiographie als Goldstandard herangezogen.

Aber auch sie ist in der Aussage limitiert, da das zweidimensionale Luminogramm nicht

genau der dreidimensionalen Koronararchitektur entspricht. Außerdem kann der ermittelte

Stenosegrad eines Koronargefäßes nicht exakt mit der hämodynamischen Auswirkung ins

Verhätnis gesetzt werden. Dementsprechend wird eine signifikante Koronarstenose in den

Arbeiten unterschiedlich definiert. Während in den meisten Studien Koronarstenosen von

mindestens 50% als signifikant definiert wurden, setzten andere Untersucher teilweise eine

Stenose von mindestens 70% voraus [11,44,46,81]. Der Vorteil der Druckdrahtmessung, die

in dieser Studie als Refenzmethode genutzt wurde, zeigt sich besonders bei Patienten mit

einer mittelgradigen Koronarstenose. Mit der fraktionellen Flussreserve kann die

hämodynamische Relevanz einer Stenose quantifiziert werden und korreliert besser mit den

Ergebnissen von nichtinvasiven Untersuchungsmethoden.

Bei Patienten unmittelbar nach einem akuten Myokardinfarkt können sich andere

Kontraktionsmuster im Vergleich zu Patienten mit einer chronischen Myokardischämie und

begleitender linksventrikulärer Dysfunktion aufzeigen. Besonders aus therapeutischer Sicht ist

es wichtig, zwischen vital erholungsfähigem Myokard und irreversibel geschädigtem

Myokard zu unterscheiden. Durch diese Unterscheidung können die Erfolgsaussichten einer

geplanten Revaskularisationen eingeschätzt werden, gerade Patienten ohne eine durch die

Intervention zu erwartende Verbesserung kann ein solch invasiver Eingriff erspart werden

[9,19,25,82]. Kurz nach einem Myokardinfarkt kann es unter Dobutaminbelastung zu einem

biphasischen Kontraktiosmuster (Vitalitäts- und Ischämienachweis) als Ausdruck eines

„stunning myocardium“ kommen [121]. Ein „stunning myocardium“ ist durch eine fehlende

Beziehung zwischen der normalisierten regionalen myokardialen Durchblutung und der

anhaltend reduzierten kontraktilen Funktion definiert. Es resultiert ein inadäquater Anstieg der

kontraktilen Funktion während der inotropen Stimulation. In einem Tiermodell konnte gezeigt

werden, dass in Ruhe eine nur 20%ige Nekrose des gesamten transmuralen Myokards eine

Akinesie bewirken kann, da gerade die subendokardialen Muskelschichten im Wesentlichen

zur systolischen Wandverdickung in Ruhe beitragen. Das eigentlich vitale Myokard kann so

falsch eingeschätzt werden [121]. Eine weitere Studie an 115 Patienten zeigte, dass sich

postinfarziell in Abhängigkeit von einer biphasischen Antwort oder von einer anhaltenden

72

monophasischen Kontraktionssteigerung eine eventuelle Funktionsverbesserung der

jeweiligen Segmente bei 77%, bei akinetischen Segmenten bei 87% vorhersagen lässt [151].

Das „hibernating myocardium“ bezeichnet hingegen eine chronische Schädigung mit

reversiblem Funktionsverlust von Myokard, wobei es zu strukturellen Veränderungen der

Myozyten kommt. Das Kontraktionsmuster ist gekennzeichnet durch eine vorübergehende

Wanddickenzunahme unter niedriger Dobutaminbelastung als Hinweis auf vitales Myokard,

unter maximaler Belastung kommt es jedoch zu Wandbewegungsstörungen [121].

Für Patienten mit einer Mehrgefäßerkrankung und einem vor kurzem stattgehabten

Myokardinfarkt zeigten Berthe et al. für das Erkennen einer relevanten Stenosierung mittels

Stressechokardiographie eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 88% [18].

Takeuchi et al. errechneten für diese Methode nach kürzlich abgelaufenem Myokardinfarkt

das jeweilige Infarktgefäß betreffend eine Sensitivität von 93% und eine Spezifität von 91%

[156].

Das Ergebnis einer stressechokardiographischen Untersuchung zur Beurteilung der

Langzeitprognose besitzt eine hohe Wertigkeit sowohl für Patienten nach einem

Myokardinfarkt oder einer Angioplastie, ebenso wie für Patienten mit Verdacht auf eine

koronare Herzkrankeit [94,133]. Poldermans et al. untersuchten 1734 Patienten mittels

Dobutaminstressechokardiographie, der durchschnittliche Beobachtungszeitraum (n= 1659)

betrug 36 Monate. Die Studie zeigte, dass Patienten entsprechend der

Stressechokardiographiebefunde in verschiedene Risikogruppen aufgeteilt werden können.

Patienten mit induzierten Ischämien während der Belastung hatten ein hohes Risiko, ein

kardiales Ereignis innerhalb nächsten Jahre zu erleiden. Ein mittleres Risiko zeigte sich bei

Patienten mit Wandbewegungsstörungen in Ruhe, ein niedriges Risiko und demzufolge eine

gute Prognose hatten Patienten mit einem normalen Stressechokardiogramm. Sie wiesen für

einen 5- Jahreszeitraum ein jährliches Risiko für einen kardial bedingten Tod oder einen

Myokardinfarkt von 1,3% auf [107]. Bei Patienten mit arteriellem Hypertonus ist aus

therapeutischen und prognostischen Gründen wichtig zu unterscheiden, ob Angina Pectoris -

Beschwerden aufgrund einer Hypertonie oder einer koronaren Herzkrankeit bestehen [53].

Trotz normalen epikardialen Gefäßen in der Koronarangiographie kann eine Ischämie

vorherrschen, da die intramyokardialen Gefäße betroffen sein können [85,86].

73

Die Stressechokardiographie gilt als eine benutzerfreundliche, preisgünstige und mit relativ

geringem Aufwand durchführbare Untersuchung [120]. Diese Tatsache führt dazu, dass

immer mehr Ärzte sich dieser Untersuchungsmethode bedienen, da zunehmend weniger

Erfahrung eingebracht wird, sinkt die Qualität dieser Untersuchung nennenswert [109].

Die diagnostische Genauigkeit ist von der spezifischen Erfahrung des Arztes, der die

Untersuchung auswertet, abhängig. Picano et al stellten in einer Untersuchung fest, dass ein

Anfänger mindestens 100 Echokardiogramme zusammen mit einem erfahrenen Arzt

auswerten sollte, um ein adäquates Untersuchungsergebnis zu erreichen [118]. 17

Kardiologen mit wenig Erfahrung (<100 Echokardiogramme) in der Interpretation von

Stressechokardiogrammen nahmen an einem 2- Tage- Intensivkurs zu dessen Erlernung teil.

Zu Beginn des ersten Tages lag die Übereinstimmung in der Gruppe bei 33%. Nach

Komplettierung des 2- Tages- Trainings lag die Übereinstimmung bei 81% [163].

Standardisierte Kriterien, die in diesen Trainingskursen vermittelt werden, verbessern die

diagnostische Genauigkeit und reduzieren die Inter- Observer Variabilität [81]. Zamorano et

al. untersuchten, wie sich bei der Interpretation von Stressechokardiogrammen die

Übereinstimmung eines erfahrenen Kardiologen und einem, der nur Erfahrung in der

Beurteilung von Ruheechokardiogrammen hatte, durch die Verwendung eines Kontrastmittels

veränderte. Die Übereinstimmung ohne Kontrastmittel war niedrig (Kappa- Index 0,58). Nach

Applikation eines Kontrastmittels verbesserte sich der Kappa- Index auf 0,83. Diese Studie

zeigt, dass durch die Verwendung von Kontrastmitteln die Trainingsphase verkürzt werden

kann.

Während der Auswertung der Stressechokardiogramme der vorliegenden Studie zeigte sich,

dass die Beurteilung der echokardiographischen Bildsequenzen nach KM- Gabe deutlich

schneller erfolgte. Somit könnte der geringfügig erhöhte Untersuchungsaufwand durch eine

kürzere Interpretationszeit zumindest teilweise kompensiert werden.

Limitierende Faktoren der vorliegenden Studie sind die begrenzte Anzahl der

Studienteinehmer und die heterogenen Patientencharakteristika (Pat. mit/ ohne

Myokardinfarkt und Mehrgefäßerkrankungen). Zum anderen wurden nur Patienten mit

mittelgradigen Koronarstenosen in die Studie eingeschlossen, welche hinsichtlich der

hämodynamischen Relevanz schwerer zu beurteilen sind.

74

4.3. Myokard-Perfusionsszintigraphie

Die intravenös applizierten radioaktiven Substanzen reichern sich entsprechend der

myokardialen Perfusion und Stoffwechsellage im Herzmuskelgewebe an. Die szintigraphisch

dokumentierten Speicherdefekte können als Perfusionsstörungen interpretiert werden bevor

eine Ischämie und demzufolge eine Wandbewegungsstörung auftritt [89]. Minderperfusionen

können auf diese Weise schon ab einem koronarangiographischen Stenosegrad von 30-45%

identifiziert werden [66,83]. Eine inhomogene Perfusionsverteilung muß aber nicht

zwangsläufig mit einer myokardialen Perfusionsstörung einhergehen. Aufgrund von

Weichteilen (Mamma, Adipositas) kann es zu einer Strahlungsabschwächung kommen [42].

Daraus resultieren falsch- positive Befunde, die die Spezifität vermindern. Dieses Problem

wurde erst durch die Attenuationskorrektur mittels Transmissionsaufnahmen reduziert

[51,154].

Zahlreiche Studien untersuchten vergleichend die diagnostische Genauigkeit von

Myokardszintigraphie und Echokardiographie. Dabei wird ersichtlich, dass die

Myokardszintigraphie eine höhere Sensitivität aber eine niedrigere Spezifität im Vergleich zur

Echokardiographie aufweist [81].

Die höhere Sensitivität der nuklearmedizinischen Untersuchung bestätigt sich auch in dieser

Arbeit. In der vorliegenden Studie betrug die Sensitivität 92% im Vergleich zur

Belastungsechokardiographie mit 86%. Die geringere Spezifität der Perfusionsszintigraphie

entspricht bisher publizierten Daten. Sie beträgt in dieser Arbeit 60%, im Vergleich dazu die

der Belastungsechokardiographie 74%. Die Sensitivität, beschränkt auf Perfusionsstörugnen

im relevanten Versorgungsgebiet des betrachteten Gefäßes mit der mittelgradigen

Koronarstenose, beträgt für die Perfusionsszintigraphie 73% und für die

Belastungsechokardiographie 71%. Die Spezifität betrug 67% für die Perfusionsszintigraphie

und 77% für die Belastungsechokardiographie.

Die höhere Sensitivität kann möglicherweise dadurch erklärt werden, dass die

Myokardszintigraphie im Vergleich zur Kontraktilitätsbeurteilung durch die

Stressechokardiographie einen niedrigeren Grad von zellulärer Integrität benötigt [153].

75

Pathophysiologisch lässt sich die Diskrepanz dadurch erklären, dass das geschädigte Myokard

zwar perfundiert wird, trotzdem aber eine Wandbewegungsstörung nachweisbar ist.

Hoffmann et al. führten eine Vergleichsstudie zwischen dynamischer und pharmakologischer

Stressechokardiographie und Myokardszintigraphie durch. Die Koronarangiographie diente

als Referenzmethode und Koronarstenosen ≥70% wurden als signifikant gewertet. Es konnte

gezeigt werden, dass die dynamische wie auch die pharmakologische Stressechokardiographie

und die Szintigraphie hinsichtlich der diagnostischen Genauigkeit keine signifikanten

Unterschiede aufweisen [75]. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich auch in der von Marwick et

al. geführten Vergleichsstudie zwischen der Dobutamin- Stressechokardiographie und der

Dobutamin- Perfusiosszintigraphie. Die Sensitivität für die Stressechokardiographie betrug

85%, für die Szintigraphie 80%. Die Spezifität war für die MIBI- Perfusionsszintigraphie

geringgradig niedriger: 71% vs. 84%. Der Vergleich der diagnostischen Genauigkeit beider

Untersuchungen ergab keine signifikanten Unterschiede [20]. Ho et al. verglichen die

Dobutamin- Stressechokardiographie mit der Dipyridamol- Thallium-201- SPECT- Methode.

Hierbei betrug die Sensitivität 98% für die Szintigraphie und 93% für die Dobutamin-

Stressechokardiographie, die Spezifität war mit jeweils 73% für beide Untersuchungen nicht

unterschiedlich. Eine Kombination beider Verfahren ließ die Sensitivität auf 100% steigen,

die Spezifität fiel jedoch auf 45% [160]. In weiteren 10 Studien mit 651 Patienten, untersucht

mittels dynamischer und pharmakologischer Belastung, betrug die mittlere Sensitivität der

Stressechokardiographie 70%. Die Sensitivität der Stress- Perfusionsszintigraphie ergab mit

mit 88% einen höheren Wert. Dagegen war die Spezifität der Myokardszintigraphie mit 67%

niedriger als die der Stressechokardiographie mit 90%. Die diagnostische Genauigkeit war in

beiden Untersuchungen nahezu gleich mit 77% für die Echokardiographie und 81% für die

Szintigraphieuntersuchung [81]. Eine jedoch entscheidende Limitation praktisch aller

genannten Arbeiten ist der fehlende validierte Goldstandard, die Referenzmethode.

In der vorliegenden Arbeit wurde ein hinsichtlich der Komorbiditäten und koronaren

Vorerkrankungen heterogenes Kollektiv eingeschlossen. Die diagnostische Wertigkeit der

Myokardszintigraphie kann durch z.B. vorausgegangene Myokardinfarkte oder eine

bestehende linksventrikuläre Hypertrophie begrenzt werden. Silber et al. verglichen die

diagnostische Genauigkeit der Dobutaminbelastung und der Perfusionsszintigraphie an

76

jeweils 50 Patienten mit und ohne vorausgegangenem Myokardinfarkt. Patienten ohne

vorausgegangenen Myokardinfarkt zeigten eine hohe Übereinstimmung bezüglich neu

induzierter Wandbewegungsstörungen und dem Auftreten von Perfusionsdefekten. Die

Übereinstimmung lag bei 84%. Demgegenüber war die Übereinstimmung bei Patienten mit

einem abgelaufenen transmuralen Myokardinfarkt niedriger (76%). Die Sensitivität und die

Spezifität bzgl. induzierbarer Ischämien waren sowohl für die Perfusionsszintigraphie als

auch für die Dobutamin- Belastung vermindert. Nach einem Myokardinfarkt korrelieren die

während der Belastung entstehenden Perfusionsdefekte nicht zwingend mit dem Stenosegrad

des Koronargefäßes [20,160].

Die limitierenden Faktoren der nuklearmedizinischen Untersuchung sind die

Strahlenbelastung, die Kosten und die geringere Verbreitung der hierzu notwendigen Geräte.

Ein Vorteil der Myokardszinigraphie ist die simultane Durchführbarkeit mit der

Stressechokardiographie. Nachdem der Patient sich der Echokardiographieuntersuchung

unterzogen hat und die Aufzeichnungen für die maximale Belastung erfolgt sind, kann die

Applikation des Radiopharmakons sofort im Anschluss erfolgen. Das setzt jedoch eine enge

Zusammenarbeit von Nuklearmedizinern und Kardiologen voraus, kann aber auch zu einer

Entlastung für den Patienten führen.

Ob jedoch durch die kombinierte Untersuchung mittels Stressechokardiographie und

Myokardszintigraphie der diagnostische Nutzen relevant verbessert werden kann und ob sich

dieses Vorgehen als kosteneffizient erweist, muß erst anhand größerer Patientenzahlen

geprüft werden.

77

5. Zusammenfassung

In der vorliegenden klinischen Studie untersuchten wir die diagnostische Genauigkeit zweier

nichtinvasiver Verfahren nämlich des Nachweises der nativen und kontrastmittelverstärkten

Stressechokardiographie sowie der Myokardszintigraphie bei visuell als mittelgradig

imponierenden Koronarstenosen. Eingeschlossen wurden 48 Patienten mit einer

angiographisch nachgewiesenen 50- 75% Lumenreduktion eines Herzkranzgefäßes. Die

Untersuchungen wurden simultan mittels pharmakologischer Belastung (Dobutamin)

durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Als Referenzmethode diente die

Druckdrahtmessung, welche eine Objektivierung der hämodynamischen Relevanz auch

mittelgradiger Koronarstenosen durch die Ermittlung der fraktionellen Flussreserve als

Quotienten aus post- und prästenotischem Druck direkt im Koronargefäß ermöglicht.

Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Analyse der Beurteilbarkeit und diagnostischen

Wertigkeit von Dobutamin- Stressechokardiogrammen vor und nach Applikation von

Kontrastmitteln der 2. Generation (Optison® bzw. Sonovue®).

In der vorliegenden Studie erwies sich die intravenöse Injektion von Optison®/ SonoVue®

als sicher und gut verträglich. Die selten beobachteten vorübergehenden

Geschmackssensationen und Unwohlsein waren von kurzer Dauer, schwere Nebenwirkungen

wurden nicht beobachtet.

Die Interpretation aller Echokardiogramme erfolgte gemäß dem 16 Segmentmodell der

American Society of Echocardiography. Die Endokarddelineation wurde sowohl in Ruhe als

auch unter Belastung bewertet, wobei eine signifikante Verbesserung nach Injektion des

Kontrastmittels erreicht wurde. Der Endokarddelineation- Index (0=nicht beuteilbar bis 3=gut

beuteilbar) stieg jeweils signifikant von 1,55 auf 2,71 in Ruhe und von 1,63 auf 2,82 unter

Belastung. Der Index steigerte sich insbesondere in den apikalen, anterioren und lateralen

Segmenten, was für die klinische Praxis vor allem eine Verbesserung der Beurteilung der

hämodynamischen Relevanz von Stenosen des Versorgungsgebietes von RIVA und RCX

78

bedeutet. Die Segmente des RCA-Versorgungsgebietes waren bereits in der nativen

Bildgebung ausreichend beurteilbar.

Die Stressechokardiogramme wurden bezüglich der Wandbewegungsstörungen von zwei

unabhängigen und erfahrenen Untersuchern ohne Kenntnis der Ergebnisse der anderen

Ischämietests bzw. des Ergebnisses der Koronarangiographie und der Bestimmung der

fraktionellen Flussreserve beurteilt. Die Befundung erfolgte für alle Segmente des linken

Ventrikels. Die Nativuntersuchungen wurden gemäß den standardisierten Richtlinien von

Hoffmann et al. interpretiert. Für die Bewertung der kontrastverstärkten

Stressechokardiogramme wurde, sich an den Ergebnissen der Druckdrahtmessung

orientierend, ein optimales Bewertungsmodell gesucht. Die größte diagnostische Genauigkeit

ergab sich, wenn neu induzierte, gleich bleibende oder zunehmende

Wandbewegungsstörungen in mindestens 2 direkt aneinander angrenzenden Segmenten als

pathologisch gewertet wurde. Ohne Applikation von Kontrastmittel errechnete sich eine

diagnostische Genauigkeit von 58%. Durch die Gabe von Optison® verbesserte sie sich

signifikant auf 78%. Ohne Kontrastmittel wurden 3 Patienten weniger richtig- positiv

befundet, dadurch entfielen sie der Diagnose einer signifikanten koronaren Herzkrankheit. Bei

weiteren 6 Patienten ergab sich ein falsch-positiver Befund, der zu einer Koronarangiographie

mit dem Ziel der Intervention geführt hätte. Die relativ geringe diagnostische Genauigkeit der

nativen Stressechokardiographieuntersuchung lässt sich am ehesten durch die spezielle

Studienpopulation erklären, alle Patienten wiesen schwierig zu beurteilende mittelgradige

Stenosen auf.

Im klinischen Alltag kann man daher erwarten, dass die Kontrastmittelapplikation für

Patienten mit einer mittelgradigen Koronarstenose eine gute Alternative darstellt, um durch

Optimierung der Endokardbeurteilung auch diskrete Wandbewegungsstörungen zu erkennen

und somit die Anzahl unnötiger invasiver Untersuchungen und Interventionen zu reduzieren.

Bei der Myokardszintigraphie wurden alle neuen und unter Belastung zunehmenden Defekte

als pathologisch bewertet. Persistierende Defekte und Inhomogenitäten galten als nicht

pathologisch.

Die perfusionsszintigraphische Untersuchung errreichte mit 92% Sensitivität den höchsten

Wert, jedoch mit einer relativ geringen Spezifität von 60% und einer diagnostischen

79

Genauigkeit von 69%. Die Myokardszintigraphie zeigte hinsichtlich der Sensitivität der

Stressechokardiographie überlegen, was zu einem Vorteil bei der Erkennung einer koronaren

Herzerkrankung führt. Nachteilig ist die große Rate an falsch positiven Befunden. Die

separate Beurteilung der vom stenosierten Zielgefäß versorgten Region ergab einen Anstieg

der Spezifität auf 67%, zeigte jedoch gleichzeitig eine Reduzierung der Sensitivität auf 73%

und der diagnostischen Genauigkeit auf 68%. Die Perfusionsszintigraphie zeigte somit im

Vergleich zur Stressechokardiographie an diesem Kollektiv eine deutlich niedrigere

diagnostische Genauigkeit (69% vs. 78%).

Die vorliegende Studie zeigt, dass die die Kontraststressechokardiographie als nichtinvasive

Untersuchungsmethode bei der Diagnose der hämodynamischen Relevanz mittelgradiger

Stenosen eine bedeutende Rolle spielt, da sie die nichtinvasive Beurteilung der funktionellen

Auswirkung einer Koronarstenose gegenüber der nativen Untersuchung verbessert.

Der limitierende Faktor dieser Arbeit ist die nur begrenzte Anzahl der Studienteilnehmer. Es

bedarf weiterer Untersuchungsreihen an größeren Studienpopulationen, um die verschiedenen

Beurteilungsmodelle für die Kontrastmitteluntersuchung zu bestätigen und im klinischen

Alltag zu etablieren.

80

6. Anhang Patienten Anzahl der Patienten Geschlecht m= männlich, w= weiblich Gefäßerkrankung 1= Eingefäßerkrankung,

2= Zweigefäßerkrankung 3= Dreigefäßerkrankung

FFR fraktionelle Flußreserve MI Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 1= ja, 2= nein GmittelST Gefäß mit der mittelgradigen StenoseRIVA/RCX/RCA MI-GmittelSt Myokardinfarkt im Gefäß mit der mittelgradigen Koronarstenose

1=ja, 2=nein WBST- Ventrikel Wandbewegungsstörungen im Ventrikel WBST- GmittelSt Wandbewegungsstörungen im Gefäß mit der mittelgradigen Stenose 0- nicht beurteilbar 1- normal 2- Ruhe normal, belastungsinduzierte WBST 3- WBST: Ruhe+ Belastung (Ruhe< Belastung) 4- WBST: Ruhe+ Belastung ( Ruhe~ Belastung)

5- WBST: Ruhe+ Belastung ( Ruhe> Belastung) Szinti- Ventrikel Perfusionsdefekte im Ventrikel 1- pathologisch, 2- nicht pathologisch Szinti- GmittelSt Perfusionsdefekte im Gefäß mit der mittelgradigen Stenose

1- pathologisch, 2- nicht pathologisch 2-

Patient Geschlecht Gefäßerkrankung FFR MI GmittelStMI-GmittelSt

WBST- Ventrikel

WBST- GmittelSt

Szinti- Ventrikel

Szinti-GmittelSt

1 m 3 0,85 1 RCX 2 3 3 2 22 m 3 0,76 2 RCA 2 1 1 2 23 w 3 0,91 2 RIVA 2 0 0 2 24 m 2 0,79 2 RIVA 2 1 1 1 15 w 3 0,60 2 RCX 2 1 1 1 16 m 3 0,93 2 RCX 2 1 1 1 17 m 2 0,86 2 RCX 2 1 1 0 08 m 2 0,87 1 RIVA 2 1 1 1 19 m 2 0,91 2 RCX 2 1 1 2 2

10 w 1 1,00 2 RIVA 2 1 1 2 211 w 3 0,84 2 RCA 2 1 1 2 212 w 2 1,00 1 RCA 2 1 1 1 113 m 2 0,94 1 RCX 2 4 4 0 014 w 3 0,62 1 RIVA 1 4 4 1 015 m 2 0,74 1 RIVA 2 4 4 1 116 m 3 0,89 1 RCX 2 2 2 2 217 w 1 0,86 2 RIVA 2 1 1 2 2

81

Patient

Geschlecht Gefäßerkrankung FFR MI GmittelSt

MI- GmittelSt

WBST- Ventrikel

WBST- GmittelST

Szinti- Ventrikel

Szinti- GmittelSt

18 m 2 0,80 1 RCA 1 5 5 2 219 w 2 0,55 1 RCX 2 3 3 1 120 w 2 0,80 2 RIVA 2 3 3 1 121 w 2 0,78 2 RIVA 2 1 1 1 222 w 3 0,69 2 RIVA 2 3 3 1 123 w 1 0,41 1 RIVA 1 3 3 1 124 m 3 0,75 1 RCX 2 5 5 1 125 m 2 0,79 1 RCX 2 1 1 1 126 m 1 0,75 1 RCA 1 4 4 1 127 w 1 0,93 2 RIVA 2 0 0 0 028 m 2 0,91 2 RCA 2 1 1 2 229 w 1 0,93 2 RIVA 2 1 1 2 230 m 3 0,90 1 RCX 2 1 1 2 231 m 2 0,50 1 RCX 1 2 2 2 232 w 2 0,94 2 RCA 2 1 1 2 233 m 3 0,58 1 RIVA 1 3 3 1 234 m 2 0,85 1 RCA 2 3 3 1 135 m 2 0,73 2 RIVA 2 3 3 1 236 w 3 0,79 1 RIVA 2 3 3 1 137 m 3 0,74 2 RIVA 2 3 3 0 038 m 3 0,72 1 RCA 1 3 3 1 139 m 3 0,84 1 RIVA 1 5 5 2 240 m 3 0,84 1 RIVA 1 1 1 2 241 m 1 0,73 2 RCA 2 1 1 0 042 m 2 0,88 1 RCX 0 1 1 1 143 w 2 0,71 1 RIVA 1 3 3 1 144 m 3 0,93 1 RCX 2 3 3 0 045 m 2 0,82 1 RIVA 2 3 3 1 246 m 3 0,78 2 RIVA 2 1 1 2 247 w 3 0,91 2 RIVA 2 1 1 2 248 w 3 0,89 1 RIVA 1 0 0 2 2

Tabelle 7 Patientencharakteristika

82

7. Abkürzungsverzeichnis

ACC American College of Cardiology

AHA American Heart Association

CCS Canadian Cardiovascular Society

2D zweidimensional

d.h. das heißt

EKG Elektrokardiogramm

FFR fraktionelle Flußreserve

KG Körpergewicht

kg Kilogramm

KHK koronare Herzerkrankung

KM Kontrastmittel

KM-DSE Kontrastmittel- Dobutaminstressechokardiographie

LAD left anterior descendens artery

MHz Megaherz

MI Myokardinfarkt

Min Minuten

Ml Mililiter

MRT Magnet- Resonanz- Tomographie

µg Mikrogramm

NYHA New York Heart Association

PTCA Perkutane transluminale Koronar-Angioplastie

RCA rechte Koronargefäß

RCX Ramus circumflexum

RIVA Ramus interventrikularis anterior

WBST Wandbewegungsstörungen

z. B. zum Beispiel

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Danksagung

Herrn Professor Dr. med. K. Theisen und Herrn Professor Dr. med. K. Wilms möchte

ich für die Möglichkeit danken, dass ich in der Abteilung der Medizinischen Poliklinik

der Universität München bzw. der Universität Würzburg diese Arbeit durchführen

konnte. Desweiteren möchte ich den Mitarbeitern der Klinik und Poliklinik für

Nuklearmedizin der Universität München und besonders Herrn Prof. Dr. med. K. Hahn

für die Unterstützung bei der Durchführung und Auswertung der nuklearmedizinischen

Untersuchungen danken.

Mein persönlicher Dank gilt Frau Prof. Dr. med. C.E. Angermann für die Überlassung

dieses interessanten Themas und die Möglichkeit zur wissenschaftlichen Arbeit.

Insbesondere möchte ich ihr für die engagierte Betreuung, die stets gegebene

Bereitschaft zur Diskussion, die kritische und konstruktive Durchsicht dieser Arbeit und

für die vertrauensvolle und offene Arbeitsatmosphäre danken.

Für die wertvolle Hilfe und die geduldige Betreuung bei der Durchführung der Arbeit danke

ich Herrn Dr. P. Jung. Ebenso möchte ich mich bei den Mitarbeitern des Lehrstuhls für

Statistik der Universität Würzburg für die Unterstützung bedanken.

Vor allem aber gilt mein Dank meinen Eltern, Frank Edelmann und Jörg Nowotny, ohne

deren Unterstützung diese Arbeit nicht zustande gekommen wäre.

Lebenslauf

Persönliche Daten:

Name: Anja Nowotny Geburtsdatum: 29. Juli 1976 Geburtsort: Räckelwitz Familienstand: ledig Adresse: Kamenzer Strasse 15, 01099 Dresden

Schulbildung:

1983-1992 Prof. Dr. Du Bois Schule, Zittau 1992-1995 Schlieben-Gymnasium, Zittau 1995 Abitur

Studium:

1996- 2002 Studium der Humanmedizin an der Ludwig-Maximillians-Universität München

1998 Physikum 1999 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2001 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2002 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

Beruflicher Werdegang:

nedserD murtnezzreH mi mukitkarP mi nitzrÄ 4002-3002Seit 2004 Assistenzärztin im Herzzentrum Dresden

Anja Nowotny Dresden, den 29.03.2006

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Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der ... · Die diagnostische Genauigkeit der Dobutamin-Magnetresonanztomographie ist identisch mit den Ergebnissen der Stressechokardiogaphie