LeberwerteBedeutung, Interpretation, Algorithmen und Krankheitsspezifika

Ali Canbay, Jan Best, Guido GerkenUniversitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen

GPT

NAFLD

GOT

GGTAST

ALTGLDH

LDH

AP

HepatitisASH

NASH

ALDHCC

CCC

Albumin

INRCholinesteraseNH3AIH

HEAMA

SMASLA

pANCA

Anti-HCV

HAV-IgM

HBc-IgM

HEV-IgM

HBV-DNA

HCV RNA

TA HBsAg

ANA

Bilirubin

Die Informationen in dieser Broschüre sind ausschließlich für Ärzte und Apotheker bestimmt. Die Inhalte richten sich nach dem Stand der Wis-senschaft. Informationen zu Anwendungsgebieten und Dosierung von Arzneimitteln entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen.

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Herausgeber

1. Auflage 2016 Ali Canbay, Jan Best, Guido GerkenKlinik für Gastroenterologie und Hepatologie,Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen

LeberwerteBedeutung, Interpretation, Algorithmen und Krankheitsspezifika

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Ali CanbayKlinik für Gastroenterologie und HepatologieUniversitätsklinikum EssenHufelandstr. 5545122 EssenTelefon: +49 (201) 723-84713Fax: +49 (201) 723-5719E-Mail: ali.canbay@uni-due.de

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Zusammenfassung 4

Einleitung 5

1. Klinisches Vorgehen 6

2. Differenzialdiagnostik parenchymatöser Lebererkrankungen 11

3. Differenzialdiagnose cholestatischer Lebererkrankungen 16

4. Parameter der Lebersyntheseleistung 20

5. Diagnostik bei massiv erhöhten Leberwerten 21

6. Diagnostik bei chronischer Leberwerterhöhung 23

6.1. Virushepatitiden 236.2. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung 266.3. Alkoholische Lebererkrankung 276.4. Autoimmune Lebererkrankungen 29 6.5. Metabolische Lebererkrankungen 30 6.6. Lysosomale Speichererkrankungen 32 6.6.1. Morbus Gaucher 32 6.6.2. Defizienz der lysosomalen sauren Lipase 326.7. Seltenere Ursachen 33

7. Fazit für die Praxis 34

Abkürzungen 35

Literaturverzeichnis 36

Inhalt

3

Zusammenfassung

Lebererkrankungen (akute und chronische) stellen häufige Probleme des kli-nischen Alltags dar, mit zum Teil erheblichen Belastungen für das öffentliche Gesundheitssystem. Neben den akuten Lebererkrankungen (toxisches Leberver-sagen, akute Virushepatitiden, etc.) führen insbesondere chronische Leberer-krankungen wie virale Hepatitiden und mit zunehmender Häufigkeit auch Fett-lebererkrankungen (alkoholassoziiert/ALD und nicht-alkoholassoziiert/NAFLD) über die Leberfibrose hin zum Endzustand Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC). Daher gewinnt die Früherkennung von Lebererkrankungen mit dem Ziel der rechtzeitigen Therapie und Korrektur prädisponierender Faktoren zunehmend an Bedeutung.

Die Leber als das zentrale metabolische Organ ist hoch aktiv mit einer extrem großen Bandbreite an Funktionen und produzierten Faktoren, welches damit auch in einer direkten Interaktion mit anderen Organen, wie z.B. Herz und Niere, steht.

Eine Erhöhung der Leberwerte ist ein häufiger Befund in der klinischen Praxis, die für den behandelnden Arzt eine Herausforderung darstellt. Einerseits kann die rechtzeitige Detektion einer therapiebedürftigen Hepatopathie von prognos-tischer Relevanz sein, andererseits sollte eine Überdiagnostik vermieden werden. Sowohl nicht oder zu spät erkannte Lebererkrankungen als auch irrationale Dia-gnostik stellen erhebliche Belastungen für den Patienten und auch das öffentli-che Gesundheitssystem dar. Daher gilt es, Lebererkrankungen im Frühstadium zu erfassen, um mit den heute zur Verfügung stehenden Therapien Langzeitfolgen wie eine Leberzirrhose mit ihren Komplikationen und das Entstehen eines HCC zu vermeiden. Ziel dieser Broschüre ist es, einen diagnostischen Algorithmus auf-zuzeigen, der zu einer effizienten Diagnosestellung führen soll. Dabei werden sowohl wichtige Lebererkrankungen und deren krankheitstypische Laborkons-tellationen als auch die weiterführenden notwendigen serologischen und appa-rativen Testverfahren dargestellt.

Die Inhalte dieser Broschüre basieren auf der neuesten Literatur sowie Erfahrun-gen aus der täglichen klinischen Praxis. Da die Erkenntnisse in Forschung und Klinik ständigen Entwicklungen unterworfen sind, erheben wir keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

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Einleitung

Schätzungsweise mehr als 5 Millionen Menschen in Deutschland leiden an einer Lebererkrankung. In der Altersgruppe der 35–59-Jährigen gehört die alkoholi-sche Lebererkrankung zur zweit- bzw. dritthäufigsten Todesursache bei Männern und Frauen [1]. Bei vielen dieser Patienten wird die Diagnose einer fortgeschritte-nen Lebererkrankung erst spät gestellt, obwohl schon Jahre zuvor erhöhte Leber-werte aufgefallen waren. Eine Erhöhung der GPT (Glutamat-Pyruvat-Trans ferase) kann bei ca. einem Viertel der Bundesbürger festgestellt werden [2], häufig werden diese Werte bei fehlender Symptomatik als harmlos interpretiert oder fälschlicherweise in Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme oder ei-ner anderen systemischen Erkrankung gesehen.

Dies kann für den einzelnen Patienten problematisch sein, denn auch die häu-fig diagnostizierte nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD; non-alcoholic fatty liver disease) kann bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten zu einer Zirrhose und deren Komplikationen wie portaler Hypertension, Leberversagen oder Entstehung eines HCC führen. Jede erstdiagnostizierte Leberwert-Erhö-hung sollte obligatorisch einer weiterführenden Abklärung zugeführt werden. Neben der Anamnese und der körperlichen Untersuchung stellen laborchemi-sche Marker der Leberparenchymschädigung, der Cholestase und Lebersynthese die Grundpfeiler der initialen Leberdiagnostik dar.

Die laborchemische Diagnostik dient der differenzialdiagnostischen Einordnung des Schädigungsmusters (hepatitisch, cholestatisch, toxisch oder gemischt) so wie der Beurteilung des Schweregrades und der Prognose der Erkrankung. Konse kutiv kann eine weitergehende Diagnostik mittels immunologischer und molekularer Marker, bildgebender Verfahren und Biopsie eingeleitet werden.

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1. Klinisches Vorgehen

Zur Initialdiagnostik bei Verdacht auf das Vorliegen einer Lebererkrankung soll-ten die Bestimmungen des Blutbildes, der Transaminasen, der GGT (Gamma-glutamyltransferase) und des Albumins erfolgen (Abb.1). Bei 95 % aller Patien-ten mit Lebererkrankungen ist mindestens einer der Werte GOT (Glutamat- Oxalacetat-Transferase, auch: Aspartat-Aminotransferase [AST]), GPT (Glutamat- Pyruvat-Transaminase, auch: Alanin-Aminotransferase [ALT]) oder GGT erhöht [3]. Eine weiterführende Diagnostik bei erhöhten Leberwerten ist obligatorisch, wenn diese persistieren (allgemein über 6 Monate), mit klinischer Symptomatik assoziiert sind oder das Zweifache der Norm überschreiten. Das Anamnesege-spräch sollte neben der Eigenanamnese sowohl die Berufsanamnese (z. B. Che-mikalienexposition etc.), Risikofaktoren (z. B. Promiskuität) sowie die Reise- und Medikamentenanamnese (auch Heilpflanzen) der letzten 6 Monate als auch vor-angegangene medizinische Interventionen umfassen. Bei der körperlichen Unter-suchung ist neben einem potenziellen Ikterus und dem Abdominalstatus das Augenmerk auf extrahepatische Manifestationen der chronischen Lebererkran-kung wie Spider naevi, Palmarerythem, Lackzunge, Lacklippen, temporal wasting (v.a. bei alkoholtoxischer Genese) etc. zu richten, sowie Zeichen der portalen Hypertension (Splenomegalie, Caput medusae etc.). Diese Basisdiagnostik kann bereits erste Rückschlüsse auf die Ätiologie und die Differenzierung zwischen akuter und chronischer Schädigung sowie eine Abschätzung des Schweregrades der Lebererkrankung zulassen.

Die in der Basisdiagnostik erhobenen Laborparameter erlauben bereits eine Differenzierung des Schädigungsmusters der Leber und geben damit wertvolle Hinweise auf die Genese der Lebererkrankung. „Leberwerte lügen nie!!!“. In-dikatoren für eine parenchymatöse (hepatische) Schädigung sind die GOT, GPT und GLDH (Glutamatdehydrogenase). Die biliäre Exkretionsstörung, repräsen-tiert durch das sogenannte „cholestatische“ Muster, ist durch eine Erhöhung der AP (alkalische Phosphatase), der GGT und des Bilirubins charakterisiert. Eine führende Elevation der GGT gibt Hinweise auf ein toxisches Schädigungsmuster (Abb. 1). Nicht jede Leberschädigung folgt streng diesem Bild, es existieren auch Mischbilder. Die Parameter der Lebersynthese sind die INR (international norma-lized ratio), das Albumin und die Cholinesterase. Bei der Interpretation der Bio-marker in ihrer Zusammenschau ist die Berücksichtigung der unterschiedlichen Halbwertszeiten von hoher Relevanz, zwecks Vermeidung hieraus resultierender Fehlinterpretationen. Außerdem sollte bedacht werden, dass normwertige Trans- aminasen eine Lebererkrankung sowie eine Infektiosität bei Virushepatitiden nicht ausschließen (Tab. 1–3). Die gültigen Normwerte sollten nach aktueller Datenlage kritisch gewertet werden, da die ursprünglichen Kontrollkollektive

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aufgrund der historisch nicht bekannten bzw. unterschätzten Prävalenz der nicht-virusassoziierten Hepatopathien (NAFLD) sowie der chronischen Hepatitis- C-Erkrankung wahrscheinlich zu hoch angesetzt sind [4, 5].

7

Abb. 1: Allgemeine Leberwerterhöhung

Bilirubin isoliert Cholestatisch

G-Bilirubin, AP, GGT GPT/GOT

Nicht- mechanisch

Nicht- mechanischMechanisch

Leber- dialyse?

MRCP/ ERCP

Angio-CT Angio-MRT

Hepatitisch

InfektionenSepsis, TPN,

MedikamentePost-OP

HämolyseHämatomeM. Meulen-

gracht

Stein, SludgeCholangitisCholezystitisPankreatitis

IschämischViral

- Hepatitis A, B, C (D, E)

- CMV, EBV, HSV

MedikamenteBakteriell

Allgemeine Leberwerterhöhung

Duplex-Sonografie/Elastografie (FibroScan®)

Tab. 1

8

Biochemische Marker eines parenchymatösen Leberschadens

Alanin-Aminotransferase ALT

synonym: Glutamat-Pyruvat- Transaminase GPT

· Halbwertszeit 47 Stunden· Normbereich (♂< 50 U/l; ♀ < 35 U/l)· Leberspezifisch bei stark erhöhten Werten

· Lokalisation nur im Zytoplasma · Hohe Werte bei akuter Hepatitis, gering erhöht bei Lebertumoren oder medikamentös-toxischer Schädigung

Aspartat-Aminotransferase AST

synonym: Glutamat-Oxalacetat- TransaminaseGOT

· Halbwertszeit 17 Stunden· Normbereich (♂< 50 U/l; ♀ < 35 U/l)· Sehr sensitiv· Nicht spezifisch, erhöht auch bei Myokardinfarkt, Skelettmuskel er krankungen, Hämolyse

· Lokalisation im Zytoplasma und in Mitochondrien

· Sehr hohe Werte bei akuter viraler, alkoholischer und toxischer Hepatitis

GlutamatdehydrogenaseGLDH

· Halbwertszeit < 18 Stunden· Normbereich (♂< 7 U/l; ♀ < 5 U/l)· Leberspezifisch bei stark erhöhten Werten

· Lokalisation ausschließlich mito- chondrial

· Erhöht bei zentroazinärer Schädigung: Hypoxie, akute (toxische) Hepatitis, Verschlussikterus

Tab. 2

9

Biochemische Marker einer Gallesekretionsstörung bzw. Cholestase

Alkalische PhosphataseAP

· Halbwertszeit 1–7 Tage· Normbereich (♀ 25–124 U/l; ♂ 25–100 U/l)

· Vorwiegend membrangebunden· Nicht leberspezifisch (Isoenzyme in Leber, Knochen, Niere, Darm, Plazenta)

· Erhöht bei Cholestase, hepatischer Infiltration, geringer Anstieg bei Hepatitis und Medikamenten

Bilirubinausscheidung im Urin

· Erhöht bei hepatischem und posthepatischem Ikterus

Gammaglutamyl- transferase GGT

· Halbwertszeit 3–7 Tage· Normbereich (♀ < 55 U/l; ♂ < 35 U/l)· Membrangebunden· Leberspezifisch· Erhöht bei biliärer Cholestase, toxischer Schädigung

Serumbilirubin indirekt/direkt

Gesamtbilirubin: 0,2–1,1 mg/dl· Abbauprodukte des Häm· Direkt

- Normbereich 0–0,2 mg/dl (konjugiert) - Erhöht bei hepatischem/post- hepatischem Ikterus

· Indirekt - Normbereich 0,3–1,2 mg/dl - Erhöht bei prähepatischem Ikterus

Tab. 3

10

Parameter der Lebersynthese und Detoxifikation

Albumin · Normbereich 3,4–4,8 g/dl· Transportprotein · Anti-oxidativ/anti-inflammatorisch

Ammoniak · Normbereich 13–55 μmol/l· Parameter der Detoxifikationsleistung· Geringe Korrelation zwischen Höhe und Grad der Enzephalopathie

Cholinesterase · Normbereich 4,9–11,9 kU/l· Prognosefaktor bei fulminantem Leberversagen, Leberzirrhose und nach Lebertransplantation

· Falsch-hoch nach Frischplasma-Infusion

Protrhombinzeit (TPZ, Quick-Wert)International normalized ratio (INR)

· Normbereich TPZ: 70–130 %· Normbereich INR < 2· Schlechte Prognose bei stark erniedrigten Werten

· Vitamin-K-Abhängigkeit

2. Differenzialdiagnostik parenchymatöser Lebererkrankungen

Die GPT stellt ein leberspezifisches Enzym dar, welches auch bei einer geringen Leber pa ren chymschädigung aufgrund seiner zytoplasmatischen Lokalisation in den Hepatozyten serologisch nachweisbar ist. Aufgrund dieser Sensitivität eignet sich dieser Parameter auch sehr gut für die Screeninguntersuchung im Rahmen der haus ärztlichen Vorsorge.

Die GOT hat eine hohe Sensitivität für ein hepatozelluläres Schädigungsmuster bei allerdings nur geringer Spezifität, kann aber als Prädiktor für die Schwere der Zellnekrose dienen, aufgrund der stärkeren mitochondrialen Lokalisation. Der De-Ritis-Quotient als Verhältnis zwischen GOT und GPT erleichtert die Differen-zierung zwischen einem eher geringen Leberschaden (De-Ritis < 1) und schwe-rem Leberschaden (De-Ritis > 1) wie bei chronischer Hepatitis oder Leberzirrhose.

Die GLDH ist ebenfalls mitochondrial gelegen und zeigt ein zentroazinäres Schädi-gungsmuster der Leber an, welches bei schweren Parenchymschäden wie bei akuten Intoxikationen (z. B. mit Knollenblätterpilzen) und Perfusionsstörungen der Leber auf-tritt. Bei cholestatischen Lebererkrankungen ist die GLDH nur mäßig erhöht (Abb. 2).

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Abb. 2: Enzymlokalisation im Hepatozyten/Cholangiozyten (Abkürzungen siehe Tab. 1–3)

Cholestaseparameter

Bilirubin

AP

GGT

GLDH

Transaminasen

Syntheseparameter

N

Gallensäuren

Albumin Cholinesterasen

TPZ (Faktoren I, II, V, VII, X)

GOT

GPT

Die Höhe der Transaminasen lässt Rückschlüsse auf die Ätiologie der Leber-erkrankung zu. So ist bei einem ausgeprägten Anstieg der Transaminasen (>10–50-fach der Norm) von einer fulminant verlaufenden viralen oder medikamentös toxischen Hepatitis, aber auch Ischämieschäden oder einer malignen Hyperthermie auszugehen. Mittlere Anstiege der Transaminasen (über 5-fach der Norm) können bei milden viralen sowie medikamentös-toxischen (Abb. 3), ethyltox-ischen und drogeninduzierten (Kokain, Ecstasy) Hepatitiden auftreten. Nur geringe Erhöhun-gen der Transaminasen weisen auf nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen oder Lebertumoren hin, liegen aber auch bei cholestatischen Lebererkrankungen vor, sowie bei einer bereits bestehenden Leberzirrhose („ausgebrannt“), bei der die Transaminasen sogar normal sein können. Der Nachweis erhöhter Transaminasen erfordert die weitere Differenzierung in eine akute oder chronische Lebererkran-kung. Dies erfolgt anhand der Anamnese und klinischen Untersuchung. Sowohl der Nachweis einer Thrombozytopenie kann Hinweise auf eine chronische Leberer-krankung bieten, als auch ein typischer sonografischer Befund.

Bei einer akuten Lebererkrankung mit mäßiger Erhöhung der Leberwerte und fehlenden Leberinsuffizienzzeichen sollten die Transaminasen innerhalb von 3 Monaten kontrolliert werden. Bei fortbestehend erhöhten Transaminasen oder ansteigendem Verlauf ist eine weitere Diagnostik erforderlich. Es sollte immer eine virale Hepatitis A, B/D, C oder E ausgeschlossen werden (Abb. 4). Ist die Virusserologie negativ, sollten ein Screening auf Stoffwechselerkrankungen mit Leberbeteiligung (Hämochromatose, Morbus Wilson, Diabetes mellitus, Zöliakie, Morbus Gaucher, LAL-D etc.) sowie eine Bestimmung der Auto-Antikörper (ANA, AMA, SMA, SLA, pANCA), der Immunglobuline und eine Serumelektrophorese erfolgen, als Hinweis auf eine Autoimmunhepatitis (AIH). Die Abklärung selte-nerer Ursachen wie die Infektion mit hepatotropen Viren, Bakterien, Pilzen oder

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Abb. 3: Medikamentös induzierte Leberwerterhöhung

GPT AP GPT/ AP-Ratio

Hepatozellulär ≥ 2 x Erhöhung Normal Hoch (≥ 5)

Cholestatisch Normal ≥ 2 x Erhöhung Niedrig (≤ 2)

Mischtyp 2 x Erhöhung 2 x Erhöhung

Bei allen Typen der Schädigung milde Erhöhung der GLDH > 7–200 U/l

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Abb. 4: Hepatitis Diagnostik

Virus?

Bei parenchymatöser Schädigung: GPT führend!!

Akute Hepatitis:

GOT > 1000–3000 U/lGPT > 2000–5000 U/l

GLDH > 10–100 U/l GGT > 100–300 U/lAP > 100–300 U/lG-Bilirubin > 5–15 mg/dl

HBsAg (+)

HBc-IgM (+)HBV-DNA (+)

HBc-IgG (+)HBV-DNA (+)

HBcAg (+)

Chron. HBV

Akute HBV

HCV-RNA (+)

Anti-HCV (+)

HCV

HAV-IgM (+)

Akute HAV Akute HEV

HEV-IgM (+)(HEV-RNA)

Parasiten bei bislang negativen Befunden sollte als nächster Schritt durchgeführt werden. Zudem sollte auch bei unauffälliger Anamnese an die Möglichkeit eines nicht benannten Drogen- oder Alkoholkonsums gedacht werden. Hilfreich kann

hier ein Drogenscreening im Urin, die Bestimmung der CDT (Carbohydrate De-ficient Transferrin) oder von Ethylglucuronid im Urin oder einer Haarprobe sein (Abb. 5). Eine Transaminasenerhöhung kann auch im Rahmen anderer systemi-scher Erkrankungen auftreten und sollte in die differenzialdiagnostischen Über-legungen Eingang finden (Tab. 4). Bei Hämolyse, starker körperlicher Aktivität, erhöhter Proteinzufuhr, längerem Fasten oder postprandial kann es zu einer falsch-positiven Transaminasenelevation kommen.

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Abb. 5: Differenzialdiagnose: ASH oder NAFLD/NASH

ASH?Metabolisches

Syndrom?NAFLD?

Transaminasen

MCV/IgA/CDT/ Ethylglucuronid

GGT > 100–1000 U/lAP > 100–300 U/lG-Bilirubin > n–5 mg/dlGOT > 300–500 U/l GPT < 200 U/l

GGT > 100–300 U/lAP > 100–300 U/lG-Bilirubin > n–3 mg/dlGOT < 50 U/lGPT > 50 U/l

AdipositasDiabetes

Hyperlipidämie

GOT/GPT- Ratio ≥ 2:1

GOT/GPT- Ratio < 2:1

GLDH> 10–100 U/l

GOT führend GPT führend

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Tab. 4

Abb. 6: Leberwerte bei maligner Infiltration

Maligne Infiltration

Isoliert erhöhte GGT und LDH, insbesondere bei Lymphominfiltration!!

GOT > 500–1000 U/lGPT > 500–1000 U/l

GLDH >10–100 U/lLDH >1000 U/l

GGT >1000–2000 U/lAP > 500 U/l

G-Bilirubin > n–5 mg/dl

Systemische Erkrankungen mit Leberbeteiligung

Darmerkrankungen Zöliakie, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn

Herzmuskelerkrankungen Myokardinfarkt, Myositis, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Herz-OP

Vaskuläre Erkrankungen Lungenembolie (mit Rechtsherzbelastung)

Skelettmuskel- erkrankungen

Progressive systemische Muskeldystro-phie, Polymyositis, Dermatomyositis, Status epilepticus, schwere körperliche Tätigkeit

Endokrine Erkrankungen Morbus Addison, Hypo-/Hyperthyreose

3. Differenzialdiagnose cholestatischer Lebererkrankungen

Die Parameter, die eine Cholestase detektieren sind die GGT und AP. Beide En-zyme sind in den Gallengangsepithelzellen lokalisiert (Abb. 2). Die GGT ist ein Enzym mit hoher Leberspezifität, welches sowohl bei cholestatischen Leber- erkrankungen als auch bei toxischen Schäden (nutritiv, medikamentös- oder ethyltoxisch) oder maligner Infiltration erhöht sein kann (Abb. 6, Abb. 7). Eine Erhöhung der AP sollte immer nur in Zusammenschau mit der GGT und dem Gesamtbilirubin interpretiert werden, da dieses Enzym leberunspezifisch ist und sehr hohe Werte auch bei osteolytischen Metastasen, Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget und in der Schwangerschaft vorkommen können. Das Bilirubin ist bei cholestatischen Erkrankungen ebenfalls erhöht (Abb. 8), aber auch poten-ziell bei fortgeschrittener Leberzirrhose, sodass dieser Parameter isoliert nicht als Indikator für die Cholestase verwertbar ist. Klinisch korreliert eine Hyperbilirubi-nämie ab einem Gesamtbilirubinwert von 3 mg/dl mit einem manifesten Hautik-terus (Sklerenikterus bereits ab 2 mg/dl). Zur Einordnung der Hyperbilirubinämie ist die Differenzierung zwischen Erhöhung des direkten und indirekten Bilirubins essenziell, da hier die Zuordnung zu einem prä-, intra- oder posthepatischen Ikterus erfolgen kann (Abb. 9). Indirektes Bilirubin fällt beim Abbau von Hämo-globin und anderer Porphyrinderivate an, wird im Serum an Albumin gebunden und zur Leber transportiert. In den Hepatozyten erfolgt die Konjugation mit Glu-kuronsäure des indirekten zu direktem Bilirubin, welches anschließend biliär se-zerniert wird. So kommt der prähepatische Ikterus mit dominanter Erhöhung des indirekten Bilirubins vor allem durch eine übermäßige Hämolyse zustande oder auch bei großen Hämatomen oder ineffektiver Hämatopoese. Die Erhöhung des direkten Bilirubins kann auch bei parenchymatösen Lebererkrankungen wie cho-lestatisch verlaufenden Virushepatitiden, medikamentös-toxischer Schädigung und bei Sepsis erhöht sein. Ohne begleitende Transaminasenerhöhung gehen die selteneren Enzymdefekte der Glukuronidierung und des Bilirubintranspor-tes einher. Eine Ausnahme bildet hier der Morbus (Gilbert-)Meulengracht, ein asymptomatisch verlaufender Enzymdefekt, der häufig als Zufallsbefund sero-logisch mit einer isolierten Erhöhung des indirekten Bilirubins vorzufinden ist. Wahrscheinlich stellt der M. Meulengracht eine Prädisposition für die Medika-menten-Toxizität dar. Der posthepatische Ikterus ist durch eine Erhöhung des direkten Bilirubins gekennzeichnet und tritt bei Galleabfluss-Störungen auf (Abb. 9). Hierbei ist regelhaft auch eine Erhöhung der AP und GGT anzutreffen. Eine Abdomensonografie ist in der Initialdiagnostik obligat und häufig kann sie schon die Diagnose einer Cholezystitis, Choledocholithiasis, oder von Pankreas-tumoren und cholagiozellulären Karzinomen bestätigen.

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Auch einzelne Pharmaka, wie z. B. Salicylate, Methotrexat, Vitamin K, Anabolika, Azathioprin, Allopurinol, Steroide, Tuberkulostatika etc., können zu einer Hyper-bilirubinämie führen.

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Abb. 7: Algorithmus bei GGT-Erhöhung

GGT

GGT > 500 U/l GGT 100–300 U/l

Unspezifisch/nicht-

cholestatisch

Gallengangs- obstruktion?

AP > 500–1000 U/lGGT > 500–1000 U/l

Isolierte GGT > 500–2000 U/l

AP < 500U/lGGT > 1000 U/l

Toxisch? Maligne

Infiltration?

Sonografie Schnittbild-gebung

Gallen- gänge

erweitert

Hepato- megalie

NormalRaum-

forderung

Abb. 8: Algorithmus bei AP-Erhöhung

AP

GGT GGT normal

BakterielleCholangitis?

AP > 100–500 U/lBilirubin erhöht

LeukozytoseCRP

Procalcitonin

Gallengangs- obstruktion?

AP > 500–1000 U/l Bilirubin erhöht

ExtrahepatischeUrsachen

(Knochenstoffwechsel bzw. bei ossären Metastasen

isoliert erhöht)

Gegebenenfalls separate Bestimmung der Knochen-AP (BAP)

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19

Abb. 9: Algorithmus bei Bilirubin-Erhöhung

Bilirubin Biliäre Obstruktion ≤ 15 mg/dlHämolyse ≤ 5 mg/dl

Transaminasen (TA)

TA /n, AP

CholestaseCT, US*

FieberSepsis

TA normal

Gallengängenormal

Gallengängeerweitert

ERCP Biopsie ERCP

TA

HepatitisSyndrome(Dubin-Johnson,

Rotor, Meulengracht)

* US = Ultraschall

4. Parameter der Lebersyntheseleistung

Obwohl die Cholinesterase der sensitivste Parameter der Lebersynthese ist, hat sie eine begrenzte Aussagekraft (Halbwertszeit). Der Wert ist frühzeitig vermin-dert bei allen chronischen Lebererkrankungen und der Leberzirrhose, ist aber ebenso vermindert bei Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus und Hyper lipidämie, sowie Malnutrition und Hypalbuminämie, außerdem bei der Ein-nahme diverser Medikamente (z. B. Theophyllin, Atropin, Koffein, Kodein, Östro-gene, Morphin, Kortikosteroide, Vitamin K). Die Cholinesterase ist an Albumin gebunden und stellt aufgrund der Halbwertszeit (7–10 Tage) eher einen Indikator der akuten Leberinsuffzienz dar.

Albumin ist ein Protein, welches in der Leber gebildet wird und zum einen für den Transport diverser Substanzen (Hormone, Medikamente) im Blut erforderlich ist, sowie einen Großteil des onkotischen intravasalen Druckes ausmacht. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass Albumin anti-oxidative Eigenschaften aufweist, in-dem es Sauerstoffradikale bindet [6]. Durch die kompromittierte Lebersynthese-leistung bei Lebererkrankungen kommt es zu einer Hypalbuminämie. Dies hat zur Folge, dass der onkotische Druck intravasal reduziert wird und Flüssigkeit nach extravasal diffundiert, welches sich klinisch durch Ödeme, Pleuraergüsse und Aszitesbildung manifestiert. Auch die Funktion als Transportprotein ist ein-geschränkt, was zu Veränderungen von Medikamenten-Wirkspiegeln und des Elektrolythaushaltes führen kann. Albumin ist ein Parameter, der prognostisch bei der Stufeneinteilung der Leberzirrhose nach Child-Pugh einen hohen Stellen-wert einnimmt, neben dem Bilirubin und dem INR als weiteren Parametern der Lebersyntheseleistung. Der INR-Wert spielt aktuell auch für die Listung zur Leber-transplantation im Rahmen des ursprünglich für die Prognoseabschätzung bei geplanter TIPS-Implantation (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt) entwickelten MELD-Scores (Model of End-Stage Liver Disease) eine wich-tige Rolle. Der INR spiegelt die Synthesekapazität der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren wider. Aktuelle Daten zeigen jedoch, dass es bei massiv er-höhten INR-Werten (z. B. Leberzirrhose oder beim akuten Leberversagen [ALV]), ohne Substitution von Gerinnungsfaktoren, trotz Intervention (Zentraler Venen-katheter [ZVK], Leberpunktion) zu keiner erhöhten Blutungsneigung kommt [7]. Erhöht ist der INR auch bei Einnahme von Cumarinderivaten und Vitamin-K-Man-gel. Weitere in der Leber synthetisierte nicht-Vitamin-K-abhängige Faktoren sind Antithrombin III, Fibrinogen, Protein S und C.

Die Entgiftungsfunktion der Leber wird laborchemisch grob durch das Ammoniak erfasst, welches im Proteinkatabolismus entsteht und in der gesunden Leber durch den Harnstoffzyklus eliminiert wird. Diese Kapazität nimmt bei fortge-

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schrittenen Lebererkrankungen oder ALV ab, wodurch der Ammoniakspiegel im Blut steigt und sich klinisch in Form einer hepatischen Enzephalopathie mani-festiert. Der Grad der Enzephalopathie korreliert allerdings nicht mit der Höhe des Ammoniakspiegels. Die Ammoniakbestimmung im Blut ist sehr störanfällig und sollte innerhalb einer Stunde bei unmittelbar ab Entnahme gekühlter Probe erfolgen.

5. Diagnostik bei massiv erhöhten Leberwerten

Das akute Leberversagen (ALV) wird als plötzliche (innerhalb von 28 Tagen) oder subakute (bis 6 Monate) Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins mit Koagulopathie und Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie jeglichen Ausmaßes (MHE-HE Grad IV) definiert, ohne vorbestehende Lebererkrankung. Eine klare Abgrenzung zum Leberversagen bei vorbestehender Lebererkrankung ohne Zirrhose (acute-on-chronic) und Leberversagen bei bestehender Zirrhose (acute-on-cirrhosis) ist aus klinisch prognostischer Sicht wichtig, da diese mit ei-ner deutlich schlechteren Prognose vergesellschaftet sind [8]. Für die Indikation zur Lebertransplantation haben sich die Kings-College-Kriterien oder Clichy-Kri-terien bewährt, die relativ spezifisch die Prognose des Leberversagens einschät-zen helfen, allerdings mit deutlichen Limitationen zur Prädiktion des spontanen Überlebens [9,10]. So sind neuere Scores entwickelt worden wie der ALFED-Sco-re (Acute Liver Failure Early Dynamic Model) oder der SOFA-Score (Sepsis-related Organ Failure Assessment Score), die eine bessere Prognoseabschätzung erlau-ben, jedoch ebenfalls Limitationen aufweisen, sodass letztendlich die klinische Einschätzung erfahrener Hepatologen und Transplantationsmediziner unersetz-bar bleibt. Neuere Publikationen belegen, dass auch der MELD-Score eine hohe prognostische Relevanz bei der Einschätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit des ALV aufweist [11]. Auch weitere Parameter, wie z.B. das HDL-Cholesterin (High-Density-Lipoprotein-Cholesterin) oder die Schilddrüsenparameter (TSH, T4 und T3), können als additive Marker zur Prognoseeinschätzung hinzugezogen werden [12–14].

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Die häufigsten Ursachen des ALV sind in der Tab. 5 zusammengefasst. Für das ALV gilt eine schnelle Ursachenabklärung als prognoserelevant. Um eine spezifi-sche Therapie unverzüglich einleiten zu können, gehören neben der Eigen- bzw. häufig auch Fremdanamnese mit der klinischen Untersuchung auch labortech-nische Untersuchungen wie Drogenscreening im Urin bzw. Medikamentenwirk-spiegel im Serum, die Virusserologie, die Autoantikörper (ANA, AMA, SLA, LKM), ein Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter, Coeruloplasmin im Serum, Kupfer im Urin, Eisen, Ferritin und Transferrinsättigung zu den obligato-rischen Erstuntersuchungen.

Eine umgehende abdominale Bildgebung sollte zum Ausschluss einer vaskulä-ren Genese (z. B. Budd-Chiari-Syndrom) erfolgen. Bei unklaren Befunden und kardiopulmonal stabilen Patienten hat sich in vielen Zentren die zeitnahe Mini- laparoskopie zur makroskopischen Leberbeurteilung und komplikationsarmen bioptischen Gewebeentnahme mit Koagulationsmöglichkeit auch bei Patienten mit Koagulopathie bewährt [15]. Eine durch die üblichen Autoantikörper nicht

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Tab. 5

Ursachen des akuten Leberversagens

Virushepatitiden Hepatitis A, B, C, (B+) D, E, HSV, EBV, CMV

Akute Intoxikation Paracetamol, Amanita phalloides

Idiosynkratische toxische Reaktion

Ecstasy, Phenprocoumon, Tetrazyklin, Halo-than, Isoniazid, Anabolika, Phytopharmaka

Immunologische Ursachen AIH, GvHD

Metabolische Ursachen Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), sehr selten

Schwangerschafts- assoziierte Ursachen

Akute Schwangerschaftsfettleber, HELLP-Syndrom

Vaskuläre Genese Budd-Chiari-Syndrom, Ischämie/Schock, Veno-occlusive disease

erfasste AIH kann hierdurch erkannt und umgehend therapiert werden sowie auch die selteneren granulomatösen Erkrankungen (z. B. Sarkoidose). Eine eben-falls komplikationsarme Alternative zur bioptischen Sicherung einer unklaren, akuten Lebererkrankung ist die transjuguläre Leberbiopsie, welche allerdings deutlich weniger Portalfelder erfasst und keine Möglichkeit der Inspektion gibt.

Beispiele für typische Laborkonstellationen zur akuten Rechtsherzinsuffizienz, Pa-racetamolintoxikation und akuten AIH sind in Abb. 10a–c aufgeführt.

6. Diagnostik bei chronischer Leberwert- erhöhung

Eine chronische Lebererkrankung ist häufig asymptomatisch bis es zu einer De-kompensation einer bereits fortgeschrittenen Hepatopathie kommt. Im Frühsta-dium wird die Erkrankung als Zufallsbefund bei einer Erhöhung der Leberwerte erfasst und sollte dann Anlass zur weiteren Diagnostik geben. Insbesondere bei persistent erhöhten Leberwerten sollte eine ätiologische Abklärung erfolgen und nicht pauschal verharmlosend von einer Fettlebererkrankung ausgegangen wer-den, insbesondere vor dem Hintergrund auch schwer verlaufender Komplikatio-nen der NAFLD (Zirrhose, HCC).

6.1. Virushepatitiden

Aufgrund der erheblichen gesundheitspolitischen Bedeutung mit Progression der Erkrankung zur Leberzirrhose und HCC sollte auch bei Patienten, bei denen anhand der Anamnese eine toxische Schädigung vermutet wird, immer auch eine Virusserologie erfolgen (Abb. 4). Zwar wird die Infektion mit dem Hepati-tis-B-Virus (HBV) aufgrund der seit Jahren bestehenden Impfempfehlung bei in Deutschland aufgewachsenen Patienten seltener, aber weltweit gelten ca. 400 Millionen Menschen als infiziert und durch die Zuwanderung von Patienten aus Osteuropa, dem Nahen Osten und Asien muss diese Erkrankung weiter im Fo-kus bleiben. An einer chronischen Hepatitis C (HCV) sind weltweit ca. 130–170 Millionen Menschen erkrankt mit 3–5 Millionen Virusträgern europaweit [16].Die Virusserologie sollte bei der chronischen Lebererkrankung die Suche nach HCV und HBV beinhalten, mittels Anti-HCV, Anti-HBc und HBsAg. Bei Nach-weis einer HBV-Infektion mit den o. g. Screeningparametern erfolgt die weite-re Differenzierung zwischen Anti-HBc-IgM als Marker der akuten Infektion und

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Abb. 10a: Akute Stauungsleber

Vor dem Ereignis leicht erhöhte TA und gute Gerinnung

Rückgang der Leberpara- meter/Verbesserung der

Gerinnung in ca. 5–7 Tagen

Langsamer Anstieg von Bilirubin

Langsamer Anstieg der GGT/AP-Werte

Langsamer Abfall der GOT/GPT-Werte

Akute Rechtsherzinsuffizienz/Ischämische Hepatitis

Rekompensation/Reperfusion

Gute Prognose Schlechte Prognose

12–24 h später

GOT > 1000–10000 U/l

GPT > 1000–3000 U/l

LDH > 1000–10000 U/L

GLDH > 1000–3000 U/l

Bili n–2 mg/dl GGT n–100 U/LAP n–150 U/l

INR > 3TPZ (Quick) < 20%

BNP Trop I

MyoglobinD-Dimere

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Abb. 10b: Leberwerte bei Paracetamolintoxikation

Paracetamolintoxikation

Parenchymatöse Schädigung GOT führend!!

GOT > 1000–20000 U/lGPT > 1000–10000 U/l GLDH > 100–500 U/l

GGT > 100–300 U/lAP > 100–300 U/l

G-Bilirubin > 2–5 mg/dl

Abb. 10c: Leberwerte bei akuter Autoimmunhepatitis

Autoimmunhepatitis

Parenchymatöse Schädigung GPT und GOT führend!!

Autoantikörper können negativ sein!

GOT > 1000–3000 U/lGPT > 1000–3000 U/l GLDH > 50–100 U/l

GGT > 100–300 U/lAP > 100–300 U/l

G-Bilirubin > 10–15 mg/dl

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Anti-HBc-IgG als Marker der chronischen Infektion sowie die Bestimmung von HBV-DNA und HBcAg [17]. Bei Vorliegen einer chronischen HBV-Infektion sollte eine HBeAg Bestimmung erfolgen und der Ausschluss einer Hepatitis D (HDV)- Koinfektion, sowie eine Abdomensonografie, die unabhängig von der weiteren Therapie mindestens alle 6 Monate erfolgen sollte, zur frühzeitigen Detektion eines HCC. Die Indikation zu einer Leberbiopsie wird heutzutage aufgrund der nicht-invasiven Testverfahren zur Fibrosegradbestimmung, wie z. B. der transien-ten Elastografie (FibroScan®) zunehmend seltener gestellt, hat aber bei unklaren Leberveränderungen oder vor Therapieeinleitung noch ihren Stellenwert. Der Nachweis von Anti-HCV sollte die Bestimmung der HCV-RNA, des Genotyps, den Ausschluss einer Koinfektion mit HIV und eine Abdomensonografie nach sich ziehen. Auch hier wird zur Therapieplanung nur noch selten eine Leberbiopsie benötigt, zur Verlaufskontrolle sind die nicht-invasiven Fibrosemessungen eben-so etabliert wie bei der HBV-Infektion. Bei immunsupprimierten Patienten ist eine Untersuchung auf HEV notwendig, da es auch hier zu chronischen Verläufen kommen kann [18].

6.2. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung

Die häufigste chronische Lebererkrankung in den Industrienationen ist die nicht-alkoholische-Fettlebererkrankung (NAFLD, non alcoholic fatty liver disease). Sie betrifft ca. ein Drittel der europäischen Bevölkerung mit dem Risiko des Fort-schreitens zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) sowie Leberzirrhose mit den entsprechenden Folgen. Sie wird als hepatologische Manifestation des metabolischen Syndroms gesehen und ist häufig mit einer Insulinresistenz ver-gesellschaftet. Andere potenzielle Gründe für das Vorliegen einer NAFLD sind Darmerkrankungen (Zöliakie, CED), Steroidtherapie Chemotherapie, parenterale Ernährung und schwere Allgemeinerkrankungen (Abb. 11 a–b). Der program-mierte Zelltod (Apoptose) scheint eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Erkrankung zu spielen, im Gegensatz zur alkoholischen Schädigung, sodass in Zukunft Serummarker der Apoptose (M30) einen diagnostischen Stellenwert bekommen werden [19, 20]. Typischerweise sind neben der führenden Erhöhung der GPT auch die GGT, sowie Ferritin erhöht. Bei der Beurteilung der Leberwerte bei der NAFLD muss allerdings beachtet werden, dass die aktuell definierten obe-ren Normwerte der GPT vermutlich zu hoch veranschlagt sind, sodass ein Screening mittels GPT bei vermuteter Fettlebererkrankung falsch-negative Ergeb-nisse liefern kann. Wie aktuelle Arbeiten unserer Arbeitsgruppe belegen, kann bei Patienten mit Risikofaktoren für eine NAFLD eine Absenkung der Leberwerte der Früherkennung einer chronischen Lebererkrankung dienen [5, 21]. Ein spezi-fischer Marker, der die Diagnose der NAFLD bestätigt, existiert bislang noch nicht, sodass die anamnestisch-klinische Untersuchung einen zentralen Stellen-wert neben dem Ausschluss anderer parenchymatöser Lebererkrankungen hat.

Sonografisch lässt sich eine Steatosis hepatis gut darstellen, klassischerweise im Vergleich zum Nierenparenchym und durch Schallabschwächung Schallkopf-fern, allerdings ist hier die Schweregradbeurteilung trotz sonografisch festgelegter Kri-terien mit großen Inter-Observer-Schwankungen verbunden. Goldstandard zum Grading und Staging der Steatose sowie Fibrosegradbeurteilung der NAFLD stellt nach wie vor die Leberbiopsie dar. Eine neue Methode, die insbesondere zur Er-fassung früher Stadien einer Fettlebererkrankung dient, ist die Methode der CAP-Messung (Controlled-Attenuation-Parameter), die mit modernen Geräten der transienten Elastografie bestimmbar ist [22, 23].

6.3. Alkoholische Lebererkrankung

Die ethyltoxische Lebererkrankung steht in der Prävalenz deutschlandweit an zweiter Stelle der chronischen Lebererkrankungen und präsentiert typischer-weise eine höhere GOT als GPT (= De-Ritis-Quotient > 1) [24], eine erhöhte GGT, ein erhöhtes MCV (mean corpuscular volume) und einen erhöhten IgA-Spiegel. Der CDT-Spiegel im Serum (carbohydrate deficient transferrin) ist ein hilfreicher

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Abb. 11a: Leberwerte bei Zöliakie

Zöliakie

Parenchymatöse Schädigung GPT führend!!

Sonografisch:Steatosis hepatis

GOT > n–100 U/lGPT > n–200 U/l GLDH > n–10 U/l

GGT > n–100 U/lAP > n–100 U/l

G-Bilirubin normal

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Abb. 11b: Diagnostischer Algorithmus einer Lebererkrankung bei Zöliakie

Erhöhte Leberwerte bei Diagnose Zöliakie

OptimierungBehandlung koexistenter

Lebererkrankungmodifiziert nach: Rubio-Tapia & Murray. Hepatology. 2007

Transaminasen

Ansprechen auf glutenfreie Diät? Erhöht GGT? Normal

Knochener-krankung?

(PTH, Ca, TSH)

Alkalische Phosphatase

Ja

Follow-up

Nein

Compliance? Weitere Diagnostik notwendig: Labor, evtl.

Leberbiopsie

Parameter bei angenommenem, jedoch negiertem Alkoholkonsum, kann aber auch falsch-positiv sein bei einer Leberzirrhose oder in der Schwangerschaft. In unserem Zentrum nutzen wir die Bestimmung von Ethylglucuronid im Urin oder in der Haarprobe, die einen Alkoholkonsum von bis zu 3 Monaten retrospektiv feststellen kann (Abb. 5).

6.4. Autoimmune Lebererkrankungen

Immunologische Erkrankungen der Leber sind selten, aber von erheblicher Be-deutung für die Diagnostik, da eine frühzeitige effektive Therapie das Entstehen einer Zirrhose verhindern kann, sodass ein Screening auf diese Erkrankungen bei ätiologisch unklaren chronischen Lebererkrankungen erfolgen sollte.

Die AIH ist eine vorwiegend bei Frauen (80 %) auftretende Erkrankung mit einer genetischen Prädisposition (HLA-B8, -DR3 und -DR4), die mit einer Erhöhung der Transaminasen einhergeht, welche bei entzündlichen Schüben sprunghaft ansteigen, einhergehend mit frühzeitig reduzierter Lebersynthesefunktion. Die Diagnose wird nach Ausschluss einer viralen Genese durch den Nachweis einer Hypergammaglobulinämie, positive Autoantikörper (ANA, SMA, LKM oder SLA) und typischem histologischen Befund gestellt (Tab. 6). Weitere immuno-logisch vermittelte Krankheitsbilder der Leber, die auch als Variant-Syndrome mit der AIH auftreten können, sind die primär biliäre Cholangitis (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), die den cholestatischen Leberer-krankungen zuzuordnen sind. Bei der PBC handelt es sich um eine zu über 90 % bei Frauen auftretende Erkrankung des mittleren Lebensalters, die häufig mit quälendem Pruritus einhergeht. Neben der Erhöhung der Cholestasepara-meter zeigt sich regelhaft eine starke IgM-Erhöhung. Die Diagnose erfolgt auch hier durch Nachweis von Autoantikörpern (AMA-Subtyp M2) und der entspre-chenden Histologie. Die PSC ist eine Erkrankung der Gallengänge mit Ausbil-dung von Stenosen und rezidivierenden Cholangitiden, die oft mit chronisch ent-zündlichen Darmerkrankungen assoziiert ist. Als Autoantikörper finden sich hier erhöhte pANCA-Titer. Die Diagnose wird allerdings gestützt durch eine Bildge-bung der Gallengänge, wobei die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) als nicht-invasives Verfahren favorisiert werden sollte und nur bei un klaren Befunden oder therapeutischer Intention eine ERCP erfolgen sollte. Bei dieser Er-krankung besteht ein hohes Neoplasierisiko des Kolons und der Gallenwege, sodass hier regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen erfolgen sollten (Abb. 12).

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6.5. Metabolische Lebererkrankungen

Seltene Stoffwechselerkrankungen mit Manifestation in der Leber sind bei un-klaren chronischen Lebererkrankungen differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehen, insbesondere bei Verwandtschaft zu Patienten mit diesen Erkrankungen. Dazu zählen der Morbus Wilson, die Hämochromatose und der a1-Antitrypsin-mangel. Beim Morbus Wilson handelt es sich um eine Kupferspeichererkran-kung, die autosomal-rezessiv vererbt wird und sich früh mit neurologischen Aus-fällen und Fortschreiten der Lebererkrankung manifestiert. Bei Verdacht auf das Vorliegen dieser Erkrankung ist die Bestimmung von Kupfer im 24h-Sammelurin wichtig. Die Bestimmung von Coeruloplasmin im Serum kann hilfreich sein, zeigt aber falsch-erniedrigte Werte, auch bei akuten Infektionen oder zirrhotischen Lebererkrankungen.

Die Hämochromatose ist die häufigste durch einen angeborenen Stoffwechsel-defekt bedingte Lebererkrankung (in Europa 1:1.000, M:W = 10:1). Hier kommt es zu einer Eisenüberladung im Parenchym verschiedener Organe, welches kli-nisch zu einer Hepatopathie, Arthropathie, Diabetes und anderen Endokrinopa-thien sowie Herzinsuffizienz und neurologischer Symptomatik führen kann. Ein Hinweis auf diese Erkrankung erfolgt durch den Nachweis eine Hyperglobulie, Erhöhung von Serumeisen, Ferritin und Transferrinsättigung. Bei der klassischen Hämochromatose sind über 90 % der Patienten homozygot für die C282Y-Muta-tion im HFE-Gen, allerdings entwickelt sich nur bei 25 % der Homozygoten eine manifeste Hämochromatose.

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Tab. 6

(* Maximale Punktzahl für alle Autoantikörper 2)

AIH-Kriterien ≥ 6: AIH wahrscheinlich AIH-Kriterien ≥ 7: AIH gesichert

Variable Cut-off Punkte

ANA oder SMA ≥ 1:40 1*

ANA oder SMA ≥ 1:80 2*

LKM ≥ 1:40 2*

SLA Positiv 2*

IgG> oberer Normwert (NW)> 1,1 mal über oberem NW

12

Leber-HistologieVereinbar mit AIHTypisch für AIH

12

Ausschluss virale Hepatitis Ja 2

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Abb. 12: PBC und PSC

Primär biliäre Cholangitis

GGT und AP führend!!

AMA-Subtyp M2IgM

Primär sklerosierende Cholangitis

p-ANCA

GLDH> 10–100 U/l

GGT >100–1000 U/lAP >100–300 U/l

G-Bilirubin > n–5 mg/dl

GGT > 100–300 U/lAP > 100–300 U/l

G-Bilirubin > n–3 mg/dl

Ein a1-Antitrypsinmangel präsentiert sich klinisch mit einer cholestatischen Lebererkrankung vor dem 60. Lebensjahr. Durch die Bestimmung des a1-Anti-trypsins im Serum kann die Diagnose gestellt werden, ein Gentest ist zum Screening nicht erforderlich.

6.6. Lysosomale Speichererkrankungen6.6.1. Morbus Gaucher

Der Morbus Gaucher ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine ge-netisch bedingte Störung im Abbau der Lipidsubstanz Glukocerebrosid verur-sacht wird. Die sogennanten Gaucher-Zellen lassen sich meist in Milz, Leber und Knochen mark sowie gelegentlich in der Lunge nachweisen. Diese Organe stellen damit auch die klinischen Prädilektionsstellen des M. Gaucher dar. Der Morbus Gaucher hat einen chronischen Verlauf, der durch Hepatosplenomegalie, häma-tologische Veränderungen (Anämie, Thrombozytopenie), Knochenbefall und teil-weise durch neurologische Symptome gekennzeichnet ist. Krankheitsbeginn und Ausprägung der klinischen Symptome variieren beträchtlich. Bereits im frühen Kindesalter kann sich eine Splenomegalie einstellen, die zum Hypersplenismus mit Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie führt. Insbesondere sollte bei Patienten aus dem arabischen Raum und der Türkei bei unklaren Hepatopa-thien ein M. Gaucher ausgeschlossen werden.

6.6.2. Defizienz der lysosomalen sauren Lipase

Eine genetisch bedingte Defizienz der lysosomalen sauren Lipase (LAL-D; lysoso-mal acid lipase deficiency) zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten.

Sie ist auch als Wolman-Erkrankung in den ersten Lebensmonaten und als Cho-lesterinester-Speichererkrankung (CESD) bei Kindern und Erwachsenen bekannt. Diese unterschiedlichen Ausprägungen der LAL-D werden heutzutage als eine eigenständige Erkrankung aufgefasst, die sich in allen Altersklassen manifestie-ren kann [25].

Aufgrund der stark variierenden klinischen Manifestation, abhängig vom Zeit-punkt des Auftretens, muss das Bewusstsein für LAL-D und speziell für die kli-nische Symptomatik und Diagnostik geschult werden. Vor allem erwachsene Patienten können mit modernen Methoden bereits in einem „stillen“ Stadium der Erkrankung diagnostiziert werden. Dies wird bedeutend hinsichtlich der Ko-morbiditäten und Mortalität einer LAL-D, die durch neue sowie durch supportive Therapien reduziert werden können.

LAL-D ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die aus einer homozygo-ten oder compound-heterozygoten Mutation des LIPA-Gens (lipase A, lysosomal acid, cholesterol esterase) resultiert. Die Mutation führt zu einer Reduktion oder vollständigen Elimination der Aktivität des LAL-Enzyms. Je nach Ausprägung variieren der Schweregrad der Symptome und das Manifestationsalter. Als Folge einer Mutation kommt es zu einer Akkumulation dieser Lipide in Hepatozyten

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und Makrophagen, in der Milz, dem Gastrointestinaltrakt oder in den Blutge-fäßen. Langfristig führt diese pathologische Akkumulation zu Organ schäden [26]. Das Spektrum an klinischen Manifestationen reicht von Dyslipidämie (patho logischer LDL/HDL-Quotient), hepatischer Dysfunktion über Hepato- und/oder Splenomegalie, persistierend erhöhte Transaminasen, mikrovesikuläre Stea-tosis bis hin zu Fibrose und Zirrhose. Seltene Erkrankungen wie LAL-D, sollten als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen und diagnostisch ausgeschlossen werden, insbesondere falls Symptome nicht eindeutig mit dem Krankheitsprofil einer NAFLD/NASH korrespondieren.

6.7. Seltenere Ursachen

Letztlich führen diverse Infektionserkrankungen meist zu einer transienten Er-höhung der Transaminasen, aber es gibt auch einige Infektionserkrankungen, die in Deutschland zwar selten vorkommen, aber bei ausländischen Patienten oder Fernreisenden bedacht werden sollten (Tab. 7).

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Infektionserkrankungen mit Leberbeteiligung

Bakterien Pneumokokken, Staphylokokken, Streptokokken, Gonokokken, Clostridien, E. coli, Salmonellen, Brucellen, Tuber-kulose, Leptospirose, Lues

Pilze Histoplasmose, Aktinomykose

ParasitenAmöben, Malaria, Trypanosomen, Toxoplasmen

HelminthenEchinococcus granulosus, Echiococcus multilocularis, Askariden, Schistosomiasis, Fasciola hepatica

VirenCMV, EBV, HSV, HIV, Rubella, Varizellen, Gelbfieber, Coxsackie, Adenoviren, Paramyxoviren, Lassa, Marburg, Ebola

Tab. 7

7. Fazit für die Praxis

· Die Basisdiagnostik erhöhter Leberwerte sollte bei allen akuten Leberwert erhöhungen mit ansteigenden Transaminasen oder Leberinsuffizienz zeichen und chronischen Leberwerterhöhungen (> 6 Monate) erfolgen.

· Das akute Leberversagen bedarf einer raschen intensivmedi- zinischen Abklärung und Therapie mit frühzeitiger Kontakt- aufnahme zu einem Transplantationszentrums.

· Kryptogene Lebererkrankungen sind zu einem Großteil auto- immunologisch bedingt und bedürfen einer weiteren Abklärung mittels spezieller biochemischer Marker und Leberbiopsie.

· Die häufigste chronische Lebererkrankung ist die nicht-alko- holische Fettlebererkrankung, die meistens mit dem meta- bolischen Syndrom asso ziiert ist.

· Die frühzeitige Diagnose und Therapie einer chronischen Leber- erkrankung sind entscheidend zur Prävention der Entstehung von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom.

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Abkürzungen

AIH: Autoimmunhepatitis ALV: Akutes LeberversagenAMA: Anti-mitochondriale AntikörperANA: Anti-nukleäre AntikörperAP: Alkalische Phosphatase ASH: Alkoholische Steatohepatitis CT: ComputertomografieERCP: Endoskopische retrograde CholezystopankreatikografieGGT: GammaglutamyltransferaseGLDH: GlutamatdehydrogenaseGOT: Glutamat-Oxalacetat-Transferase (entspricht AST/ASAT

Aspartat-Aminotransferase)GPT: Glutamat-Pyruvat-Transferase (entspricht ALT/ALAT

Alanin-Aminotransferase)HCC: Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma)HWZ: HalbwertszeitINR: International normalized ratioLAL-D: Defizienz der lysosomalen sauren Lipase (lysosomal acid lipase

deficiency)LDH: LaktatdehydrogenaseLKM: Leber/Niere mikrosomale Antikörper (liver-kidney membrane)NAFLD: Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung

(non-alcoholic fatty liver disease)NASH: Nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (non-alcoholic steatohepatitis)pANCA: Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-AntikörperPBC: Primär biliäre CholangitisPSC: Primär sklerosierende CholangitisSLA: Antikörper gegen lösliches LeberantigenTA: TransaminasenTPZ: ThromboplastinzeitUS: Ultraschall/Sonografie

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