Kalorische Stimulation in der funktionellen ... · Kalorische Stimulation in der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT): Detektion vestibulär assoziierter Kortexareale und

Kalorische Stimulation in der funktionellen

Magnetresonanztomographie (fMRT):

Detektion vestibulär assoziierter Kortexareale und

deren hämodynamische Antwort durch die Independent

Component Analysis

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt dem medizinischen Rat der

Friedrich-Schiller-Universität Jena

von

Claudia Flatz

geboren am 28.06.1984 in Bad Salzungen

08. Juni 2012

Erster Gutachter: Prof. Dr. med. Orlando Guntinas-Lichius, Universitätsklinikum Jena

Zweiter Gutachter: Prof. Dr. med. Otto Witte, Universitätsklinikum Jena

Dritter Gutachter: Prof. Dr. med. Holger Sudhoff, Klinikum Bielefeld

Tag der öffentlichen Verteidigung: 05.Februar 2013

Meiner Familie

I. Abkürzungsverzeichnis

I


A. Arterie

Abb. Abbildung

ACC anteriorer cingulärer Kortex

ADANO Arbeitsgemeinschaft Deutschsprachiger Audiologen,

Neurootologen und Otologen

AUC area under the curve

BA Brodmann Areal

bds. beidseits

BOLD blood oxygen level dependent

bzw. beziehungsweise

C Celsius

ca. circa

CBF zerebraler Blutfluss

CNG Computer-Nystagmographie

Deoxy-Hb deoxygeniertes Hämoglobin

d.h. das heißt

DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine

DMN Default Mode Network

EEG Elektro-Enzephalographie

ENG Elektro-Nystagmographie

EPI Echo-planar-imaging

evtl. eventuell

Fa. Firma

fMRI functional Magnetic Resonance Imaging

fMRT funktionelle Magnet-Resonanz-Tomographie

FWE Family Wise Error

FWHM Full Width-at-Half-Maximum

ggf. gegebenenfalls

GLP Geschwindigkeit der langsamen Phase

HF Hochfrequenz

HRF hämodynamische Anwortfunktion


II

Hrsg. Herausgeber

Hz Hertz

ICA Independent Component Analysis

MATLAB Matrix Laboratory

max. maximal

MEG Magnetenzephalographie

ml Milliliter

mm Millimeter

MNI Montreal Neurological Institute

MP-RAGE magnetization prepared rapid gradient-echo

ms Millisekunde

MST medialer superiorer temporaler Kortex

MT medialer temporaler Kortex

mV Millivolt

N. Nervus

Ncl. Nucleus

o.g. oben genannt

OKN optokinetischer Nystagmus

PCC posteriorer cingulärer Kortex

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PIVC parieto-insulärer vestibulärer Kortex

R. Ramus

rCBF regionaler zerebraler Blutfluss

RF Radiofrequenz

ROI Region of interest

s Sekunde

SI primär somatosensorischer Kortex

SMA supplementär motorischer Kortex

sog. sogenannt

SPECT Single Photon Emission Computed Tomography

SPM Statistical Parametric Mapping

SPV slow phase velocity

T1/T2/T2* Zeitkonstanten für den Zerfall der Magnetisierung

TPO temporo-parieto-okzipitaler Übergang

http://de.wikipedia.org/wiki/Positronen-Emissions-Tomographie


III

TPSVC temporo-perisylvianer vestibulärer Kortex

TTP Time to peak

u.a. unter anderem

v.a. vor allem

VCA vestibuläres kortikales Areal

VEMP vestibulär evozierte myogene Potentiale

V.i.m. Nucleus ventralis intermedius des Thalamus

VNG Video-Nystagmographie

VOG Video-Okulographie

VOR Vestibulo-okulärer Reflex

VPS visuelles posteriores sylvianes Areal

z.B. zum Beispiel

z.T. zum Teil

3aNv 3a-neck-vestibular region

°/s Grad pro Sekunde

II. Inhaltsverzeichnis

IV


I. Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ I

II. Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................... IVV

III. Zusammenfassung ............................................................................................................ VIIII

1. Einleitung ................................................................................................................................ 1

1.1 Das peripher vestibuläre System ..................................................................................... 2

1.2 Das zentral vestibuläre System und die vestibulär-okulären Reflexe (VOR) ................. 5

1.3 Vestibulärer Kortex - tierexperimentelle Erkenntnisse.................................................... 9

1.4 Vestibulärer Kortex – Erkenntnisse am Menschen ....................................................... 13

2. Zielsetzung ........................................................................................................................... 19

3. Material und Methodik .......................................................................................................... 20

3.1 Allgemeine Methodik .......................................................................................................... 20

3.1.1 Die kalorische Stimulation .......................................................................................... 20

3.1.2 Techniken zur Nystagmusregistrierung ..................................................................... 21

3.1.3. Grundlagen der funktionellen Kernspintomographie ................................................ 24

3.1.3.1 Biophysikalische Grundlagen ............................................................................... 25

3.1.3.2 Echo-planar-imaging............................................................................................ 27

3.1.3.3 Die vaskulär-metabolische Kopplung und das BOLD- Signal ............................ 27

3.1.3.4 Die ICA und die Anwendung dieses Verfahrens im fMRT .................................. 29

3.2 Spezielle Methodik ............................................................................................................. 32

3.2.1 Probanden ................................................................................................................... 32

3.2.2 Versuchsaufbau .......................................................................................................... 33

3.2.3 Versuchsparadigma und Datenakquisition ................................................................ 35

3.2.4 Datenverarbeitung ...................................................................................................... 37

3.2.4.1 Datenanalyse fMRT und Vorverarbeitung der gewonnen Datensätze ................ 38

3.2.4.2 Statistische Analyse.............................................................................................. 39

3.2.4.3 Analyse der hämodynamischen Antwortfunktion (HRF) ...................................... 41

3.2.4.4 Korrelationsanalysen ............................................................................................ 42


V

4. Ergebnisse .......................................................................................................................... 43

4.1 Gruppenanalytische Auswertung der fMRT-Daten ........................................................ 43

4.1.1 Komponenten mit überwiegend positiven BOLD-Signalen ..................................... 44

4.1.1.1 rechte und linke Inselregion (IC 1) ....................................................................... 44

4.1.1.2 rechte und linke Parietalregion, rechter Frontallappen, anteriores und posteriores

Cingulum (IC 2) ................................................................................................................. 44

4.1.1.3 Cerebellum links, Brodmann Areal 21(BA 21) links, Insula links (IC 3) .............. 44

4.1.1.4 Cerebellum rechts, Brodman Areal 21 rechts (BA 21), Insula rechts (IC 4)........ 45

4.1.2 Komponenten mit überwiegend negativen BOLD-Signalen ................................... 47

4.1.2.1 rechter und linker okzipitaler Kortex (IC 5) ........................................................... 47

4.1.2.2 Precuneus, präfrontaler Kortex, rechter und linker Hippocampus, posteriores

Cingulum, rechter und linker Parietalkortex (BA 40) (IC 6) .............................................. 47

4.1.2.3 Primär somatosensorischer Kortex beidseits (SI), Somatosensorischer

Assoziationskortex (BA 5) und Supplementär motorischer Cortex (SMA) (IC 7) ............ 48

4.2 Auswertung der hämodynamischen Antwortfunktion .................................................... 50

4.3 Korrelation der hämodynamischen Antwortfunktion der ICs mit dem Zeitverlauf des

Nystagmus und der prognostizierten HRF ........................................................................... 51

5. Diskussion ........................................................................................................................... 53

5.1. kortikale Aktivierungsareale .......................................................................................... 53

5.1.1 rechte und linke Inselregion (IC 1) .......................................................................... 53

5.1.2 rechte und linke Parietalregion, rechter Frontallappen, anteriores und posteriores

Cingulum (IC 2) ................................................................................................................. 55

5.1.3 Brodmann Areal 21(BA 21) links, Insula links; Cerebellum links, (IC 3) und ......... 57

Brodman Areal 21 rechts (BA 21), Insula rechts, Cerebellum rechts (IC 4) .................... 57

5.1.4 rechter und linker okzipitaler Kortex (IC 5) .............................................................. 61

5.1.5 Precuneus, posteriores Cingulum, präfrontaler Kortex, rechter und linker

Parietalkortex (BA 40), rechter und linker Hippocampus (IC 6) ....................................... 63

5.1.6 Primär somatosensorischer Kortex beidseits (SI), Somatosensorischer


5.2. Hämodynamische Antwortfunktionen ........................................................................... 68

5.2.1 rechte und linke Inselregion (IC 1) .......................................................................... 68


VI

5.2.2 rechte und linke Parietalregion, rechter Frontallappen, anteriores und posteriores

Cingulum (IC 2) ................................................................................................................. 69

5.2.3 Brodmann Areal 21(BA 21) links, Insula links; Cerebellum links, (IC 3) und ......... 70

Brodman Areal 21 rechts (BA 21), Insula rechts, Cerebellum rechts (IC 4) .................... 70

5.2.4 rechter und linker okzipitaler Kortex (IC 5) .............................................................. 70


Parietalkortex (BA 40), rechter und linker Hippocampus (IC 6) ....................................... 71



5.3 Dauer der kortikalen Antwort und des Nystagmus ........................................................ 73

5.4. Das HRF-Modell als bisherige Methode zur Detektion kortikaler vestibulärer Areale . 74

5.5. Die ICA als mögliche der SPM überlegene Methode zur Detektion kortikaler Areale

und deren hämodynamische Antwort nach vestibulärer Stimulation .................................. 76

5.6. Diskussion möglicher Fehlerquellen/Limitationen der Studie ....................................... 77

Literaturverzeichnis ................................................................................................................... IX

Lebenslauf ........................................................................................................................... XXIIII

Ehrenwörtliche Erklärung .................................................................................................. XXIIIIII

Danksagung .................................................................................................................... XXXIVV

III. Zusammenfassung

VII


Im Gegensatz zu allen anderen sensorischen Systemen existiert beim Menschen

kein primär vestibulärer Kortex. Die Verarbeitung vestibulärer Signale erfolgt in einer

Reihe multisensorischer Areale. Funktionelle Reaktionen (wie der Nystagmus) infolge

vestibulärer Stimulation treten erst mit einer Latenz von 30-40 s nach

Stimulusdarbietung auf und können bis zu 120 s andauern. Bislang kamen in

Bildgebungsstudien Stimulationsmethoden wie vestibulär evozierte myogene

Potentiale und die kalorische und galvanische Stimulation zum Einsatz. Ebenso

wurden statistische Modelle angewendet, um die kortikale Antwort zu analysieren.

Allerdings wurden bisher noch keine datengestützten, modell-freien

Analysemethoden zur Erforschung kortikaler Areale genutzt, die kein Vorwissen über

zeitliche Abläufe der hämodynamischen Antwort erfordern. In der hier vorliegenden

Arbeit wurde erstmalig eine solch statistische Methode verwendet, um aktivierte

vestibuläre Kortexareale zu detektieren, die funktionell miteinander verbunden sind.

Mit der Methode der Independent Component Analysis (ICA) ist es möglich, ohne a-

priori Wissen Signale zu detektieren, die statistisch voneinander unabhängig sind

und von der angenommenen hämodynamischen Antwort abweichen. Mit diesem

Verfahren gelang es uns, sieben unabhängige, Stimulus-induzierte kortikale Areale

zu identifizieren, die durch signifikante Unterschiede in ihrem Zeitverlauf hinsichtlich

der kortikalen Antwort gekennzeichnet sind. Vier der Areale weisen überwiegend

positive BOLD-Signale auf, drei der Areale charakterisieren sich durch negative

BOLD-Signalabfälle. Die von uns detektierten Areale sind identisch mit denen aus

vorangehenden Studien.

Im Zusammenhang mit dieser Arbeit unterzogen sich 13 gesunde, adulte Probanden

der seitengetrennten kalorischen Stimulation des Vestibularorgans unter

gleichzeitiger Aufzeichnung und Darstellung der neuronalen Aktivität mittels der

bildgebenden Technik der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT). Als

Stimulus innerhalb des Kernspintomographen diente die Spülung des äußeren

Gehörgangs durch neutral temperiertes (37°C), kaltes (30°C) und warmes (44°C)

Wasser. Dies geschah mit Hilfe eines für das MRT modifizierten Wasserkalorisators.


VIII

Ebenso wurden in dieser Arbeit die hämodynamischen Antworten nach vestibulärer

Stimulation mit den genannten Temperaturen untersucht.

Anders als bei Reizungen des Vestibularorgans mit warmem und kaltem Wasser, bei

dem physiologisch ein Nystagmus ausgelöst wird, kommt es bei einer Spülung mit

37°C temperiertem Wasser nicht zum Auftreten eines Nystagmus. Trotzdem zeigten

sich in der Analyse der BOLD-Signale nach Neutralspülung ähnliche Aktivierungs-

und Deaktivierungsmuster im hämodynamischen Antwortverhalten wie nach Reizung

mit 44°C warmem und 30°C kaltem Wasser.

Im Vergleich der Dauer der kortikalen Antwort mit der gemittelten Dauer des

Nystagmus zeigte sich, dass die Dauer des Nystagmus die kortikale Antwort in allen

Komponenten übersteigt. Der Nystagmus als Antwort des Sichtfeld-stabilisierenden

vestibulo-okulären Reflexes scheint ein Prozess zu sein, dessen Aufrechterhaltung

nur sehr geringe kortikale Aktivität bedarf. Die starken kortikalen Reaktionen werden

wahrscheinlich durch die konflikterzeugende Integration diverser Reize aus

verschiedenen sensorischen Systemen verursacht, wie sie beim kalorischen

Auslösen von vestibulären Drehreizen beim Liegen in einem MRT-Scanner auftreten.

Dies würde erklären, warum der lang anhaltende Nystagmus kaum mit den von uns

gefundenen kortikalen Reaktionen korreliert. Untermauert wird unsere Hypothese

durch den zeitlichen Verlauf der kortikalen Antwort der Komponente IC 6, welche

Areale beinhaltet, die dem sog. Default Mode Network (DMN) zugeordnet werden.

Das hämodynamische Antwortverhalten des DMN, das inaktiv ist, sobald ein starker

Stimulus dargeboten wird, zeigte eine Aktivitätsänderung zu Beginn und zum Ende

der Stimulation. Der Nystagmus hingegen dauerte noch an, obwohl die Stimulus-

induzierte verminderte Aktivität längst wieder verschwunden war.

Bisher existieren keine Forschungsarbeiten, die eine datengestützte Methode

verwendet haben um die involvierten Hirnareale zu identifizieren, die in die

Verarbeitung vestibulärer Stimuli involviert sind. Wir postulieren, dass die

Independent Component Analysis (ICA) dabei möglicherweise der Methode des

Statistical Parametric Mapping (SPM) überlegen sein könnte, weil die Verwendung

eines Modells für die erwartete hämodynamische Antwort (haemodynamic response

function = HRF) eher ungeeignet ist, da die Zeitverläufe der hämodynamischen

Antworten verglichen mit dem HRF-Modell stark verzögert auftreten.

1. Einleitung

1

1. Einleitung

Aufgrund des aufrechten Ganges des Menschen ist das gleichgewichtserhaltende

System eines der wichtigsten Sinnessysteme des Menschen. Mehrere Systeme sind

an der Erhaltung des Gleichgewichts sowie der Orientierung im Raum beteiligt: das

visuelle System, das akustische System, die Propriozeptoren der Muskulatur und

Gelenke sowie das Vestibularorgan liefern permanente Informationen über die

Position unseres Körpers im Raum (Probst et al., 2008). Dabei wird die Bedeutung

und Wichtigkeit des vestibulären sensorischen Systems oft unterschätzt, da die

Aktivität des Systems, das im Inneren des Schädels verborgen liegt, uns im

gesunden Zustand kaum bewusst ist.

In unserem alltäglichen Leben werden Gleichgewichtsreaktionen in der Regel nicht

oder nur unwesentlich wahrgenommen. Erst im Falle einer Fehlfunktion des

vestibulären Systems werden wir uns über dessen Leistung bewusst. Oft dabei

auftretende Symptome wie Schwindel, Fallneigung, Übelkeit und Erbrechen machen

auf die Störung der sensorischen oder zentralnervösen Verarbeitung von Reizen

aufmerksam.

Häufig sind nur banale Ursachen die Auslöser für derartige Symptome, wie z.B. die

Reisekinetose beim Auto fahren (Moehnle MM, 1995). Doch können sich auch

ernsthafte Erkrankungen hinter solch einer Symptomatik verbergen, die zu einem

Einbußen der Gleichgewichtsfunktion führen. Aufgrund der Komplexität der

Erkrankung und der äußerst vielfältigen Ätiologie ist oft eine umfangreiche Diagnostik

und eine fächerübergreifende Abklärung erforderlich.

Schwindel, auch Vertigo (lateinisch von „vertere“, d.h. „drehen“) genannt, ist eine

Bewegungsillusion des eigenen Körpers im Raum oder des Raumes gegenüber dem

Körper. Als eines der häufigsten Beschwerdebilder einer Hausarztpraxis (Fink W,

Haidinger G, 2007) kann sich diese Bewegungsillusion - abhängig von der jeweils

betroffenen Afferenz - translatorisch (Schwankschwindel) und/oder rotatorisch

(Drehschwindel) äußern.

1. Einleitung

2

Erst das harmonische Zusammenspiel des visuellen und propriozeptiven

Sinnessystems mit dem vestibulären System ermöglicht dem Menschen das oft

unterbewusste Wahrnehmen der Bewegung im dreidimensionalen Raum und das

Halten des Gleichgewichtes.

Die vorliegende Arbeit möchte mittels seitengetrennter kalorischer Spülung der

äußeren Gehörgänge von Probanden unter Verwendung der funktionellen

Magnetresonanztomographie, die bisherigen Kenntnisse hinsichtlich vestibulärer

Afferenzen und deren kortikaler Repräsentation präzisieren.

1.1 Das peripher vestibuläre System

Unser Innenohr (Labyrinth), beherbergt zwei funktionell getrennte Sinnesorgane: die

Cochlea, unser Hörorgan, und den Vestibularapparat als peripheres Organ des

Gleichgewichtssinns. In der Felsenbeinpyramide befindet sich das knöcherne

Labyrinth, das wiederum ein membranöses Organ gleicher Form, das häutige

Labyrinth, umschließt. Dieses geschlossene System enthält die Endolymphe, eine

kaliumreiche, visköse Flüssigkeit. Der Zwischenraum zwischen knöchernem und

häutigem Labyrinth ist mit Perilymphflüssigkeit (eine extrazelluläre, wasserklare

Flüssigkeit) ausgefüllt und trägt den Namen perilymphatischer Raum. Dieser

kommuniziert mit dem Subarachnoidalraum über den Ductus perilymphaticus. In

jedem Innenohr befinden sich je drei Bogengangsorgane, die für die Erfassung der

Drehbeschleunigungen zuständig sind, sowie zwei Maculaorgane (Utriculus und

Sacculus) zur Erfassung linearer Translationsbeschleunigungen. Das Sinnesepithel

der Bogengänge und der Maculaorgane setzt sich aus Haar- und Stützzellen

zusammen. Da diese keine eigenen Nervenfortsätze besitzen, werden sie auch als

sekundäre Sinneszellen bezeichnet. Neben den sich auf den Haarzellen befindlichen

Stereozilien sitzen den Sinneszellen des Weiteren sogenannte Kinozilien auf, die in

ihrer Länge den Stereozilien überlegen sind und deren Ende in eine gelatinöse

Masse hineinragt (Probst et al., 2008).

1. Einleitung

3

Abb.1: Aufbau des häutigen Labyrinths: Endolymphraum des Vestibularapparates (grün),

Sinnesepithelien (rot) und afferente Nervenbahnen (blau)

Abbildung aus Speckmann/Hescheler/Köhling, Physiologie, 2008, in Speckmann/Hescheler/Köhling

(Hrsg.) Verlag Elsevier Urban & Fischer, München, S. 142

Der Bogengangsapparat setzt sich aus dem horizontalen Bogengang sowie dem

oberen und hinteren Bogengang zusammen. Diese stehen senkrecht zueinander und

befinden sich somit annähernd in den drei Hauptebenen des Raumes, sodass alle

drei möglichen Rotationsebenen erfasst werden können. Jeder Bogengang weitet

sich vor der Einmündung in den Utriculus zu einer Ampulle auf. Die Ampullen

enthalten, ebenso wie die beiden Maculaorgane, ein Sinnesepithel, die Crista

ampullaris, die von der gallertigen Cupula, einer Mucopolysaccharidschicht, bedeckt

ist (Stoll W, Most E, Tegenthoff M, 2004).

Die beiden Maculaorgane befinden sich im Vestibulum des knöchernen Labyrinths,

im Raum zwischen Cochlea und den Bogengängen. Macula sacculi und Macula

utriculi stehen etwa senkrecht aufeinander, dabei liegt die Macula utriculi bei

aufrechter Kopfhaltung etwa horizontal. Über den Ductus utriculosaccularis, von dem

der Ductus endolymphaticus abzweigt, stehen beide miteinander in Verbindung. In

den Sinnesepithelien der Maculae sacculi und utriculi befinden sich in der

gelatinösen Masse zusätzlich kleine, aus Calciumcarbonat (CaCO3) bestehende

Otolithen. Aufgrund der Existenz dieser kristallinen Partikel, welche die Dichte der

Gallerte um das 2,2-fache gegenüber der Endolymphe erhöhen, wird das Erfassen

linearer Beschleunigung und der Erdgravitation durch die Maculaorgane erst möglich:

1. Einleitung

4

Durch jegliche positive oder negative Beschleunigung des Kopfes (z.B. beim

Anfahren und Abbremsen im Auto) verschiebt sich die gallertige Deckmembran über

den Sinneszellen. Dementsprechend werden die Fortsätze der Haarzellen -je nach

Biegungsrichtung des Kinoziliums- erregt bzw. gehemmt, was schließlich zu einer

Änderung des Membranpotentials führt. Da die Erdbeschleunigung permanent auf

dieses Rezeptorsystem einwirkt und jede Änderung der Kopfhaltung ebenfalls die

Deckmembran verschiebt, kann nicht nur lineare Beschleunigung, sondern auch die

Stellung des Kopfes im Raum wahrgenommen werden (Stoll W, Most E, Tegenthoff

M, 2004).

Die Bogengänge hingegen sind für Translationsbewegungen nicht sensibel. Wirkt

jedoch Drehbeschleunigung auf den Kopf ein (z.B. beim Drehen auf einem

Drehstuhl), werden die knöchernen Bogengänge und die Cupulae in den Ampullen

von der Bewegung erfasst, die Endolymphe bleibt indessen aufgrund ihrer Trägheit

zunächst zurück. Aufgrund des nun entstehenden Druckunterschiedes zwischen

beiden Seiten der Cupula wird diese elastische Substanz entgegen der Drehrichtung

ausgelenkt. Dadurch kommt es durch die einwirkenden Scherkräfte zum adäquaten

Reiz des vestibulären Systems: das Abbiegen der Zilien und damit die Reizung der

Haarzellen. Je nach Richtung der Scherbewegung der Stereozilien in Bezug auf die

Kinozilien kommt es zur Modulation des Erregungszustandes des Rezeptors und der

Entladungsrate in der zugehörigen Nervenfaser. Die Deflektion der Stereozilien in

Richtung Kinozilium führt durch Depolarisation der Rezeptorzelle zur Aktivierung und

damit zu einer Steigerung der Aktionspotentiale der afferenten Fasern. Werden die

Stereozilien jedoch in die Gegenrichtung bewegt, also vom Kinozilium weg, kommt

es zur Hyperpolarisation und es erfolgt somit eine Reduzierung der Entladungsrate

(Klinke R, Pape HC, Silbernagl S, 2005). Die Erregungszustände der Sinneszellen

werden auf afferente Nervenfasern übertragen und erreichen anschließend den

Hirnstamm, wo die Informationen in den Vestibulariskernen verschaltet werden. Eine

wesentliche Eigenschaft vestibulärer Afferenzen ist die konstante Ruheaktivität mit

einem konstanten Membranpotential, welches auf eine stetige

Transmitterausschüttung zurückzuführen ist. Die Ruheaktivität im

Entspannungszustand der Sinneshärchen beträgt ca. 50-90 Aktionspotentiale pro

Sekunde (Klinke R, Pape HC, Silbernagl S, 2005). Da praktisch keine Reizschwelle

notwendig ist, um eine Modulation der Entladungsrate zu erreichen arbeitet dieses

1. Einleitung

5

System äußerst empfindlich. Hinsichtlich Sensibilität und Präzision erfüllt das

vestibuläre System eine unübertreffliche Leistung.

Abb. 2: Die Änderung des Rezeptorpotentials bei Auslenkung der Stereozilien

Abbildung aus R. Klinke, Physiologie des Gleichgewichts-, Lage- und Bewegungssinns, 2005, in

Klinke/Pape/Silbernagl (Hrsg.), Thieme Verlag, Stuttgart New York, S. 677

1.2 Das zentral vestibuläre System und die vestibulär-okulären

Reflexe (VOR)

Zur Fortleitung vestibulär neuronaler Impulse dient das Ganglion vestibulare, das

sich im Meatus acusticus internus befindet und die Zellkerne der bipolaren

Afferenzen beherbergt. Die peripheren Fortsätze des Ganglions stehen mit den

verschiedenen vestibulären Rezeptoren in den Bogengangs- und Otolithenorganen

in Verbindung. Die zentralen Fortsätze bündeln sich zum Nervus vestibularis, der

gemeinsam mit dem Nervus cochlearis als VIII. Hirnnerv durch den Meatus acusticus

internus und den Kleinhirnbrückenwinkel zum Hirnstamm zieht. Die Fasern des

N. vestibularis enden als 1. Neuron in den Vestibulariskernen (Bähr M, Frotscher M,

2003).

Ausgangspunkt für die weitere zentrale Verarbeitung stellt der vestibuläre

Kernkomplex dar, welcher sich auf jeder Seite aus vier anatomisch und funktionell

1. Einleitung

6

getrennten Kernen zusammensetzt: dem Nucleus vestibularis superior (Bechterew),

dem Nucleus vestibularis lateralis (Deiters), dem Nucleus vestibularis medialis

(Schwalbe) und dem Nucleus vestibularis inferior (Roller). In diesen Kernen wird die

vestibuläre Information über die Kopforientierung im Raum durch Afferenzen der

propriozeptiven Systeme, besonders von Rezeptoren der Muskeln, Sehnen und

Gelenke des Halsbereiches, ergänzt (Bähr M, Frotscher M, 2003).

Neben den primären Afferenzen aus dem Vestibularorgan erhalten die vestibulären

Kerne ebenso Afferenzen aus dem Kleinhirn und aus dem Rückenmark zur

Vermittlung propriozeptiver Impulse. Ein kleiner Teil der vestibulären Fasern zieht als

direkter vestibulocerebellärer Trakt in den Kleinhirnwurm, andere Impulse gelangen

über den Tractus juxtarestiformis zum Lobus flocculonodularis des Kleinhirns. Von

dort aus gelangen inhibitorische Efferenzen über die Vestibulariskerne zu den

Haarzellen des Labyrinths. Ferner erhält das Archicerebellum Fasern zweiter

Ordnung vom Ncl. vestibularis superior, medialis und inferior. Die Einheit der

Vestibulariskerne und des Vestibulocerebellums hat immense Bedeutung für die

Tonisierung der Körpermuskulatur (Trepel M, 2004).

Die vestibulären Kerne besitzen darüber hinaus spinale Efferenzen, um auf den

motorischen Apparat Einfluss zu nehmen: Über den Tractus vestibulospinalis

medialis und den im Vorderstrang verlaufenden Tractus vestibulospinalis lateralis,

erfolgt eine Hemmung der Flexoren mit paralleler Aktivierung der dazugehörigen

Extensoren. Infolgedessen kann entsprechend der verschiedenen Haltungen des

Kopfes ein adäquater gleichgewichtserhaltender Muskeltonus im ganzen Körper

gewährleistet werden (Trepel M, 2004).

Neben den vestibulospinalen Reflexen spielen weiterhin die vestibulo-okulären

Reflexe (VOR) eine bedeutende Rolle für die Stand- und Gangregulation. Grundlage

für die Auslösung dieser Reaktionen bildet die Verbindung des vestibulären

Kernkomplexes mit den Augenmuskelkernen über den Fasciculus longitudinalis

medialis, sowie die Verbindung der Augenmuskelkerne untereinander, was deren

sinnvolle Koordination ermöglicht (Abbildung 3). Bei den VOR handelt es sich um

kompensatorische unwillkürliche Augenbewegungen während einer Reizung der

Macula utriculi oder sacculi. Dazu werden die okulomotorischen Kerne in der Weise

1. Einleitung

7

stimuliert, dass sie der Bewegung des Kopfes/Körpers entgegensteuern. Ist die

Beweglichkeit der Augenmuskeln ausgeschöpft, ermöglicht die rasche entgegen

gerichtete Bulbusbewegung eine Stabilisierung des Blickfeldes, sodass eine

fortwährende Orientierung im Raum gewährleistet wird. Eine Beeinträchtigung der

Funktion dieser Reflexe hat eine starke Verringerung der posturalen Kontrolle zur

Folge (Imai et al., 2001; Merfeld et al., 1996). Die dazu nötigen Projektionen der

Vestibulariskerne zu ipsilateralen und kontralateralen Augenmuskelkernen verlaufen

im Fasciculus longitudinalis medialis.

Die bekanntesten und am meisten untersuchten VOR sind vestibuläre Nystagmen.

Als Nystagmus bezeichnet man rhythmische 2-phasige Augenbewegungen um eine

oder mehrere Achsen, die durch eine langsame Komponente und eine schnelle

Rückstellphase gekennzeichnet sind. Die langsame Phase wird im

Bogengangssystem infolge einer auf den Schädel einwirkenden Drehbeschleunigung

reflektorisch ausgelöst. Sie kompensiert beim vestibulär ausgelösten Nystagmus die

Kopfdrehung und führt die Augen entgegen der Bewegung. Definitionsgemäß wird

der Nystagmus nach der schnelleren sakkadischen Komponente benannt. Diese

Phase führt die Bulbi wieder in ihre Ausgangslage zurück und ist so eine optisch

herbeigeführte Korrekturbewegung. Bezüglich ihrer Beschleunigungsebene

unterscheidet man drei verschiedene Nystagmusformen: den vertikalen, den

horizontalen und den rotatorischen Nystagmus (Stoll W, Most E, Tegenthoff M,

2004).

Wichtige Efferenzen des sensor. Vestibularapparates ziehen über den Lemniscus

medialis zum Thalamus und anschließend zum zerebralen Kortex. Somit wird die

bewusste Wahrnehmung der jeweiligen Körperstellung im Raum vermittelt.

Außerdem gelangen Fasern über den Tractus reticulospinalis zu

präokulomotorischen Zentren in der Formatio reticularis. Diese projiziert ihrerseits

Afferenzen zu den vestibulären Kernen und trägt somit durch integrative

Informationsverarbeitung zur Gleichgewichtserhaltung bei (Trepel M, 2004).

1. Einleitung

8

Abb.3: Zentrale Verbindungen des N. vestibularis.

Abbildung modifiziert aus Duus‘ Neurologisch-topische Diagnostik, 2001, in Bähr/Frotscher/Küker

(Hrsg.), Thieme Verlag, Stuttgart, S.189

1. Einleitung

9

Bis heute sind nicht alle Strukturen bekannt, die an der Vermittlung der vestibulären

Informationen zum Großhirn beim Menschen beteiligt sind. Hawrylyshyn gelang es,

mittels elektrischer Stimulation zwei vestibulo-thalamische Bahnen zu identifizieren

(Hawrylyshyn et al., 1978): Das sog. vordere Relay ventral dem Lemniscus medialis

und dorsal der subthalamischen Kerne, endet im Nucleus ventralis intermedius

(V.i.m.) des Thalamus. Das hintere Relay ist eine mit dem auditorischen Pfad

assoziierte Bahn, welche durch den Colliculus inferior verläuft um dann am Corpus

geniculatum mediale zu enden.

1.3 Vestibulärer Kortex - tierexperimentelle Erkenntnisse

Lange bestand die Annahme, dass – analog zu den anderen Sinnesmodalitäten- ein

primär vestibuläres Kortexareal an einem umschriebenen Ort im Großhirn existiert.

Tierexperimentelle Studien der letzten 30 Jahre ergaben jedoch mehr und mehr

Hinweise darauf, dass das vestibuläre System nicht an einem Ort im Großhirn

repräsentiert ist, sondern dass ein komplexes multimodales innerkortikales Netzwerk

für die Verarbeitung vestibulärer Reize zuständig ist, wobei verschiedene separate

Areale im parietalen und temporalen Kortex identifiziert werden konnten. Dank der

Erkenntnisse dieser Forschungen existiert von diesem Netzwerk bereits eine sehr

detaillierte Vorstellung.

Guldin und Grüsser entwickelten aufgrund tierexperimenteller Befunde bei Affen das

Konzept, dass der parieto-insuläre vestibuläre Kortex (PIVC) eine Art

Integrationszentrum des gesamten kortikalen vestibulären Systems, also für alle

übrigen Areale mit vestibulären Informationen, darstellt (Guldin und Grüsser, 1996).

Des Weiteren wurden beim Affen Teile des parietalen Kortex (Area 2v, Area 7), des

Sulcus centralis (Area 3a) sowie Teile des Temporallappens (MT/MST, VPS)

identifiziert. Diese Areale sind nicht nur für vestibuläre Reize sensitiv, sondern auch

für die Verarbeitung visueller (2v, 7, MT/MST, VPS, PIVC) und somatosensorischer

(3a, PIVC) Informationen. Diese multisensorischen Areale sind untereinander und mit

den Vestibulariskernen verbunden (Guldin WO, Grüsser OJ, 1996).

1. Einleitung

10

Bereits 1949 bestimmten Walzl und Mountcastle mittels evozierter Potentiale den

Sulcus suprasylvanus als erstes kortikales Areal mit vestibulären Afferenzen (Walzl

E, Mountcastle VB, 1949). Pandya und Sanides ermittelten 1973, dass dieser Region

beim Rhesusaffen der retroinsuläre parietale Kortex entspricht (Pandya DN, Sanides

F, 1973).

Durch Fredricksen et al. kam es durch Einsatz elektrischer Stimulation des

Vestibularisnerven am Rhesusaffen zur Ableitung kortikaler Potentiale im Bereich der

vorderen Spitze des Sulcus intraparietalis, die sich im Bereich des Brodmann-Areal 2

befanden und heute als Area 2v benannt werden (Fredricksen et al., 1966). In

weiteren Experimenten konnte mittels Mikroelektroden-Ableitung an wachen

Rhesusaffen (Macaca mulatta) Aktivitäten in Area 2v bei vestibulärer und

optokinetischer Stimulation nachgewiesen werden (Buettner U, Buettner UW, 1978).

Die Arbeitsgemeinschaft von Faugier-Grimaud und Ventre konnte an Javaneraffen

(Macaca fascicularis) reziproke Verbindungen der Area 7 zu thalamischen

Kerngebieten (Nucleus ventralis posterior inferior, Nucleus geniculatus medialis,

Nuclei intralaminaris) nachweisen. Daraus könnte eine modulierende Funktion für die

vestibulo-okulären Reflexe seitens des Thalamus resultieren (Faugier-Grimaud S,

Ventre J, 1989). Außerdem konnten zahlreiche efferente Verbindungen zu

ipsilateralen Kerngebieten des dorsolateralen Pons, des Colliculus superior, der

vestibulären Kerne und des Nucleus accessorius Darkschewitsch sowie des Nucleus

propositus hypoglossus identifizert werden. Alle genannten Kerngebiete sind direkt

oder indirekt an der Überprüfung des vestibulo-okulären Reflexes sowie der

Steuerung glatter Augenfolgebewegungen eingebunden. Somit zählt die im inferioren

Parietallappen lokalisierte Area 7 zu einem wichtigen, das vestibuläre System

beeinflussenden Faktor, der auf verschiedensten neuronalen Ebenen die Kopf-

Augen-Koordination steuert und somit einen relevanten Anteil für die Orientierung im

Raum leistet. Guldin et al. hielten es für möglich, dass Area 7 des Makaken der Area

2v des Rhesusaffen entspricht (Guldin et al., 1992).

Darauffolgende Experimente an verschiedenen Affenspezies (Macaca fascicularis

und Saimiri sciureus) ermöglichten Guldin und Grüsser die Identifikation des parieto-

insulär vestibulären Kortex (PIVC) (Akbarian et al., 1988, Grüsser et al., 1990). In

1. Einleitung

11

den durchgeführten Tests zeigten 50% der PIVC-Neurone bei Einzelzellableitungen

eine Antwort auf vestibuläre Reize, die übrigen Neurone antworteten auf

optokinetische, visuelle oder somatosensorische Stimuli.

Im kortikalen Bereich der Area 3a des Totenkopfaffen (Saimiri sciureus) konnten

Odkvist et al. 1974 sowohl durch Ableitung evozierter Potentiale als auch mittels

retrograder Tracer-Technik vestibuläre Projektionen nachweisen (Odkvist et al.,

1974, Guldin et al., 1992). Bereits 1973 wurde dieses Areal von Schwarz et al. als

somatosensorisches Projektionsfeld von Muskelspindelafferenzen des Hals- und

Rumpfbereiches eingestuft (Schwarz et al., 1973). Etwa 30-50% der Neurone in

diesem Bereich wurden durch Guldin und Grüsser vestibuläre Afferenzen

zugeschrieben und mit dem Namen 3aNv („3a-neck-vestibular region“) versehen

(Guldin WO, Grüsser OJ, 1998). Aus Tracer-Experimenten schloss dieser

Arbeitskreis, dass vestibuläre Afferenzen die Area 3aNv vor dem Areal PIVC

erreichen, und hielten dies für eine erste Modulation im Sinne einer „feed-forward“-

Projektion (Guldin WO, Grüsser OJ, 1998).

Der parieto-insulär vestibuläre Kortex (PIVC), welcher in der Tiefe des Sulcus

lateralis gelegen ist, sowie die im Sulcus centralis gelegene Area 3aNv als auch die

Area 2v an der Spitze des Sulcus intraparietalis, stehen durch reziproke

Verbindungen in engem Kontakt (Guldin und Grüsser, 1998, Akbarian et al., 1994).

Der Verbund dieser drei Hirnregionen PIVC, Area 2v und 3aNv wurde 1992 durch

Guldin et al. anhand Experimenten am Totenkopfaffen (Saimiri sciureus) als „innere

kortikale vestibuläre Schaltzentrale“ für die Verarbeitung vestibulärer Informationen

betreffend der Lage des Kopfes im Raum benannt (Guldin et al., 1992). Mittels

elektrophysiologischer Ableitungen dokumentierte die Fachgruppe von Grüsser et al.

1998 den vestibulären Einfluss auf das „visuelle posteriore sylviane Areal“ (VPS),

eine dem PIVC eng benachbarte optokinetische Region (Guldin WO, Grüsser OJ,

1998). Circa 30 Prozent der sich dort befindlichen Neurone sind durch vestibuläre

Stimuli modulierbar (Grüsser et al., 1990).

1. Einleitung

12

Abb.4: Vestibulär assoziierte Areale am Primatenkortex. Darstellung einer lateralen Hirnoberfläche mit

aufgefaltetem Sulcus lateralis cerebri.

Grau schattierte Regionen zeigen jene Kortexareale, die bisher sowohl am Primaten als auch am

Menschen beschrieben wurden. Schwarz markierte Bereiche repräsentieren Areale, in welchen

vestibuläre Aktivität von verschiedenen Arbeitsgruppen nachgewiesen werden konnte. (CS = Sulcus

centralis, IP = Sulcus intraparietalis, Ins. = Insel)

Zudem wurden kommissurale Nervenfaserverbindungen zwischen den

Vestibulariskernen sowie dessen efferente Projektionen zum Hirnstamm durch die

Analysen von Akbarian, Guldin und Grüsser untersucht (Guldin WO, Grüsser OJ,

1998, Akbarian et al., 1993, Akbarian et al., 1994). Dabei fanden Sie Projektionen

zum vestibulären Kernkomplex, welche die kortikalen Zentren möglicherweise direkt

hinsichtlich vestibulospinaler, vestibulookulärer und optokinetischer Reflexe

beeinflussen.

Überdies fiel eine Anbindung der im dorsolateralen präfrontalen Kortex gelegenen

„premotor region 6“ an das kortikale Netzwerk auf. Das beschriebene Areal

interagiert eng mit VPS und PIVC (Guldin et al., 1992) und vermittelt über Efferenzen

zum Kernkomplex der Nuclei vestibulares vermutlich vestibuläre Reflexe (Akbarian et

al., 1994). Durchgeführte Einzelzellableitungen am Rhesusaffen brachten die

„premotor region 6“ und das frontale Augenfeld mit sakkadischen Augenbewegungen

in Verbindung (Funahashi et al., 1991).

1. Einleitung

13

Die Areale „MT“ (mittlerer temporaler Kortex) und „MST“ (medialer superiorer

temporaler Kortex), die beide im Bereich des dorso-superioren Temporallappens

lokalisiert sind, haben eine wichtige Bedeutung bei der Erfassung von Eigen- und

Fremdbewegungen (Andersen et al. 1999; Bremmer et al., 1999; DeYoe und van

Essen, 1988; Maunsell und van Essen, 1983; Tanaka und Saito, 1989; Thier und

Erickson, 1992). Die Region MST wird durch Expansions-, Rotations- und

Kontraktionsbewegungen im kontralateralen Gesichtsfeld aktiviert. Dabei wird die

jeweilige Bewegung von verschieden spezifischen Neuronenpopulationen detektiert,

wodurch sowohl Objekt- als auch Eigenbewegung erfasst werden können (Tanaka

und Saito, 1989; Tanaka et al., 1986; Graziano et al., 1996). Die Aktivität des

kontralateralen Gesichtsfelds wird heute als Reaktion auf die Veränderung retinaler

Muster durch Augenbewegungen interpretiert (Paolini et al., 2000). Darüber hinaus

konnten tierexperimentell vestibuläre und okulomotorische Afferenzen belegt werden

(Andersen et al. 1999; Duffy CJ, 1998).

1.4 Vestibulärer Kortex – Erkenntnisse am Menschen

Im Gegensatz zu den bereits vorliegenden tierexperimentellen Erkenntnissen sind

die Kenntnisse zu homologen vestibulären Arealen des menschlichen Kortex derzeit

nur unzureichend erforscht. Im nachstehenden Kapitel werden Ergebnisse

aufgeführt, die durch verschiedene experimentelle Ansätze am Menschen belegt

wurden.

Bereits im Jahre 1939 und 1954 führten Förster und Penfield an Epilepsie erkrankten

Patienten intraoperativ die elektrische Reizung von vestibulär assoziierten Arealen

durch (Duffy CJ, 1998; Foerster O, 1936; Penfield und Jasper, 1954). In beiden

Experimentserien konnten im Patientenkollektiv komplexe visuelle Sinneseindrücke

wie Nystagmen und Schwindel, aber auch einzelne Bewegungen hervorgerufen

werden. Dabei korreliert die von Förster stimulierte Region im Sulcus intraparietalis

am ehesten mit dem Areal 2v des Rhesusaffen, während das von Penfield und

Jasper stimulierte, den Heschl‘schen Querwindungen nahe gelegene Gebiet im

Sulcus lateralis, am ehesten mit PIVC korrespondiert (Brandt T, Dieterich M, 1999).

In diesem superior-temporalen Bereich, welcher als vestibuläres kortikales Areal

(VCA) benannt und posterior des auditorischen Kortex lokalisiert ist, dokumentierte

1. Einleitung

14

der Arbeitsgruppe von Friberg et al. nach kalorischer Spülung mit warmem Wasser

einen erhöhten regionalen zerebralen Blutfluss mit Hilfe von SPECT und stellte

aufgrund dieses Sachverhaltes einen Zusammenhang zu den Ergebnissen von

Penfield und Jasper her (Friberg et al., 1985).

Zum Anderen gab die 1994 von Brandt et al. durchgeführte Läsionsstudie einen

weiteren Anhaltspunkt für das Vorhandensein eines parieto-insulär vestibulären

Kortex (PIVC) (Brandt et al., 1994). In dieser Untersuchung konnte an einer großen

Zahl von Patienten mit einem Infarkt der A. cerebri media ein signifikantes, zumeist

kontralaterales Kippen der subjektiven Raumachse festgestellt werden. Die durch

Magnetresonanz- und Computertomographie gewonnenen Aufnahmen ergaben,

dass sich der Schwerpunkt der aufgezeigten Läsionen, wie der parieto-insulär

vestibuläre Kortex (PIVC), im Bereich des temporo-parieto-okzipitalen Übergangs

(TPO) bzw. im Bereich der hinteren Inselregion befindet.

Zu Beginn der 90er Jahre folgten durch Bottini et al.

positronenemissiontomographische Analysen nach kalorischer Stimulation des

Vestibularorgans mit Eiswasser. Hierbei konnte ein erhöhter zerebraler Blutfluss

(CBF) sowohl in der hinteren Inselregion wie auch im unteren primären sensorischen

Kortex verifiziert werden. In Anlehnung an Grüsser (s.o.) wurden diese Areale

zusammenfassend als humaner PIVC betrachtet (Bottini et al., 1994). Bei diesen

Untersuchungen wurde keinerlei Hemisphärendominaz verzeichnet.

Hinweise auf das Vorhandensein eines humanen PIVC ergaben drei ergänzende

Arbeiten unter galvanisch-vestibulärer Stimulation unter kernspintomographischer

Bildgebung (fMRT) (Lobel et al., 1998; Bense et al., 2001; Bucher et al., 1998). Der

dabei zwischen den Processus mastoidei fließende Stromimpuls führte zu einem

signifikanten Nystagmus und einem Bewegungsgefühl. Außerdem konnte ein BOLD-

Kontrast-Anstieg im Gebiet der hinteren Insel beobachtet werden.

1. Einleitung

15

Abb.5: PET-Darstellung des Anstiegs des rCBF während vestibulärer Stimulation des linken Ohres mit

Eiswasser.

Abbildung aus Bottini et al., „Identification of the central vestibular projections in man: a positron emission

tomography activation study”, Exp Brain Res 1994, S. 166

Abb.6: BOLD- Signalanstiege (Aktivierung = rot) und Signalabnahmen (Deaktivierung = blau) im fMRT

während galvanisch vestibulärer Stimulation

Abbildung aus Bense et al., „ Multisensory cortical signal increases and decreases during

vestibular galvanic stimulation (fMRI)” J Neurophys 2001, S. 896

1. Einleitung

16

Das Team von Lobel et al. konnte mit der erstmaligen Darstellung des gesamten

„inneren vestibulären Zirkels“ beim Menschen -PIVC, Area 3aV und 2v nach

Grüsser‘s Terminologie eingeschlossen- einen großen Erfolg verzeichnen (Lobel et

al., 1998). In der im Frontallappen gelegenen „premotor region 6“ konnte ebenfalls

ein BOLD-Kontrast-Anstieg aufgezeigt werden, wodurch ihr funktioneller Bezug zum

humanen vestibulären System belegt wurde. Aufgrund der beidseitigen galvanischen

Wirkung konnten jedoch auch bei dieser Studie keine Aussagen über eine

Hemisphärenverteilung bzw. –Dominanz getroffen werden.

Durch die jüngste etablierte Methode zur Erforschung des humanen vestibulären

Kortex, die kalorische Kalt- und Warmwasserspülung in Verbindung mit funktioneller

Kernspintomographie (fMRT), konnte ein ähnliches Aktivierungsmuster aufgezeigt

werden (Suzuki et al., 2001). Ein Anstieg des CBF zeigte sich hier in der rostralen

Insel (PIVC), im intraparietalen Gyrus (Area 2v), im Gyrus temporalis superior sowie

im Gyrus cinguli. Eine Aktivitätssteigerung im Sulcus centralis (entsprechend der

Area 3aV) konnte jedoch nicht verifiziert werden. Aufgrund der Durchführung der

Messungen und somit der getrennten Spülung beider Gehörgänge, erwies sich eine

überwiegend kontralaterale Aktivierung mit rechtshemisphärischer Dominanz.

In zwei weiteren Studien wurde, ebenfalls unter Einbezug des fMRT, der Effekt

optokinetischer Stimulation auf die kortikale Aktivität untersucht (Bense et al., 2001;

Suzuki et al., 2001). Ferner beschrieben Dieterich et al. die Wirkung der

Unterdrückung des optokinetischen Nystagmus (OKN) durch Fixation: Eine

Aktivierung der hinteren Insel ging mit einer mangelnden Suppression des OKN

einher. Auf dieser Tatsache beruht die Meinung der Arbeitsgruppe, dass die Aufgabe

der Eigenbewegungswahrnehmung durch den parieto-insulär vestibulären Kortex

(PIVC) nur eine untergeordnete Rolle spielt, dass jedoch eine enge Beziehung

zwischen dem PIVC und okulomotorsichen Funktionen besteht.

Sunaert et al. stellten ebenfalls bei zahlreichen Probanden während visueller

Bewegungsstimulation mittels eines „flowfield“-Stimulus einen erhöhten CBF in der

posterioren Insel fest. Obwohl auch in dieser Studie der Bezug zum vestibulären

System hergestellt wurde, beurteilten die Autoren –anders als in den bisher zitierten

1. Einleitung

17

Arbeiten- die dargestellte Region als visuelles posteriores sylvianes Areal (VPS)

(Sunaert et al., 1999).

In einer 2003 veröffentlichten humanen PET-Studie versuchte das Forschungsteam

um Dieterich et al. nähere Erkenntnisse bezüglich einer Hemisphärendominanz in

der Verarbeitung vestibuläer Signale zu gewinnen. Während beidseitig getrennter

kalorischer Stimulation konnten CBF-Anstiege in Regionen verzeichnet werden, die

funktionell mit PIVC, VPS und der Area 6/7 in Zusammenhang gebracht wurden

(Dieterich et al., 2003).

Die chinesische Forschergruppe von Zhi Whang et al. untersuchte 2007 in einer

fMRT-Studie den genauen Mechanismus der Latenz des nach kalorischer Reizung

auftretenden Schwindels (Wang et al., 2007). Zu diesem Zweck führten sie an 12

gesunden Probanden Kaltwasserspülungen des äußeren Gehörgangs bei einer

Temperatur von 0°C durch. Als Resultat beobachtete die Arbeitsgruppe sowohl eine

Reduktion des BOLD-Signals während der Stimulation mit kaltem Wasser als auch

ein Ansteigen dessen mit Einsetzen des Schwindels im Bereich des supplementär

motorischen Kortex (SMA), in den Arealen medialer temporaler Kortex (MT) und

medialer superiorer temporaler Kortex (MST) und in der Region des visuellen

posterioren sylvianen Areals (VPS). Somit gingen die Forscher von zwei

Einflussfaktoren aus, die für das Verursachen von Schwindel verantwortlich sind und

beschrieben diese als hemmende Kraft („inhibitory power“) und verursachende Kraft

(„promotive power“).

Dieterich und Brandt fassten im Jahre 2008 das gegenwärtige Wissen über

vestibuläre Strukturen und ihre Funktionen zusammen, welches in jahrzehntelanger

Forschung durch PET und fMRT- Studien während kalorischer und galvanischer

vestibulärer Stimulation erlangt wurde. In ihrer Arbeit erfolgte in Anlehnung an

diverse Studien die Zuordnung spezieller Aktivierungs- und Deaktivierungsmuster zu

funktionellen Defiziten bei Patienten mit akuten und chronischen peripher und zentral

vestibulären Störungen (Dieterich M, Brandt T, 2008).

Die zentrale Rolle des Hirnstamms bezüglich Entstehung und Aufrechterhaltung der

vestibulären Antwort bei bereits beendetem Stimulus wurde in einer 2009

1. Einleitung

18

veröffentlichten fMRT-Studie beschrieben (Marcelli et. al., 2009). In dieser Arbeit

wurde ein kurzer kalorischer Stimulus von < 2s Dauer appliziert, der durchaus

ausreichte, um kortikale Aktivierungen in der kontralateralen Inselrinde, im Thalamus,

im Cerebellum und im Hirnstamm mittels der BOLD- Technik zu verzeichnen. Dabei

konnte im Hirnstamm die höchste Amplitude und die längste Dauer bezüglich

kortikaler Aktivierung -verglichen mit oben genannten Arealen- verzeichnet werden

(siehe Abbildung 7). Dies könnte auf eine mögliche funktionelle Entkopplung

zwischen kortikaler und subkortikaler Aktivität während vestibulärer Verarbeitung

hindeuten.

Abb.7: Darstellung räumlich und zeitlicher Aktivierungsmuster mit Hilfe der BOLD-Technik nach

Applikation eines kurzen kalorischen Stimulus. Die vier aktivierten Areale sind farblich markiert. Die

ereigniskorrelierte graphische Darstellung des zeitlichen Verlaufs erfolgte rechts unten. (Rot: rechte

Insel R-INS, Gelb: rechter Thalamus R-THAL, Grün: Hirnstamm BRAINSTEM, Blau: rechtes

Cerebellum R-CER)

Abbildung aus Marcelli et al., „Spatio-temporal pattern of vestibular information processing

after brief caloric stimulation”, Eur J Radiol 2009, S. 314

2. Zielsetzung

19

2. Zielsetzung

Ziel der vorliegenden Arbeit soll es sein, mittels seitengetrennter kalorischer Reizung

beider Gehörgänge unter Einsatz der funktionellen Kernspintomographie die

kortikalen Areale des Menschen aufzuzeigen, die in die Verarbeitung vestibulärer

Signale involviert sind, um somit zum Verständnis der komplexen Funktionalität des

humanen vestibulären Systems beizutragen. Dazu soll erstmalig zur Auswertung das

mathematische Verfahren aus dem Bereich der Signalverarbeitungstechnik, die

sogenannte Independent Component Analysis (ICA), angewandt werden.

In Abwesenheit einer verlässlichen und bewährten Analysemethode zielt diese Arbeit

darauf ab, einen neuen Modellansatz zur Identifizierung vestibulärer kortikaler Areale

und deren hämodynamischer Antworten zu etablieren.

Weiterführend sollen Aussagen über die Lokalisation kortikaler Areale getroffen

werden können, deren neuronale vestibuläre Aktivität durch Stimulation des Nervus

vestibularis mittels kalorischer Reizung simultan zum provozierten Nystagmus

inhibiert bzw. provoziert werden.

Hierzu bedurfte es der Erstellung eines experimentellen Aufbaus, mit dem ermöglicht

wurde, eine zuverlässige und möglichst artefaktfreie Reizung beider Gehörgänge

durch Wasser unter magnetresonanztomographischen Bedingungen durchzuführen.

Mit dem von uns durchgeführten Messverfahren und der für diese Methode

entwickelten Apparatur strebten wir eine möglichst klare und eindeutige Zuordnung

der aktivierten kortikalen Bereiche zu den bereits aus Tierexperimenten bekannten

vestibulär assoziierten Kortexarealen an.

Zugleich sollen die ermittelten Daten Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen

sein, deren Forschungsschwerpunkt sich mit der Erfassung multisensorisch

vestibulärer Strukturen des Menschen sowie mit räumlichen Prozessen der

Orientierung befasst.

3. Material und Methodik

20


3.1 Allgemeine Methodik

Um nicht nur eine Darstellung der neuronalen Netzwerke zu erreichen, sondern auch

deren Aktivität darzustellen, wurde in dieser Studie die Technik der funktionellen

Magnetresonanztomographie (fMRT) angewandt.

In den folgenden Abschnitten werden die Grundlagen der verwendeten Methoden

dargestellt. Bevor in Kapitel 3.2 auf die spezielle Methodik der einzelnen Versuche

näher eingegangen wird, soll zunächst eine kurze Erläuterung der thermischen

Erregbarkeitsprüfung und der zur Anwendung gekommenen Video-Okulographie

erfolgen und anschließend auf die physikalischen und biophysikalischen Prinzipien

funktioneller Bildgebungsverfahren eingegangen werden.

Der Ablauf der Messungen und die Datenauswertung im Einzelnen werden in Kapitel

3.2.3 präzisiert.

3.1.1 Die kalorische Stimulation

Das bedeutendste Verfahren zur Untersuchung des vestibulären Systems in der

Praxis stellt die kalorische Reizung der äußeren Gehörgänge dar. Dabei werden

beide Gehörgänge nacheinander durch einen thermischen Wasser- oder

Lufteinstrom unterschiedlicher Temperatur gereizt. Vor der Kalorisation muss der

Kopf der zu untersuchenden Person in Optimumstellung gebracht werden, d.h. im

Liegen muss der Kopf um 30° angehoben werden, um die zu reizenden horizontalen

Bogengänge vertikal auszurichten. Die kurzfristig induzierte Erwärmung bzw.

Abkühlung der horizontalen Bogengänge löst dabei eine Bewegung der Endolymphe

aus, die sich je nach eingeströmter Temperatur in verschiedene Richtungen in

Bewegung setzt und unterdessen das eigentliche Sinnesorgan, die Cupula, auslenkt.

Je nach Auslenkungsrichtung der Cupula ändert sich das Ruheaktionspotential des

Nervus vestibularis. Aufgrund der spiegelbildlichen Anordnung beider Labyrinthe,

ergeben sich für die praktische Prüfung der Vestibularorgane feste Abhängigkeiten

für Reiztemperatur, Seite und Richtung des Nystagmus: Eine warme Reizung des


21

Gehörgangs (>37°C) löst einen Nystagmus zur ipsilateralen Seite aus, Kaltreize

(<37°C) führen zu einem Nystagmus mit der Schlagrichtung kontralateral zur

gespülten Seite.

3.1.2 Techniken zur Nystagmusregistrierung

Erstmalig wurde 1922 die Methode der elektrischen Nystagmographie (ENG) über

die Registrierung von am Kopf fixierten Ableitungselektroden beschrieben (Schott E,

1922). Dabei ist das Auge als elektrischer Dipol zu betrachten: In der negativ

geladenen Retina entsteht gegenüber der elektropositiven Kornea ein

Potentialunterschied von ca. 1 mV. Somit kommt es bei jeder Augenbewegung zum

Auftreten von Potentialschwankungen, da sich die Entfernung der Kornea zur

ableitenden Elektrode an den definierten Hautpunkten ändert (Henriksson et al.,

1970). Die Potentiale beider Dipole summieren sich dabei und können bei der

konventionellen bitemporalen Ableitung mittels Streifenschreibern, wie sie aus der

EKG-Registrierung bekannt sind, als ENG-Registrierkurven aufgezeichnet werden,

wobei jede Augenbewegung definitionsgemäß eine andere Ausschlagrichtung zur

Folge hat.

Da das korneo-retinale Potential diversen Schwankungen unterliegt, ist vor jeder

ENG-Aufzeichnung eine Eichung erforderlich.

Abb.8: Ableitung des korneo-retinalen Potentials als Grundlage der Elektro-Nystagmographie.

Abbildung aus „Kompendium der Gleichgewichtsdiagnostik in Klinik und Praxis“ von Dr.med. M. Enke

und Dipl.Ing. G. Hortmann, herausgegeben von GN Otometrics GmbH & Co KG, 2003, S. 14


22

Eine modernere Methode zur Dokumentation und Verlaufskontrolle vestibulärer

Erkrankungen stellt die Computer-Nystagmographie (CNG) dar, mit der nicht nur eine

digitale Speicherung der aufgenommenen Signale, sondern auch eine automatische

Auswertung der Augenbewegungen erreicht werden kann. Die Methode zur

Ermittlung der Signale ist gleich der Methode der ENG, nur unterscheidet sich die

CNG in der Verarbeitung der Signale durch ein Computerprogramm, welches

eigenständig Nystagmen erkennt und deren Parameter analysiert.

Hinsichtlich der routinemäßigen Anwendung der Nystagmographie in Kliniken und

Arztpraxen ermöglicht die Video-Nystagmographie (VNG) eine weitere starke

Vereinfachung in der Handhabung sowie auch eine enorme Zeitersparnis. (Enke M,

Hortmann G, 2003).

Unter Verdunkelung (zur Vermeidung der optischen Fixation) kann mit Hilfe von in

eine Videobrille eingebauten Miniaturkameras die genaue Erfassung der

Pupillenmitte erfolgen. Somit werden die einzelnen induzierten Augenbewegungen

über digitale Bildverarbeitung registriert und fortlaufend dargestellt. Ebenso wie bei

der CNG erfolgt die Analyse und Auswertung über ein spezielles Softwareprogramm.

Zur sofortigen Befundung der Nystagmusreaktionen dient eine graphische

Darstellung der Ergebnisse in Form von Diagrammen.

Durch den Einsatz dieser Technologie kann die Gleichgewichtsdiagnostik weiter

deutlich verbessert werden, da horizontale und vertikale Blickrichtungen erfasst

werden und Stör- und Muskelartefakte zuverlässig herausgefiltert werden. Somit

liefert die VNG exakte Ergebnisse bei der Beurteilung schneller Augenbewegungen.

Allen hier beschriebenen Untersuchungstechniken gemeinsam ist, neben der

Darstellung der Rohkurven, die Erfassung und Auswertung von Parametern, die für

die Reliabilität und Validität am aussagekräftigsten sind. Hierzu zählen:

Ermittlung der Gesamtamplitude

Ermittlung der Winkelgeschwindigkeit der langsamen Phase (GLP) in °/s

Ermittlung der Nystagmusfrequenz (Anzahl der Nystagmusschläge je 30 s)

Gesamtdauer der Nystagmusschläge.


23

Dabei besteht ein allgemeiner Konsens darüber, dass die Winkelgeschwindigkeit der

langsamen Phase (GLP) der Parameter ist, der die größte Korrelation mit der

Reizstärke aufweist (Buys E,1924; Dohlmann G, 1925). Ebenso korreliert die

Nystagmusfrequenz mit der Intensität des vom Untersuchten empfundenen

Schwindels. Die Gesamtamplitude ist ein Maß für die Anzahl der vom Probanden

empfundenen Umdrehungen (Enke M, Hortmann G, 2003). Die Gesamtdauer der

kalorischen Nystagmusreaktion wird standardmäßig in der Auswertung aufgeführt,

allerdings spielt dieser Parameter nur noch eine untergeordnete Rolle, da er

aufgrund moderner Auswertungstechniken fast völlig an Bedeutung verloren hat

(Enke M, Hortmann G, 2003).

Abb.9: Das Prinzip der Video-Okulographie.

Abbildung modifiziert nach Dr.med. Katrin Waltmann, „Die Dreidimensionalität der okulomotorischen

Reizantwort bei thermischer Prüfung des Gleichgewichtsorgans unter besonderer Berücksichtigung

der tonisch torsionalen Deviation“ (Dissertation), Medizinische Fakultät Charité Berlin, 2004, S. 29


24

Abb.10: CNG-Analyzer Fenster. Darstellung der horizontalen und vertikalen Augenbewegungen (links

oben), des Schmetterlingkalorigramms nach Claussen (Mitte oben), der Gesamtamplitude (rechts

oben) und der Winkelgeschwindigkeit der langsamen Phase (SPV= slow phase velocity) in °/s (links

unten)

3.1.3. Grundlagen der funktionellen Kernspintomographie

Verfahren, die eine nicht-invasive Bildgebung ermöglichen, können fundamental in

zwei Systeme unterteilt werden: (1) elektromagnetische Techniken, wie z.B. die

Elektroenzephalographie (EEG) und die Magnetenzephalographie (MEG), welche

beide eine hohe zeitliche, jedoch nur eine beschränkte räumliche Auflösung

vorweisen, und (2) Verfahren, die vaskulär-metabolische Veränderungen ermitteln,

zu denen die Positronenemissionstomographie (PET) und die funktionelle

Kernspintomographie (fMRT) zugerechnet werden. Die Arbeitsweise dieser Systeme

beruht auf einer Interaktion des Energiestoffwechsels und des Blutflusses mit

neuronaler Aktivität (Roy C, Sherrington C, 1890). Ein erheblicher Vorteil dieser

Methodik im Vergleich zu elektrophysiologischen Verfahren besteht in einer guten

räumlichen Auflösung und einer präzisen Zuordnung anatomischer Strukturen.

Bereits 1946 entdeckten die Physiker Felix Bloch und Edward Mills Purcell die

Kernspinresonanz, auf deren Grundlage die klinisch etablierte konventionelle


25

Kernspintomographie fußt (Bloch F, 1946; Purcell et al., 1946). Anfang der 90er

Jahre folgte dann der Einsatz der funktionellen Kernspintomographie (fMRT), die als

alternatives Bildgebungsverfahren zur strahlenbelastenden

Positronenemissionstomographie (PET) etabliert werden konnte. Als bedeutendste

fMRT-Methode herrscht derzeit die Blood-oxygen-level-dependent-Technik (BOLD)

vor (Villringer A, Dirnagel U, 1995), bei der aufgrund der vorliegenden

neurovaskulären Kopplung und der damit verbundenen Veränderungen der

Blutoxygenierung auf die intravenöse Applikation eines Kontrastmittels verzichtet

werden kann.

Neben den funktionellen Sequenzen werden in fMRT-Studien gewöhnlich auch

immer rein anatomische Messungen durchgeführt, da durch grafische Überlagerung

(Alignment/Realignment) der anatomischen Bilder mit den funktionellen Daten eine

wesentlich deutlichere topographische Lokalisation aktivierter Hirnareale möglich ist.

Als Referenz dienen die in der klinischen Diagnostik etablierten hochauflösenden T1-

gewichteten Sequenzen, die eine gute Differenzierung von weißer und grauer

Substanz ermöglicht.

3.1.3.1 Biophysikalische Grundlagen

Die Anwendung der Magnetresonanztomographie nutzt den Drehimpuls

magnetresonanzaktiver Atomkerne des menschlichen Körpers. Unter ”Kernspin”

versteht man den Netto-Eigendrehimpuls von Atomkernen um ihre Längsachse.

Dabei kommt dem Atomkern des Wasserstoffs, der ein Hauptbestandteil des

menschlichen Körpers ist, die bedeutendste Position zu, da Wasserstoff die beste

Signalintensität des menschlichen Körpers liefert (Schild H, 1997). Wird die zu

untersuchende Person in ein starkes statisches Magnetfeld gebracht, so richten sich

die Kernspins im Magnetfeld entlang der Magnetlängsachse aus. Der Großteil der

magnetischen Momente folgt einer parallelen Ausrichtung, also in Richtung des

Magnetfeldes, ein kleinerer Teil weist eine antiparallele Ausrichtung auf. Der

Überschuss an parallel ausgerichteten Momenten wird als

Longitudinalmagnetisierung bezeichnet (Schild H, 1997).

Während einer Kernspinmessung wird durch ein von außen gepulstes,

eingestrahltes, hochfrequentes elektromagnetisches Feld (sogenannter


26

Radiofrequenzpuls, RF-Impuls), welches senkrecht zum statischen Magnetfeld

ausgerichtet ist, erreicht, dass die Atomkerne Energie absorbieren.

Die Einstrahlung von Radiofrequenz bewirkt dabei die Induktion einer

Schwingungsresonanz bestimmter Atomkerne, welche die Auslenkung eines Anteils

der Protonen aus ihrer ursprünglichen Richtung zur Folge hat. Nach wenigen

Sekunden kehren die Protonen in ihre Ausgangslage zurück. Der detektierbare

Hochfrequenzimpuls wird Resonanz genannt. (Schild H, 1997).

Die Magnetfeldstärke und die zu untersuchende Kernart (meist Wasserstoff)

bestimmen die für die Resonanz notwendige Frequenz des gepulsten Radiosignals.

Diese Frequenz wird auch als Larmorfrequenz bezeichnet. Die Auslenkung der Spins

kann, je nach eingestrahlter Energie, unterschiedlich groß sein (Amplitude des

Anregungsimpulses). Somit kann die ursprüngliche Längsmagnetisierung verkleinert,

ausgelöscht oder sogar umgepolt werden. Dabei entsteht eine Querkomponente der

Magnetisierung, die auch als „Transversalmagnetisierung“ bezeichnet wird.

Wird der Anregungsimpuls abgeschaltet, kommt es zur „Longitudinalrelaxation“ oder

auch „Spin-Gitter-Relaxation“: Die Spins der Protonen kehren wieder in ihre

ursprüngliche Ausrichtung zurück. Die vorher zugeführte Energie in Form von

elektromagnetischen Strahlen, welche zur Anregung der Wasserstoffatomkerne

geführt hat, wird an die Umgebung abgestrahlt. Die beim Übergang von einem

höheren zu einem niedrigeren Energiezustand abgegebene Energie wird durch die

Empfängerspule realisiert und als elektrisches Signal aufgezeichnet. Diese

Resonanzsignale werden schließlich mit Hilfe eines Computers zu einem zwei- bzw.

dreidimensionalem Schnittbild zusammengesetzt. Durch die Anwendung der beiden

Relaxationszeiten T1 und T2 existieren zwei unterschiedliche Prinzipien der

Beschreibung der Dauer des Resonanzsignals: Die Relaxationszeit T1 beschreibt die

Zeitspanne von der Gabe des Hochfrequenzimpulses bis zum Zeitpunkt der

Rückkehr der Protonen in die Ausgangslage. Als T2 bezeichnet man den

Kohärenzverlust des Resonanzsignals (Schild H, 1997).

Das hier wiedergegebene Verfahren ermöglicht durch die unterschiedliche

Wasserstoffverteilung verschiedener Gewebe und der unterschiedlichen

Wechselwirkung der Wasserstoffatome mit ihrer Umgebung eine direkte Darstellung

der Weichteilgewebe mit hohem Kontrast.


27

Durch spezifische Schaltung von Schichtselektionsgradienten (d.h. Magnetfelder

variabler Schichtdicke und Position), wird eine Bildebene erzeugt, die die Grundlage

der Ortskodierung bildet.

Um eine optimale Bildgewinnung und einen möglichst hohen Bildkontrast zu

erreichen, setzt man eine Fülle von Pulssequenzen ein, um die verschiedenen T1-

und T2- Relaxationszeiten der jeweils zu untersuchenden Gewebe zu betonen.

Bei den für die funktionelle Kernspintomographie weitreichend gebräuchlichen

Pulssequenzen wird der mit der Zeitkonstante T2* bezeichnete Zerfall der

Transversalmagnetisierung durch Ein- und Ausschalten von Gradientenpulsen

kodiert, um wiederum eine Ortskodierung der Bildebene zu ermöglichen. Nach

zahlreichen verschiedenen Schaltungsverläufen steht dann eine ausreichende, in

Anlehnung an die Fourieroptik als k-Raum bezeichnete Datenmatrix für ein MRT-Bild

zur Verfügung (Stehling et al., 1995).

Die für diese Arbeit verwendeten Sequenzen werden unter Punkt 3.2.4 genauer

erläutert.

3.1.3.2 Echo-planar-imaging

Dieses Messverfahren der MR-Bildgebung eignet sich besonders gut zur Abbildung

der Hirnaktivität. Mit dieser schnellen Methode ist es möglich, ein Bild in weniger als

100 ms zu erstellen (Mansfield P, 1977). Nach einer einzigen HF-Anregung wird die

zur Verfügung stehende Transversalmagnetisierung zur Erzeugung mehrerer MR-

Echos genutzt (Stehling et al., 1995). Allerdings ist die räumliche Auflösung der EPI-

Sequenzen eher gering.

3.1.3.3 Die vaskulär-metabolische Kopplung und das BOLD- Signal

Um funktionelle Datensätze interpretieren zu können, die mit vaskulär-metabolisch

basierten Techniken erhoben wurden, besteht die Notwendigkeit des Verstehens der

Beziehung zwischen neuronaler Aktivität und vaskulären bzw. metabolischen

Parametern.


28

Vilringer und Dirnagel belegten mit Ihrer Forschungsarbeit, dass elektrische,

vaskuläre und metabolische Parameter miteinander gekoppelt sind (Vilringer A,

Dirnagel U, 1995). Bewiesen wurde, dass aus einer Zunahme neuronaler Aktivität

auch eine Zunahme des Energieverbrauchs resultiert und es dadurch wiederum zu

einer Steigerung des lokalen zerebralen Blutflusses kommt (Roy C, Sherrington C,

1890). Der regionale zerebrale Blutfluss (rCBF) nimmt dabei stärker zu, als der

Sauerstoffverbrauch, woraus eine lokale Hyperoxygenierung resultiert. (Fox PT,

Raichle ME, 1986; Fox et al., 1988).

Dieses Überangebot an Sauerstoff stellt somit die physiologische Grundlage des sog.

BOLD-Effektes bei funktioneller Aktivierung dar: Kommt es während einer fMRT-

Messung zur Aktivierung von verschiedenen Gehirnregionen, steigt der

Metabolismus dieser Areale an, was bedeutet, dass mehr oxygeniertes Hämoglobin

in die betreffende Hirnregion gelangt und dabei gleichsam die Konzentration an

deoxygeniertem Hämoglobin abnimmt (Malonek C, Grinvald A, 1996), (Wenzel et al.,

1996) (Abbildung 11). Der Abfall von deoxy-Hb zum Zeitpunkt der Hirnaktivierung

äußert sich in einer erhöhten Signalintensität. Um diese Region anschließend aus

der Veränderung des MR-Signals zu bestimmen, werden diverse

Signalverarbeitungsmethoden verwendet. Die Abhängigkeit der MR-Signale vom

Oxygenierungsstatus des Hämoglobins konnte erstmals 1990 von den Autoren

Ogawa et al. dargelegt werden, welche der o.g. Bildgebungstechnik den Namen

„Blood oxygen level dependent (BOLD-Kontrast) gaben (Ogawa et al., 1990; Ogawa

et al., 1993).


29

Abb.11: Die Grundlage des BOLD-Effekts: Unter Ruhebedingungen überwiegt der Anteil des

deoxygenierten Hämoglobins (siehe linke Abbildung). Kommt es jedoch zu einer Aktivierung

verschiedener Gehirnareale, so sinkt der Anteil des deoxy-Hbs ab, welches eine gesteigerte

Signalintensität im MRT zur Folge hat.

Abbildung aus „What does fMRI measure?“, FMRIB Centre, Nuffield Department of Clinical

Neurosciences, University of Oxford (www.fmrib.ox.ac.uk)

3.1.3.4 Die ICA und die Anwendung dieses Verfahrens im fMRT

Die funktionelle Magnetresonanztomographie bietet die Möglichkeit, mittels des

BOLD-Effektes Durchblutungsänderungen, die auf neuronaler Aktivität beruhen,

erkennbar zu machen. Jedoch ist der zu verzeichnende Signalanstieg in den jeweils

betroffenen Hirnarealen oft nur mäßig ausgeprägt und liegt nahezu im gleichen

Größenbereich wie das Hintergrundrauschen. Um das Vorhandensein des

Signalanstiegs beweisen zu können, sind fMRT-Experimente meist so aufgebaut,

dass sich Stimulations- und Ruhebedingungen mehrmals wiederholen, um so das

verursachte Signal vom Hintergrundrauschen zu separieren.

Bei der Auswertung von fMRT-Experimenten werden sog. „Voxel“ detektiert. Ein

Voxel ist ein Volumenelement in einem dreidimensionalen Raum. Bei der zur

Auswertung meist verwendeten Anwendung von hypothesengeleiteten Verfahren

können nur aktivierte Voxel detektiert werden, die nach einem bereits

vorhersagbaren Antwortschema auf den präsentierten Stimulus reagieren. Bei der


30

bereits bekannten Antwort handelt es sich um die sogenannte hämodynamische

Antwortfunktion (haemodynamic response function, HRF). Diese kann als zeitliches

Modell der Aktivierung verstanden werden, welche nach der Darbietung eines

Stimulus in einer Hirnregion auftritt (Heeger DJ, Ress D, 2002).

Viele Softwareprogramme (Toolboxen), wie z.B. Brain Voyager oder SPM, die zur

statistischen Beurteilung funktioneller Messdaten eingesetzt werden, arbeiten

gewöhnlich abhängig vom jeweils genutzten, festgelegten Versuchsparadigma und

dem zu untersuchenden neurologischen Gebiet mit nur einer Standard-HRF und

deren Ableitungen.

Jedoch ist es durchaus denkbar, dass es bei vielen Versuchen in einzelnen

aktivierten Hirnregionen zu einer Differenz von der gewöhnlichen Standard-HRF,

beispielsweise hinsichtlich Latenz des Auftretens, kommt.

Aktivierungen mit stark von der Standard-HRF abweichendem Verlauf werden von

klassischen Auswertungsverfahren ggf. nicht detektiert. Die Independent Component

Analysis (ICA) ist eine Applikation, mit welcher Signale aus einem Datensatz

selektiert werden können, ohne dass die zeitlichen Verläufe dieser Signale von

vornherein bekannt sind. Dabei werden aktivierte Hirnareale herausgefiltert, ohne a

priori eine Vermutung für die erzeugte hämodynamische Antwort zu haben. Diese

Areale korrelierter Voxelaktivität zeigen so funktionell verbundene Hirnregionen auf,

ohne diese vorher zu kennen. Verglichen mit SPM ist die Methode der ICA sensitiver

im Detektieren aktiver Hirnregionen und erfordert weniger Eingabeparameter, um die

funktionellen Daten verarbeiten zu können (Chung-I Huang et al., 2008).

Im Rahmen von fMRT-Studien sind die aufgenommenen Signale eine Menge aus

Signalen von allen Teilen des Hirns. Um dieses Signalgemisch in seine

Ursprungssignale auftrennen zu können, hat sich die ICA erfolgreich als

Datenanalysetechnik etabliert.

Um die Funktionsweise dieser Technik zu verstehen, wird oft das „Cocktailparty–

Phänomen“ zur Erklärung herangezogen (Hyvärinen A, 2001):

Man nehme an, es befinden sich mehrere Personen in einem Raum. Alle diese

Personen reden simultan. Im Raum befinden sich verschiedene Mikrophone, die in

unterschiedliche Richtungen gehalten werden. Die aufgezeichneten Signale der

Mikrophone sind Mischungen aus verschiedenen Stimmen. Es geht nunmehr darum,


31

anhand dieser Aufnahmen die individuellen Stimmen diverser Personen zu

identifizieren.

Durch Einsatz der ICA ist es also möglich, von der HRF abweichende Signale in

fMRT-Experimenten zu identifizieren. Diese Methode der Auswertung wurde bereits

in zahlreichen Untersuchungen erfolgreich angewandt. Ursprünglich wurden

Magnetenzephalographiedaten mit diesem Analyseverfahren ausgewertet (Vigário et

al., 1998). Auch in diversen fMRT-Experimenten fand diese Praktik bereits

Anwendung (McKeown et al., 1998; Seifritz et al., 2002), allerdings wurde bis dato

noch nicht im Zusammenhang mit einem vestibulären Versuchsdesign im fMRT von

der ICA Gebrauch gemacht.


32

3.2 Spezielle Methodik

3.2.1 Probanden

In der hier vorliegenden Arbeit wurden an 13 gesunden Probanden im Alter von 22

bis 55 Jahren sowohl CNG- als auch fMRT-Messungen unter kalorisch vestibulärer

seitengetrennter Stimulation beider Gehörgänge durchgeführt. Das

Durchschnittsalter betrug 34 Jahre. Alle an der Studie teilgenommenen Probanden, 7

männliche und 6 weibliche Probanden, waren zum Zeitpunkt der Untersuchung

gesund, kreislaufstabil und wiesen keine neurologische, psychiatrische oder HNO-

ärztliche Krankengeschichte auf. Ebenso litt keiner der freiwilligen Teilnehmer unter

einer bekannten Erkrankung des Innenohres, einer Klaustrophobie oder besaß

ferromagnetische Implantate. Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass -entsprechend

der Edinburgh Handedness Inventory- alle Versuchsteilnehmer dieser Studie

Rechtshänder waren (Oldfield RC, 1971).

Vor der eigentlichen fMRT-Messung wurde in der HNO-Klinik per Ohrmikroskopie

eine Pathologie des Gehörganges, des Trommelfelles oder des Mittelohres

ausgeschlossen. Des Weiteren erfolgte mit jedem Versuchsteilnehmer ein video-

okulographischer Vorversuch in der Funktionsabteilung der HNO-Klinik nach

klinischen Standards (Walther LE, 2007). Lagen in diesen Voruntersuchungen keine

Pathologien bei den Probanden vor, wurde anschließend die

magnetresonanztomographische Untersuchung geplant.

Einleitend fand vor jeder fMRT-Messung ein ausführliches Aufklärungsgespräch

sowohl durch den Versuchsleiter als auch durch den während der Messung

anwesenden Radiologen über die Durchführung der Messung, sowie über mögliche

Komplikationen und Risiken statt. Die Teilnahme an der Studie war freiwillig. Alle

Probanden gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an den

Untersuchungen. Ein positives Votum der Ethikkommission des Universitätsklinikums

Jena lag vor.

Nach Genehmigung durch die Ethikkommission erfolgten Probeläufe mit Probanden

außerhalb des MRTs, um den Versuchsaufbau ggf. optimieren zu können und diesen

auf Funktionstüchtigkeit zu prüfen. Daran schlossen sich Probemessungen mit

Probanden im Tomographen ohne laufenden Scanner an, um das Gerät auf

Sicherzeit zu erproben.


33

3.2.2 Versuchsaufbau

Die in dieser Studie angewandte vestibuläre Stimulation erfolgte in Anlehnung an die

etablierten klinischen Standards durch die thermische Reizung des äußeren

Gehörgangs mit Wasser.

Dafür wurde ein dünner Silikonschlauch im äußeren Gehörgang platziert. Der Zulauf

des Wassers erfolgte über Silikonschläuche, die im Nebenraum an ein thermisches

Reizgerät (Variotherm, Fa. Atmos) angeschlossen wurden, über den die

Temperraturregulierung erfolgte. Die Regulation der Durchflussmenge erfolgte mittels

pneumatisch bedienbarer metallfreier Ventile, die vom Kontrollraum des MRT aus

gesteuert wurden.

Um eine zuverlässige Analyse der Augenbewegungen während der Spülungen zu

erhalten, erfolgte vor der Messung das Positionieren von jeweils 4 Klebeelektroden

auf vorgesehene Ableitpunkte im Gesicht der Probanden (Abbildung 13). Die

Aufzeichnung der Augenbewegungen erfolgte kontinuierlich über die gesamte Dauer

des Versuchs mit dem für MRT-Messungen zugelassenen EEG-Verstärker Brain

Amp MRplus (Brain Products GmbH, Stockdorfer Straße 54, 81475 München). Um

eine möglichst genaue ENG-Ableitung zu erhalten, fand vor Beginn der MRT-

Messung die Kalibrierung der Elektroden mithilfe des Steuersoftwareprogramms

Brain Vision Recorder Version 1.10 statt. Nach dem Entfernen von MR-Artefakten

wurden die erfassten Daten offline mit selbiger Software ausgewertet. Die Anzahl der

Nystagmen wurde manuell ausgezählt.

Vor Beginn der Untersuchung wurde jeder Versuchsteilnehmer mit der Klingel

vertraut gemacht, um in Notfällen die Untersuchung abbrechen zu können. Den

Teilnehmern wurde ein eigens hergestellter Gehörschutz mit Schaumgummilippen

über die Ohren gesetzt, der einerseits als Lärmschutz fungierte und andererseits

dazu diente, austretendes Wasser aufzufangen und über angeschlossene Schläuche

abzuleiten. Die Probanden wurden in Rückenlage im Tomographen gelagert.

Hygroskopische Unterlagen dienten der Positionierung des Kopfes, um eine optimale

Stellung der zu reizenden horizontalen Bogengänge zu erzielen. Vor Aufsetzen der

Kopfspule wurde bei jedem Versuch die Funktionstüchtigkeit der zu-und ableitenden

Schläuche überprüft.


34

Abb.12: Foto des MRT-Gerätes mit dem Versuchsaufbau

A: MR-Tomograph, B: Kopfhörer, C: Plastikschlauch für Wasserablauf, D: Lagerungskissen, E:

Notklingel, F: dünner Silikonschlauch zum Platzieren im Innenohr, G: isolierter Schlauch für

Wasserzulauf, H: Verbindungselement zum Nebenraum

Abb.13 links: Vorbereitung eines Probanden: Positionieren der Klebeelektroden zur Ableitung der

Augenbewegungen

Abb. 13 rechts: thermisches Reizgerät im Nebenraum mit Bedienelementen für Temperatur und Dauer

des zu applizierenden Reizes. Sichtbar ist ebenfalls das Verbindungselement zum Scannerraum


35

3.2.3 Versuchsparadigma und Datenakquisition

Alle Untersuchungen wurden an einem 3.0 Tesla Magnetom Trio A Tim System

(Siemens Erlangen, Deutschland) am Universitätsklinikum Jena durchgeführt, um

funktionelle T2*-gewichtete EPI-Aufnahmen und transaxiale T1-gewichtete

strukturelle Aufnahmen aufzuzeichnen. Die Akquisition der strukturellen und

funktionellen Aufnahmen erfolgte am gleichen Messtag.

Jeder der Probanden befand sich insgesamt 45 Minuten im Scanner. Davon wurden

die ersten 13 Minuten für die Durchführung diverser Planungssequenzen benötigt:

Um eine Übersichtsaufnahme aller einbezogenen Kopfregionen in saggitaler, axialer

und koronarer Ebene zu erhalten, wurde zu Beginn einer jeden Untersuchung ein

Scout gefahren. Danach erfolgte das sog. Shimmen, welches dem Homogenisieren

des Magnetfeldes dient. Dieser Vorgang ist vor allem in der funktionellen MRT von

großer Wichtigkeit, da EPI-Sequenzen sehr anfällig für Feldinhomogenitäten sind.

Daran anschließend erfolgten die strukturellen Messungen. Wir bedienten uns dafür

der sog. magnetization prepared rapid gradient-echo (MPRAGE): Eine

hochauflösende 3-dimensionale T1-gewichtete Aufnahmetechnik, welche dazu dient,

die Darstellung kleiner anatomischer Strukturen zu verbessern (Voxelgröße 1 mm x

1 mm x 1 mm).

Abb.14: Lagerung des Probanden mit vollständiger Verkabelung vor dem Einfahren in den Scanner

zum Durchführen der Messungen


36

Im Anschluss daran fand die eigentliche funktionelle MRT-Messung mit Durchführung

der kalorischen Stimulation statt. Die Reihenfolge der kalorischen Stimulation

resultierte aus den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Deutschsprachiger

Audiologen, Neurootologen und Otologen (ADANO), wie es auch bei den CNG-

Messungen Anwendung fand:

Tabelle 1: Reizparameter und deren Reihenfolge für die konventionelle kalorische Prüfung in

Übereinstimmung mit den Leitlinien der ADANO, modifiziert aus „Der Gleichgewichtssinn. Neues aus

Forschung und Klinik. 6. Hennig Symposium“. Springer Verlag Wien/New York, 2007)

Die funktionellen Daten wurden in 2 EPI-Durchläufen mit jeweils 613 Aufnahmen

erfasst. Die jeweils ersten 13 Aufnahmen einer EPI-Messung wurden aufgrund von

Inhomogenitäten im Bildsignal verworfen. Ein Datensatz umfasst 40 transaxiale

Schichten. Zur Bildgewinnung wurden das gesamte Cerebrum sowie das Cerebellum

einbezogen (Voxelgröße 3 mm x 3 mm x 3 mm, TR 3 s, TE 35 ms).

Während der gesamten Messzeit wurden insgesamt 6 Reize appliziert, sodass jeder

Gehörgang nach obigem Schema drei Mal stimuliert wurde. Jeder Stimulus wies eine

Dauer von 30 s auf. Die Durchflussmenge betrug je Spülung 150 ml Wasser. Über

die Gesamtdauer der Messungen innerhalb des Tomographen wurden die

teilnehmenden Personen instruiert, die Augen geschlossen zu halten. Damit sollte

Artefakten und der Suppression des Nystagmus durch Fixation entgegen gewirkt

werden. Da es während Gleichgewichtsuntersuchungen eines wachen Bewusstseins

bedarf, wurden die Probanden aufgefordert, fortlaufend Rechenaufgaben zu lösen,

um so einerseits ein gleichmäßig hohes Vigilanzniveau zu halten, und um

andererseits die vegetative Komponente, verursacht durch den Schreck des plötzlich

einströmenden Wassers, zu minimieren.

Reihenfolge der Spülung

Temperatur Richtung des ausgelösten Nystagmus bei Gleichgewichtsgesunden

1 37 ° C rechts Kein Nystagmus

2 37 ° C links Kein Nystagmus

3 44 ° C rechts Nystagmus nach rechts

4 44 ° C links Nystagmus nach links

5 30 ° C links Nystagmus nach rechts

6 30 ° C rechts Nystagmus nach links


37

Für die funktionelle Untersuchung im Tomographen wählten wir folgendes

Versuchsparadigma: Die erste kalorische Reizung erfolgte nach Abschluss der

MPRAGE-Sequenz (nach ca.13 Minuten). Auf jede Spülung folgte eine Ruhephase

von 4 Minuten und 30 Sekunden. Die Länge der Ruheperiode wählten wir, um nach

Abschluss der Reizantwort eine vollständige Erholung des vestibulären Systems zu

erreichen.

Abb. 14: Versuchsparadigma der vestibulären kalorischen Stimulation

3.2.4 Datenverarbeitung

Nach Abschluss der fMRT-Messungen wurden die gewonnenen Datensätze auf dem

MR-Rechner gemäß den DICOM-Standards konvertiert, gespeichert und

anschließend auf externe Rechner unserer Forschungsgruppe transferiert.

Um die in einer fMRT-Studie zugrunde liegende Fragestellung (In welchem relativem

Ausmaß ist eine Hirnregion an der Verarbeitung einer bestimmten Aufgabe beteiligt?)

zu beantworten, müssen bei der Analyse der Datensätze folgende Aspekte mit

einbezogen werden: a) die Auswirkung des experimentellen Paradigmas auf das

BOLD-Signal und b) die Zuordnung von Positionen in den Messdaten zu

anatomischen Hirnregionen. Diese Effekte sind allerdings relativ gering und liegen in

einer Größenordnung von nur wenigen Prozent des gesamten MR-Signals. Die

Unterscheidung von tatsächlichem, durch die Aufgabenstellung hervorgerufenem

Effekt und dem experimentellen Rauschen muss mit den Methoden der Statistik


38

bearbeitet werden. Die Analyse der strukturellen und funktionellen Daten unserer

Studie erfolgte mit SPM 8 (Welcome Departement of Cognitive Neurology, London,

England, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) auf MATLAB- Basis (Mathworks, Natick,

MA, USA) sowie mit der ICA (http://mialab.mrn.org/software/gift/index.html).

3.2.4.1 Datenanalyse fMRT und Vorverarbeitung der gewonnen Datensätze

Um die akquirierten fMRT-Daten für die statistische Analyse zu verwenden und um

sie anschließend in anatomischen und funktionellen Bezug zueinander zu setzen,

war eine Vorverarbeitung der gewonnenen Daten unerlässlich:

Bewegungskorrektur

Während der Liegezeit der Patienten im Tomographen waren geringe, unwillkürliche

Kopfbewegungen nicht zu vermeiden. Da jede Lageveränderung die Auswertung

ungünstig beeinflussen würde, war es notwendig, eine Bewegungskorrektur

(realignment) aller Bilder jedes Probanden innerhalb der sechs Freiheitsgrade

vorzunehmen (Rigid-Body-Transformation), um die unwillkürlichen Bewegungen

wieder aus den Bilddateien herauszurechnen (Stöcker T, Shah NJ, 2007). Jedes

Einzelbild der Zeitserie wurde durch Verschiebung (Translation in x-, y-, und z-

Richtung) und Drehung (Rotation um die drei Bewegungsachsen) reorientiert (Friston

et al., 1996.)

Slice Timing (slice time correction)

Eine zeitliche Korrektur war notwendig, da die Einzelbilder nacheinander und damit

zu unterschiedlichen Zeitpunkten aufgenommen wurden. Die Zeitsignale aller

Schichten wurden dabei auf eine Referenzschicht interpoliert und somit der

Signalverlauf berechnet.

http://mialab.mrn.org/software/gift/index.html


39

Koregistrierung

Ein Nachteil des Echo-planar-Imaging war die nur geringe räumliche Auflösung. Aus

diesem Grund musste eine räumliche Abgleichung (Koregistrierung) vorgenommen

werden. Hierfür wurden die T1-gewichteten hochauflösenden Bilder der Probanden

als individuelle Referenz eingesetzt.

Normalisierung

Aufgrund interindividueller Unterschiede der Gehirne der Probanden bezüglich Größe

und Form war es notwendig, die Aktivierungsmuster so zu modifizieren, dass sie in

Bezug auf ein gemeinsames Referenzgehirn verglichen werden konnten. Wir führten

die Normalisierung anhand des MNI- (Montreal Neurological Institute)Templates

durch. Dies ist ein standardisiertes anatomisches Hirnmodell, das aus 152

magnetresonanztomographischen Aufnahmen gesunder Probanden errechnet

wurde, um so die gemessenen Aktivierungen adäquat den Hirnarealen zuordnen zu

können (Maertin A, 2010). Alle Koordinatenangaben in dieser Studie erfolgen in

Bezug zu diesem standardisierten Gehirn.

Smoothing

Als Smoothing bezeichnet man das durch ein sog. „smoothing kernel“

vorgenommenes Glätten der Bilder. Dies dient der Verbesserung des vorhandenen

Signal-Rausch-Verhältnisses (Klingner C, 2006). Die Voxel wurden entsprechend

einer Gauss-Funktion gefaltet. Wir verwendeten einen 6 mm FWHM (Full Width at

Half Maximum) breiten Halbwärtsfilter sowie einen Low-pass Filter mit einer

Frequenz von < 0,1 Hz.

3.2.4.2 Statistische Analyse

Die statistische Analyse erfolgte durch die Independent Component Analysis (ICA)

anhand der vorverarbeiteten Bilder. Dabei wurde die sog. „gift“-toolbox verwendet.

Dies eine MATLAB-Anwendung, die multiple Algorithmen für Gruppen-ICA ausführt.

Der Infomax-Algorithmus ist dabei einer der meistgenutzten und effizientesten ICA-


40

Algorithmen (Correa et al., 2006), und stützt sich auf die Verwendung einer festen,

nicht-linearen Funktion (Bell AJ, Sejnowski TJ, 1995).

Durch Anwendung des Infomax-Algorithmus in unserer Studie wurde die Anzahl an

unabhängigen Komponenten für jeden Probanden bestimmt. Da sich die

Komponentenanzahl interindividuell unterscheidet, wurde für die Gruppenanalyse die

minimal gefundene Komponentenanzahl verwendet (20 Komponenten) (Calhoun et

al., 2001; Calhoun et al., 2009). Jede dieser Komponenten bestand aus einer

räumlichen Karte und einem dazugehörigen Zeitverlauf. Die Verwendung von 20

unabhängigen Komponenten stellte einen vertretbaren Kompromiss zwischen der

Erhaltung der relevanten Varianz der Daten und der wissenschaftlich begründbaren

Reduktion dar (Calhoun et al., 2001).

Alle unabhängigen Komponenten (ICs) wurden zu sog. T-maps konvertiert und

visuell geprüft. T-maps, oder auch Statistical parametric maps (SPMs), sind Bilder

mit Voxelwerten, die -unter der Nullhypothese- der T-Verteilung folgen.

Komponenten, die weitestgehend aus Liquor bestehen, wurden verworfen. Um

weiterhin sicher zu gehen, dass die ICs mit der kalorischen Stimulation assoziiert

sind, wurde die area under the curve (AUC) zwischen zwei aufeinander folgenden

kalorischen Stimulationen (100 scans/300 s) berechnet. Eine durch einen Stimulus

hervorgerufene BOLD-Antwort sollte in den ersten 150 s nach der Stimulation ein

stärkeres Antwortverhalten zeigen, als in den zweiten 150 s nach Stimulation.

Komponenten, die eine kleinere AUC in den ersten 150 s aufwiesen, wurden

ausgeschlossen.

Gemäß dieser Kriterien wählten wir 7 ICs aus. Eine voxelweise Random-Effects-

Analyse für die ausgewählten Bilder der Komponenten wurde durchgeführt, indem

die einzelnen Bilder der Probanden einem Einstichproben-t-Test unterzogen wurden,

um Voxel zu identifizieren, die eine signifikante Aktivität aufweisen. Daraus

resultieren statistische Gruppenaktivierungskarten (T-maps), wobei nur Voxel mit

absolut hohen t-Werten bestehen bleiben. Durch die Anwendung einer

Signifikanzschwelle können die für jedes Voxel resultierenden t-Werte unmittelbar zu

Schlussfolgerungen herangezogen werden. Je größer der t-Wert ist, desto eher

spricht dies für eine nicht zufällige, sondern durch unser Paradigma experimentell

bedingte Aktivierung. Zur Visualisierung und anatomischen Zuordnung der

resultierenden Aktivitätsareale erfolgte die Überlagerung dieser mit dem MNI-

Template. In unserer Studie musste eine Signifikanzschwelle angewendet werden,


41

die für multiples Testen korrigiert wurde. Das Ergebnis wurde durch sehr viele,

voneinander unabhängige Tests erzeugt, denn die Signifikanztestung erfolgte für

jedes Voxel einzeln. Um unsere Hypothese („In die Verarbeitung vestibulärer

Prozesse involvierte Hirnregionen bestehen aus unterschiedlichen Komponenten, die

Unterschiede in ihrem hämodynamischen Antwortverhalten aufweisen“) statistisch

annehmen zu können, nutzten wir die sog. Family Wise Error Rate (FWER), um die

T-maps zu korrigieren. Die FWE-Methode für multiple Vergleiche wird durchgeführt,

um falsch positive aktivierte Voxel herauszufiltern (Hochberg Y, Tamhane AC, 1987).

Eine gefundene Aktivierung wurde als signifikant beurteilt, wenn sie einen Grenzwert

von p < 0,05 (FWE korrigiert) erreichte.

3.2.4.3 Analyse der hämodynamischen Antwortfunktion (HRF)

Der BOLD-Effekt tritt erst mit einiger Verzögerung nach Applikation des Reizes auf,

sodass das Maximum der BOLD-Antwort erst 4-6 s nach Stimulusbeginn erreicht

werden kann. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Überkompensation des

Sauerstoffgehaltes verzögert zur eigentlichen neuronalen Aktivität ist (Friston et al.,

1994). Die Veränderung der Blutoxygenierung führt zu einer Änderung des MR-

Signals, welches dann detektiert und als hämodynamische Antwortfunktion (HRF)

dargestellt werden kann.

Im Rahmen unserer Studie interessierten wir uns für das Verhalten des zeitlichen

Verlaufs der HRF, die in Form sog. time courses der ausgewählten unabhängigen

Komponenten dargestellt wird. Aus den fMRT-Datensätzen wurden für jede einzelne

Stimulusbedingung der Verlauf der BOLD-Signalintensität innerhalb dieser 7 regions

of interest (ROI), also der festgelegten, zu betrachtenden Regionen, extrahiert. Wir

führten eine Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate für

alle experimentell erhaltenen Signalverläufe durch.

Durch Einsatz der folgenden Gamma-Funktion (Liao CC, Yen CT, 2008) erfolgte die

graphische Darstellung der hämodynamischen Antwortfunktion:

.


42

Aus den daraus resultierenden angepassten Zeitverläufen konnte die Time to Peak

(TTP) und die Halbwertsbreite (Full Width at Half Maximum = FWHM) der BOLD-

Antworten für jede einzelne IC und jede einzelne Versuchsperson ermittelt werden.

Eine univariate Varianzanalyse für die korrelierten Beispiele wurde durchgeführt, um

unterschiedliche Werte zwischen den ICs zu identifizieren. Um signifikante

Unterschiede zu vergleichen, wurde ein gepaarter t-Test (p < 0,05, Bonferroni

korrigiert) vorgenommen.

3.2.4.4 Korrelationsanalysen

Wir führten weiterhin zwei Korrelationsanalysen durch, um zum Einen die Beziehung

zwischen den Zeitverläufen der verschiedenen ICs und dem Zeitverlauf des

Nystagmus und zum Anderen die Beziehung zwischen den Zeitverläufen der ICs und

der prognostizierten HRF zu untersuchen. Diese erwarteten BOLD-Antworten werden

ermittelt durch Faltung der experimentellen Funktion des Stimulusbeginns entlang

einer in SPM vordefinierten HRF. Die sich daraus ergebenden r-Werte wurden nach

Fisher über folgende Formel in z-Werte umgewandelt (Fisher RA, 1915):

Die Transformation der r-Werte ist notwendig, um anschließend anhand der

individuellen z-Koeffizienten einen t-Test für die korrelierten Beispiele durchführen zu

können.

4. Ergebnisse

43

4. Ergebnisse

4.1 Gruppenanalytische Auswertung der fMRT-Daten

In der Random-Effects-Gruppenanalyse konnten wir sieben unabhängige, stimulus-

induzierte Komponenten (ICs) identifizieren, die hoch signifikante Aktivierungen

(p=0,05, FWE korrigiert) erkennen ließen. Alle diese Komponenten wiesen

signifikante Unterschiede in ihren Zeitverläufen (time courses) auf. Vier der sieben

Komponenten waren durch einen überwiegend positiven BOLD-Anstieg

gekennzeichnet. Diesen Komponenten zugehörig sind der insuläre und retroinsuläre

Kortex, der inferiore/mittlere temporale Gyrus, der superior temporale Gyrus, der

temporo-parietale Kortex, der parahippocampale Gyrus sowie der Hippocampus und

das Cerebellum. Hirnregionen mit einem negativen BOLD-Signal konnten in drei

Komponenten nachgewiesen werden. Dazu gehören der prä- und postcentrale

Gyrus, Teile des rechten und linken parietalen Kortex, das posteriore Cingulum, der

Precuneus, die okzipitale Hirnrinde sowie das supplementär motorische Areal (SMA).

In allen diesen Komponenten konnten nicht nur bei der kalorischen Stimulation mit

44°C und 30°C temperiertem Wasser signifikante Aktivierungen festgestellt werden,

sondern es zeigten sich deutliche BOLD-Signaländerungen schon bei der Irrigation

des Gehörgans mit 37°C warmem Wasser. Die Signaländerungen der einzelnen

unabhängigen Komponenten für alle sechs Stimulusbedingungen und dem

aufgezeichneten Nystagmus ist in Abbildung 17 dargestellt.

Die in der Gruppenanalyse ermittelten Aktivierungsareale der sieben ICs bei

kalorischer Stimulation sind im Folgenden aufgeführt und werden einzeln

abgehandelt.

Tabelle 2 fasst die MNI-Koordinaten der Aktivierungsmaxima und deren

dazugehörige t-Werte für die verschiedenen Komponenten zusammen.

4. Ergebnisse

44

4.1.1 Komponenten mit überwiegend positiven BOLD-Signalen

4.1.1.1 rechte und linke Inselregion (IC 1)

Ein positiver BOLD-Anstieg konnte in beiden Teilen der Inselrinde verzeichnet

werden. Eine stärkere Aktivität zeigt sich im Bereich der rechten Insula mit einem

Aktivitätsmaximum von t=17.20 (FWE korrigiert) verglichen mit der linken Insula

(t=14.91, FWE korrigiert, siehe Tabelle unter IC 1).

Markante Signalanstiege sind auch hier erst nach Spülung mit warmem und kaltem

Reizmedium zu verzeichnen, während sich im Vergleich dazu bei Spülung mit

neutraler Temperatur (37°C) nur geringfügige Änderungen der Blutoxygenierung

ergeben.

4.1.1.2 rechte und linke Parietalregion, rechter Frontallappen, anteriores und

posteriores Cingulum (IC 2)

In der Gruppenanalyse konnten markante Signalanstiege in beiden Parietalregionen

verzeichnet werden, wobei ein stärkeres Signal im linken parietalen Kortex (t=23.81,

FWE korrigiert) im Vergleich zum rechten Parietalkortex (t=20.09, FWE korrigiert)

detektiert werden konnte. Signifikante Aktivierungsareale zeigten sich auch im

anterioren (t=17.15, FWE korrigiert) und im posterioren Cingulum (t=14.45, FWE

korrigiert). Ebenso wies die Region im Bereich des rechten Frontallappens (t=9.90,

FWE korrigiert) deutliche Aktivierungen auf (siehe Tabelle IC 2).

4.1.1.3 Cerebellum links, Brodmann Areal 21(BA 21) links, Insula links (IC 3)

Gruppenanalytisch zeigten sich im Bereich des linken Kleinhirns, der linken Insel und

des linken BA 21, welches im mittleren temporalen Gyrus lokalisiert ist, signifikante

Signalanstiege, wobei hier eine deutliche Abhängigkeit zwischen der kortikalen

Antwort und der stimulierten Seite zu bestehen scheint: Die hier beschriebenen

Areale zeigten im zeitlichen Verlauf der hämdoynamischen Antwortfunktion ein

erkennbar stärkeres Antwortverhalten bei Irrigation des ipsilateralen Gehörgangs.

4. Ergebnisse

45

4.1.1.4 Cerebellum rechts, Brodman Areal 21 rechts (BA 21), Insula rechts (IC 4)

Es zeigten sich signifikante BOLD-Kontrastanstiege im Bereich des rechten

Kleinhirns, des rechten BA 21 und der rechten Inselregion. Die stärkste Aktivierung

zeigt sich innerhalb dieser Komponente im rechten Kleinhirn (t=17.00, FWE

korrigiert, siehe Tabelle unter IC 4). Hierbei war in der Darstellung des time course

eindeutig zu erkennen, dass die kortikale Antwort in den o.g. Arealen wahrscheinlich

Folge der kalorischen Reizung über den rechten Gehörgang ist. Es waren nur

geringfügige Aktivierungen bei Stimulation der linken Seite zu erkennen. Auffallend

war ebenso, dass die Signalanstiege nach rechtsseitiger Stimulation wesentlich

schnell ihren Peak erreichen als bei linksseitiger Stimulation.

Abb.15: Statistische Karte der Random-Effects-Gruppenanalyse. Überlagert wurden IC 1, 2 und 5.

Dargestellt sind jeweils beidseits die Aktivierungen des okzipitalen Kortex (rot), des parietalen und

frontalen Kortex (blau) und der Insula (grün). Die Ergebnisse sind in Form axialer Schnitte dargestellt.

Die zugehörigen z-Werte stehen darunter. Das Signifikanzniveau der BOLD-Kontrast-Anstiege ist

farbkodiert dargestellt, wobei der jeweilig dunkle Farbton am unteren Ende der rechts abgebildeten

Skala dem statistischen Schwellenwert von p < 0.05 (FWE korrigiert) entspricht und die Signifikanz

zum hellen Farbton am oberen Ende der Skala hin zunimmt.

4. Ergebnisse

46

Abb 16: Aktivierungsareale der Komponente IC 4.

Dargestellt sind Aktivierungen im Bereich des rechten Cerebellums, der rechten Area 21 und der

rechten Inselregion. Die Koordinaten der im Fadenkreuz fokussierten Areale sowie die zugehörigen t-

Wert sind Tabelle 2 zu entnehmen. Die Bezeichnungen x, y und z beziehen sich auf jede Schicht der

drei Raumebenen.

4. Ergebnisse

47

4.1.2 Komponenten mit überwiegend negativen BOLD-Signalen

4.1.2.1 rechter und linker okzipitaler Kortex (IC 5)

In beiden Arealen der okzipitalen Hirnrinde konnten signifikante BOLD-

Kontraständerungen ermittelt werden, jedoch zeigte der linke okzipitale Kortex

(t=20.6, FWE korrigiert), verglichen mit dem kontralateralen okzipitalen Kortex

(t=14.7, FWE korrigiert, siehe Tabelle unter IC 5) ein signifikant stärkeres

Aktivierungsmaximum.

Es konnte aufgezeigt werden, dass sich das Verhalten des Signals nach neutraler

Spülung von dem Verhalten nach warmer und kalter Spülung unterscheidet: Bei

Spülung mit 37°C temperiertem Wasser ließen sich beidseits Signalanstiege

erkennen. Reizte man jedoch mit 44°C warmem und 30°C kaltem Wasser, so zeigen

sich beidseits signifikante BOLD- Signalreduktionen.

4.1.2.2 Precuneus, präfrontaler Kortex, rechter und linker Hippocampus,

posteriores Cingulum, rechter und linker Parietalkortex (BA 40) (IC 6)

Die hier aufgezählten Areale zeigten nach Stimulusbeginn bei kalorischer Reizung

mit 37°C zunächst geringe BOLD-Signalabfälle, auf die jedoch ein rascher

Wiederanstieg des Signals auf Ausgangsniveau folgt. Bei Irrigation der Gehörgänge

mit warmem und kaltem Wasser zeigen sich indes jeweils nach Beginn der

Stimulation sichtbar stärkere Deaktivierungen. Erst nach der Hälfte des Interstimulus-

Intervalls (ca. 150 s) kam es jeweilig wieder zum Signalanstieg.

Die höchste Deaktivierung konnte mit einem für multiple Vergleiche korrigierten t-

Wert von 29.93 (FWE korrigiert) im Precuneus gemessen werden. Die linke Area 40

nach Brodmann (t=13.22, FWE korrigiert) sowie der linke Hippocampus (t=9.84, FWE

korrigiert) zeigen von den Hirnregionen in der hier untersuchten IC die schwächsten

Aktivierungen (siehe Tabelle unter IC 6).

4. Ergebnisse

48

4.1.2.3 Primär somatosensorischer Kortex beidseits (SI), Somatosensorischer

Assoziationskortex (BA 5) und Supplementär motorischer Cortex (SMA) (IC 7)

Deutliche Aktivierungsherde zeigten sich bds. in den Arealen des primär

somatosensorischen Kortex, des somatosensorischen Assoziationskortex (Brodmann

Areal 5) sowie im Supplementär motorischen Kortex (SMA). Die ausgeprägteste

Aktivität konnte dabei im rechten SI nachgewiesen werden (t=21.68, FWE korrigiert,

siehe Tabelle unter IC 7). In der Darstellung durch den time course zeigte sich eine

jeweils stärkere Deflexion nach linksseitiger kalorischer Stimulation.

Abb. 17: BOLD-Signalantworten der ICs 1-7 für alle sechs Stimulusbedingungen.

Die x-Achse zeigt die Zeit in s, die Signaländerung in % ist auf der y-Achse zu sehen. Die gestrichelte

weiße Linie stellt den aufgezeichneten Nystagmus dar.

4. Ergebnisse

49

ICA

IC Area X Y Z t-value

1 Insula l -39 -7 7 14.91

1 Insula r 39 -4 1 17.20

2 Parietal r 48 -58 43 20.09

2 Parietal l -54 -46 52 23.81

2 Frontal r 42 50 19 9.90

2 Anterior Cingulum 6 29 40 17.15

2 Posterior Cingulum 0 -31 34 14.45

3 Cerebellum l -24 -49 -38 15.88

3 Area 21 l -39 8 -17 18.88

3 Insula l -30 5 1 13.08

4 Cerebellum r 33 -55 -38 17.00

4 Area 21 r 45 2 -20 16.40

4 Insula r 39 2 -8 12.75

5 Occipital l 12 -82 -11 20.6

5 Occipital r -6 -100 -8 14.7

6 Precuneus 0 -55 28 29.93

6 Präfrontal -3 53 -11 20.6

6 Hippocampus r 30 -25 -17 12.99

6 Hippocampus l -24 -28 -11 9.84

6 Posterior Cingulum -3 -37 37 24.65

6 Parietal r (BA 40) 54 -55 25 13.81

6 Parietal l (BA 40) -45 -61 28 13.22

7 SI r 39 -40 61 21.68

7 SI l -30 -34 61 10.52

7 Area 5 -3 -31 55 19.52

7 SMA 9 8 64 21.13

Tabelle 2: MNI-Koordinaten der Aktivierungsmaxima und deren dazugehörige t-Werte ermittelt durch

die ICA (Independent Component Analysis) (IC=independent component, r=rechts, l=links, SI=primär

somatosensorischer Kortex, SMA=supplementär motorisches Areal)

4. Ergebnisse

50

4.2 Auswertung der hämodynamischen Antwortfunktion

Betrachtete man die Zeitverläufe der einzelnen Komponenten, so fiel auf, dass bei

einigen Komponenten ein Zusammenhang zwischen kortikaler Antwort und

stimulierter Gehörgangsseite existiert. Die größte Abhängigkeit zwischen stimulierter

Seite und kortikaler Antwort wiesen die Komponenten IC 3 (linkes Cerebellum, linke

BA 21 und linke inferiore Insel) und IC 4 (rechtes Cerebellum, rechte BA 21 und

rechte inferiore Insel) auf, wobei in der IC 3 die Stimulation des linken Labyrinthes

hauptsächlich zur kortikalen Antwort führte und im Gegensatz dazu in der IC 4 ein

Antwortverhalten nur bei Irrigation des rechten Labyrinthes zu erkennen war. Bei

allen anderen Komponenten konnte keine signifikante Abhängigkeit zur

Stimulationsseite festgestellt werden.

Betrachtet man die einzelnen ICs hinsichtlich der Dauer der BOLD-Antworten, so

fallen erhebliche Unterschiede zwischen allen Komponenten auf. Wir bestimmten die

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Amplitude (TTP) und die Halbwertsbreite (Full

Width at Half Maximum = FWHM). Abbildung 18 zeigt die ermittelten

Halbwertsbreiten aller ICs in Sekunden. Die FWHM der Komponenten IC 1 und IC 2

sind deutlich breiter als die der übrigen Komponenten. Die schmalste FWHM wiesen

die Komponenten IC 3 und IC 4 auf. Die Differenzen dieser unabhängigen

Komponenten werden durch die Ergebnisse der univariaten Varianzanalyse

verdeutlicht: Hier zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen IC 1 und IC 3/4

sowie zwischen IC 2 und IC 3/4 (p < 0.05, Bonferroni korrigiert). Obwohl die visuelle

Betrachtung der Zeitverläufe ebenso Unterschiede in der TTP aufzuweisen schien,

konnte jedoch statistisch keine Signifikanz erreicht werden.

Ergänzend war bei visueller Inspektion der Zeitverläufe bei allen Komponenten eine

BOLD-Signalabschwächung hinsichtlich der letzten beiden Stimulationen erkennbar

(betreffend die Stimulationen mit 30°C kaltem Wasser links und 30°C kaltem Wasser

rechts).

Ein Vergleich der maximalen t-Werte der Aktivierungen zwischen den Hemisphären

(unabhängig von der Seite der Stimulation) ließen eine stärkere Aktivität für die

unabhängigen Komponenten IC 1 (p=0.007) und IC 2 (p=0.0004) in der rechten

Hemisphäre als in der linken Hemisphäre erkennen.

4. Ergebnisse

51

Abb 18: Full Width at Half Maximum (FWHM) der sieben ICs in Sekunden

4.3 Korrelation der hämodynamischen Antwortfunktion der ICs mit

dem Zeitverlauf des Nystagmus und der prognostizierten HRF

Es wurden die kortikalen Antworten für jede Stimulusbedingung aller Komponenten

mit der gemittelten Dauer des aufgetretenen Nystagmus verglichen. In allen

unabhängigen Komponenten überstieg die deutlich längere Nystagmusdauer die

kortikale Antwort.

Es zeigte sich im t-Test lediglich in der Komponente IC 1 (p = 0.035) eine signifikante

Korrelation zwischen den Zeitverläufen der ICs und den Zeitverläufen des

Nystagmus (p < 0.05, Bonferroni korrigiert). In Abbildung 18 ist die Korrelation der

hämodynamischen Antwort der ICs mit dem aufgezeichneten Nystagmus graphisch

dargestellt.

Eine signifikante Korrelation zwischen den Zeitverläufen der ICs und der

prognostizierten hämodynamischen Antwortfunktion konnte nur für die Komponente

IC 3 (p = 0.043) gefunden werden (p < 0.05, Bonferroni korrigiert).

4. Ergebnisse

52

Vergleicht man die Zeitverläufe aller ICs mit der vordefinierten HRF, so wiesen alle

unsere gemessenen Zeitverläufe eine Verzögerung gegenüber der prognostizierten

HRF auf. Wir bestimmten die Zeitverzögerung der HRF, welche die Korrelation mit

jeder IC maximiert. Die optimale Zeitverzögerung des HRF-Models lag zwischen 21 s

(IC 3) und 42 s (IC 2). Der Zusammenhang zwischen der Zeitverzögerung und des

HRF-Models der einzelnen ICs ist in Abbildung 19 dargestellt.

Abb. 18: Korrelation der hämodynamischen Antwort der ICs und dem aufgezeichneten Nystagmus.

Auf der y-Achse ist der in der Korrelationsanalyse ermittelte r-Wert mit der zugehörigen

Standardabweichung dargestellt.

Abb. 19: Korrelation der Zeitverläufe der ICs mit der vordefinierten HRF in Abhängigkeit mit der

Zeitverzögerung des HRF-Modells

5. Diskussion

53

5. Diskussion

Bis heute stützt sich unser Wissen über neuronale Netzwerke, die in die Verarbeitung

vestibulärer Prozesse involviert sind, überwiegend auf Hypothesen, die wiederum

durch z.T. sehr invasive Methoden in Tierexperimenten erforscht wurden.

Aus diesem Grund nimmt die funktionelle Magnetresonanztomographie hinsichtlich

der Erforschung vestibulärer Netzwerke einen besonderen Stellenwert ein: Durch

diese Methode ist es möglich, auch beim Menschen ohne jegliche invasive

Vorgehensweisen die funktionellen Antworten, die der vestibulären Stimulation

zugrunde liegen, zu erforschen, um detaillierte Ergebnisse zu erlangen.

Durch die Nutzung der fMRT-Technik und der datengestützten Methode der

Independent Component Analysis gelang es in der vorliegenden Arbeit, sieben

unabhängige, stimulusinduzierte Komponenten zu identifizieren, die an der

Verarbeitung vestibulärer Prozesse beteiligt sind. Von all diesen Komponenten

wiesen 4 positive BOLD-Antworten und 3 davon negative BOLD-Antworten auf. Wir

analysierten die zeitlichen Verläufe der hämodynamischen Antwortfunktionen, die

erhebliche interindividuelle Unterschiede erkennen lassen.

In diesem Kapitel sollen die Ergebnisse unserer Arbeit zu bisherigen Studien in

Bezug gesetzt werden.

5.1. kortikale Aktivierungsareale

5.1.1 rechte und linke Inselregion (IC 1)

Die Insel ist ein multisensorisches Kortexareal, das eine Rolle in der Verarbeitung

von Schmerzreizen (Bingel et al., 2003; Schnitzler et al., 1999) und der nicht

schmerzbedingten somatosensorischen Stimulation spielt (Augustine JR, 1996;

Burton et al., 1993; Coghill et al., 1994). Ebenso findet in der Inselrinde ein

wesentlicher Teil der primären Aufarbeitung der Lage- und Bewegungswahrnehmung

statt (Trepel M, 2004), was dieses Kortexareal so bedeutend für die Verarbeitung

vestibulärer Informationen macht.

5. Diskussion

54

Unsere Ergebnisse zeigen bei allen Probanden bihemisphärische Aktivierungen der

Inselregion, wobei die rechte Inselregion stärker aktiviert wurde. In einer von

Dieterich et al. durchgeführten fMRT-Studie wurden die kortikalen Antworten von 10

Probanden während optokinetischer Stimulation untersucht. Dabei zeigte sich eine

signifikante nach rechts lateralisierte Antwort der posterioren Insel, jedoch konnte

keine hemisphärische Asymmetrie im Bereich der anterioren Inselregion

nachgewiesen werden (Dieterich et al., 1998).

Die Aktivierung der Inselregion ist bis dato sowohl in zahlreichen vorangegangenen

tierexperimentellen Untersuchungen als auch in Studien am Menschen beschrieben

worden: In der Arbeit von Guldin und Grüsser wird der parieto-insuläre vestibuläre

Kortex (PIVC) erstmalig als eine Art Zentrum für die Integration vestibulärer

Informationen beschrieben. Der durch Tracer-Injektionsstudien an Makaken und

Totenkopfaffen identifizierte Teil der darstellbaren Neurone zeigte eine Aktivierung

durch vestibuläre Reizung, andere der Region zugehörige Neuronen konnten durch

optokinetische, somatosensorische oder visuelle Stimuli aktiviert werden. Daraufhin

wurde diese Region als eine Art kortikale Kernregion beim Affen deklariert, welche

die wohl größte Menge vestibulärer Neuronen aller bisher mit vestibulären

Kortexarealen in Verbindung gebrachten Regionen enthält (Guldin WO, Grüsser OJ,

1998).

In einer 1994 von Brandt et al. durchgeführten Studie konnte an Patienten mit einer

Läsion der hinteren Inselregion eine Störung der Wahrnehmung der visuellen

Vertikale mit abnormer Kippung zur kontralateralen Seite der Schädigung beobachtet

werden (Brandt T et al., 1994). Da sich der Schwerpunkt der aufgezeigten Läsionen

im Kortex des Menschen wie der (PIVC) im Kortex des Primaten im Bereich der

hinteren Inselregion befindet, kann darauf die Annahme begründet werden, dass die

hintere Inselregion ein humanes Homolog des PIVC darstellt. Durch Bottini et al.

wurden PET-Analysen nach kalorischer Stimulation des Vestibularorgans mit

Eiswasser durchgeführt (Bottini et al., 1994). Hierbei konnte ein erhöhter zerebraler

Blutfluss (CBF) (allerdings) in der gesamten Inselregion wie auch im unteren

primären sensorischen Kortex verifiziert werden. Diese Ergebnisse stützen die

Vermutung des Vorhandenseins eines humanen Homologs des PIVC. Weitere

Indizien für das Vorhandensein eines humanen PIVC ergaben drei ergänzende

Arbeiten unter galvanisch-vestibulärer Stimulation unter kernspintomographischer

Bildgebung (fMRT) (Lobel et al., 1998, Bense et al., 2001, Bucher et al., 1998), in

5. Diskussion

55

denen ein BOLD-Kontrast-Anstieg im Gebiet der hinteren Insel beobachtet werden

konnte.

Die Aktivierung dieses Kortexareals in unseren Versuchen ist übereinstimmend mit

den Ergebnissen vorangegangener PET- Studien (Dieterich et al., 2003) und fMRT-

Studien (Bense et al., 2001; Fasold et al., 2002; Lobel et al., 1998; Suzuki et al.,

2001; Miyamoto et al., 2007). Eine Aktivierung der Insel durch Schmerzreize in

unserer Studie kann weitestgehend ausgeschlossen werden, da keiner der

Probanden über Schmerzen berichtete.

5.1.2 rechte und linke Parietalregion, rechter Frontallappen, anteriores und


Rechte und linke Parietalregion

Die stärksten Aktivierungsareale dieser IC konnten in unserer Untersuchung im

Parietalkortex nachgewiesen werden, wobei das Areal des rechten parietalen Kortex

stärker aktiviert war, als der linke Parietalkortex.

Diese Region am Übergang des hinteren insulären Kortex zum parietalen Kortex

wurde von Guldin und Grüsser als ein tief im Sulcus lateralis gelegenes retro-

insuläres Areal mit vestibulären Afferenzen beschrieben. In den Studien an

verschiedenen Affenspezies wiesen sie nach, dass in diesem Gebiet nur eine sehr

geringe räumliche Variabilität zwischen den Spezies existiert. In der bereits

genannten Tracer-Injektionsstudie konnten sie eine Verbindung von der Region des

parietalen Kortex und der Inselregion, die als PIVC zusammengefasst werden, zu

den vestibulären Kernen nachweisen (Guldin WO, Grüsser OJ, 1998).

Hinsichtlich der Lateralisation der Aktivierungen nach rechts decken sich unsere

Ergebnisse mit einer Arbeit von Dieterich et al., worin eine rechtshemisphärische

Dominanz bei bewegungssensitiven Arealen im posterioren Parietallappen während

optokinetischer Stimulation belegt wurde (Dieterich et al.,1998). Eine andere

Forschungsgruppe beschrieb eine mögliche rechtshemisphärische Dominanz in

diesem Bereich bei der Untersuchung einer Gruppe von Patienten mit rechtsseitiger

parieto-temporaler Läsion, bei welcher unter kalorischer Stimulation eine Dissoziation

von Schwindel und Nystagmus auftrat (Takeda et al., 1996) Konträr zu diesen

Erkenntnissen verhalten sich allerdings die Ergebnisse der PET-Studie von Bottini et

5. Diskussion

56

al., die eine symmetrische Aktivierung verschiedener vestibulär assoziierter Areale

bei rechts- und linksseitiger kalorischer Irrigation aufzeigte. Jedoch wurde hierbei die

seitengetrennte kalorische Stimulation an unterschiedlichen Probanden durchgeführt

und anschließend verglichen (Bottini et al., 1994). Eine bedeutende Arbeit lieferte die

Arbeitsgruppe um Dieterich et al. im Jahr 2003: In dieser während kalorischer

Stimulation durchgeführten PET-Studie konnte eine Dominanz der nicht-dominanten

Hemisphäre in der vestibulären Signalverarbeitung verifiziert werden (Dieterich et al.,

2003).

Anteriores und posteriores Cingulum

In unserer Studie konnten starke BOLD-Kontrastanstiege im Bereich des anterioren

Cingulums (ACC) und posterioren Cingulums (PCC) detektiert werden.

Tierexperimente am Totenkopfaffen ergaben, dass eine Verbindung zwischen dem

vorderen Cingulum und der „inneren kortikalen vestibulären Schaltzentrale“,

bestehend aus PIVC, Area 2v und 3aNv, besteht (Guldin et al., 1992). In

weiterführenden Studien wurden, ebenfalls bei Affen, die Verbindungen zwischen

dem Cingulum und dem vestibulären Kernkomplex aufgedeckt (Akbarian et al.,

1993). Auch gibt es in tierexperimentellen Studien Annahmen darüber, dass das

PCC in die Verarbeitung räumlicher Prozesse involviert ist (Olson et al., 1996).

Der Gyrus cinguli, bestehend aus dem anterioren und dem posterioren Cingulum,

wird als wichtiger Teil des limbischen Systems aufgefasst, welches bedeutend für die

vegetative Modulation und den lokomotorischen Antrieb ist (Trepel M, 2004). Vielfach

wurde postuliert, diese Regionen seien Teil eines Netzwerks der Orientierung und

Aufmerksamkeit (Gitelman et al., 1999; Mesulam MM, 1981).

Die funktionelle Heterogenität des Cingulums wurde 1992 durch Vogt et al.

reanalysiert und zusammengefasst: Das ACC ist beteiligt an der Verarbeitung von

schmerzhaften Stimuli, Emotionen und der motorischen Kontrolle komplexer

Bewegungen. Der posteriore Teil des Cingulums hingegen enthält Neuronen, welche

Augenbewegungen überwachen und auf sensorische Stimuli reagieren (Vogt et al.,

1992). Ablationsstudien deuten darauf hin, dass diese Region in die Prozesse von

Gedächtnis und räumlicher Orientierung eingreift (Amyes et al., 1953).

Funktionelle Bildgebungs- und Läsionsstudien am Menschen konnten die

Einflussnahme vestibulärer Stimulation auf den cingulären Kortex belegen.

5. Diskussion

57

Beispielsweise konnte in einer PET-Studie ein BOLD-Kontrastanstieg im ACC unter

kalorischer Stimulation verzeichnet werden (Bottini et al., 1994). In weiteren Studien

entdeckte man während galvanischer Stimulation Aktivierungsareale des ACC in

beiden Hemisphären (Bense et al., 2001; Suzuki et al., 2001).

Frontales Augenfeld rechts

Gruppenanalytisch zeigten sich im Frontallappen Aktivierungen nur in der rechten

Hemisphäre. Dieses Ergebnis stimmt mit zwei durchgeführten Studien überein, in

welchen sich ebenfalls nur Aktivierungen des rechten Frontallappens nachweisen

lassen konnten (Lobel et al., 1998; Kim et al., 1999). Des Weiteren sind bedeutende

Arbeiten von Mesulam zu nennen, auf diese sich unsere Erklärung der in unserer

Studie detektierten Aktivierung dieses Bereichs stützt: In seiner Arbeit postuliert er

das Vorhandensein eines kortikalen Netzwerks, welches essentiell für die

Verarbeitung von Aufmerksamkeits- und Orientierungsprozessen ist. Zu den

Bestandteilen dieses Netzwerks zählen das posteriore Cingulum, das frontale

Augenfeld, der posterior parietale Kortex und die Formatio reticularis. Dabei vertritt er

die Auffassung, dass der Region des frontalen Kortex die Aufgabe der Koordination

der Bewegungsabläufe zukommt. Läsionen in nur einem dieser Komponenten führen

zum Syndrom des unilateralen Neglects (Mesulam MM, 1981/1999)

Die Ergebnisse hinsichtlich der Komponenten unserer IC 2 stehen somit im Einklang

mit den angeführten Studien. Erst die Interaktion von Parietalkortex, posteriorem

Cingulum und dem frontalen Augenfeld ermöglichen die Integration des vestibulären

Reizes, der dieses kortikale Netzwerk sozusagen erst aktiviert.

5.1.3 Brodmann Areal 21(BA 21) links, Insula links; Cerebellum links, (IC 3) und

Brodman Areal 21 rechts (BA 21), Insula rechts, Cerebellum rechts (IC 4)

BA 21

Das Brodmann Areal 21, auch mittleres temporales Areal genannt, ist im temporalen

Kortex lokalisiert und entspricht größtenteils dem lateralen Anteil des

5. Diskussion

58

Temporallappens. Diese Region ist essentiell für Sprachverständnis und die

Verarbeitung auditiver Prozesse (Trepel M, 2004).

Längst wurden in tierexperimentellen Arbeiten Bereiche des temporalen Kortex als

visuell-bewegungssensitive Areale identifiziert. So z.B. das visuelle posteriore

sylviane Areal (VPS) (Guldin WO, Grüsser OJ, 1998), der mediale temporale Kortex

(MT) und der mediale superiore temporale Kortex (MST) (Guldin WO, Grüsser OJ,

1996).

Die ersten Versuche am Menschen zur Erforschung temporaler Kortexbereiche,

denen mögliche vestibuläre Einflüsse zugeschrieben wurden, gehen auf Penfield und

Jasper zurück, die erstmalig elektrische Stimulationsstudien kortikotemporaler

Bereiche an an Epilepsie erkrankten Patienten vornahmen und dabei das

Gleichgewichtsorgan betreffende Empfindungen induzierten (Penfield W, Jasper H,

1954). Weitere Stimulationsstudien, die explizit am Gyrus temporalis superior beim

Menschen vorgenommen wurden, führten zum subjektiven Gefühl der

Eigenbewegung (Penfield W, 1957). Ferner wurde in klinischen Arbeiten

nachgewiesen, dass Läsionen im Bereich des posterioren Gyrus temporalis superior

zu einer Wahrnehmungsbeeinträchtigung der subjektiven Vertikalen führen (Darling

et al., 2003).

Bense und Mitarbeiter wiesen während galvanisch vestibulärer Stimulation

Aktivierungen sowohl im Bereich des Gyrus temporalis superior als auch im Gyrus

temporalis medius nach (Bense et al., 2001). Die Arbeitsgruppe um Bottini et al.

entdeckte 2001 ein Areal im Gyrus temporalis superior, das bei kalorischer

Stimulation auf somatosensorische und vestibuläre Reize reagierte (Bottini et al.,

2001). Zu nennen ist eine weitere Forschungsarbeit, in der in einer fMRT-Studie 10

rechtshändige Probanden untersucht wurden, während es zur Präsentation von

auditiven, visuellen und taktilen Stimuli kam. Dabei konnte ein multimodales

Aktivierungsareal im Gyrus temporalis medius identifiziert werden, das auf alle drei

dargebotenen Stimuli ansprach (Downar et al., 2000).

In unserer Studie zeigten sich signifikante Aktivitätsfoci, die dem BA 21 zuzuordnen

waren. Erstmals mit der Verarbeitung vestibulärer Prozesse in Verbindung gebracht

wurde dieses Areal in einer Studie, in der an Epilepsie leidenden Patienten unter

neurochirurgischen Bedingungen intrakortikale elektrische Stimulationen innerhalb

variabler kortikaler Areale (je nach vermutetem epileptischem Fokus) vorgenommen

5. Diskussion

59

wurden (Kahane et al., 2003). Dabei ließen sich Translations-, Rotations- und

ungerichtete Bewegungsempfindungen durch die Stimulation diverser kortikaler

Bereiche auslösen. Unter diesen Arealen konnte ein laterales, temporales Areal

identifiziert werden, welches sich im BA 21 und 22 befand und durch dessen

Stimulation vorrangig Rotationsempfindungen ausgelöst wurden. Diese Region

wurde von den Autoren der Studie als „TPSVC“ („temporo-peri-sylvian vestibular

cortex“) bezeichnet.

Laut den beschriebenen Studien scheint es also wahrscheinlich zu sein, dass BA 21

in vestibuläre Verarbeitungsprozesse involviert ist, da durch elektrisch kortikale

Stimulation ein subjektives Bewegungsempfinden der Patienten hervorgerufen

werden konnte. Anlehnend an diese Studie sind auch wir der Ansicht, dass BA 21 ein

Areal darstellt, welches in die Verarbeitung vestibulärer Vorgänge bzw. sogar in

höher kognitive Prozesse, wie z.B. die räumliche Orientierung, eingeschaltet sein

könnte.

Nicht außer Acht zu lassen ist allerdings auch die mögliche Aktivierung dieses Areals

durch MRT-Lärm, wobei dieser aufgrund des Tragens des Gehörschutzes während

des Versuchsablaufs gemindert wurde. In verschiedenen fMRT-Studien konnte

gezeigt werden, dass monomorphe Tonsignale (z.B. solche die in unserer Studie

während der EPI-Aufnahmen entstanden sind oder Sinustöne wie VEMPS)

auditorische Areale aktivieren, so z.B. die Heschl‘-Querwindungen (entsprechend BA

22, welcher BA 21 direkt benachbart ist), und den posterior superioren temporalen

Gyrus (Loveless et al., 1994; Jäncke et al., 2002; DiSalle et al., 2003). Eine weitere

Ursache für die Aktivierung kann der Stimulus an sich sein, da das Einspülen des

Wassers in den Gehörgang ebenso mit einer gewissen Lautstärke einhergeht.

Es ist also durchaus zu diskutieren, ob der BOLD-Signalanstieg in unserer Studie

tatsächlich durch die vestibuläre Stimulation hervorgerufen wurde, oder ob vielleicht

der auditive Reiz (der MRT-Lärm, der in unserer Studie permanent vorhanden war)

ursächlich für die Aktivierung angenommen werden könnte.

Insula

In zahlreichen durchgeführten Bildgebungs- und Läsionsstudien wurde die

bedeutsame Rolle der Inselrinde hinsichtlich der Einbindung in

gleichgewichtsverarbeitende Prozesse belegt. Bereits im oberen Abschnitt dieses

5. Diskussion

60

Kapitels wurde dieses Areal ausführlich diskutiert (siehe 5.1.1). Das in unserer Studie

gefundene temporo-insuläre Aktivierungsmuster stimmt mit früheren Studien, die sich

zu unserer lediglich in der Art der Stimulusdarbietung unterscheiden (in den

vorhergehenden Untersuchungen wurde die galvanisch vestibuläre Reizung

vorgenommen), überein (Lobel et al., 1998; Bense et al., 2001).

Cerebellum

In der Literatur der Vestibularisforschung existieren, verglichen mit der Untersuchung

von Hirnaktivitätsmustern des Großhirns, nicht viele Forschungsarbeiten, die den

Fokus auf die Erforschung der Aktivität des Cerebellums legten. Im Jahr 2002

erforschten Dieterich und Kollegen das Aktivierungsmuster cerebellärer Strukturen im

fMRT nach Auslösung eines optokinetischen Nystagmus und postulierten die

Assoziation bilateraler Aktivität in den Kleinhirnhemisphären mit horizontalem OKN

(Dieterich et al, 2002). Ziel einer später durchgeführten Studie an gesunden

Probanden war es, cerebelläre Areale zu identifizieren, die an der Entstehung von

horizontalem und vertikalem OKN beteiligt sind (Bense et al., 2006): Dabei zeigte

sich ein deutlicher BOLD-Signalanstieg in beiden Hemisphären, im Vermis und im

Bereich des Flocculus.

Darüber hinaus liegen experimentelle Arbeiten vor, deren Ziel die Erforschung der

Aktivitätsmuster des Cerebellums bei vestibulärer Stimulation ist. All jenen ist

gemeinsam, dass, bei der Erstellung des Modells zur Untersuchung der

hirnstrukturellen Antwort, die HRF in Bezug auf den Stimulus betrachtet wurde

(Janzen et al., 2008; Schlindwein et al., 2008; Stephan et al., 2005). All diese

Arbeiten liefern -ebenso wie unsere Ergebnisse- signifikante Aktivierungen des

Cerebellums bei vestibulärer Stimulation und somit einen Nachweis für eine

Beteiligung des Kleinhirns im Prozess der Verarbeitung vestibulärer Stimuli durch

motorische Steuerung der Augenbewegungen.

Konträr zu den genannten Studien stehen allerdings die Ergebnisse von

Arbeitsgruppen, von denen die kortikale Antwort erforscht wurde, ohne die

Stimulationszeit in ihrem vorher prognostizierten Antwortmodell zu berücksichtigen:

In den letztgenannten Studien, in denen die Stimulus-assoziierte Dauer der

kortikalen Antwort nicht in Betracht gezogen wurde, konnte keinerlei cerebelläre

5. Diskussion

61

Aktivität verzeichnet werden (Dieterich et al., 2003; Lobel et al., 1998; Fasold et al.,

2002; Suzuki et al., 2001).

Die von uns erhobenen Ergebnisse hinsichtlich der detektierten Aktivierungen stehen

im Einklang mit den in den genannten Studien erhobenen Ergebnissen. Somit wird

hiermit noch mehr Evidenz erbracht, dass das Kleinhirn ein Areal repräsentiert,

welches im Verarbeitungsprozess vestibulärer Informationen eine große Rolle

einnimmt

Aufgrund der gleichzeitigen Aktivierung der von uns beschriebenen Areale innerhalb

unserer Komponenten IC 3 und IC 4 bei kalorischer Stimulation postulieren wir, dass

die signifikanten Aktivierungen der Hirnbereiche darauf hinweisen, dass diese

Bereiche gemeinsame funktionelle Eigenschaften besitzen, die eine essentielle Rolle

bei der Verarbeitung vestibulärer Reize sind.

5.1.4 rechter und linker okzipitaler Kortex (IC 5)

Der Okzipitallappen stellt den Hauptmanifestationsort des visuellen Systems dar.

Dabei wird BA 17 als primäre Sehrinde bezeichnet, die für die Bewusstwerdung

visueller Impulse unerlässlich ist. Die Areae 18 und 19 umfassen die sekundären

visuellen Rindenfelder, die für die integrative Verarbeitung des optisch

Wahrgenommenen zuständig sind (Trepel M, 2004).

In tierexperimentellen Studien konnten Beweise erbracht werden, dass die

Großhirnbereiche MT und MST in den kortikalen Verarbeitungsprozess von

Bewegungsempfinden eingebunden sind. Beispielsweise konnten MST-Neurone

beim Rhesusaffen sowohl durch optische Stimulationen als auch durch extraretinale

Reize aktiviert werden (Thier P, Erickson RG, 1992). Eine Untersuchung von

Neuronenpopulationen der MST der gleichen Spezies während der Verarbeitung bei

Fixation und Blickfolgebewegungen ergab, dass der MST für die Kodierung der

optischen Bewegungsrichtung verantwortlich ist (Page WK, Duffy CJ,.2002). In einer

1999 durchgeführten fMRT-Studie wurde dieses Areal mit der Verarbeitung von

räumlichen Aufmerksamkeitsprozessen in Verbindung gebracht (Gitelman et al.,

1999). Beim Menschen ist der Bereich des MST im Bereich des temporo-okzipitalen

Übergangs lokalisiert (Watson et al.,1993; Dumoulin et al., 2000).

5. Diskussion

62

In einer aktuellen Bildgebungsstudie konnte ein Areal im beschriebenen Bereich

identifiziert werden, welches von den Autoren als bewegungssensitiver humaner

MT/MST-Komplex deklariert wurde (Kuhberg M, 2008). Die Ergebnisse dieser Studie

sind konform mit denen der Studie von Fasold et al., bei welcher ebenfalls

rechtshändige Probanden untersucht wurden und mit einem visuellen

Bewegungsstimulus ein Aktivierungsareal entsprechend der letztgenannten Studie

detektiert werden konnte (Fasold et al., 2002). Weiterhin wurde in einer PET-Studie

der Einfluss unfreiwilliger, durch kalorische Reizung induzierter Augenbewegungen

auf den humanen visuellen Kortex untersucht, wobei sich ein hoch signifikanter Abfall

des rCBF bilateral im Bereich des okzipitalen Kortex (die Areale BA 17, 18 und 19

umfassend) bei der Spülung mit Eiswasser und einen weniger stark ausgeprägter

Abfall des Blutflusses bei 44°C warmem Wasser zeigte (Wenzel et al., 1996). Wie in

unserer Studie, so wurden auch in dieser Studie die Probanden gebeten, während

der Gesamtdauer der Untersuchung die Augen geschlossen zu halten. Somit können

wir eine Veränderung des rCBF aufgrund eines retinalen Einflusses ausschließen. Im

Vergleich der Ergebnisse der Studie von Wenzel et al. mit unseren Ergebnissen lässt

sich dennoch ein Unterschied hinsichtlich der Stärke des Signalabfalls aufzeigen: Im

Gegensatz zu oben geschilderten Ergebnissen zeigte sich bei uns eine stärkere

Deaktivierung des okzipitalen Kortex bei der Spülung mit warmem Wasser. Dieser

Effekt könnte eventuell dem Temperaturunterschied der Studien zuzuschreiben sein:

während wir die Kaltwasserspülung mit einer Temperatur von 30°C vornahmen,

bediente sich die Arbeitsgruppe der vorhergehenden Studie der kalorischen Reizung

mit Eiswasser, was einen vermeintlich stärkeren Nystagmus auslösen könnte und

damit die stärkere kortikale Deaktivierung nach sich zieht.

Brandt et al. beschrieben 1998 in einer PET-Studie eine visuell-vestibuläre

Interaktion kortikaler Areale, die auftrat, während Probanden einer visuellen

Bewegungsstimulation unterzogen wurden. Hierbei trat eine Deaktivierung des

PIVCs auf und konträr dazu zeigte sich ein BOLD-Signalanstieg des visuellen

okzipitalen Kortex (Brandt et al., 1998).

Zusammenfassend sind wir der Ansicht, dass die durch vestibuläre Stimulation

hervorgerufene Deaktivierung des visuellen okzipitalen Kortex das Pendant zu der

von Brandt et al. beschriebenen visuell-vestibulären Inhibiton darstellt. Diese

Annahme wurde erstmals in der Studie von Wenzel et al. postuliert und durch unsere

gewonnenen Ergebnisse gestützt. Die kalorische Irrigation -unabhängig von der

5. Diskussion

63

stimulierten Seite- führt also zu einem verminderten rCBF im okzipitalen Bereich der

Großhirnrinde. Dieser Vorgang scheint damit vorteilhaft auf unseren Organismus

einzuwirken, um sich während der vestibulären Stimulation, die selbst schon eine

Oszillopsie auslöst, vor weiteren, inadäquaten visuellen Reizen zu schützen.


Parietalkortex (BA 40), rechter und linker Hippocampus (IC 6)

Gruppenanalytisch konnten in unserer Studie signifikante BOLD-Signalabfälle im

Bereich des Precuneus, des präfrontalen Kortex, des posterioren Cingulums (PCC)

und der linken und rechten BA 40 verifiziert werden. All diese Strukturen werden in

der Literatur unter dem Begriff des Default Mode Network (DMN) zusammengefasst.

Die diesem Netzwerk zugehörigen Hirnregionen zeigen die höchste Aktivität, wenn

sich unser Gehirn im Ruhezustand befindet (geschlossene Augen, entspannte

Körperhaltung). Alle diese Komponenten sind auf unterschiedliche Weise an

Erinnerungs- und Gedächtnisleistungen beteiligt (Mason et al., 2007). Die

Erstbeschreibung dieses Netzwerks geht auf Shulman und Kollegen zurück, die 1997

in einer Metaanalyse von neun funktionellen PET-Bildgebungsstudien Areale

beschrieben, in denen regelmäßig eine aufgaben-induzierte Abnahme des rCBF

beobachtet wurde (Shulman et al., 1997). Die in unserer Studie ermittelten Areale der

IC 6 stimmen sowohl mit der beschriebenen Studie überein, wie auch mit

weiterführenden Studien, in denen die Bestandteile dieses kortikalen Netzwerks

reproduziert werden konnten (Damoiseaux JS, Rombouts SARB, 2006; Greicius et

al., 2003).

Posteriores Cingulum und Precuneus Vom posterioren Cingulum (PCC) wird angenommen, dass er den „Knotenpunkt“ des

DMN darstellt. Gestützt wird diese Annahme durch diverse PET-Studien, in denen

die Aktivität des PCC mit abnehmendem Bewusstseinsgrad sinkt (Fiset et al., 1999)

und das PCC eine der metabolisch aktivsten Regionen im Ruhezustand ist (Shulman

et al., 1997). Als Teil des limbischen Systems wird diesem Areal die Funktion zum

erneuten Abrufen bekannter Informationen, wie z.B. das Wiedererkennen von Bildern

5. Diskussion

64

und Geräuschen (Shannon BJ, Buckner RL, 2004) und die Assoziation mit persönlich

wichtigen Erlebnissen (Levine et al., 2004) zugeschrieben.

Die höchsten Aktivitätsmaxima innerhalb der IC in unserer Studie zeigen sich im

Precuneus und im PCC. Die Koaktivierung dieser Areale im Ruhezustand wurde in

einer Studie von 2001 zusammengefasst und das Areal als tonisch aktivierte

Gehirnregion beschrieben, die permanent Informationen über unsere Umwelt und

unser Inneres sammelt. Wird jedoch der Fokus auf die Bewältigung einer bestimmten

Aufgabe gelenkt, so wird diese Funktionsaufnahme unterbrochen und es kommt zur

Deaktivierung dieser Areale (Raichle et al., 2001).

Präfrontaler Kortex und parietaler Kortex (BA 40)

Als dem Arbeitsspeicher des Gedächtnisses zugehöriger Teil zeigten sich

Deaktivierungen im Bereich des Präfrontalkortex, welcher für das Abrufen

episodischer Erinnerungen essentiell ist (Desgranges et al., 1998). In Bezug auf den

Parietalkortex wurde in der Literatur postuliert, dass dieser Bereich einer der

wichtigsten Speicher für das semantische Wissen darstellt und sowohl beim Tier als

auch beim Menschen immer dann aktiv ist, wenn der Arbeitsspeicher beansprucht

wird (Friedman H, Goldman-Rakic PS, 1994; Jonides et al., 1998).

Hippocampus

In unserer Studie zeigte sich innerhalb der IC 6 nicht nur ein Signalabfall in den oben

beschriebenen Arealen, sondern auch im Bereich des Hippocampus. Die

Zugehörigkeit dessen zum DMN wird in der Literatur jedoch kontrovers diskutiert. In

einer von Mason et al. durchgeführten ereigniskorrelierten fMRT-Studie zeigte der

Hippocampus beim Abruf von Informationen das gleiche Verhalten hinsichtlich des

rCBF wie die anderen kortikalen Areale, die Bestandteile des DMN sind (Mason et

al., 2007). In einer weiteren erschienenen Arbeit wurden alters- und

demenzspezifische Veränderungen des DMN mittels fMRT untersucht. Dabei

konnten Veränderungen der kortikalen Aktivität des DMN bei Alzheimer Demenz

verifiziert werden. Eine Deaktivierung im Ruhezustand im Bereich des Hippocampus

zeigte sich in der Gruppe gesunder Probanden (Müller S, 2010). Dieses Ergebnis

verhält sich konform zu unseren Ergebnissen. Jedoch existieren auch zahlreiche

5. Diskussion

65

Studien über das DMN, in denen sich keine oder nur gering signifikante

Aktivierungen der hippocampalen Region zeigen (Shulman et al., 1997; Raichle et

al., 2001; Mason et al., 2007).

Eine mögliche Erklärung für die unterschiedlichen Ergebnisse hinsichtlich Aktivierung

und Deaktivierung des Hippocampus könnte die unterschiedlich ausgeprägte

Fähigkeit eines jeden Menschen sein, an nichts Bestimmtes zu denken. Aber auch

die Möglichkeit der Gewöhnung während der rezidivierenden Stimulation beider

Gehörgänge könnte eine Rolle bei der verminderten Aktivierung spielen. Um die

Rolle des Hippocampus im DMN endgültig zu klären, bedarf es weiterführender

Studien.

Bis dato wurden diverse Hypothesen über die Funktion des DMN aufgestellt. Es

konnte aufgezeigt werden, dass dieses Netzwerk an der Wahrnehmung von innen

und außen generierten Stimuli beteiligt ist (Raichle et al., 2001) und während der

Ausführung kognitiver Leistungen deaktiviert wird (Greicius et al., 2003). Hinsichtlich

unserer ermittelten Ergebnisse stehen diese im Einklang mit einer der jüngsten

Bildgebungsstudien, in der die Deaktivierung des DMN durch starke, auf den

Organismus einwirkende, zu verarbeitende Reize (wie z.B. in unserer Studie die

Reizung des äußeren Gehörgangs mit Wasser), die jedoch keine kognitive

Aufmerksamkeit fordern, nachgewiesen werden konnten (Klingner et al., 2010).


Assoziationskortex (BA 5) und Supplementär motorischer Cortex (SMA) (IC 7)

Somatosensorischer Kortex (SI)

Die Verarbeitung somatosensorischer Inputs findet in einem Netzwerk verschiedener

kortikaler Bereiche statt. Die Komplexität der somatosensorischen

Informationsverarbeitung ist bis dato noch nicht komplett erforscht.

Guldin und Grüsser wiesen in versch. Affenspezies die Verbindung zwischen dem

vestibulären System und der somatosensorischen Region 3a nach, indem sie

aufzeigten, dass nahezu die Hälfte aller Area-3a-Neurone durch vestibuläre

Stimulation erregbar sind (Guldin WO, Grüsser OJ, 1998). In vielen Studien am

Menschen konnte belegt werden, dass die Verarbeitung somatosensorischer Stimuli

5. Diskussion

66

nicht nur auf den Bereich des SI beschränkt ist, sondern ebenso andere kortikale

Bereiche wie z.B. das supplementär motorische Areal, die Insel, der posterior

parietale Kortex und der Thalamus einbezogen werden (Arienzo et al., 2006; Del

Gratta et al., 2000; Deuchert et al., 2002; Klingner et al., 2011). Zunächst wurde

angenommen, der SI sei verantwortlich für die Prozessierung und Codierung

somatosensorischer Reize der kontralateralen Körperhälfte (Schnitzler A, Ploner M,

2000; Zhang et al., 2007). Seit der Erscheinung einiger darauffolgender Studien geht

man jedoch davon aus, dass sowohl der ipsi- als auch der kontralaterale SI in die

Verarbeitung somatosensorischer Stimuli involviert sind (Hlushchuk Y, Hari R, 2006;

Kastrup et al., 2008; Lipton et al., 2006). In einer 2010 veröffentlichen Studie von

Klingner et al. konnte bei taktiler Stimulation des N. medianus eine positive BOLD-

Antwort im kontralateralen und eine negative Antwort im ipsilateralen SI gemessen

werden (Klingner et al., 2010).

Da wir unser Studiendesign so wählten, dass wir die Stimulation des

Vestibularorgans mit Wasser vornahmen, ist eine kortikale somatosensorische

Aktivierung aufgrund der Irrigation des R. auricularis des N. vagus durch einen

Temperaturreiz sehr wahrscheinlich. Die Tatsache, dass sowohl rechter und linker

Teil des SI in der Verarbeitung somatosensorischer Prozesse eine Rolle spielen,

kann durch unsere Ergebnisse untermauert werden, da sich innerhalb unserer IC 7

Veränderungen des rCBF sowohl innerhalb des linken als auch des rechten SI zeigt.

Jedoch verzeichneten wir in unserer Studie -gegensätzlich zur Studie von Klingner et

altera- beidseitige Deaktivierungen.

Somatosensorischer Assoziationskortex (BA 5)

Die Fasern aus dem SI stellen Verbindungen zum somatosensorischen

Assoziationskortex (BA 5) her, welcher wiederum mit dem visuellen Kortex, dem

auditiven Kortex sowie dem vestibulären System verknüpft ist (Kugler P, 2004). Eine

Deaktivierung dieses Areals unter galvanisch vestibulärer Stimulation wurde von

Stephan et al. bereits 2005 in einer fMRT-Studie beschrieben (Stephan et al., 2005).

Die nachgewiesene Deaktivierung des BA 5 unserer Ergebnisse stimmt mit dieser

Studie überein.

5. Diskussion

67

Supplementär motorischer Kortex (SMA)

Der SMA ist unerlässlich für die Planung und Modulation komplexer

Bewegungsimpulse. Schon bei reiner Imagination einer Bewegung werden sowohl

der Motorkortex als auch der SMA aktiviert (Roth et al., 1996; Sharma et al., 2008).

Da der SI über Efferenzen direkt mit dem SMA verbunden ist, ist eine Aktivierung

dieser Hirnregion nach somatosensorischem Reiz denkbar (Kugler P, 2004).

Insbesondere im Zusammenhang mit kalorisch ausgelöstem Nystagmus ist dies

wahrscheinlich, da eine Aktivierung des SMA evtl. für eine Vorbereitung posturaler

Reaktionen und das Erreichen einer stabilisierenden Ausgleichsbewegung sprechen

würde. In frühen funktionellen Bildgebungsstudien wurde bereits die Beteiligung des

SMA an der Verarbeitung vestibulärer Signale beschrieben (Bense et al., 2001;

Dieterich et al., 2003; Suzuki et al., 2001; Bucher et al., 1998; Fasold et al., 2002).

Auch in der 2005 durchgeführten Studie von Stephan et al. konnte eine Aktivierung

des SMA verzeichnet werden (Stephan et al., 2005). Dies verhält sich konträr zu

unseren Ergebnissen. Der Grund für die Deaktivierung der SMA ist unserer Ansicht

nach schwer fassbar. Nach aktueller Datenlage existiert derzeit keine Studie, in

welcher gleiche Ergebnisse hinsichtlich einer Deaktivierung der SMA erzielt wurden.

Jedoch wurde in einigen Studien bereits die Annahme der Existenz inhibitorischer

Interaktionen zwischen sensorischen und motorischen Systemen geäußert

(Hlushchuk Y, Hari R, 2006; Klingner et al., 2011).

Multisensorische Integration ist ein komplexer Vorgang, der obligat ist, um unsere

Körperhaltung zu stabilisieren und die Aufrechterhaltung unseres Blickes ermöglicht,

während der Organismus zahlreiche Inputs von verschiedenartigen sensorischen

Systemen erhält. Während dieses Geschehens erhält das Hirn stimulusinduzierte

widersprüchliche Informationen aus dem vestibulären System auf der einen Seite

und dem visuellen und somatosensorischen System andererseits. Sowohl der

somatosensorische als auch der visuelle Kortex sind indessen deaktiviert, welches

auf inhibitorische Interaktionen zwischen sensorischen Systemen zurückzuführen ist

(Bense et al., 2001; Brandt et al., 1998; Schlindwein et al., 2008).

5. Diskussion

68

5.2. Hämodynamische Antwortfunktionen (HRF)

Die hämodynamische Antwort ist die zeitliche Änderung des MR-Signals in einer

aktiven Hirnregion aufgrund des BOLD-Effektes. Um stimulus-induzierte

Aktivierungen zu verifizieren, beurteilten und berücksichtigten wir den zeitlichen

Verlauf der HRF in Bezug auf die Stimuluspräsentation. In allen ICs traten

signifikante Unterschiede in der zeitlichen Abfolge der hämodynamischen

Antwortfunktion auf. Im Folgenden soll auf den Verlauf der einzelnen BOLD-Signale

jeder IC eingegangen werden.

Nach aktueller Datenlage existieren keinerlei Studien, die die hämodynamische

Antwort bei einer kalorisch neutralen Stimulation beider Vestibularorgane mit 37°C

untersuchten.

5.2.1 rechte und linke Inselregion (IC 1)

Betrachtet man den zeitlichen Verlauf dieser HRF, sind bereits bei Spülung mit

neutraler Temperatur (37°C) Änderungen der Blutoxygenierung zu erkennen. Da die

Insel auch eine Rolle in der Verarbeitung nicht schmerzbedingter

somatosensorischer Stimulation spielt (Augustine JR, 1996; Coghill et al., 1994), ist

es unserer Ansicht nach sehr wahrscheinlich, dass schon die Spülung mit neutraler

Temperatur stark genug ist, um einen BOLD-Kontrastanstieg im Sinne einer

Aktivierung der Insel zu verursachen. In der Literatur wurde bereits Inselaktivität nach

sensorischer Stimulation belegt (Burton et al., 1993. ). Markante Signalanstiege sind

erst nach Spülung mit warmem und kaltem Reizmedium zu verzeichnen. Bei 44°C

zeigten sich deutlich stärkere Signalanstiege. Wir nehmen an, dass ein warmer

Temperaturreiz eine stärkere Aktivierung hervorruft als ein kalter Reiz. Auch möglich

wäre, dass die zuerst dargebotenen Reize immer stärkere Antworten erzeugen als

die später applizierten Reize. Da das Phänomen der Abschwächung des BOLD-

Signals während der letzen beiden Spülungen bei allen zeitlichen Verläufen der ICs

aufgetreten ist, könnte dies auf eine mögliche Adaptation des kortikalen Netzwerkes

bei rezidivierenden Stimuli hinweisen. Physiologische Studien ergaben, dass

Adaptation auf visuelle (Ohzawa et al., 1982 ), auditorische (Shu et al., 1993),

olfaktorische (Wilson DA, 1998) und somatosensorische (Hellweg et al., 1977)

Stimuli ein gewöhnliches Merkmal der kortikalen Antwort darstellt. Der zeitliche

5. Diskussion

69

Rahmen der Adaptation eines kortikalen Netzwerkes ist abhängig von der

Stimulusintensität und der -Dauer (Chung et al., 2002). Kurze, schwache Stimuli

führen zu schneller Adaptation, die sich ebenso schnell rückbildet (Bonds AB, 1991;

Müller et al., 1999), während stärkere und länger anhaltende Reize eine spätere

Adaptation kortikaler Systeme zur Folge haben (Greenlee et al., 1991). In der

Literatur belegt ist, dass wiederholt dargebotene Bedingungen in experimentellen

Designs zu einer über die Zeit verringerten BOLD-Antwort führen. Jedoch ist eine

Stimuluswiederholung wichtig, um das Signal-Rausch-Verhältnis und damit die

Messempfindlichkeit zu steigern (Schneider F, Fink GR, 2007). Da wir uns in unserer

Studie streng an das Reizparadigma hielten, können wir nicht differenzieren, ob die

stärkeren Antwortverhalten nach den ersten Stimulationen durch die

Wassertemperatur verursacht wurden oder ob die Reihenfolge der Stimulationen

ursächlich für die unterschiedlichen hämodynamischen Antworten ist.

5.2.2 rechte und linke Parietalregion, rechter Frontallappen, anteriores und


Bei Reizung der Gehörgänge mit neutraler Temperatur zeigen sich keine relevanten

Signaländerungen. Dies deutet darauf hin, dass eine Neutralspülung zu keiner

Aktivierung oder Deaktivierung der zu dieser IC gehörenden Areale führt. Im

Gegensatz dazu steht der Signalanstieg des okzipitalen Kortex (IC 5), der schon bei

Reizung mit 37°C auftritt und wir diesen evtl. darauf zurückführen, dass eine

thermische Neutralspülung schon über die auditiven und sensorischen Reize

kortikale Areale aktiviert, die auch in die Verarbeitung vestibulärer Prozesse involviert

sind.

Bei Warm- und Kaltspülungen waren innerhalb der IC 2 jedoch signifikante

Signalanstiege messbar. Der steile peak der BOLD-Antwort und die hohe Amplitude

nach Spülung mit 30°C kaltem Wasser links ist wahrscheinlich auf den großen

Temperaturunterschied nach dem Wechsel von 44°C auf 30°C und anschließender

Reizung des ipsilateralen Labyrinths zurückzuführen.

5. Diskussion

70

5.2.3 Brodmann Areal 21 (BA 21) links, Insula links; Cerebellum links, (IC 3) und

Brodman Areal 21 rechts (BA 21), Insula rechts, Cerebellum rechts (IC 4)

Auffällig bei beiden hämodynamischen Antworten ist die starke Abhängigkeit der

kortikalen Antwort von der Seite der kalorischen Stimulation: Bei Reizung des linken

Labyrinthes war eine deutlich stärkere BOLD-Antwort der ipsilateralen kortikalen

Areale (linke Insula, linke BA 21) und des ipsilateralen Cerebellums zu verzeichnen.

Gleiches trifft für die Stimulation des rechten Labyrinthes zu, wobei sich ein positiver

Anstieg des BOLD-Signals der rechten Insula, der rechten BA 21 und des rechten

Cerebellums nachweisen ließ.

In der bereits zitierten Arbeit von Dieterich und Mitarbeitern konnte eine Dominanz

der Hemisphäre ipsilateral zum gereizten Bogengang aufgezeigt werden (Dieterich et

al., 2003) In dieser Arbeit wurde jedoch keine HRF erfasst, welche die zeitliche

Änderung des MR-Signals in einer aktiven Hirnregion aufgrund des BOLD-Effektes

darstellt. Geht man davon aus, dass ein positives BOLD-Signal (und damit ein

Anstieg des lokalen rCBF) gleichbedeutend mit einer erhöhten Aktivität kortikaler

Areale ist, so konnten wir mit unseren Ergebnissen die Erkenntnisse hinsichtlich

einer Dominanz der Hemisphäre nach Spülung des ipsilateralenGehörgangs von

Dieterich untermauern.

Die starke Abhängigkeit von der Seite des applizierten Stimulus sowohl innerhalb IC

3 als auch in IC 4 könnte ein Indiz dafür sein, dass die Bereiche, aus denen die

genannten ICs bestehen, stärker in den frühen Prozessen der Stimulusverarbeitung

an sich involviert sind, als in die Integration von Informationen verschiedener

sensorischer Systeme beider Körperhälften.

5.2.4 rechter und linker okzipitaler Kortex (IC 5)

Die reziproke vestibulär-visuelle Inhibition spiegelt sich auch im Antwortverhalten des

zeitlichen Verlaufs wider. Dies würde die BOLD-Signalabnahme bei 44°C und 30°C

erklären, wobei bei jeder Reizung des Gehörgangs ein Nystagmus ausgelöst wird.

Die damit verbundene Deaktivierung des visuellen Kortex fungiert so evtl. als eine Art

Schutz gegenüber dem vestibulären System, vor noch mehr sensorischem Input, die

das Gehirn zuordnen und verarbeiten müsste. Dieses Mehr an Reizen stellt im Falle

5. Diskussion

71

der vestibulären Reizung der visuelle Input dar, also der ausgelöste Nystagmus, der

zu einer Oszillopsie führt. Bei der Spülung mit 37°C kommt es zu keiner vestibulären

Antwort und somit auch nicht zum kalorischen Nystagmus, was den fehlenden

Signalabfall erklären würde. Der verursachte Signalanstieg nach Neutralspülung

könnte so erklärt werden, dass die Spülung mit 37°C über auditive und sensorische

Reize kortikale Areale aktivieren, die auch in die Verarbeitung vestibulärer Prozesse

involviert sind. Da auch hier wieder abgeschwächte BOLD-Signale zum Ende der

Messung nachgewiesen werden konnte, gehen wir von einer Habituation aus. Eine

Adaptation neuronaler Strukturen in Folge einer wiederholten Stimuluspräsentation

konnte bis dato mehrmals für den visuellen Kortex demonstriert werden (Condon et

al., 1997), ebenso wie eine Adaptation auditorischer (Shu et al., 1993), olfaktorischer

(Wilson DA, 1998) und somatosensorischer kortikaler Areale (Hellweg et al., 1977).


Parietalkortex (BA 40), rechter und linker Hippocampus (IC 6)

Die kalorische Irrigation mit 37°C warmem Wasser stellt im Grunde keinen das

vestibuläre System aktivierenden Stimulus an sich dar, da es sich bei dieser um die

Indifferenztemperatur unseres Körpers handelt (Jessen C, 2003). Somit zeigt sich im

zeitlichen Verlauf nur ein sehr kurzer Signalabfall, aber auch ein schneller

Wiederanstieg des Signals, wie er z.B. für auditive Reize typisch ist. Zu Beginn der

Stimulationen mit warmem und kaltem Wasser kommt es sofort zur Deaktivierung der

Areale, da ein starker Stimulus einwirkt, der zwar verarbeitet werden muss, jedoch

keine kognitive Aufmerksamkeit fordert (Klingner et al., 2010). Das DMN wird also

deaktiviert durch Einwirken des kalorisch dargebotenen Stimulus. Sobald die

Spülung beendet ist und der Nystagmus abflacht, geht der Proband wieder in den

sog. „resting state“ über, also in einen körperlichen Ruhezustand mit geschlossenen

Augen. Damit ist der BOLD-Signalanstieg zu erklären, nachdem kein Nystagmus

mehr vorhanden ist und kein Reiz mehr verarbeitet werden muss. Unsere

Arbeitsgruppe hält es daher für wahrscheinlich, dass ein Ruhemodus (default mode)

des Gehirns existiert, der während eines passiven kognitiven Zustands vorherrscht,

jedoch während der Verarbeitung von starken Reizen, wie z.B. die Reizung der

horizontalen Bogengänge durch Wasser, unterdrückt wird.

5. Diskussion

72


Assoziationskortex (BA 5) und Supplementär motorischer Kortex (SMA) (IC 7)

Unsere Arbeitsgruppe ist von einer möglichen Reizung des N. vagus über den R.

auricularis ausgegangen. Dieser besitzt Hautafferenzen im Bereich des äußeren

Gehörgangs und löst die Kette der somatosensorischen Verarbeitung aus. Eigentlich

würde man davon ausgehen, dass eine kalorische Spülung eine Aktivierung des

somatosensorischen Systems nach sich zieht. Allerdings gibt es zahlreiche Hinweise

darauf, dass die verschiedenen sensorischen Systeme untereinander konkurrieren.

Wie bereits von Brandt und Dieterich 1999 postuliert, sind auch wir der Ansicht, dass

eine reziproke Inhibition zwischen somatosensorischem und vestibulärem System

vorhanden ist, um -je nachdem, welcher Stimulus dominiert- zwischen den

Sinnesmodalitäten zu wechseln (Brandt T, Dieterich M, 1999). Bezogen auf die

hämodynamische Antwort würde dies bedeuten, dass der vestibuläre Input im

Vergleich zum somatosensorischen Input deutlich stärker ist. Der schwächere

Stimulus (Temperatur) wird im Gegensatz zum vestibulären Stimulus als nicht

führender Stimulus erkannt. Da dies keine Aktivierung des SI und des

somatosensorischen Assoziationskortex erforderlich macht, ist diese Region eher

inaktiv, woraus der negative BOLD-Kontrast resultieren könnte.

Erstaunlicherweise waren bei Reizung mit kaltem Wasser die schwächsten

Reaktionen zu registrieren, obwohl in der Literatur beschrieben ist, dass ein kalter

Temperaturreiz (in unserem Falle 30°C) ein stärkerer Stimulus für die Reizung des N.

vagus darstellt als ein warmer Reiz (Strutz J, Mann W,. 2009; Mumenthaler M, Mattle

H, 2006; Stoll et al., 2004). Allerdings muss hier erneut die Möglichkeit der

Adaptation kortikaler Areale an einen wiederholten Stimulus in Betracht gezogen

werden (siehe 5.2.1). Mehrmals wurde bisher beschrieben, dass Neuronen im

primären SI von Säugetieren stark adaptieren, sobald ein Stimulus mehrmals

wiederholt wird (Armstrong-James M, Callahan CA, 1991; Ahissar et al., 2001). Dies

würde die abgeschwächte Antwort des BOLD-Signals nach den letzten beiden

Spülungen erklären. Keine Erklärung haben wir jedoch für den Sachverhalt, dass die

stärksten Deflexionen des BOLD-Signals nach Reizung des linken Bogenganges zu

verzeichnen sind.

5. Diskussion

73

5.3 Dauer der kortikalen Antwort und des Nystagmus

Um die einzelnen ICs im Hinblick auf die Stimulus-assoziierte Dauer der kortikalen

Antwort zu untersuchen, bestimmten wir die Halbwertsbreite (Full Width at Half

Maximum = FWHM) jeder IC, die wiederum starke Differenzen in Ihrer Korrelation zur

prognostizierten HRF aufwiesen. Die größten Halbwertsbreiten und damit die längste

Dauer der kortikalen Antwort zeigen sich in IC 1 und IC 2, während die FWHM von IC

3 und IC 4 sich schmal darstellen. Die besten Korrelationen zwischen kortikaler

Antwort und FWHM konnten im Cerebellum und der inferioren Insel (IC 3/4)

gefunden werden. Dieses Ergebnis wird indirekt gestützt durch aktuell verfügbare

Literatur: in Studien, die die Stimulationszeit vom HRF-Modell ausgeschlossen haben

(Dieterich et al., 2003; Fasold et al., 2002; Suzuki et al., 2001) konnte keine

cerebelläre Aktivität registriert werden, während Studien, die die hämodynamische

Antwort in ihr Modell einbezogen, Aktivitäten im Kleinhirn nachweisen konnten

(Janzen et al., 2008; Schlindwein et al., 2008; Stephan et al., 2005).

Unsere Komponenten 3 und 4 sind stark abhängig von der Stimulationsseite. Die

Stimulus-assoziierte Dauer der kortikalen Antwort und die Abhängigkeit der Seite der

Irrigation geben beide Hinweise darauf, dass die aus diesen Komponenten

bestehenden Hirnareale eher in den Prozess der frühen Stimulusverarbeitung an

sich eingeschaltet sind, als in den Vorgang der Integration von Informationen

verschiedener sensorischer Systeme beider Körperhälften. Im Gegensatz dazu

zeigen Areale, die vorwiegend für die multisensorische Integration zuständig sind (IC

1/2) eine signifikant längere Dauer der kortikalen Antwort. Die längere Zeit, die diese

Areale für die multisensorische Integration benötigen, lassen vermuten, dass das

Angleichen der veränderten eingehenden vestibulären Information viel mehr Zeit in

Anspruch nimmt, als die Zeit, die benötigt wird, um den Stimulus selbst zu

verarbeiten.

Im Vergleich der Dauer der kortikalen Antwort mit der gemittelten Dauer des

Nystagmus zeigte sich, dass die Dauer des Nystagmus die kortikale Antwort in allen

ICs übersteigt. Das ist ein von uns unerwartetes Ergebnis unsererseits, da das

Eigenbewegungsempfinden sehr stark ist und wir der Annahme waren, dass dieses

ausgeprägte Empfinden zu längeren kortikalen Antworten führen würde.

5. Diskussion

74

Eine signifikante Korrelation zwischen den Zeitverläufen der ICs und den

Zeitverläufen des Nystagmus konnte im t-Test nur für die Komponente IC 1

nachgewiesen werden. Dies ist dadurch zu erklären, dass die Insel unter anderem für

die Verarbeitung somatosensorischer Reize, die nicht nozizeptiv verursacht wurden,

zuständig ist. Wider Erwarten zeigte sich keine positive Korrelation zwischen dem

zeitlichen Verlauf der kortikalen Antwort von IC 2 und dem des Nystagmus. Da in

dieser IC u.a. der cinguläre Kortex eine große Rolle in der Verarbeitung sensorischer

Stimuli einnimmt wäre auch hier eine längere Dauer der kortikalen Antwort zu

vermuten gewesen.

In Zusammenschau unserer Ergebnisse sind wir der Meinung, dass der erzeugte

Nystagmus ein Phänomen ist, welches verursacht wird durch die konflikterzeugende

Integration diverser Reize aus verschiedenen sensorischen Systemen. Untermauert

wird unsere Hypothese durch den zeitlichen Verlauf der kortikalen Antwort von IC 6,

welche Areale beinhaltet, die dem Default Mode Network (DMN) zugeordnet werden.

Dieses Netzwerk ist beteiligt an spontaner, selbst gewählter mentaler Aktivität, wie

z.B. beim Tagträumen. Es ist deaktiviert während der Ausführung kognitiv

anspruchsvoller Aufgaben (Greicius et al., 2003; Raichle et al., 2001) und ebenso

inaktiv, wenn kognitiv kaum anpsruchsvolle, jedoch starke und ablenkende

sensorische Reize auf den Organismus einwirken (Klingner et al., 2010). Die

stimulus-induzierte verminderte Aktivität in diesen Bereichen war bereits

verschwunden, bevor der Nystagmus vollkommen erloschen war. Dies könnte

ebenfalls daraufhindeuten, dass mit der Verarbeitung des mit der Zeit

abschwächenden Nystagmus nur wenige kortikale Prozesse einhergehen.

5.4. Das HRF-Modell als bisherige Methode zur Detektion kortikaler

vestibulärer Areale

Das häufig verwendete Programm SPM nutzt das Allgemeine Lineare Modell, bei

dem die erwarteten BOLD-Antworten modelliert werden, indem man die

experimentelle Funktion des Stimulusbeginns entlang einer Basisfunktion einer

vordefinierten (sog. canonical) HRF faltet. Die canonical HRF ist ein mathematisches

Modell der hämodynamischen Antwortfunktion, also eine Funktion, die theoretisch

beschreibt, wie sich das BOLD-Signal auf einen Stimulus verhält. Durch die oben

5. Diskussion

75

beschriebene Faltung entsteht ein HRF-Modell, welches eine theoretische

hämodynamische Antwort prognostiziert. Eine signifikante Korrelation zwischen

unserer ermittelten kortikalen Antwort der ICs und der prognostizierten HRF konnte

lediglich für IC 3 gefunden werden. Wir bestimmten die Zeitverzögerung, die die

beste Korrelation zwischen den Zeitverläufen der ICs und den Zeitverläufen der

modellierten HRF aufweist. Das Optimum dieser Zeitverzögerung des HRF-Modells

lag zwischen 21 s (IC 3) und 42 s (IC 2). Die beste Korrelation zwischen

prognostizierter HRF und den tatsächlich ermittelten time courses wird somit erreicht,

wenn man ein verzögertes Modell der Antwortfunktion verwendet. Das Optimum der

einzusetzenden Verzögerung ist allerdings unklar, da dies zwischen den einzelnen

ICs differiert.

Die bisherigen Forschungsarbeiten unterscheiden sich in der Anwendung

verschiedenster hämodynamischer Modelle. So wurde in einigen Studien zur

Erforschung der vestibulären Sitmulaion generell von einem modellierten

hämodynamischen Modell Gebrauch gemacht (Janzen et al., 2008; Lobel et al.,1998;

Schlindwein et al., 2008; Stephan et al., 2005), während andere ein verzögertes

Modell einer HRF nutzten (Bense et al., 2001; Miyamoto et al., 2007).

Demgegenüber schloss Fasold aufgrund möglicher nicht vestibulärer Einflüsse wie

somatosensorische und auditorische Stimuli in seiner Studie die Stimulationszeit

komplett aus der statistischen Analyse aus (Fasold et al., 2002).

Wir verglichen unsere Zeitverläufe der hämodynamischen Antwort mit HRF-

Modellen, die in vorherigen Studien genutzt wurden. In Hinsicht auf die vestibuläre

Stimulation scheint das bisher verwendete HRF- Modell jedoch eher ungeeignet, weil

der induzierte Nystagmus und die empfundene Eigenbewegung ihr Maximum jeweils

mit einer signifikanten Verzögerung zum Stimulus erreichen (Fasold et al., 2002).

Aufgrund unserer Ergebnisse ist unsere Arbeitsgruppe der Ansicht, dass der Einsatz

einer modellierten HRF für die Detektion kortikaler Areale kontrovers diskutiert

werden sollte, da sich die time courses im Vergleich zur prognostizierten

hämodynamischen Antwort verzögert darstellen. Eine einzelne HRF zur Bestimmung

der gesamten kortikalen Antwort während und nach vestibulärer Stimulation (wie sie

in SPM zur Anwendung kommt) scheint daher ungeeignet zu sein.

5. Diskussion

76

Viele Bildgebungsstudien nutzten außerdem verschiedene experimentelle Methoden,

um die vestibulär involvierten Hirnregionen zu identifizieren, wie z.B. die galvanisch-

vestibuläre Stimulation (Bense et al., 2001; Lobel et al., 1998; Stephan et al., 2005),

vestibulär evozierte myogene Potentiale (Janzen et al., 2008; Schlindwein et al.,

2008) und die kalorische Stimulation (Dieterich et al., 2003; Fasold et al., 2002;

Suzuki et al., 2001). All diese Studien machten deutlich, dass ein weitläufiges

Netzwerk multisensorischer kortikaler Areale existiert, namentlich die posteriore Insel

und retroinsuläre Areale, die anteriore Insel und der inferiore/mittlere frontale Gyrus,

der superior temporale Gyrus, der temporo-parietale Kortex, der prä- und

postzentrale Gyrus, die Basalganglien, der cinguläre Kortex, der Precuneus, die

parahippocampale Region mit dem Hippocampus, der Okzipitallappen, der SMA und

das Cerebellum.

Allerdings führten die unterschiedlich genutzten Verfahren zur Stimulation des

Gleichgewichtsorgans zu einer gewissen Diskrepanz hinsichtlich der beteiligten

kortikalen Areale, die zum Teil durch die unterschiedlichen experimentellen

Bedingungen bedingt ist (Emri et al., 2003). Angesichts der resultierenden

Unterschiede in den Zeitverläufen aller ICs in unserer Studie sind wir der Ansicht,

dass sich durch den Einsatz verschiedener Modelle in den zitierten Studien

womöglich unterschiedliche Ergebnisse seitens der an der vestibulären

Informationsverarbeitung beteiligten kortikaler Areale ergaben.

Generell ist zu sagen, dass aufgrund dieser inhomogenen Datenlage, verursacht

durch verschiedene Paradigmen, unterschiedliche Stimulationsmethoden und

Modelle zur Auswertung der hämodynamischen Antwort auch nur ein begrenzter

Bezug zu bisherigen tierexperimentellen Ergebnissen hergestellt werden kann.

5.5. Die ICA als mögliche der SPM überlegene Methode zur

Detektion kortikaler Areale und deren hämodynamische Antwort

nach vestibulärer Stimulation

Die Neuartigkeit unserer Ergebnisse wird dadurch betont, dass es nach unserem

heutigen Kenntnisstand keine Forschungsarbeit gibt, die vestibuläre kortikale Areale

und deren hämodynamische Antworten mittels einer modell-freien Analysemethode

5. Diskussion

77

untersucht haben. Obwohl noch immer Uneinigkeit darüber besteht, wie man die

kortikale Antwort nach vestibulären Stimuli exakt erforschen kann, sind bis jetzt keine

datengestützten Analysemethoden etabliert. Verglichen mit bisherigen Studien

postulieren wir, dass die Verwendung einer modell-freien Analysemethode wie der

hier genutzten Independent Component Analysis (ICA) womöglich der Methode der

SPM überlegen ist. Diese These wird gestützt durch die Tatsache, dass u.a. eine

Auswertung der Daten mit weniger a-priori Wissen möglich ist und die Verwendung

eines HRF-Modells zur Erforschung kortikaler Areale eher ungeeignet ist, da die

Zeitverläufe der hämodynamischen Antworten verglichen mit dem HRF-Modell

verzögert auftreten. Auch um Komponenten wie das DMN zu detektieren, die eher im

Ruhezustand aktiv sind, ist die ICA besonders geeignet (Calhoun et al., 2001;

McKeown et al., 1998). Die ICA ist in der Lage, eine Reihe von Netzwerken zu

separieren und gleichzeitig Effekte von anderen Signalmodulationen wie Bewegung,

Herzschlag und Atmung herauszufiltern (De Luca et al., 2005). So konnte z.B. das

DMN mit der ICA genauer untersucht werden, was zu der Erkenntnis führte, dass

dieses Areal nicht nur während zielgerichteter Aufgaben deaktiviert ist, sondern sich

als eigene Komponente mit spezifischen BOLD-Sginal-Eigenschaften erweist

(Damoiseaux JS, Rombouts SARB, 2006). Um die Methode der ICA weiter in der

Vestibularisforschung etablieren zu können, sind allerdings noch weitere Studien

notwendig.

5.6. Diskussion möglicher Fehlerquellen/Limitationen der Studie

Fehlerhafte Triggerung der Stimuli und Temperaturregelung

Die Applikation des Wassers wurde durch Bedienelemente im Nebenraum manuell

vom Versuchsleiter durchgeführt. Durch Führen eines Versuchsprotokolls und

Dokumentation der Spülungszeiten über die Dauer der gesamten Messungen sind

Fehler dieser Art weitestgehend auszuschließen, da dem Versuchsleiter die Kontrolle

und die Bedienung der Ventile und deren Anzeige obliegt.

Wäre das Wasser zur thermischen neutralen Stimulation statt 37°C unbemerkt

wärmer oder kälter gewesen (z.B. durch Fehler der Isolation der zuführenden

Schläuche, hätte bereits eine Aktivierung kortikaler Areale zur Folge gehabt. Dieser

zufällige Fehler kann nicht vollständig ausgeschlossen werden, jedoch wurde ein

5. Diskussion

78

Messfehler insofern minimiert, dass vor jeder Probandenmessung im Scanner eine

Messung der Temperatur für alle Reizqualitäten an Stelle des Wasseraustritts am

Plastikschlauch vorgenommen wurde.

Unkorrekte Positionierung der Schläuche im Gehörgang

Ein unkorrektes Platzieren hätte eine ungenügende Reizung des Bogenganges zur

Folge gehabt. Die Befestigung der Schläuche wurde außerhalb des Gehörgangs mit

Klebestreifen vorgenommen, um so einem Verrutschen vorzubeugen. Die Probanden

wurden angewiesen, bei spürbarem Verrutschen der Schläuche oder bei

Wasseraustritt die Notklingel zu bedienen.

Suppression des Nystagmus und ENG-Artefakte

Trotz Aufforderung aller Probanden, über die gesamte Dauer der Messung die

Augen geschlossen zu halten, ist es möglich, dass bei Nichteinhalten dieser

Anweisung und geöffneten Augen eine Suppression des Nystagmus erfolgte, was

ebenso Artefakte im ENG nach sich zieht. Die Filterung der Artefakte konnte durch

manuelle Auswertung der ENG-Kurven vorgenommen werden. Dies wiederum

könnte zu falsch negativen Befunden geführt haben. Ein weiteres Problem stellt die

Beeinflussung des nystagmografischen Ergebnisses durch den Patienten dar: Bei

Veränderung der Vigilanz des Patienten schwanken die Ergebnisse einer ENG-

Untersuchung um bis zu 20% (Norman M, Brown E, 1999). Um dies zu vermeiden

wurden die Probanden gebeten, über die gesamte Dauer Rechenaufgaben zu lösen .

Datenakquisition im fMRT

Unwillkürliche Bewegungen des Probanden während der Messung im Tomographen

sind unvermeidlich. Insbesondere in unserer Studie sind Bewegungen v.a. des

Kopfes sehr wahrscheinlich, da plötzlich einströmendes Wasser über eine

Schreckreaktion zu einer unbeabsichtigten Bewegung des Kopfes führt. Um die

Auswertung nicht zu verfälschen, wurden durch Bewegungskorrektur aller Bilder

jedes Probanden (Rigid-Body-Transformation) die Bewegungen wieder aus den

Bilddateien herausgerechnet (Stöcker T, Shah NJ, 2007).

5. Diskussion

79

Weiterhin ist zu beachten, dass jedes Gehirn einzigartig konfiguriert ist, sodass man

von einer interindividuellen Variabilität der Struktur eines jeden Gehirns ausgehen

muss. Deshalb führten wir die Normalisierung durch, ein Verfahren zur Verarbeitung

von MR-Daten, um die Aktivierungsmuster so zu modifizieren, dass sie in Bezug auf

ein gemeinsames Referenzgehirn verglichen werden können. Dennoch weisen Sulci

und Gyri nach diesem Schritt nicht die gleiche Lokalisation auf. Räumliche

Koordinatenangaben referenzieren nicht spezifische kortikale Strukturen, sondern

sind als strukturelle Wahrscheinlichkeitsangaben aufzufassen (Mazziotta et al.,

1995). Eine Auswertung der Daten muss immer eine Kombination aus

Bildbetrachtung unter Einbeziehung der Analyse aller räumlichen Koordinaten

darstellen.

Einfluss des vegetativen Nervensystems während kalorischer Stimulation

Klinisch gehen Übelkeit und Schwindel häufig mit einer erhöhten parasympathischen

Aktivität und einer erniedrigten sympathischen Aktivität einher. Autonome Effekte

während kalorischer Stimulation wurden zwar in unserer Studie nicht gemessen,

jedoch könnte das vegetative Nervensystem durchaus Einflüsse auf unsere

Ergebnisse haben, da wir von einer möglichen Reizung des R. auricularis des N.

vagus als parasympathischen Nerv ausgehen. Dies kann, sowohl durch die Spülung

mit Wasser als auch durch das Platzieren des Plastikschlauchs, der ein Fremdkörper

im äußeren Gehörgang darstellt, zu vegetativen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen

oder Husten führen.

Außerdem ist eine kurzzeitige Aktivierung des sympathischen Nervensystems

möglich, da durch das ohne Vorwarnung plötzlich einströmende Wasser bei jeder der

sechs Stimulationen zwangsläufig eine kurze Schreckreaktion ausgelöst wird. Da

jedoch eine Wiederholung der Stimuli in unserer Studie vorgenommen wurde, könnte

eine Gewöhnung der Probanden an den applizierten Stimulus hinsichtlich autonomer

Effekte stattgefunden haben.

5. Diskussion

80

Blockdesign-Paradigma und Nicht-Randomisierung der Reihenfolge der

dargebotenen Stimuli

Vorteile eines Blockdesign-Paradigmas wie es in unserer Studie Anwendung fand

sind die Einfachheit in der Handhabung und die statistischen Möglichkeiten der

Analyse. Nachteilig ist allerdings die Möglichkeit der Erwartungs- und

Antizipationsbildung und der Habituation von Aktivierungen (Bandettini et al., 1997).

Außerdem können Wiederholungseffekte nur bedingt kontrolliert werden.

Die Angaben über die einzuhaltende Pausendauer zwischen jeder Spülung, um eine

vollständige Erholung des Vestibularorgans zu erreichen, sind in der Literatur nicht

einheitlich beschrieben. Die Angaben schwanken zwischen 4-6 und 7-10 Minuten

(Stoll W, Most E, Tegenthoff M, 2004). Wir führten unseren Versuch nach den

Richtlinien der ADANO durch. Somit betrug die Spülungsdauer in unseren Versuchen

30 s und das Interstimulus-Intervall 270 s. In den bisher in der Literatur

beschriebenen Studien wurde oft die vestibuläre Stimulation unter Nichteinhaltung

dieser Empfehlungen durchgeführt (Bense et al., 2001; Janzen et al., 2008; Marcelli

et al., 2009).

Diese methodische Unschärfe unserer Studie könnte durch eine Randomisierung der

Stimulationsreihenfolge und der Stimulationsseite in nachfolgenden Studien

verhindert werden, auch wenn dies die Anzahl der notwendigen Probanden stark

erhöhen würde. Somit könnten mögliche Seitendifferenzen und Unterschiede

zwischen Warm- und Kaltspülungen vom Effekt der Habituation statistisch getrennt

werden.

Wachheitsgrad und Vigilanzniveau während der Messungen

Bei Anwendung eines Blockdesign-Paradigmas sollte die Vigilanz zwischen Ruhe-

und Aktivitätsbedingungen gleich gehalten werden. Um ein stetiges Vigilanzniveau

zu halten, wiesen wir unsere Probanden an, während der gesamten Messung

fortlaufende Subtraktionen durchzuführen.

Müdigkeit und Schlafdeprivation können mit einer verringerten BOLD-Antwort

einhergehen (Schneider F, Fink GR, 2007). Aufgrund der monotonen

Scannergeräusche und der Habituation an die wiederholt dargebotenen Reize

könnte dies eine Ursache für die schwächeren BOLD-Antworten unserer Studie sein,

5. Diskussion

81

die in allen ICs nach den letzten beiden Stimulationen mit 30°C kaltem Wasser

nachgewiesen werden konnten. Müdigkeit scheint auch einen Einfluss auf die

Aktivität aufgabenbezogener Areale zu haben. In einer durchgeführten Studie an

müden Probanden kam es zu einer kompensatorisch erhöhten Aktivität dieser

Areale, ebenso wie zu einer stärkeren Rekrutierung parieto-frontaler

Aufmerksamkeitsnetzwerke, solange die Probanden die Aufgabe weiterhin korrekt

ausführten (Drummond et al., 2001).

Independent Component Analysis (ICA)

Unsere Arbeitsgruppe wollte -im Gegensatz zu bisher veröffentlichen Arbeiten- eine

statistische Analyse vornehmen, die möglichst wenig a priori Wissen erfordert, um

unsere fMRT-Daten auszuwerten, da wir davon ausgingen, dass es in diversen

Hirnregionen zu einer Differenz von der gewöhlich verwendeten Standard-HRF

kommen könnte. Unserer Ansicht nach ist ein Auswertungsverfahren notwendig, das

Aktivierungen detektieren kann, die in ihrem zeitlichen Verlauf nicht der regulären

HRF entsprechen. Verglichen mit SPM ist die ICA sensitiver im Detektieren aktiver

Hirnregionen und erfordert weniger Eingabeparameter, um die funktionellen Daten

verarbeiten zu können (Chung-I Huang et al., 2008). Da die ICA sieben beschriebene

Komponenten aus einer sehr großen Datenmenge herausgefiltert hat, scheint diese

Selektion hinsichtlich des Zusammenhangs mit der vestibulären Stimulation und des

angewendeten Paradigmas zunächst anzweifelbar. Aufgrund der zeitlichen

Korrelation von Nystagmus und Stimuli bewiesen wir jedoch die Kausalität zwischen

der Aktivität der detektierten kortikalen Areale und der vestibulären Stimulation durch

unser Versuchsparadigma.

Die geringe Probandenanzahl schränkt die Aussagefähigkeit der hier vorgestellten

Ergebnisse durch die angewandte datengestützte Methode der ICA ein. In

Folgestudien mit einem größeren Probandenkollektiv sollte eruiert werden, ob diese

Methode eventuell einer modell-gestützten Methode vorzuziehen ist.

Anhang

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Anhang

Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Claudia Flatz

Geburtsdatum: 28.06.1984

Geburtsort: Bad Salzungen

Schulische Bildung

1991 - 1995 Grundschule Geisa

1995 - 2001 Rhön-Ulstertal-Schule Geisa

Abschluss: Realschulabschluss

2001 - 2004 Staatlich Berufsbildendes Schulzentrum Jena - Göschwitz

Abschluss: allgemeine Hochschulreife

Bisherige Tätigkeiten

04/ 2009 – 10/2009 Tätigkeit als wissenschaftliche Hilfskraft im

Institut für Physiologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena

01/2012 – 03/2012 Tätigkeit als wissenschaftliche Hilfskraft in der Universitätsklinik

für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde Jena

Studium

10/2004 - 07/2007 Vorklinischer Abschnitt des Humanmedizinstudiums

an der FSU Jena, 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung

10/2007 - 07/2010 Klinischer Abschnitt des Humanmedizinstudiums

an der FSU Jena

08/2010 - 07/2011 Praktisches Jahr: Thüringen Klinik Pößneck, Tygerberg

Hospital Kapstadt, Robert-Koch-Krankenhaus Apolda,

Uniklinikum Jena

12/2011 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung

Ärztliche Tätigkeiten

ab 01.05.2012 Assistenzärztin in Weiterbildung

in der Klinik für Innere Medizin in Bad Hersfeld

Jena, 08. Juni 2012

Anhang

XXIII

Ehrenwörtliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Schiller-Universität bekannt ist,

ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel,

persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind,

mich folgenden Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei

der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben:

Prof. Dr. med. Orlando Guntinas-Lichius

Direktor der Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde Jena

Dr. med. Gerd Fabian Volk

Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Jena

Dr. med. Dipl. inf. Carsten Klingner

Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena

die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass

Dritte weder unmittelbar, noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten

erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation

stehen,

dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere

wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und

dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere

Abhandlung nicht bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe.

Jena, 08. Juni 2012

Anhang

XXIV

Danksagung

An erster Stelle danke ich meinem Doktorvater Prof. Dr. med. Orlando Guntinas-

Lichius für die Überlassung dieses interessanten Dissertationsthemas.

Besonders danke ich Dr. med. Gerd Fabian Volk für die Betreuung meiner Arbeit, für

die Unterstützung bei den durchgeführten MRT-Messungen, der Auswertung der

Ergebnisse sowie die praktischen und theoretischen Hilfestellungen. Außerdem

danke ich Ihm für die Hilfe bei der Erstellung des MRT-tauglichen Versuchsaufbaus

zur Vestibularismessung, ohne welchen die Studie sonst nicht möglich gewesen

wäre.

Ausdrücklich bedanken möchte ich mich auch bei Dr. med. Dipl. inf. Carsten

Klingner, ohne dessen unschätzbare Hilfe bei der Auswertung der fMRT-Daten diese

Arbeit nicht zustande gekommen wäre.

Für die Hilfe und Unterstützung während der Untersuchungen im

Magnetresonanztomographen danke ich den Mitarbeitern des IDIR, besonders Dr.

med. Hartmut Peter Burmeister, der mich bei der Aufklärung der Probanden

unterstützte.

Mein weiterer Dank geht an meinen Freund David Großmann, der mich über die

gesamte Zeit während der Erstellung dieser Arbeit immer wieder persönlich

unterstützt und motiviert hat, sowie mir bei der Durchführung meiner Messungen zur

Seite stand und mir hinsichtlich computertechnischer Fragen eine große Hilfe war.

Nicht zuletzt möchte ich mich bei meinen Eltern und meiner Familie ganz herzlich

bedanken. Erst durch deren stetige Unterstützung in allen Lebenslagen und die

Motivation während meines gesamten Studiums wurde mir ermöglicht, diesen Weg

zu gehen.

Weiterhin möchte ich meinen Freunden danken, die mich immer wieder durch

aufbauende Worte bei der Anfertigung dieser Arbeit unterstützt und motiviert haben

und oft für die nötige Ablenkung gesorgt haben.

Documents

Kalorische Stimulation in der funktionellen ... · Kalorische Stimulation in der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT): Detektion vestibulär assoziierter Kortexareale und