Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei ... im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie Andreas Schroeder, Marc Heiderhoff, Johannes Köbberling

medizinwissen

HTA

-Ber

icht

20

Bestimmung der Albuminaus-scheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie Andreas Schroeder, Marc Heiderhoff, Johannes Köbberling

Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie

Health Technology Assessment

Herausgeber: Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI)

Dr. med. Alric Rüther Dr. med. Frank Warda In der elektronischen Zeitschrift gms Health Technology Assessment der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) werden Forschungsbeiträge, Untersuchungen, Umfragen usw. als Diskussionsbeiträge im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung veröffentlicht. Die Verantwortung für den Inhalt obliegt den jeweiligen Autoren bzw. der jeweiligen Autorin / Autor.

Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information

(DAHTA@DIMDI)

Informationssystem

Health Technology Assessment (HTA) in der Bundesrepublik Deutschland

Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei

Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie

A. Schroeder, M. Heiderhoff, J. Köbberling

Schriftenreihe Health Technology Assessment, Bd. 20

ISSN: 1864-9645

1. Auflage 2005

© DAHTA@DIMDI. Alle Rechte, auch die des Nachdrucks von Auszügen, der photomechanischen Wiedergabe und der Übersetzung, vorbehalten.

DIMDI Waisenhausgasse 36 - 38a 50676 Köln Telefon : 0221 / 4724 -1 Telefax: 0221 / 4724 – 44


IV DAHTA@DIMDI

Vorbemerkungen Die Deutsche Agentur für Health Technology Assessment beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) hat Dr. Andreas Schroeder mit dem HTA-Bericht „Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie“ beauftragt. Nachdem im Juni 2004 ein erster Entwurf des HTA-Berichts vorgelegt wurde, wird mit der vorliegenden Arbeit eine endgültige Version nach der Einarbeitung der Kommentare des Gutachterverfahrens eingereicht. Das interne Gutachten, eine inhaltliche und eine formale Kontrolle der Arbeit, wurde von Mitarbeitern von DAHTA@DIMDI durchgeführt. Die externe Begutachtung erfolgte durch Prof. Dr. Christoph Hasslacher, Innere Medizin, St. Josefskrankenhaus, Heidelberg. Die Basis der Finanzierung des Gesamtberichts bildet der gesetzliche Auftrag nach Artikel 19 des GKV-Gesundheitsreformgesetzes 2000 und erfolgte durch die Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung.


DAHTA@DIMDI V

Inhaltsverzeichnis 1 Gesundheitspolitischer Hintergrund ......................................................................................................................................1 2 Zusammenfassung................................................................................................................................................................2 2.1 Einleitung...........................................................................................................................................................................2 2.2 Fragestellung.....................................................................................................................................................................2 2.3 Methodik............................................................................................................................................................................2 2.4 Ergebnisse ........................................................................................................................................................................2 2.5 Diskussion und Schlussfolgerung......................................................................................................................................2 3 Kurzfassung ..........................................................................................................................................................................4 3.1 Einleitung...........................................................................................................................................................................4 3.2 Fragestellung.....................................................................................................................................................................4 3.3 Medizinische Bewertung....................................................................................................................................................4

3.3.1 Methodik ..............................................................................................................................................................4 3.3.2 Ergebnisse und Diskussion..................................................................................................................................4

3.4 Schlussfolgerung...............................................................................................................................................................5 4 Wissenschaftliche Kurzfassung.............................................................................................................................................6 4.1 Einleitung...........................................................................................................................................................................6 4.2 Fragestellung.....................................................................................................................................................................6 4.3 Medizinische Bewertung....................................................................................................................................................6

4.3.1 Methodik ..............................................................................................................................................................6 4.3.2 Ergebnisse und Diskussion..................................................................................................................................6

4.4 Schlussfolgerung...............................................................................................................................................................7 5 Hauptdokument .....................................................................................................................................................................8 5.1 Einleitung...........................................................................................................................................................................8

5.1.1 Beschreibung der Zielkondition............................................................................................................................8 5.1.2 Beschreibung der Technologie ..........................................................................................................................23

5.2 Fragestellung...................................................................................................................................................................26 5.3 Medizinische Bewertung..................................................................................................................................................27

5.3.1 Methodik ............................................................................................................................................................27 5.3.2 Ergebnisse und Diskussion................................................................................................................................28

5.4 Zusammenfassende Diskussion......................................................................................................................................69 5.5 Schlussfolgerung.............................................................................................................................................................70 6 Anhang................................................................................................................................................................................72 6.1 Abkürzungsverzeichnis....................................................................................................................................................72 6.2 Tabellenverzeichnis.........................................................................................................................................................73 6.3 Suchstrategie ..................................................................................................................................................................73 7 Literaturverzeichnis .............................................................................................................................................................76 7.1 Verwendete Literatur .......................................................................................................................................................76 7.2 Bewertete Literatur ..........................................................................................................................................................86


DAHTA@DIMDI 1

1 Gesundheitspolitischer Hintergrund Die hohe Mortalität, die hohen Kosten der Therapie mittels Nierenersatzverfahren oder Nierentransplantation und die verminderte Lebensqualität durch diese therapeutischen Maßnahmen haben die Behandlung der diabetischen Nephropathie in den letzten Jahren auch für die Krankenkassen und die Politik in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Um eine möglichst frühzeitige und effektive Therapie der Patienten mit diabetischer Nephropathie durchführen zu können, ist die Entdeckung frühzeitiger Hinweise auf diese Erkrankung von besonderer Bedeutung. Die verschiedenen Untersuchungsverfahren haben im Rahmen der Entwicklung des Disease Management Programms „Diabetes mellitus“ zu diversen Diskussionen geführt. So wird auch in fachärztlichen Kreisen beispielsweise von einigen die Durchführung des Screenings auf eine Mikroalbuminurie, einem frühzeitigen Marker der diabetischen Nephropathie, lediglich bei Patienten mit einer diabetischen Retinopathie gefordert. Dieser HTA-Bericht soll dieses Problem unter folgenden Fragestellungen bewerten:

Gibt es in der Literatur Hinweise auf einen effektiven Einsatz dieser Verfahren bezüglich des Patientenkollektivs und des Zeitpunkts der Bestimmungen?

Welches Verfahren weist ökonomisch und medizinisch die beste Wirksamkeit auf?

Handelt es sich beim Screening auf eine diabetische Nephropathie um eine präventive Überversorgung?


2 DAHTA@DIMDI

2 Zusammenfassung

2.1 Einleitung In den letzten Jahren hat die diabetische Nephropathie an großer Bedeutung gewonnen, da sie mittlerweile die Hauptursache für die terminale Niereninsuffizienz und damit zu einer großen Kostenbelastung des Gesundheitswesens geworden ist. Die Mikroalbuminurie ist der erste klinische Marker einer diabetischen Nephropathie und damit bei der Diagnostik einer diabetischen Nephropathie von besonderer Bedeutung.

2.2 Fragestellung - Welchen Stellenwert hat die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bezüglich Vorsorge

und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie? a) Bei Typ 1-Diabetikern b) Bei Typ 2-Diabetikern

- Wann sollte zur Vorsorge und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie eine Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin erfolgen? a) Bei Typ 1-Diabetikern b) Bei Typ 2-Diabetikern

- Welches Verfahren weist ökonomisch und medizinisch die beste Wirksamkeit auf?

2.3 Methodik Die bei der breit angelegten systematischen Literaturrecherche in den wichtigsten Datenbanken (1998 bis 2004) ermittelten Publikationen bildeten neben den Ergebnissen einer Internetrecherche die Informationsgrundlage.

2.4 Ergebnisse Unter den bearbeiteten 2.792 Publikationen befinden sich fünf Metaanalysen und Übersichtsarbeiten, ein Leitlinien-Clearingbericht (bezüglich 18 internationaler Leitlinien) und vier Leitlinien, die den Einschlusskriterien zum Diabetes mellitus Typ 1 entsprechen. Zum Thema Typ 2-Diabetes und Screening auf Mikroalbuminurie wurden ein HTA-Bericht, sieben Metaanalysen, ein Leitlinien-Clearingbericht (bezüglich 17 internationaler Leitlinien) und sieben Leitlinien ermittelt, die die Einschlusskriterien erfüllen. Derzeit hat die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin einen hohen Stellenwert, da sie in den meisten publizierten Arbeiten und Leitlinien empfohlen wird. Der Zeitpunkt der Albuminbestimmung ist abhängig vom Alter und Diabetestyp der Patienten. Während bei Typ 2-Diabetikern direkt nach der Diagnosestellung mit dem Screening begonnen werden sollte, wird das Screening bei Typ 1-Diabetikern erst fünf Jahre später empfohlen. Die meisten Leitlinien raten ein jährliches Screening.

2.5 Diskussion und Schlussfolgerung Bezüglich der Screeninguntersuchungen besteht in der Literatur weitgehend Übereinstimmung darüber, dass ein Screening notwendig und gerechtfertigt sei. Diese Meinung basiert jedoch nur auf Studien mit einem sehr niedrigen Evidenzgrad, was zu einer kritischen Betrachtung dieser Haltung führen sollte. Insbesondere die Spezifität des Screenings bei Typ 2-Diabetikern ist sehr gering. Das falsch positive Ergebnis des Screenings könnte bei einigen Patienten zu einer psychischen Belastung führen.


DAHTA@DIMDI 3

Zurzeit sind die therapeutischen Konsequenzen des Nachweises einer Mikroalbuminurie nur sehr gering, da die einzigen durch hohe Evidenzgrade belegten Therapiemöglichkeiten (optimale Therapie des Blutdrucks und strenge Einstellung der Blutzuckerwerte) bei allen Diabetikern angestrebt werden sollten. Aus diesem Grund kann die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie bis zum Nachweis des Nutzens durch methodisch gute, kontrollierte, klinische Studien nicht empfohlen werden. Bei derzeit fehlendem Nachweis des Nutzens ist die Durchführung dieses Screenings nicht ökonomisch.


4 DAHTA@DIMDI

3 Kurzfassung

3.1 Einleitung Seit einigen Jahren ist die durch einen Diabetes mellitus hervorgerufene Nierenerkrankung (diabetische Nephropathie) die Hauptursache für die Entstehung des Endstadiums einer Nierener-krankung. Die diabetische Nephropathie entwickelt sich bei 30 bis 40 % aller Typ 1- und Typ 2-Diabetiker.

Durch die hohe Todesrate, die hohen Kosten der Therapie mittels Nierenersatzverfahren oder -transplantation und die eingeschränkte Lebensqualität hat die Behandlung der diabetischen Nephropathie in den letzten Jahren bei den Krankenkassen sowie in der Politik zunehmend an Bedeutung gewonnen. Das Ziel dürfte aufgrund dieser Entwicklung die Durchführung einer frühzeitigen und effektiven Therapie der Patienten mit einer diabetischen Nephropathie sein, wofür die Entdeckung frühzeitiger Hinweise auf diese Erkrankung von besonderer Bedeutung zu sein scheint. Der Nachweis von geringen Eiweißmengen im Urin (Mikroalbuminurie) ist das erste Zeichen einer diabetischen Nephropathie.

3.2 Fragestellung - Welchen Stellenwert hat die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bezüglich

Vorsorge und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie? a) Bei Typ 1-Diabetikern b) Bei Typ 2-Diabetikern



3.3 Medizinische Bewertung

3.3.1 Methodik Bei einer breit angelegten systematischen Literatursuche in den wichtigsten Datenbanken und einer ausführlichen Internetsuche wurden Arbeiten ermittelt, bei denen aus dem Titel oder aus der Zusammenfassung deutlich wurde, dass die Beurteilung der Proteinausscheidung im Urin bei Diabetikern ein wesentlicher Bestandteil der jeweiligen Veröffentlichung ist. Die Publikationen mussten außerdem weitere Kriterien erfüllen, um in die weitere Bewertung einzugehen. Die einzelnen Arbeiten werden erläutert und bewertet. Außerdem werden ihre Daten in Tabellen zusammengestellt.

3.3.2 Ergebnisse und Diskussion Insgesamt wurden 43 Arbeiten gefunden, die sich mit der Eiweißausscheidung im Urin bei Diabetikern beschäftigten und die erforderlichen Kriterien erfüllten. Zum jetzigen Zeitpunkt hat die Albuminbestimmung im Urin als Screeningmaßnahme bei Diabetikern noch eine Bedeutung, da im Großteil der Veröffentlichungen eine regelmäßige Durchführung dieser Untersuchung empfohlen wird.


DAHTA@DIMDI 5

Bei den Typ 1-Diabetikern wird meistens angeregt, die Eiweißmessung im Urin fünf Jahre nach Diagnosestellung des Diabetes mellitus Typ 1 anzufangen. Unterschiedliche Empfehlungen bezüglich des Beginns der Untersuchung gibt es jedoch für das Kindes- und Jugendalter. Bei Typ 2-Diabetikern sollte diese Vorsorgeuntersuchung mit der Diagnosestellung des Diabetes begonnen werden. Übereinstimmend wird überwiegend geraten, dass diese Vorsorgeuntersuchung für Diabetiker ohne bekannte Eiweißausscheidung im Urin jährlich erfolgen sollte. Zur Verlaufskontrolle, nachdem Proteine im Urin nachgewiesen wurden, lautet die Empfehlung, sowohl bei Typ 1- als auch bei Typ 2-Diabetikern diese Untersuchung je nach Fortschreiten der Nierenerkrankung zwei- bis viermal jährlich durchzuführen. Es muss aber an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass es keine methodisch guten Studien gibt, die diese Meinung unterstützen. Die meisten der Empfehlungen entsprechen lediglich einer Expertenmeinung und konnten nicht durch aussagekräftige Studien bestätigt werden. Aus diesem Grund sollten sie kritisch betrachtet werden.

3.4 Schlussfolgerung Bezüglich des Nachweises der Eiweißausscheidung im Urin besteht in der Literatur weitgehende Übereinstimmung darüber, dass diese Untersuchung notwendig und gerechtfertigt sei. Der Nachweis durch verlässliche, aussagekräftige Studien konnte jedoch noch nicht erbracht werden, was zu einer kritischen Haltung gegenüber dieser Meinung führen sollte. Während der Nachweis einer Eiweißausscheidung bei Typ 1-Diabetikern relativ sicher eine diabetesbedingte Nierenerkrankung anzeigt, sind bei Typ 2-Diabetikern häufig andere Ursachen für die Eiweißausscheidung verantwortlich. Deshalb wird bei vielen Typ 2-Diabetikern fälschlicherweise eine diabetesbedingte Nierenerkrankung angenommen. Dieses falsch positive Untersuchungsergebnis könnte bei einigen Patienten zu einer psychischen Belastung führen, da als Konsequenz dieser Erkrankung eine Dialyse oder eine Nierentransplantation drohen. Zurzeit hat der Nachweis von Eiweiß im Urin außerdem keine Konsequenzen. Die Therapie zur Behandlung einer diabetesbedingten Nierenerkrankung besteht unabhängig von dem Ergebnis dieser Untersuchung bei jedem Diabetiker in der optimalen Behandlung von Blutdruck und Blutzucker. Demnach kann die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie bis zum Nachweis des Nutzens nicht empfohlen werden. Bei fehlendem Nachweis des Nutzens ist die Durchführung dieser Untersuchung nicht wirtschaftlich. Für einen möglichen Nachweis sind methodisch gute klinische Studien mit einer großen Patientenzahl zu fordern.


6 DAHTA@DIMDI

4 Wissenschaftliche Kurzfassung

4.1 Einleitung Während früher vor allem Glomerulonephritiden und interstitielle Nephritiden für die Entstehung einer terminalen Niereninsuffizienz verantwortlich waren, ist seit einigen Jahren die diabetische Nephropathie ihre Hauptursache. Dieser Trend ist auf verschiedene Faktoren wie eine erhöhte Prävalenz des Diabetes, ein längeres Leben der Diabetiker sowie einen häufigeren Einsatz von Nierenersatzverfahren zurückzuführen. Die diabetische Nephropathie entwickelt sich bei 30 bis 40 % aller Typ 1- und Typ 2-Diabetiker.

Die Diagnose der diabetischen Nephropathie wird überwiegend klinisch gestellt. Neben einem seit Jahren bestehenden Diabetes mellitus wird diese Diagnose vor allem durch das gleichzeitige Vorhandensein von einer diabetischen Retinopathie und einer Proteinurie unterstrichen. Die Validität dieser klinischen Kriterien ist jedoch nur beim Typ 1-Diabetes gewährleistet. Die Mikroalbuminurie ist der erste klinische Marker einer diabetischen Nephropathie, weshalb spezifische Messverfahren zur Bestimmung des Albumins entwickelt wurden.

4.2 Fragestellung - Welchen Stellenwert hat die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bezüglich

Vorsorge und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie? a) Bei Typ 1-Diabetikern b) Bei Typ 2-Diabetikern




4.3.1 Methodik Es wurde eine breit angelegte systematische Literaturrecherche in den Datenbanken PSYCINFO, PSYNDEX, EMBASE, EMBASE Alert, Int. Health Technology Assessment, MEDLINE, MEDLINE ALERT, SCISEARCH, SOCIAL SCISEARCH, GEROLIT, Heclinet, AMED, Biosis Prev AB, Biotechnobase, Elsevier Biobase, Ethmed, Euroethics, SOMED, DARE, NEED und INAHTA sowie der Cochrane Library (1998 bis 2004) durchgeführt. Insbesondere Leitlinien und zum Teil Arbeiten, die nach Durchführung der Literaturrecherche publiziert wurden, wurden durch eine ausführliche Internetrecherche ermittelt.

4.3.2 Ergebnisse und Diskussion Unter den bearbeiteten 2.792 Publikationen befinden sich fünf Metaanalysen und Übersichtsarbeiten, ein Leitlinien-Clearingbericht (bezüglich 18 internationaler Leitlinien) und vier Leitlinien, die den Einschlusskriterien zum Diabetes Typ 1 entsprechen. Zum Thema Typ 2-Diabetes und Screening auf Mikroalbuminurie wurden ein HTA-Bericht, sieben Metaanalysen, ein Leitlinien-Clearingbericht (bezüglich 17 internationaler Leitlinien) und sieben Leitlinien ermittelt, die die Einschlusskriterien erfüllen. Zumindest zum jetzigen Zeitpunkt hat die Albuminbestimmung im Urin als Screeningmaßnahme bei Diabetikern einen hohen Stellenwert, da nahezu in allen Leitlinien und Studien eine regelmäßige Durchführung dieser Untersuchung empfohlen wird.


DAHTA@DIMDI 7

Bei den Typ 1-Diabetikern wird in den meisten Studien und Leitlinien geraten, die Albuminmessung im Urin fünf Jahre nach Erstmanifestation des Diabetes mellitus Typ 1 zu beginnen. Unterschiedliche Empfehlungen bezüglich des Beginns des Albuminscreenings gibt es jedoch für Betroffene im Kindes- und Jugendalter. Insbesondere die Messung zu Beginn oder zum Ende der Pubertät wird kontrovers diskutiert. Bei Typ 2-Diabetikern sollte diese Vorsorgeuntersuchung mit der Diagnosestellung des Diabetes begonnen werden. Übereinstimmend sagen die meisten Leitlinien und Studien, dass das Screening für Diabetiker ohne bekannte Mikro- oder Makroalbuminurie jährlich erfolgen sollte. Zur Verlaufskontrolle lautet die Empfehlung, sowohl bei Typ 1- als auch bei Typ 2-Diabetikern die Albuminausscheidungsrate (AER) bei einer Albuminurie je nach Nephropathiestadium zwei- bis viermal jährlich zu messen. Es fällt jedoch auf, dass gerade der Evidenzgrad der Arbeiten und Leitlinien, die diese Empfehlungen unterstützen, sowohl bei Typ 1- als auch bei Typ 2-Diabetikern sehr niedrig ist und weitgehend einer Konsensusmeinung entspricht. Daneben stellt sich die Frage nach dem wirklichen Nutzen der Messung der Albuminbestimmung im Urin als Screening für die diabetische Nephropathie. Während die Sensitivität und die Spezifität der Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern hoch sind, muss festgehalten werden, dass bei Typ 2-Diabetikern (dem Großteil der Diabetiker) das Screening zwar eine recht hohe Sensitivität, jedoch nur eine mäßige Spezifität hat. Dies könnte bei den Patienten mit einem falsch positiven Screeningergebnis zu einer psychischen Belastung bezüglich der drohenden Dialyse führen, so dass hier auch ethische Aspekte eine Rolle spielen. Demnach wäre ein Screening bei Diabetikern lediglich in folgendem Fall sinnvoll: es müsste nachgewiesen werden, dass bestimmte Medikamente (z.B. ACE-Hemmer (ACE = Angiotensin Convertring Enzym)) nur bei mikroalbuminurischen Diabetikern mit einem Blutdruck, der unbehandelt unter 120 – 130 / 80 mm Hg liegt, das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie effektiv hemmen. Dieser Punkt wird derzeit jedoch noch kontrovers diskutiert. Die wenigen Studien, die sich mit dieser Thematik befassen, haben deutliche Schwächen oder kommen zu keinen signifikanten Ergebnissen.

4.4 Schlussfolgerung Bezüglich der Screeninguntersuchungen besteht in der Literatur weitgehende Übereinstimmung bezüglich der Tatsache, dass ein Screening notwendig und gerechtfertigt sei. Diese Meinung basiert jedoch nur auf Expertenmeinungen, einem Konsensus oder Studien mit einem sehr niedrigen Evidenzgrad. Insbesondere die Spezifität des Screenings bei Typ 2-Diabetikern ist sehr gering. Ein falsch positives Screeningergebnis könnte bei einigen Patienten zu einer psychischen Belastung führen. Zurzeit sind die therapeutischen Konsequenzen des Nachweises einer Mikroalbuminurie nur gering, da die einzigen durch hohe Evidenzgrade belegten Therapiemöglichkeiten (Senkung des Blutdrucks und strenge Einstellung der Blutzuckerwerte) bei allen Diabetikern angestrebt werden sollten. Aus diesem Grund kann derzeit die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie nicht empfohlen werden. Bei fehlendem Nachweis des Nutzens ist die Durchführung dieses Screenings auch nicht ökonomisch. Für eine mögliche Erklärung sind methodisch gute klinische Studien mit einer großen Patientenzahl zu fordern.


8 DAHTA@DIMDI

5 Hauptdokument

5.1 Einleitung Die folgende Einführung gibt zunächst einen Überblick über die angesprochene Zielkondition diabetische Nephropathie und beschreibt dann die Technologie, nämlich die Bestimmung der Albuminausscheidung. Sowohl die Zielkondition (u.a. Stand der Diagnostik und Therapie der diabetischen Nephropathie) als auch die Technologie werden nur insoweit diskutiert und mit Referenzen belegt, wie es zum Verständnis der berücksichtigten Arbeiten und der Diskussion notwendig ist.

5.1.1 Beschreibung der Zielkondition

5.1.1.1 Definition Die diabetische Nephropathie wird klinisch diagnostiziert, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

- Persistierende Albuminurie (> 300 mg / 24 h) in wenigstens zwei von drei aufeinander folgenden Sammelurinen,

- Fehlen von anderen Harnwegs- oder Nierenerkrankungen1. Falls diese Kriterien nicht erfüllt sein sollten, wird eine Nierenbiopsie, bei der sich eine diabetische Glomerulosklerose zeigen sollte, zur Diagnosesicherung verlangt. Die diabetische Nephropathie ist häufig mit einer arteriellen Hypertonie assoziiert. Beim Typ 1-Diabetes handelt es sich in ca. 10 % der Fälle und beim Typ 2-Diabetes in ca. 30 % der Fälle bei der Proteinurie um eine andere Genese als der des Diabetes mellitus. Aus diesem Grund ist es wichtig, andere Ursachen der Nierenerkrankung bei der Diagnose einer diabetischen Nephropathie auszuschließen130.

5.1.1.2 Epidemiologie Während früher die Glomerulonephritiden und interstitiellen Nephritiden die häufigsten Ursachen für eine terminale Niereninsuffizienz waren, ist seit einigen Jahren die diabetische Nephropathie die Hauptursache. Dieser Trend ist auf verschiedene Faktoren wie erhöhte Prävalenz des Diabetes, längeres Leben der Diabetiker und häufigerer Einsatz von Nierenersatzverfahren zurückzuführen. Die diabetische Nephropathie entwickelt sich bei 30 bis 40 % aller Typ 1- und Typ 2-Diabetiker7, 47, 106

und gehört mit der Retinopathie und der Neuropathie zu den mikrovaskulären Spätkomplikationen des Diabetes mellitus. Die Inzidenz der Proteinurie erhöht sich zehn Jahre nach Diagnosestellung des „insulin dependent diabetes mellitus“ (IDDM) mit einem Höchststand zwischen zehn und 20 Jahren (3 % / Jahr) und nimmt danach wieder ab54, 7, 92, 94. Diese Veränderungen der Inzidenz einer diabetischen Nephropathie lassen vermuten, dass nur ein Teil der Patienten mit einem IDDM eine Veranlagung dafür hat, eine diabetische Nephropathie zu entwickeln. Während in einer schwedischen Studie davon berichtet wurde, dass die Inzidenz beim IDDM in den letzten Jahren abnahm19, zeigten sich in einer dänischen Arbeit keine Veränderungen der Inzidenz142. In einem anderen Diabetes Center blieb die Inzidenz in den letzten vier Dekaden nahezu unverändert und liegt zwischen 25 bis 35 % bei Patienten, die seit mehr als 20 Jahren einen IDDM haben7, 92. Die hohe Mortalität beim IDDM ist vor allem durch die äußerst schlechte Prognose der diabetischen Nephropathie bedingt7, 23, 70. Während in einer Kohortenstudie mit mehr als 1.000 Patienten mit einem IDDM bei den Patienten mit einer persistierenden Proteinurie die relative Mortalität deutlich erhöht war, war die relative Mortalität bei den Patienten, die keine Proteinurie entwickelten, lediglich geringgradig erhöht und blieb während des ganzen Lebens konstant21. Haupttodesursache der Patienten mit einer diabetischen Nephropathie ist das terminale Nierenversagen7, 21. Während ohne eine spezifische Intervention 80 % aller Typ 1-Diabetiker mit einer persistierenden Mikroalbuminurie mit einer Rate von zehn bis 20 % pro Jahr innerhalb von zehn bis 15 Jahren eine


DAHTA@DIMDI 9

manifeste Nephropathie entwickeln, liegen für Typ 2-Diabetiker die Zahlen deutlich niedriger. Es entwickeln nur etwa 20 bis 40 % der Patienten mit persistierender Mikroalbuminurie eine manifeste Nephropathie149.

5.1.1.3 Die Stadien der diabetischen Nephropathie Die diabetische Glomerulopathie ist charakterisiert durch eine renale und glomeruläre Hypertrophie, eine Mesangiumzellproliferation, die Verbreiterung der mesangialen Matrix und die Verdickung der glomerulären Basalmembran (GBM) durch Einlagerung von Proteoglykanen157. Die durch den Typ 1-Diabetes hervorgerufene Nephropathie durchwandert genau definierte Stadien116 mit einem terminalen Nierenversagen nach ca. 15 bis 30 Jahren nach Diabetesbeginn. Der Verlauf der diabetischen Nephropathie beim Typ 2-Diabetes ist dagegen weniger charakteristisch. Der Anfangspunkt des Typ 2-Diabetes ist häufig unbekannt, und eine geringgradige Albuminurie ist hier weniger spezifisch für eine diabetische Nephropathie. Im Folgenden werden die einzelnen Stadien der diabetischen Nephropathie nach Mogensen zunächst in Tabelle 1 und schließlich ausführlich anhand morphologischer und klinischer Gesichtspunkte erläutert.

Tabelle 1: Stadien der diabetischen Nephropathie nach Mogensen.114 Stadium Zeitpunkt nach

Diagnose des Diabetes

Morphologische Veränderungen

Glomeruläre Filtrationsrate

I Glomeruläre Hypertrophie mit Hyperfiltration

Häufig schon bei Diagnose vorhanden

Nierenvergrößerung, Hypertrophie der Glomeruli

20 – 50 % erhöht

II Latenzphase mit Normoalbuminurie

Nahezu bei allen Diabetikern innerhalb von 5 Jahren

Verdickung der glomerulären Basalmembran (GBM)

20 – 50 % erhöht

III Beginnende diabetische Nephropathie mit Mikroalbuminurie

Meistens zwischen 6 und 16 Jahren nach Diagnosestellung

Weitere Verdickung der Basalmembran, Vermehrung der Mesangiumzellen

Hochnormale Werte

IV Klinisch manifeste diabetische Nephropathie mit Makroalbuminurie

Nach 15 bis 25 Jahren (jedoch nur bei 35% der Patienten)

Zunahme der oben aufgeführten Veränderungen und Glomerulosklerose

Abnahme

V Terminales Nierenversagen

Nach 25 bis 30 Jahren oder später

Glomurosklerose und fortgeschrittene Glomerulopathie

< 10 ml / min

Stadium I: Glomeruläre Hypertrophie mit Hyperfiltration In diesem Stadium werden eine Vergrößerung der Nieren, eine Hypertrophie der Glomeruli sowie eine Zunahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) um 20 bis 50 % beobachtet. Beim Typ 1-Diabetes kommt es frühzeitig zu einer renalen Vasodilatation und einer Hyperfiltration, was beim Typ 2-Diabetes deutlich seltener der Fall ist64. Der Großteil der gesteigerten GFR ist auf eine Erhöhung des renalen Plasmaflusses (RPF) und eine geringgradige Reduktion der Albuminkonzentration im Serum mit konsekutiver Verminderung des onkotischen Drucks im Bereich der Glomeruli zurückzuführen. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass bei einem bestimmten RPF die GFR bei Diabetikern im Vergleich zu Kontrollen stets erhöht war, was dadurch bedingt sein könnte, dass der hydrostatische Druck und / oder der Ultrafiltrationskoeffizient erhöht sind. Bei der Hyperfiltration spielen die erhöhten Glukosespiegel eine entscheidende Rolle. Eine Verbindung zwischen Hyperglykämie und Hyperfiltration zeigte sich bei der direkten Korrelation zwischen GFR und glykiertem Hämoglobin (HbA1c). Der Abfall der GFR nimmt bei Senkung des Blutzuckers sowohl beim Typ 1 als auch beim Typ 2-Diabetes ab, jedoch nicht so sehr wie bei Patienten ohne Diabetes mellitus121.


10 DAHTA@DIMDI

Stadium II: Latenzphase mit Normoalbuminurie Die Verdickung der GBM ist die erste strukturelle Veränderung bei der diabetischen Nephropathie. Dies konnte bei nahezu allen Diabetikern nachgewiesen werden und beginnt ca. 1,5 bis 2,5 Jahre nach Beginn des Typ 1-Diabetes109. Bei den Patienten mit fortschreitender Nierenerkrankung folgt eine Vermehrung der Mesangiumzellen. Diese Veränderungen kommen bei Patienten mit einem Typ 2-Diabetes deutlich unregelmäßiger als beim Typ 1-Diabetes vor69. Die Ausdehnung dieser strukturellen Veränderungen scheint mit dem Schweregrad der renalen Dysfunktion in Verbindung zu stehen. Während die Veränderungen in diesem Stadium nur elektronenmikroskopisch dargestellt werden können, sind sie bei einer Mikroalbuminurie schon lichtmikroskopisch erkennbar. Die GFR ist jetzt hochnormal oder normal109.

Stadium III: Beginnende Nephropathie (Mikroalbuminurie) Die persistierende Mikroalbuminurie ist das erste klinische Zeichen einer diabetischen Nephropathie und deutet das Anfangsstadium einer Nephropathie an (beginnende Nephropathie). Die Mikroalbuminurie ist definiert als eine Albuminausscheidung im Urin (AER) von 20 bis 200 µg / min oder 30 bis 300 mg / d und ist meistens fünf bis 15 Jahre nach Beginn eines Typ 1-Diabetes nachweisbar. Zur Diagnose einer beginnenden diabetischen Nephropathie wird der zweimalige Nachweis einer Mikroalbuminurie im Abstand von zwei bis vier Wochen gefordert (persistierende Mikroalbuminurie), wobei die Mikroalbuminurie nicht spezifisch für eine diabetische Nephropathie ist. Beim Typ 2-Diabetes wird eine Mikroalbuminurie häufig schon bei Manifestation des Diabetes mellitus beobachtet. So wurde bei einer größeren Anzahl von Patienten, bei denen ein Typ 2-Diabetes neu diagnostiziert wurde, bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Mikro- und zum Teil auch eine Makroalbuminurie nachgewiesen, weil der Diabetes bei den Patienten meistens schon viele Jahre vor der Erstdiagnose bestand, aber noch nicht erkannt worden war. Trotz adäquater Blutzuckersenkung konnte bei Patienten mit einem neu diagnostizierten Typ 2-Diabetes auch im weiteren Verlauf eine Mikroalbuminurie nachgewiesen werden. Ursachen für die Eiweißausscheidung vor allem beim Typ 2-Diabetiker sind neben dem Diabetes unter anderem eine Herzinsuffizienz, eine arterielle Hypertonie und eine generalisierte Atherosklerose. Aus diesem Grund ist der Nachweis einer Mikroalbuminurie beim Typ 2-Diabetes für die Diagnose einer beginnenden Nephropathie weniger spezifisch als beim Typ 1-Diabetes. Dennoch ist auch beim Typ 2-Diabetes und persistierender Mikroalbuminurie die Diagnose einer beginnenden diabetischen Nephropathie wahrscheinlich, vor allem dann, wenn gleichzeitig eine diabetische Retinopathie besteht. Zum Teil fallen in diesem Stadium auch schon erhöhte Blutdruckwerte auf63.

Stadium IV: Klinisch manifeste Nephropathie Eine persistierende Albuminurie (UAE > 300 mg / d; UAE = Urinalbuminxkretion) oder Proteinurie (> 500 mg / 24 h) definiert bei mehrjähriger Diabetesdauer die klinisch manifeste diabetische Nephropathie. Diese ist vor allem durch eine verminderte GFR und eine deutlich erhöhte Mortalität gekennzeichnet. Während es erst beim Typ 1-Diabetes im Stadium IV, aber noch nicht im Stadium III, zu einer verminderten GFR kommt, konnte ein Abfall der GFR beim Typ 2-Diabetes auch bei Patienten mit einer Mikroalbuminurie und sogar bei älteren Patienten ohne eine Albuminurie nachge-wiesen werden. Fast immer besteht im Stadium IV auch eine diabetische Retinopathie. Es wird berichtet, dass die manifeste Nephropathie bei Patienten mit Typ 2-Diabetes vom Zeitpunkt der Diagnosestellung des Diabetes ca. fünf Jahre früher erreicht wird als bei Patienten mit einem Typ 1-Diabetes. Dies dürfte aber vor allem darauf zurückzuführen sein, dass bei vielen Patienten mit Typ 2-Diabetes dem Moment der Diagnosestellung ein gewisser Zeitraum vorangeht, in dem die Hyperglykämie noch nicht erkannt wurde. Diese Vermutung wurde in einer anderen Studie bestätigt, in der gezeigt wurde, dass es im Verlauf keinen großen Unterschied zwischen Typ 1- und Typ 2-Diabetikern gibt, wenn es gelingt, den Beginn des Typ 2-Diabetes genau festzustellen67, 164, 171.


DAHTA@DIMDI 11

Stadium V: Terminales Nierenversagen Dieses Stadium ist durch eine rasch abfallende GFR und einen Anstieg des Kreatinins gekennzeichnet. Viele der Patienten haben in diesem Stadium auch eine arterielle Hypertonie. Die kumulative Inzidenz des terminalen Nierenversagens bei Pima-Indianern mit Typ 2-Diabetes betrug 40 % nach zehn Jahren und 61 % nach 15 Jahren nach Beginn der Proteinurie. Dies entspricht in etwa der Inzidenz des terminalen Nierenversagens von 50 % nach zehn Jahren und 75 % innerhalb von 20 Jahren nach Beginn der Proteinurie bei Patienten mit einem Typ 1-Diabetes. Auch die durchschnittliche Rate des Abfalls der GFR scheint bei beiden Diabetestypen gleich zu sein117. Eine neue Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie, die in die Praxisleitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) aufgenommen wurde, ist in Tabelle 2 aufgeführt67.

Tabelle 2: Neuklassifikation der Stadien der diabetischen Nephropathie.67 Stadium / Beschreibung Albuminausscheidung

(mg / l) Kreatinin-Clearance (ml / min)

Kennzeichen

1. Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion a) Mikroalbuminurie 20 - 200

b) Makroalbuminurie > 200

> 90 Serumkreatinin im Normbereich, Blutdruck im Normbereich, steigend oder Hyperlipidämie, raschere Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie.

2. Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz a) Leichtgradig > 200 60 - 89 b) Mäßiggradig 30 - 59 c) Hochgradig Abnehmend 15 - 29 d) Terminal < 15

Serumkreatinin grenzwertig oder erhöht, Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämieneigung, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie, Anämieentwicklung, Störung des Knochenstoffwechsels.

KHK = Koronare Herzkrankheit. AVK = Arterielle Verschlusskrankheit.

5.1.1.4 Pathogenese Sowohl beim Typ 1- als auch beim Typ 2-Diabetes ist die chronische Hyperglykämie der Hauptgrund für die diabetische Nephropathie. Beim Typ 1-Diabetes beginnt die Erkrankung häufig schon in der ersten Dekade des Lebens und wird gewöhnlich als die einzige Ursache für die diabetische Nephropathie angesehen. Dagegen tritt der Typ 2-Diabetes meistens erst nach dem 40. Lebensjahr auf, normalerweise wenn die Nieren schon durch andere Faktoren wie Alter, arterielle Hypertonie, Adipositas oder Dyslipidämie vorgeschädigt sind. Bereits das Altern ist ein Grund für eine progressive Glomerulosklerose und kann in Kombination mit den anderen Risikofaktoren zu unspezifischen vor allem arteriosklerotischen Veränderungen beitragen, die häufig neben den typischen Merkmalen der diabetischen Glomerulopathie, insbesondere beim Typ 2-Diabetes, nachgewiesen werden können143. Aufgrund der oft schon fortgeschrittenen Arteriosklerose werden insbesondere bei den Typ 2-Diabetikern ischämische Veränderungen beobachtet. So beschreibt die diabetische Nephropathie ein Syndrom, das beiden Diabetestypen gemeinsam ist. Insbesondere beim Typ 2-Diabetes handelt es sich jedoch um eine Mischung verschiedener Erkrankungen, die in verschiedenen Kombinationen auftreten können. Dabei hängen die verschiedenen Zusammensetzungen der Veränderungen unter anderem von der Zeit ab. Eine ausschließliche diabetische Nephropathie wird häufiger bei Patienten mit frühem Beginn des Diabetes beobachtet und dann vor allem im Stadium der Mikroalbuminurie (beginnende diabetische Nephropathie)16. Im Gegensatz dazu werden die unspezifischen vaskulären und tubulointerstitiellen Veränderungen vor allem bei älteren Patienten mit einer Makroalbuminurie (klinisch manifester diabetischer Nephropathie) und lange bestehender arterieller Hypertonie nachgewiesen56. Eine besondere Bedeutung in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie kommt dem Zusammenspiel der metabolischen und hämodynamischen Komponenten im Bereich der renalen Mikrozirkulation zu. Da es sich bei dem Diabetes um einen chronischen Zustand einer


12 DAHTA@DIMDI

Hyperglykämie handelt, ist vor allem das dadurch veränderte biochemische Milieu von besonderer Bedeutung. Durch die hohen Glukosekonzentrationen werden viele relevante Zellfunktionen verändert. So wird das „advanced glycation end product“ (AGE) gebildet, die Proteinkinase C (PKC) aktiviert und die Synthese von Glykosaminoglykanen unterbrochen28, 61, 88, 96. Bei anhaltender Hyperglykämie kommt es nach verschiedenen chemischen Reaktionen zur Bildung von AGE. AGE sind bei Diabetikern erhöht und induzieren im Tiermodell eine Albuminurie und die Bildung einer Glomerulosklerose28, 173. Daneben korreliert die Bildung von AGE mit Nephropathien und Retinopathien13. Schließlich verhindert die Gabe von Aminoguanin, einem Hemmer der AGE-Bildung, die Mesangiumzellproliferation und vermindert die Albuminausscheidung bei Tieren mit Diabetes156, 180. Spezifische Rezeptoren für AGE konnten in löslicher Form und auf Endothel- und Mesangiumzellen nachgewiesen werden und bilden Ansätze für neue Therapieoptionen155, 173. In zahlreichen Studien wurden bereits die Mechanismen untersucht, mit denen erhöhte Blutzuckerwerte an den Nieren die Schädigungen bewirken. In vitro konnte demonstriert werden, dass eine akute Hyperglykämie eine Verdickung der Basalmembran (BM), eine Vasokonstriktion und eine verkürzte Lebenszeit der Endothelzellen induziert30, 105, 112. Daneben wird die Synthese der extrazellulären Matrix von Mesangiumzellen stimuliert, was dazu führt, dass diese Zellen nicht mehr auf Vasokonstriktoren wie Angiotensin II reagieren können und es so zu einer Hyperfiltration kommt9,

111. Auch ein erhöhter RPF und ein erhöhter Druck in den Kapillaren der Glomeruli bewirken eine Hyperfiltration. Die glomeruläre Hypertension dürfte ein entscheidender Faktor für den Beginn und das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie sein. Diese renalen hämodynamischen Veränderungen werden unter anderem durch vasoaktive Hormone wie Angiotensin II und Endothelin hervorgerufen. Im Tiermodell konnte bereits gezeigt werden, dass eine Hemmung des ACE und Angiotensin I-Rezeptor-Antagonisten den intraglomerulären Druck vermindern3. Intrazellulär ist die Aldose-Reduktase, ein Enzym, das die Reduktion von Glukose zu Sorbitol katalysiert. Im Rahmen einer Hyperglykämie kommt es zu einer Anhäufung von Sorbitol, was mit einer Kaskade metabolischer Anomalien assoziiert ist und vermutlich eine Rolle in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie spielt38. So verhindert die Aldose-Reduktase die Entwicklung einer Hyperfiltration und einer Albuminurie58. Die pharmakologische Hemmung der Aldose-Reduktase war jedoch bislang enttäuschend. Obwohl auf diese Weise bei Ratten mit Diabetes die Albuminausscheidung im Urin reduziert werden konnte110, gibt es bislang keine methodisch guten Studien, in denen ein positiver Effekt auf die diabetische Nephropathie beim Menschen nachgewiesen werden konnte. Daneben induziert Glukose die Aktivierung der PKC, was zu einer Stimulation der Kontraktilität, der Permeabilität, einer Produktion der extrazellulären Matrix, einer Expression der Wachstumsfaktoren und zu einer Proliferation der Gefäßzellen führt93. Die spezifische Hemmung der Isoform PKC-ß kann bei Ratten mit Diabetes die durch eine Hyperglykämie gesteigerte Expression der Zytokine und die gesteigerte Albuminurie hemmen74. Eine bedeutende Rolle bei der Entstehung der diabetischen Nephropathie scheint das Zytokin „transforming growth factor ß“ (TGF-ß) zu spielen. So konnte gezeigt werden, dass Glukose, AGE und Angiotensin II die Produktion des TGF-ß stimulieren. Es ist wahrscheinlich, dass TGF-ß vor allem als Mediator für die Interaktionen zwischen metabolischen und hämodynamischen Faktoren, die zu einer extrazellulären Matrix-Akkumulation in der diabetischen Niere führen, von Bedeutung ist. In Studien konnte bewiesen werden, dass Substanzen, die Angiotensin II oder die Bildung von AGE hemmen, nicht nur die Expression des TGF-ß und des Matrix-Proteins (Typ IV Kollagen) vermindern, sondern auch zu einer geringeren Schädigung der Niere und der Gefäße führen62, 144. Daneben wird vermutet, dass auch andere Zytokine, wie der „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), einen bedeutenden Einfluss auf die Genese der diabetischen Nephropathie haben62. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass auch genetische Faktoren für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie relevant sind (siehe Abschnitt „Risikofaktoren“).


DAHTA@DIMDI 13

Die häufigste Ursache für das terminale Nierenversagen bei Typ 2-Diabetikern ist die klassische Kimmelstiel-Wilson-Glomerulosklerose. Daneben gibt es jedoch noch verschiedene andere Gründe, die in Tabelle 3 aufgeführt sind und gleichzeitig eine Differentialdiagnose sein könnten.

Tabelle 3: Differentialdiagnosen bzw. Gründe für ein terminales Nierenversagen bei Typ 2-Diabetikern.140

Klassische Kimmelstiel-Wilson-Glomerulosklerose Andere primäre Nierenerkrankungen - Refluxnephropathie - IgA-Nephropathie - Zystenniere - Glomerulonephritis Ischämische Nephropathie - Beidseitige Nierenarterienstenose / Atherosklerose der Nierenarterien - Nephropathie durch Embolien „Benigne“ Glomerulosklerose Irreversibles akutes Nierenversagen (Sepsis, Kontrastmittel) IgA = Immunglobulin A.

5.1.1.5 Diagnostik Die Diagnose der diabetischen Nephropathie wird überwiegend klinisch gestellt. Neben einem seit Jahren bestehenden Diabetes mellitus wird diese Diagnose vor allem durch das gleichzeitige Vorhandensein einer diabetischen Retinopathie und einer Proteinurie unterstrichen. Die Validität dieser klinischen Kriterien ist jedoch nur beim IDDM gewährleistet. 90 bis 95 % der Patienten mit einer diabetischen Nephropathie haben gleichzeitig eine diabetische Retinopathie, was beim „non insulin dependent diabetes mellitus“ (NIDDM) nur bei 40 bis 75 % der Patienten der Fall ist. Während demnach der Großteil der Patienten mit einer diabetischen Nephropathie auch gleichzeitig eine diabetische Retinopathie hat, ist das Gegenteil nicht der Fall56, 125, 152. Beim NIDDM ist die Proteinurie deutlich weniger spezifisch als beim IDDM, die diabetische Retinopathie ist parallel zur Nephropathie häufig noch nicht nachweisbar, und auch das Intervall zwischen Diagnose des Diabetes und Nachweis einer Nephropathie ist oft kürzer als fünf Jahre. Da aus diesen Gründen die Möglichkeit anderer Ursachen für eine Nierenerkrankung bei Diabetikern mit NIDDM wesentlich häufiger gegeben ist als beim IDDM, ist beim NIDDM zur endgültigen Diagnosestellung auch häufiger eine Nierenbiopsie indiziert104. In Tabelle 4 werden die Merkmale aufgezählt, die bei Diabetikern eher gegen eine diabetische Nephropathie sprechen. Die einzelnen Testverfahren zur Diagnostik einer Mikroalbuminurie werden ausführlich im Kapitel „Testverfahren und Kosten“ erläutert.

Tabelle 4: Merkmale, die bei Diabetikern eher gegen eine diabetische Nephropathie sprechen.45

Proteinurie ohne Retinopathie Manifeste Nephropathie trotz < 5 Jahren Diabetes Niereninsuffizienz ohne signifikante Proteinurie Akutes nephrotisches Syndrom Schneller Abfall der GFR (> 1 ml / min / Monat) Massive Proteinurie / nephrotisches Syndrom mit normaler Nierenfunktion

Gleichzeitig bestehende ausgeprägte Hämaturie GFR = Glomeruläre Filtrationsrate.

5.1.1.6 Risikofaktoren Für die strukturellen und funktionellen Veränderungen der diabetischen Nephropathie sind neben metabolischen und hämodynamischen Veränderungen, Zytokinen sowie Wachstumsfaktoren wohl auch verschiedene genetische Faktoren verantwortlich, was sich durch die Darstellung der verschiedenen Risikofaktoren verdeutlichen lässt (siehe Tabelle 5)123.


14 DAHTA@DIMDI

Tabelle 5: Risikofaktoren für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie bei Patienten mit einem Diabetes Typ 1 (+ = wahrscheinlich, - = unwahrscheinlich, () = nur wenig Daten).123

Risikofaktor Aussagekraft Männliches Geschlecht + Beginn des Diabetes in einem Alter <20 Jahren + Mikroalbuminurie + Unzureichende Blutzuckerkontrolle + Endotheliale Dysfuktion (+/-) Hyperlipidämie (+) Hyperfiltration +/- Arterielle Hypertonie + Rauchen + Kleine Körpergröße + Niedriges Geburtsgewicht (+) Ethnische Herkunft + Familiäre Disposition + Eltern mit kardiovaskulären Erkrankungen + Eltern mit arterielle Hypertonie + Eltern mit NIDDM (+/-) Transportaktivität des Natrium-Lithium-Kanals +/- Zytokine und Wachstumsfaktoren (+) Prorenin + I / D-Polymorphismus des ACE-Gens +

NIDDM = Non insulin dependent diabetes mellitus. I / D = Insertion / Deletion. ACE = Angiotensin Converting Enzym.

Sowohl ein männliches Geschlecht als auch ein junges Alter bei der Diagnosestellung des Diabetes sind Risikofaktoren für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie20. Die Bedeutung der Mikroalbuminurie als Risikofaktor wird in diesem Bericht in mehreren Kapiteln behandelt. Die Wichtigkeit einer intensivierten Blutzuckereinstellung zur Behandlung des Risikofaktors „unzureichende Blutzuckerkontrolle“ wird im Kapitel „Therapie“ erläutert. Obwohl es im Verlauf der offenen diabetischen Nephropathie frühzeitig zu einer Hyperlipidämie kommt und glomeruläre Fettablagerungen bei renalen Biopsien von Patienten mit einer diabetischen Nephropathie nachgewiesen werden konnten, gibt es bislang keinen definitiven Beweis dafür, dass Fettstoffwechselstörungen die Glomeruli schädigen85, 160. Bei Tieren konnte jedoch schon demonstriert werden, dass sich durch eine fetthaltige Nahrung fokal eine Glomerulosklerose entwickelt55. In einigen Studien konnte durch eine Senkung insbesondere der Triglyceride ein signifikant positiver Effekt auf die Mikroalbuminurie nachgewiesen werden, wobei zum jetzigen Zeitpunkt die Datenlage noch umstritten ist71. In der Entwicklung und dem Fortschritt der diabetischen Glomerulopathie sollen außerdem die glomeruläre Hypertension und die Hyperfiltration eine bedeutende Rolle spielen. Die Erhöhung des glomerulären Drucks und Plasmaflusses führen zu einer Steigerung der Proteinfiltration. Dies wiederum hat eine Anhäufung der Plasmaproteine in den Mesangiumzellen zur Folge, was als Stimulus der Proliferation der Mesangiumzellen und der Matrix dient. Eine Erhöhung des glomerulären Drucks könnte die glomeruläre Hyperfiltration erklären, die häufig bei schlecht eingestellten Blutzuckerwerten gefunden wird. Daneben kann die glomeruläre Hypertonie eine Erhöhung der extrazellulären Matrixproduktion und eine glomeruläre Hypertrophie verursachen. Schließlich konnte in verschiedenen Studien am Tiermodell demonstriert werden, dass eine Reduktion des Blutdrucks (systemisch und intraglomerulär) die Niere teilweise vor der Entwicklung zur Glomerulosklerose schützt178. Der positive Einfluss einer effektiven Behandlung des Risikofaktors „arterielle Hypertonie“ wird ausführlich im Kapitel „Therapie“ behandelt. Sowohl bei Typ 2-Diabetikern als auch bei Typ 1-Diabetikern scheint das Rauchen als Risikofaktor den gleichen Stellenwert zu haben. Eine pathophysiologische Erklärung für diesen Zusammenhang wird derzeit noch diskutiert. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Typ 2-Diabetes ist die AER bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern signifikant erhöht89, 145.


DAHTA@DIMDI 15

Ebenfalls scheint die Körpergröße Einfluss auf die Albuminurie zu haben. So konnte gezeigt werden, dass bei Männern zwischen Körpergröße und Mikroalbuminurie eine antiproportionale Beziehung besteht. Die Männer mit einer Makroalbuminurie waren signifikant kleiner als die Männer mit einer Mikro- oder Normoalbuminurie. Bei Frauen hingegen zeigte sich kein Zusammenhang dieser beiden Faktoren56. Daneben wird ein Zusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie diskutiert. Ursache hierfür könnte die Tatsache sein, dass Kinder mit einem sehr niedrigen Geburtsgewicht weniger und / oder kleinere Glomeruli und aus diesem Grund eine höhere Veranlagung haben, eine diabetische Nephropathie zu bekommen83. Während die Prävalenz der diabetischen Nephropathie mit der Länge der Diabetesdauer zunimmt, erhöht sich die Inzidenz der diabetischen Nephropathie stufenweise zehn Jahre nach Beginn des Diabetes, erreicht ihr Maximum zwischen zehn und 20 Jahren und nimmt danach wieder ab. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass es bei einem Teil der Typ-1-Diabetiker eine Veranlagung für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie in der ersten und der zweiten Dekade des Diabetes gibt7, 92, 94. Daneben scheint es deutliche ethnische Unterschiede bezüglich des Risikos, eine terminale Niereninsuffizienz zu entwickeln, zu geben. So gibt es in Abhängigkeit von der Rasse bei schwarzen Typ 1-Diabetikern eine höhere Prävalenz der diabetischen Nephropathie als bei weißen. Auch bei Typ 2-Diabetikern variiert das Risiko, eine diabetische Nephropathie zu entwickeln, in Abhängigkeit von der Rasse. So hatten Pima-Indianer die höchste, Schwarze eine mittlere und Kaukasier die niedrigste Inzidenz. Diese Beobachtungen unterstreichen die Vermutung, dass die diabetische Nephropathie auch durch genetische Faktoren beeinflusst wird39. Dies wird durch die Beobachtung unterstrichen, dass das Risiko, eine diabetische Nephropathie zu bekommen, bei Typ 1-Diabetikern nahezu viermal größer bei den Patienten ist, deren Geschwisterkind ebenfalls Diabetiker ist und eine diabetische Nephropathie hat, im Vergleich zu denen, wo der Bruder oder die Schwester zwar einen Diabetes aber keine Nephropathie hat153. Daneben sollen auch familiäre Faktoren, die mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert sind, eine besondere Bedeutung bezüglich der Prädisposition von Typ 1-Diabetikern haben, eine Nephropathie zu entwickeln. So zeigte sich eine höhere Mortalität bezüglich vaskulärer Erkrankungen bei den Eltern von Patienten mit einer schweren Nierenerkrankung im Vergleich zu den Eltern von Patienten mit einer Normoalbuminurie. Des Weiteren ist eine positive Familienanamnese in Bezug auf eine arterielle Hypertonie ein prädisponierender Faktor für eine diabetische Nephropathie, und bei Typ 1-Diabetikern mit Eltern, die einen Typ 2-Diabetes haben, soll die Wahrscheinlichkeit, eine diabetische Nephropathie zu entwickeln, erhöht sein52, 100, 135. Schließlich wird diskutiert, dass die Transportaktivität des Natrium-Lithium-Kanals roter Blutkörperchen mit der Wahrscheinlichkeit, eine diabetische Nephropathie zu bekommen, korreliert134, 163. Da eine erhöhte Transportaktivität des Natrium-Lithium-Kanals roter Blutkörperchen ein Marker für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie ist, untersuchten verschiedene Gruppen auch den Zusammenhang zwischen diesem Marker und einer diabetischen Nephropathie bei Diabetespatienten. Hier gab es zum Teil recht unterschiedliche Ergebnisse. Bei einem Großteil der Studien konnte bei Typ 1-Diabetikern eine erhöhte Transportaktivität des Natrium-Lithium-Kanals im Vergleich zur Kontrollgruppe nachgewiesen werden mit besonders hohen Werten bei Patienten mit einer diabetischen Nephropathie. Da die Transportaktivität des Natrium-Lithium-Kanals wahrscheinlich durch eine Hyperglykämie und eine arterielle Hypertonie beeinflusst wird, ist der Nutzen der Transportaktivität des Natrium-Lithium-Kanals als Risikofaktor für die diabetische Nephropathie jedoch eingeschränkt170. Im Glomerulus produzieren die Endothel-, die Mesangium- und die Epithelzellen verschiedene Zytokine, die den Auf- und Abbau der Bestandteile der GBM regulieren. Eine Veränderung der Zytokinproduktion könnte daher eine Verdickung oder andere Veränderungen des Zusammenbaus der BM hervorrufen. Erhöhte Glukosekonzentrationen verstärken die Expression der Ribonukleinrsäure (RNA) des TGF-ß und führen zu einer renalen Hypertrophie bei Ratten. Daneben wird die TGF-ß-Sekretion durch eine glomeruläre Hypertension verstärkt. Außerdem lässt die


16 DAHTA@DIMDI

Tatsache, dass TGF-ß die Synthese der extrazellulären Matrix stimuliert und bei Menschen und Tieren mit fortgeschrittener diabetischer Nephropathie in den Nieren vermehrt exprimiert wird, vermuten, dass dieses Zytokin an der Matrix-Anhäufung und der Gewebefibrose, zu der es bei der diabetischen Glomerulopathie kommt, beteiligt ist154, 177. Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor, der die vaskuläre Permeabilität verstärkt und die Thrombozytenaggregation stimuliert. Außerdem kann Angiotensin II die glomeruläre Sklerose unabhängig von seinen hämodynamischen Effekten induzieren. In Kulturen von Mesangiumzellen konnte demonstriert werden, dass der durch Glukose induzierte Anstieg der Angiotensin II-Produktion zu einem verminderten Matrixabbau führt und Angiotensin II außerdem eine Hypertrophie verursacht59. Der VEGF induziert die Angiogenese und verstärkt die Permeabilität des Gefäßendothels, was eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung von diabetischen Gefäßkomplikationen vermuten lässt. In der Niere wird die VEGF-mRNA vor allem durch die glomerulären Epithelzellen exprimiert, und die Genexpression steigt nach Induktion durch eine diabetische Stoffwechsellage an98. Interleukin-1 (IL-1) stimuliert die Mesangiumzellproliferation und die Produktion der extrazellulären Matrix in vitro und könnte daher ebenfalls eine Bedeutung bei der Entstehung der diabetischen Nephropathie haben133. In den letzten Jahren wurde außerdem der Einfluss verschiedener Wachstumsfaktoren, wie das „growth hormone“ (GH) und die „insulin-like growth factors“ (IGF), als Mediatoren früher Veränderungen der diabetischen Nephropathie untersucht. Bislang konnten bei Diabetespatienten jedoch noch keine länger andauernden Effekte auf die Albuminurie beschrieben werden42. Daneben soll das Renin-Angiotensin-System in die Pathogenese der diabetischen Nephropathie involviert sein, vor allem deshalb, da eine Erhöhung der Renin- und Prorenin-Konzentration frühzeitig im Verlauf der diabetischen Nephropathie nachzuweisen ist4, 44. Eine erhöhte ACE-Konzentration konnte beim Diabetes mellitus und insbesondere bei vaskulären Komplikationen gemessen werden. Daraufhin konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass ACE-Hemmer einen positiven Effekt auf die Entstehung und den Progress der diabetischen Nephropathie haben. Die Plasmakonzentration des ACE ist bei Patienten äußerst stabil, jedoch existieren zwischen verschiedenen Patienten große Unterschiede. Basierend auf diesen Beobachtungen wurde ein insertion (I) / deletion (D) Polymorphismus innerhalb des menschlichen ACE-Gens entdeckt (ACE / ID), der unter anderem die interindividuellen Variationen der Serumkonzentration des ACE bedingt. Hier scheint vor allem das D-Allel ein Risikofaktor zu sein103,

138.

5.1.1.7 Therapie In Tabelle 6 werden die möglichen Therapieoptionen zur Behandlung einer diabetischen Nephropathie zusammengefasst und im Folgenden näher erläutert und diskutiert.

Tabelle 6: Therapieoptionen nach dem Nachweis einer diabetischen Nephropathie. - Optimale Blutdruckeinstellung (siehe Tabelle 7) insbesondere durch die Gabe von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern - Einsatz von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern (auch bei normotensiven Patienten?) - Optimale Blutzuckereinstellung - Eiweißrestriktion (ca. 0,8 g / kg / d) - Einstellung des Rauchens - Vermeidung nephrotoxischer Medikamente - Kochsalzrestriktion (?)

ACE = Angiotensin Converting Enzym.

Blutdruckeinstellung Die diabetische Nephropathie ist charakterisiert durch eine persistierende Albuminurie und einen erhöhten arteriellen Blutdruck, wodurch die Abnahme der GFR zu einem terminalen Nierenversagen beschleunigt wird14, 15. Daneben wurden noch verschiedene andere Faktoren ermittelt, die einen Progress der diabetischen Nephropathie fördern (u.a. Hyperglykämie und Hyperlipoproteinämie) und


DAHTA@DIMDI 17

einige der interindividuellen Unterschiede beim Abfall der GFR während einer antihypertensiven Therapie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie erklären könnten73. Sowohl erhöhte systolische als auch erhöhte diastolische Blutdruckwerte beschleunigen das Fortschreiten einer diabetischen Nephropathie, wobei durch eine aggressive antihypertensive Therapie der Abfall der GFR deutlich verzögert werden kann. In verschiedenen Studien konnte demonstriert werden, dass nach Entwicklung einer diabetischen Nephropathie ohne eine spezifische Therapie die GFR durchschnittlich um 10 bis 15 ml / min / Jahr abnimmt. Dies ist jedoch interindividuell sehr verschieden und variiert zwischen 1 bis 24 ml / min / Jahr. Obwohl durch eine antihypertensive Therapie der durchschnittliche Abfall der GFR auf 5 ml / min / Jahr gesenkt und die Überlebensrate bei Typ 1-Diabetikern mit einer diabetischen Nephropathie gesteigert werden konnte, variiert auch unter dieser Therapie der Abfall der GFR interindividuell noch sehr stark73, 115, 130, 172. Es konnte festgestellt werden, dass auch bei Einsatz unterschiedlicher antihypertensiver Medikamente die Senkung des Blutdrucks zur Verzögerung des Fortschreitens der diabetischen Nephropathie von essentieller Bedeutung ist. Dies wurde vor allem in der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) unterstrichen. Hier wurden Patienten 8,4 Jahre lang beobachtet und die Effekte unterschiedlich hoher Blutdruckwerte auf die Ausprägung diabetischer Komplikationen untersucht. Schließlich zeigte sich, dass durch eine Blutdrucksenkung auf durchschnittlich 144 / 82 mm Hg statt 154 / 87 mm Hg in der Kontrollgruppe mikrovaskuläre Komplikationen wie die diabetische Nephropathie um 37 % reduziert und diabetesbedingte Todesfälle um 32 % reduziert werden konnten. Außerdem zeigte sich ein um 29 % geringeres Vorkommen einer Mikroalbuminurie, wobei bezüglich der Entwicklung einer klinisch manifesten Proteinurie keine signifikanten Unterschiede in den beiden Gruppen nachweisbar waren168. Die Einführung der ACE-Hemmer zur Behandlung der arteriellen Hypertonie war für Diabetiker von enormer Bedeutung. So sind mittlerweile ACE-Hemmer bei vielen Diabetikern Mittel der Wahl zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Vor allem durch die Hemmung der Wirkung des Angiotensin II, das die glomerulären Mesangiumzellen zur Bildung des extrazellulären Matrixproteins stimuliert, und die Senkung des intraglomerulären Blutdrucks scheinen ACE-Hemmer anderen Antihypertensiva zur Behandlung des Diabetes mellitus überlegen zu sein108. In der ersten Woche nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer sollten das Kreatinin und das Kalium im Serum kontrolliert werden, da es durch dieses Medikament zu einer Hyperkaliämie und bei Vorliegen einer Nierenarterienstenose zum akuten Nierenversagen kommen kann. Bei einem Anstieg der Kaliumkonzentration über 5 mmol / l oder einem Anstieg der Kreatininkonzentration von mehr als 1 mg / dl vom Ursprungswert, sollte der ACE-Hemmer abgesetzt werden und der Patient beim Nephrologen zur Durchführung weiterer Untersuchungen vorgestellt werden. Vor allem zu Beginn einer Therapie werden eine niedrigere Dosierung der ACE-Hemmer und eine Überwachung der Patienten empfohlen108. Bezüglich der Primärprävention einer diabetischen Nephropathie wurden Studien vor allem bei Typ 2-Diabetikern durchgeführt. In einer Studie mit einer kleinen Gruppe von Typ 2-Diabetikern mit arterieller Hypertonie und Normoalbuminurie zeigten sich nach einer dreijährigen Therapie mit einem ACE-Hemmer eine diskrete Verbesserung der GFR und ein vermindertes Risiko für das Fortschreiten zu einer Mikroalbuminurie143. Ein ähnliches Ergebnis kam bei einer anderen Untersuchung heraus, in der bei Typ 2-Diabetiker mit einer Normoalbuminurie, jedoch ohne eine arterielle Hypertonie durch eine sechsjährige Behandlung mit Enalapril eine geringere Albuminausscheidung im Urin und ein geringeres Fortschreiten zu einer Mikroalbuminurie im Vergleich zur Kontrollgruppe, die mit Placebo behandelt wurde, nachgewiesen wurde136. Insgesamt kann derzeit anhand der Datenlage jedoch noch keine zuverlässige Empfehlung ausgesprochen werden, ob eine Primärprävention mit ACE-Hemmern (prophylaktische Gabe bei Normoalbuminurie) die Entstehung einer diabetischen Nephropathie verhindern oder verzögern kann, sodass die Resultate weiterer Studien abgewartet werden sollten. Bei der Sekundärprävention einer diabetischen Nephropathie sieht die Studienlage dagegen anders aus. Zumindest bei der beginnenden Nephropathie mit Mikroalbuminurie konnte ein renoprotektiver Effekt durch ACE-Hemmer sowohl bei Typ 1- als auch bei Typ 2-Diabetikern demonstriert werden124. In beiden Gruppen konnte eine Reduktion der Albuminurie nachgewiesen werden, die wiederum zu


18 DAHTA@DIMDI

einer Verzögerung des Abfalls der GFR und zu einem langsameren Fortschreiten zu einer klinisch manifesten Nephropathie führte. Es zeigte sich jedoch, dass im Stadium der beginnenden Nephropathie der spezifische renoprotektive Effekt der ACE-Hemmer nicht nur vom Diabetestypen, sondern auch von der Höhe des arteriellen Blutdrucks, der Albuminausscheidung im Urin, der GFR und der Art des verwendeten ACE-Hemmers abhängt124. Obwohl Typ 2-Diabetiker die große Mehrheit bei den Patienten mit einer Makroalbuminurie und einem erhöhten Risiko bezüglich eines terminalen Nierenversagens darstellen140, 143, wurden bislang die meisten Studien, in denen die klinisch manifeste Nephropathie untersucht wurde, bei Typ 1-Diabetikern durchgeführt. So konnte sowohl bei Typ 1-Diabetikern als auch bei Nichtdiabetikern, die eine chronische Nephropathie mit einer Proteinurie hatten, gezeigt werden, dass ACE-Hemmer bei klinisch manifester Nephropathie die Proteinurie reduzieren. Außerdem konnte über einen längeren Zeitraum eine Verminderung des Abfalls der GFR erzielt werden137. In einer randomisierten prospektiven Studie zeigte sich, dass bei Typ 1-Diabetikern durch die zusätzliche Gabe von Captopril im Vergleich zur Placebogabe bei antihypertensiver Standardtherapie eine Risikoreduktion für das Erreichen des kombinierten Endpunkts aus Tod, terminaler Niereninsuffizienz oder Verdopplung des Serumkreatinins um 50 % erzielt werden konnte101. Auch in einer Metaanalyse, in der alles in allem zwölf Studien mit insgesamt 698 Typ 1-Diabetikern zusammengefasst wurden, konnten durch ACE-Hemmer eine signifikante Hemmung des Fortschreitens zur diabetischen Nephropathie und eine signifikante Verminderung der Albuminurie nachgewiesen werden161. Dagegen steht der Beweis für einen ähnlichen Effekt bei Typ 2-Diabetikern und klinisch manifester diabetischer Nephropathie noch aus. Bei Typ 2-Diabetikern lassen die bisherigen Ergebnisse vermuten, dass ACE-Hemmer bei fortgeschrittener diabetischer Nephropathie in Bezug auf die Behandlung der Nephropathie wenig effektiv sind132. Um jedoch eine endgültige Aussage machen zu können, sollten kontrollierte klinische Studien mit einer großen Patientenzahl durchgeführt werden. Seit einigen Jahren scheinen auch Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) eine effektive Thera-piealternative oder -ergänzung zu den ACE-Hemmern zu sein. Eine Kombination mit einem ACE-Hemmer scheint auch deshalb günstig, da diese Medikamente an einem anderen Punkt im Renin-Angiotensin-System angreifen als die ACE-Hemmer. Während man bei den ARB bezüglich der Primärprävention noch keine zuverlässigen Empfehlungen geben kann, konnte der therapeutische Nutzen bei der Sekundärprävention nachgewiesen werden. So ist bei Typ 2-Diabetikern mit einer Mikroalbuminurie die Senkung der Proteinurie durch ARB mit der Senkung durch ACE-Hemmer vergleichbar. Durch die Gabe von 300 mg Irbesartan pro Tag über einen Zeitraum von zwei Jahren konnte das Fortschreiten von einer Mikroalbuminurie im Vergleich zur Kontrollgruppe (mit Placebo) zu einer klinisch manifesten Nephropathie signifikant vermindert werden. Die relative Risikoreduktion für das Auftreten einer diabetischen Nephropathie betrug hier 68 %128. Auch in Studien bei Typ 2-Diabetikern mit einer klinisch manifesten Nephropathie zeigte sich ein geringeres Fortschreiten zum terminalen Nierenversagen im Vergleich zu einer anderen antihypertensiven Therapie, bei der kein ARB verwendet wurde24, 102. Bei der IDNT-Studie wurden Typ 2-Diabetiker über einen Zeitraum von 2,6 Jahren entweder mit Irbesartan, Amlodipin oder Placebo behandelt, wobei bei gleicher Blutdrucksenkung durch die Gabe von Irbesartan in Bezug auf die kombinierten Endpunkte Entwicklung eines terminalen Nierenversagens, Tod oder Verdopplung des Serumkreatinins im Vergleich zur Gabe von Amlodipin eine Risikoreduktion von 23 % und im Vergleich zur Placebogabe von 20 % erzielt wurde102. In der RENAAL(Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)-Studie wurde bei 1.513 Typ 2-Diabetikern mit klinisch manifester diabetischer Nephropathie eine Therapie mit Losartan mit der Gabe von Placebo verglichen. Nach einer Beobachtungszeit von 3,4 Jahren war die Blutdrucksenkung in beiden Gruppen gleich effektiv, wobei bezüglich des kombinierten Endpunkts aus Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz, Tod oder Verdopplung des Serumkreatinins durch die Gabe von Losartan eine signifikante Risikoreduktion erzielt wurde. Auch in Bezug auf die Entwicklung einer dialysebedürftigen Niereninsuffizienz zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion nach Therapie mit Losartan um 28 %24. Neben der Möglichkeit als Therapiealternative zum ACE-Hemmer zeigen einige Studien auch, dass ein ARB durchaus eine sinnvolle Therapieergänzung zu einem ACE-Hemmer sein könnte. So konnte


DAHTA@DIMDI 19

in der CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study)-Studie demonstriert werden, dass durch eine Kombinationstherapie mit Linisopril (ACE-Hemmer) und Candesartan (ARB) bei Typ 2-Diabetikern nicht nur eine effektivere Blutdrucksenkung erzielt werden konnte als durch eine Therapie mit nur einer dieser beiden Substanzen, sondern auch die Albuminausscheidung im Urin effektiver reduziert werden konnte118. In der UKPDS-Studie wurden neben ACE-Hemmern Betablocker zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei Typ 2-Diabetikern untersucht. Nach einer Beobachtungszeit von 8,4 Jahren zeigten sich bei Typ 2-Diabetikern keine signifikanten Unterschiede zwischen der ACE-Hemmer-Gruppe und der Betablockergruppe bezüglich der Entwicklung mikrovaskulärer Komplikationen. Bei äquivalenter Blutdrucksenkung waren die renoprotektiven Befunde nahezu gleich168. In einer anderen Arbeit wurden beim Vergleich von Non-Dihydropyridin-Calciumantagonisten (Diltiazem, Verapamil) und ACE-Hemmern bei Typ 2-Diabetikern ebenfalls ähnliche positive Auswirkungen auf die Verminderung der Albuminurie demonstriert11. Im Gegensatz dazu zeigte sich in einer anderen Arbeit, dass durch Dihydropyridin-Calciumantagonisten (Amlodipin, Nifedipin u.a.) eine Albuminurie sich sogar verschlechtern und dass Fortschreiten sowohl einer diabetischen als auch einer nichtdiabetischen Nephropathie forciert werden kann10. Die Frage, welcher Blutdruckbereich bei Diabetikern angestrebt werden sollte, wird unter anderem durch die UKPDS-Studie untersucht168. Aufgrund dieser und anderer Interventionsstudien wurden von der American Diabetes Association (ADA) die in Tabelle 7 aufgeführten Therapieziele bezüglich der Blutdruckeinstellung bei Diabetikern gefordert5.

Tabelle 7: Empfohlene Blutdruckwerte bei Diabetikern.5 Status Zielwerte Keine Nephropathie < 135 – 140 / 85 mm Hg Mikroalbuminurie oder manifeste Nephropathie < 120 – 130 / 80 mm Hg

Zusammenfassend kann man sagen, dass beim Typ 1-Diabetes zur antihypertensiven Therapie aufgrund des nephroprotektiven Effekts mit einem ACE-Hemmer begonnen werden sollte. Sollte eine Kombinationstherapie notwendig werden, wäre eine Kombination zunächst mit einem ARB oder mit Diuretika zu empfehlen, da sie besonders die Wirksamkeit des ACE-Hemmers steigern. Daneben könnten zusätzlich noch Non-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten und ß1-selektive Betablocker gegeben werden106. Das gleiche Therapieschema wird auch für jüngere Typ 2-Diabetiker mit einer Mikroalbuminurie empfohlen, die nicht zu adipös sind. Bei Typ 2-Diabetikern mit Makroalbuminurie scheint aufgrund der Studienlage in Bezug auf das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie eine Therapie mit einem ARB empfehlenswert. Die antihypertensive Therapie bei älteren Typ 2-Diabetikern sollte sich vor allem nach den meistens vorhandenen Begleiterkrankungen richten106. In Tabelle 8 werden die Auswirkungen der einzelnen Substanzklassen der Antihypertensiva auf das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie zusammengefasst. Tabelle 8: Zusammenfassung der Auswirkungen der einzelnen Klassen antihypertensiver Medikamente auf die

Progression der diabetischen Nephropathie.179

Art des Antihypertensivums Effekt auf die Progression der diabetischen Nephropathie

ACE-Hemmer Positiv AT II-Antagonist Positiv Betablocker Positiv Alphablocker Unklar Kombinierte Alpha- / Betablocker Unklar Schleifendiuretika Unklar Thiaziddiuretika Unklar Dihydropyridin-Calciumantagonisten Unklar (ggf. sogar negativ) Non-Dihydropyridin-Calciumantagonisten Positiv Zentral wirksame Antihypertensiva Unklar

HBA1c = Glykiertes Hämoglobin.


20 DAHTA@DIMDI

Optimale Blutzuckereinstellung Im Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) wurde nachgewiesen, dass eine intensivierte Blutzuckereinstellung eine effektive Primärprävention bezüglich Entstehung und Verzögerung des Fortschreitens der diabetischen Nephropathie ist. So wurde durch eine intensivierte Insulintherapie bei Typ 1-Diabetikern eine Senkung des HbA1c von ca. 9 auf 7 % erzielt, was zu einer Risikoreduktion für eine Mikroalbuminurie von 40 % und eine manifeste Proteinurie von 56 % im Verlauf von 6,5 Jahren führte48, 162. Auch im Rahmen einer Metaanalyse, in der bei Typ I-Diabetikern der Effekt einer intensivierten gegenüber einer normalen Blutzuckerkontrolle bezüglich der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie verglichen wurde, konnte gezeigt werden, dass durch eine intensivierte Blutzuckerkontrolle die Albuminausscheidung im Urin vermindert werden konnte175. Ob dieser Effekt jedoch auch für die Typ 2-Diabetiker gilt, kann bislang nur vermutet werden, da die UKPDS zwar einen Trend zur geringeren Inzidenz einer Mikroalbuminurie bei Diabetikern mit Normoalbuminurie und intensivierter Insulintherapie zeigt, dieses Ergebnis jedoch nicht statistisch signifikant war169. In einer kleineren Studie bei japanischen Typ 2-Diabetikern konnte jedoch durch eine intensivierte Therapie ebenfalls ein positiver Effekt auf das Fortschreiten von einer Normoalbuminurie zur Mikroalbuminurie festgestellt werden158. Auch bezüglich der Sekundärprävention konnte ein positiver Effekt der intensivierten Insulintherapie gegenüber einer konventionellen Therapie nachgewiesen werden. So wurde beispielsweise in einer Studie eine signifikante Verringerung der Albuminausscheidung in der Gruppe mit der intensivierten Insulintherapie um 20 mg / 24 h ermittelt56. Aufgrund der aktuellen Datenlage werden von der ADA die in Tabelle 9 aufgeführten Therapieziele bezüglich der Blutzuckereinstellung bei Diabetikern empfohlen5.

Tabelle 9: Empfohlene Blutzucker- bzw. HbA1c-Werte bei Diabetikern.5

Zielwerte Zusätzliche Maßnahmen erforderlich bei

Nüchternblutzucker 80 - 120 mg / dl < 80 oder >140 mg / dl HbA1c < 7 % > 8 %

HBA1c = Glykiertes Hämoglobin.

Eiweißrestriktion In den letzten Jahren wurde mehrfach die Proteinrestriktion als Möglichkeit, das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie zu verzögern, untersucht26. Während eine Proteinrestriktion im Tiermodell das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie auch wirklich zu verzögern scheint, sind die Auswirkungen dieses Therapieansatzes bezüglich Überlebensrate und Fortschreiten der diabetischen Nephropathie beim Menschen noch eher unklar. Vor allem in größeren Studien konnte bislang kein Effekt der Proteinrestriktion auf die Abnahme der GFR nachgewiesen werden27, 129. In einer Metaanalyse wurde zwar suggeriert, dass durch eine Proteinrestriktion der Progress einer diabetischen Nephropathie verlangsamt werden kann, da eine Proteinrestriktion sowohl den Anstieg der Albuminausscheidung im Urin als auch den Abfall der GFR signifikant vermindere131. Diese Arbeit basiert jedoch auf fünf Studien mit insgesamt nur 108 Typ 1-Diabetiker12, 36, 50, 174, 182, die teilweise eine Normo- oder Mikroalbuminurie50 oder eine diabetische Nephropathie hatten. Die Validität dieser Studie ist sehr fraglich, da zwei dieser Studien nicht randomisiert waren und nur in einer der randomisierten Studien eine Intention-To-Treat-Analyse durchgeführt wurde. Außerdem nutzten alle Studien Surrogatparameter wie die Veränderung der Albuminausscheidung im Urin. Eine valide Bestimmung des Abfalls der GFR bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung verlangt eine reliable Methode zur Bestimmung der GFR, wiederholte Messungen der GFR und eine Nachverfolgung von mindestens zwei Jahren99. Nur drei der Studien50, 174, 182 verwendeten valide Marker der GFR (125 I-iothalamate und 51Cr-EDTA (Ethyene Diamine Tetraacetic Acid). In den anderen beiden Studien12, 36 wurde die Kreatinin-Clearance gemessen, die jedoch durch eine Proteinrestriktion und die renale Funktion beeinflusst wird. Daneben wurde in diesen beiden Studien nur eine Proteinrestriktion über 4,536 und 17 Monate12 gefordert. Alle fünf Studien untersuchten kleine Fallzahlen (die größte 35 Patienten182), und in einer Studie wurden 30 Patienten mit einer


DAHTA@DIMDI 21

Normo- oder Mikroalbuminurie eingeschlossen, obwohl die GFR unter diesen Bedingungen stabil blieb50. In zwei Arbeiten174, 182 war der arterielle Blutdruck bei den Patienten mit Proteinrestriktion niedriger als in der Kontrollgruppe, wobei in einer der beiden Veröffentlichungen174 während der Proteinrestriktion bei 50 % der Patienten die antihypertensive Therapie intensiviert oder neu begonnen wurde. Aufgrund der Vielzahl methodischer Schwächen ist daher die Aussagekraft der Metaanalyse in Frage zu stellen. In einer prospektiven, randomisierten Studie wurden insgesamt 82 Patienten mit einer diabetischen Nephropathie vier Jahre lang beobachtet65. Während die Patienten der Kontrollgruppe mit ihrer Ernährung im Durchschnitt 1,02 g / kg / 24 h Eiweiß zu sich nahmen, konsumierten die Patienten der Gruppe mit der forcierten Proteinrestriktion lediglich 0,89 g / kg / 24 h. Zur Dialyse, einer Nierentransplantation oder zum Tod kam es bei der Kontrollgruppe in 27 % der Fälle im Gegensatz zu 10 % der Patienten in der anderen Gruppe. Das relative Risiko, ein terminales Nierenversagen zu bekommen oder zu sterben, wurde mit 0,23 für die Patienten mit der geringeren Proteinaufnahme im Vergleich zur Kontrollgruppe angegeben. Während die Albuminurie in beiden Gruppen unverändert blieb, konnte durch die Ernährung in beiden Gruppen eine Verzögerung des Abfalls der GFR erzielt werden, wobei sich mit 3,9 ml / min / Jahr in der Kontrollgruppe und 3,8 ml / min / Jahr in der anderen Gruppe zwischen den beiden Patientengruppen kein signifikanter Unterschied zeigte. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass eine Proteinrestriktion die Prognose der Typ 1-Patienten mit fortgeschrittener diabetischer Nephropathie verbessert. Zur endgültigen Abklärung der Wirksamkeit dieses Therapieansatzes sollten jedoch noch größere randomisierte Studien (evtl. Multicenter) durchgeführt werden, wobei auch die Klärung des möglichen Wirkmechanismus dieser Therapie interessant wäre. Dennoch scheint aufgrund der derzeitigen Studienlage eine Proteinrestriktion von 0,8 bis 1,0 g / kg empfehlenswert, wobei der Einfluss auf das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie wesentlich geringer zu sein scheint als durch eine Normalisierung der Blutdruckwerte. Daneben muss bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz die Gefahr einer Malnutrition beachtet werden, die zu einer zunehmenden Muskelschwäche führen kann und außerdem ein prognostischer Faktor für die Überlebensrate in den ersten 90 Tagen nach Dialysebeginn sein soll90.

Sonstige Therapiemaßnahmen Da sowohl Infektionen als auch eine Dehydratation bei Patienten mit einer diabetischen Nephropathie zu einer akuten Verschlechterung führen können, sollten diese beiden Zustände aggressiv behandelt werden. Insbesondere Harnwegsinfekte sind bei Diabetikern häufig und können zu Papillennekrosen führen. Bei einigen Patienten kommt es durch die autonome Neuropathie zu einer Harnretention, die vor allem das Entstehen eines Harnwegsinfekts fördert. Aus diesem Grund sollte aktiv bei Diabetikern, insbesondere bei denen mit rezidivierenden Harnwegsinfekten, nach Blasenentleerungsstörungen gesucht werden, zumal die Harnwegsinfekte bei Diabetikern häufig asymptomatisch sind und die Niereninsuffizienz verschlimmern45. Daneben sollte soweit wie möglich die Verabreichung von Kontrastmittel bei Patienten mit einer fortgeschrittenen diabetischen Nephropathie vermieden werden. Falls eine Gabe dennoch erforderlich ist, sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Untersuchung erfolgen45. Während gezeigt werden konnte, dass eine verminderte Kochsalzzufuhr den Blutdruck signifikant senkt, wurden die blutdrucksenkenden Effekte einer Kochsalzrestriktion speziell bei Diabetikern noch nicht untersucht. Es zeigten sich aber erste Hinweise dafür, dass eine Kochsalzrestriktion eine Mikroalbuminurie positiv beeinflusst43, 71. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Diabetiker nicht nur zur Prophylaxe und Behandlung der diabetischen Nephropathie vor allem auf eine gute Einstellung des Blutdrucks und der Blut-zuckerwerte achten sollten. Daneben gilt es, auch andere kardiovaskuläre Risikofaktoren (wie das Rauchen oder eine Hyperlipidämie (siehe den Abschnitt „Risikofaktoren“) soweit wie möglich zu reduzieren.


22 DAHTA@DIMDI

Nierenersatzverfahren – Nierentransplantation Bei Patienten mit einer diabetischen Nephropathie ist zu empfehlen, dass zur Behandlung dieser Erkrankung frühzeitig ein Nephrologe miteinbezogen werden sollte, um einerseits die Nephropathie optimal zu behandeln und andererseits frühzeitig eine Dialyse oder eine anstehende Transplantation vorzubereiten. In Deutschland wurden am 31.12.02 insgesamt 56.881 Patienten mit einer Dialyse versorgt. Von den unterschiedlichen Dialyseverfahren wird am häufigsten die Hämodialyse mit einem Anteil von 84,7 % durchgeführt. Die Hämodiafiltration wird bei 9,7 %, die Peritonealdialyseverfahren bei 4,7 % und die Hämofiltration bei lediglich 0,9 % der Dialysepatienten angewendet. 2002 wurden insgesamt 14.358 Patienten, wovon 36 % Diabetiker waren, zum ersten Mal in Verfahren der chronischen Nierenersatztherapie aufgenommen. Dies entspricht einer Inzidenz von 174 pro einer Million Einwohner53. Die 36 % Diabetiker unterteilten sich wiederum in 32 % Typ 2-Diabetiker und 4 % Typ 1-Diabetiker. Das Übergewicht der Typ 2-Diabetiker ist durch die deutlich höhere Prävalenz dieses Diabetestyps und die verbesserte Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen mit daraus folgender Lebensverlängerung der Patienten bedingt. Im Zeitraum von 1984 bis 1994 hat sich die Anzahl dialysepflichtiger Diabetiker nahezu vervierfacht. Insgesamt gab es laut der QuaSi-Niere gGmbH am 31.12.02 in Deutschland von den Dialysepatienten 22 % (ca. 12.500), die aufgrund einer diabetischen Nephropathie dialysiert wurden. Hiervon fielen 17 % auf die Typ 2- und 5 % auf die Typ 1-Diabetiker. Die deutlich höhere Inzidenz der Typ 2-Diabetiker im Vergleich zur Prävalenz des terminalen Nierenversagens ist am ehesten auf die schlechte Prognose aufgrund der multiplen Begleiterkrankungen dieser Diabetesart zurückzuführen. Der prozentuale Anteil der Typ 1-Diabetiker ist dagegen mit 5 % sowohl bei Inzidenz als auch bei Prävalenz relativ konstant53. Vor der Möglichkeit einer Nierenersatztherapie und dem Beginn einer frühen und aggressiven antihypertensiven Therapie betrug bei dieser Erkrankung die durchschnittliche Lebenserwartung fünf bis sieben Jahre, wobei zwei Drittel der Patienten an einer Urämie starben und nur ein Fünftel an einer kardiovaskulären Erkrankung7, 91. Trotz der heutigen Therapieoptionen haben Patienten mit einer diabetischen Nephropathie eine deutlich erhöhte Mortalität bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen und einem terminalen Nierenversagen verglichen mit Patienten ohne eine diabetische Nephropathie101, 113, 127, 141. Die Überlebensrate bei diabetischen Patienten mit einer Nierenersatztherapie hat sich jedoch in der letzten Zeit deutlich verbessert. Aufgrund der Tendenz zur Flüssigkeitsretention sollte bei diesen Patienten frühzeitig mit einer Hämodialyse begonnen werden. Ein Nierenersatzverfahren sollte spätestens bei einer GFR von 15 ml / min eingesetzt werden, wobei bei Vorliegen urämischer Symptome der Beginn vorgezogen werden sollte. Bei dieser Behandlungsform liegt die Fünfjahresüberlegensrate bei den 45- bis 54-jährigen bei 38 % und bei den 55- bis 64-jährigen bei 31 %. Laut der QuaSi Niere GmbH betrug das kumulative Überleben nach vier Jahren Ende 2000 für Diabetiker ca. 55 %45, 53. Die ambulante kontinuierliche Peritonealdialyse hat eine ähnliche Überlebensrate wie die Hämodialyse. Sie ist aber günstiger, vermeidet rasche Volumenschwankungen, benötigt keinen Gefäßzugang und erlaubt den Patienten eine weitgehende Unabhängigkeit. Sie ist zu empfehlen für Ältere und Patienten mit einer KHK, einer schweren autonomen Neuropathie oder einer Sehschwäche. Insulin kann direkt in die Dialyseflüssigkeit verabreicht werden und wird durch das Pfortadersystem absorbiert. Die häufigste Komplikation dieses Verfahrens ist die Peritonitis, die aber auch nicht häufiger als bei Nichtdiabetikern vorkommt107. Die Nierentransplantation ist überwiegend jüngeren Patienten (< 60 Jahre) vorbehalten und erfolgt im besten Fall von lebenden Organspendern. Insgesamt sind Lebensqualität und -erwartung nach Nierentransplantation besser. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt mittlerweile bei Lebendspenden über 80 % und bei Spenden von verstorbenen Patienten über 60 %. Auch die transplantierten Nieren entwickeln typische histologische Merkmale einer diabetischen Nephropathie, wobei der Schweregrad deutlich variiert45.


DAHTA@DIMDI 23

5.1.1.8 Kosten Seit einigen Jahren kommt es in Deutschland durch das Krankheitsbild der diabetischen Nephropathie zu einer ausgeprägten Kostenbelastung. So werden in Europa bereits ca. 8 % des Budgets für das Gesundheitswesen für Diabetiker ausgegeben, wovon mit 80 % der Großteil vor allem Komplikationen dieser Erkrankung betrifft. In einer Studie wurden 1998 volkswirtschaftliche Gesamtkosten des Typ 2-Diabetes von 31,4 Milliarden DM (16,1 Milliarden €) pro Jahr ermittelt, wovon 18,5 Milliarden DM (9,3 Milliarden €) die gesetzlichen Krankenkassen (GKV) bezahlen mussten. In Deutschland haben alle Diabetiker, die aufgrund einer diabetischen Nephropathie dialysebedürftig werden, eine Dialysemöglichkeit. Gerade die Dialyseverfahren nehmen einen großen Anteil der Kosten in Anspruch. So betrugen 1996 pro Patient die GKV-Ausgaben für Dialyseverfahren bei

Kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse 66.289 DM (33.893 €) Kontinuierlicher zyklischer Peritonealdialyse 81.229 DM (41.532 €) Intermittierend stationärer Peritonealdialyse 120.234 DM (61.475 €) Hämodialyse im Dialysezentrum 83.492 DM (42.689 €) Hämodialyse teilstationär 134.912 DM (68.979 €) Hämodialyse zu Hause 51.226 DM (26.191 €) In Deutschland wurden am 31.12.02 insgesamt 56.881 Patienten mit Dialyseverfahren behandelt. Ca. 22 % von diesen sind Diabetiker. Wenn man davon ausgeht, dass pro jährliche Behandlung ca. 40.000 € bezahlt werden müssen, fallen allein für dieses Therapieverfahren an direkten Kosten ca. 500.000.000 € an. Dabei bleiben die indirekten Kosten noch unberücksichtigt37, 53. Im Vergleich zu den enormen Kosten der Diabetiker, die ein Dialyseverfahren benötigen, wurden die Kosten für die anderen Diabetiker 1998 mit ca. 9.000 DM (4.600 €) pro Jahr angegeben37. Diese Zahlen verdeutlichen das extreme Einsparpotential, das durch eine Verzögerung des Fortschreitens der diabetischen Nephropathie und vor allem durch das Verhindern einer terminalen Niereninsuffizienz bei Diabetikern erreicht werden könnte.

5.1.2 Beschreibung der Technologie

5.1.2.1 Physiologie der Albuminurie Die glomeruläre Filtrationsbarriere setzt sich aus dem Endothel, der GBM und den Podozyten mit dem Schlitz-Diaphragma zusammen. Trotz einer extremen Durchlässigkeit für Wasser und kleine gelöste Teilchen schränkt die glomeruläre Kapillarmembran in Abhängigkeit von Größe, Ladung und Form effektiv die Durchgängigkeit von Plasmaproteinen in das glomeruläre Ultrafiltrat ein25, 87. Die Entwicklung einer Albuminurie kennzeichnet gewöhnlich den Verlust der Permselektivität der glomerulären Kapillarwand, was durch eine glomeruläre Erkrankung (z.B. diabetische Glomerulopathie) bedingt ist120. In den letzten Jahren wurde die Permselektivität der GBM intensiv untersucht, indem fraktionierte Clearances von nicht löslichen, geladenen oder ungeladenen Polymeren von bestimmter Größe bestimmt wurden (z.B. Dextrane)34. Bei klinischen Untersuchungen wurde das Verhältnis zwischen den fraktionierten Clearances von verschiedenen endogenen Makromolekülen als Index für die größen- und ladungsselektiven Eigenschaften der glomerulären Kapillarmembran bei Gesunden und Kranken verwendet46. Verschiedene Modelle für die Größenselektivität der glomerulären Kapillarmembran wurden vorgeschlagen. So konnte gezeigt werden, dass die fraktionierte Clearance unabhängig von dem molekularen Radius negativ geladener Dextrane viel kleiner als die neutraler Dextrane ist33, wohingegen die fraktionierte Clearance von positiv geladenen Dextranen vergrößert ist18. Dieses Modell konnte auch beim Menschen bestätigt werden und lässt vermuten, dass die Zelloberfläche und die BM negative


24 DAHTA@DIMDI

Ladungen enthalten, die für eine elektrostatische Barriere für die Filtration von Albumin oder anderen Polyanionen sorgen. Auch die anatomischen Strukturen und die funktionellen Mechanismen, die für die permselektiven Eigenschaften der glomerulären Kapillarmembran verantwortlich sind, wurden in den letzten Jahren ausführlich untersucht. Eine Größenselektivität wurde an Präparationen von isolierten BM dokumentiert32. Anionische Seiten konnten an der Oberfläche von Endothel- und Epithelzellen sowie an der GBM nachgewiesen werden31, 87. In in vivo Studien wurde die Bedeutung der Epithelzellen und des Schlitz-Diaphragmas für die permselektiven Eigenschaften der glomerulären Kapillarmembran unterstrichen17, 97. Sowohl bei Typ 1- als auch bei Typ 2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie und diabetischer Nephropathie wurde eine abgeschwächte Permselektivität bedingt durch Veränderungen der Größen- und / oder Ladungs-Selektivität demonstriert147, 181. Die Ultrafiltration von Makromolekülen wird nicht nur durch die permselektiven Eigenschaften der glomerulären Kapillarwand, sondern auch durch renale hämodynamische Faktoren beeinflusst8. Eine Erhöhung der glomerulären Plasmaflussrate und der transkapillären Druckdifferenz führt auch zu einer Zunahme der Clearance der Makromoleküle. Nach der glomerulären Ultrafiltration werden diese normalerweise reabsorbiert (90 %)119, wobei auch die tubuläre Reabsorption durch die Ladung der Moleküle beeinflusst wird und beim Diabetes abnimmt35, 165. Da die tubuläre Proteinresorption jedoch schnell gesättigt ist und bereits unter normalen Umständen mit nahezu maximaler Kapazität arbeitet, kommt es bei stark erhöhter Plasmakonzentration filtrierbarer Proteine zu einem Überschreiten der tubulären Resorptionskapazität, sodass die Proteine im Urin erscheinen122.

5.1.2.2 Testverfahren und Kosten Die Mikroalbuminurie ist der erste klinische Marker einer diabetischen Nephropathie, weshalb spezifische Messverfahren zur Bestimmung des Albumins entwickelt wurden, nicht zuletzt auch deshalb, da die Standardmethoden zur Ermittlung von Proteinen im Urin zu wenig sensitiv sind. Außerdem konnte ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Albuminausscheidung im Urin und dem Vorhandensein einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung nachgewiesen werden. So betrug bei erhöhtem Albumin / Kreatinin-Verhältnis das relative Risiko, eine ischämische Herzerkrankung zu entwickeln, 2,3. Insbesondere bei Diabetikern nehmen das Risiko für die kardiovaskuläre Morbidität und die Mortalität um ein Vielfaches zu22, 84, 95. Es konnte gezeigt werden, dass bei Typ 1-Diabetikern mit diabetischer Nephropathie das relative Risiko zehnmal größer ist, eine koronare Herzerkrankung (KHK), einen Schlaganfall oder eine andere kardiovaskuläre Erkrankung zu bekommen als bei Typ 1-Diabetikern ohne Nephropathie166. In einer anderen Arbeit war die relative Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit IDDM und diabetischer Nephropathie 37-mal höher22. Die Mikroalbuminurie hat demnach nicht nur bei der Diagnostik der diabetischen Nephropathie eine entscheidende Bedeutung, sondern gilt außerdem als prognostischer Wert für die Mortalität und die Morbidität bei Diabetikern sowie in der anderen Bevölkerung, wo es mit dem metabolischen Syndrom (u.a. arterielle Hypertonie, Adipositas, Hyperlipoproteinämie, Glukoseintoleranz und KHK) verbunden ist49. Die Methoden, die für das Screening einer Mikroalbuminurie empfohlen werden, werden in Tabelle 10 aufgeführt. Die Normalwerte dieser Verfahren werden in Tabelle 11 angegeben.

Tabelle 10: Methoden zum Screening einer Mikroalbuminurie.192

Bestimmung des Albumin / Kreatinin-Quotienten in einer spontan gelassenen Urinprobe (am besten Morgenurin). 24 h – Sammelurin mit Bestimmung von Albumin sowie Kreatinin in Serum und Urin (gleichzeitige Bestimmung der

Kreatinin-Clearance. Kurzzeitsammlung des Urins (z.B. über Nacht) zur Bestimmmung der Albuminausscheidungsrate.

Tabelle 11: Normalwerte des Albumins.78

Albuminkonzentration im Urin: < 20 mg / l Albumin / Kreatinin-Verhältnis: < 30 mg /g

Albuminausscheidungsrate (AER): < 20 μ /min oder < 30 mg / d

In der Praxis wird von diesen Methoden am häufigsten die Bestimmung des Albumin / Kreatinin-Quotienten in einer spontan gelassenen Urinprobe durchgeführt. Denn diese Untersuchung ist insbesondere für die Patienten mit dem geringsten Aufwand verbunden und weniger fehleranfällig


DAHTA@DIMDI 25

als die beiden anderen Methoden. Außerdem korreliert das Ergebnis sehr gut mit der Gesamtproteinmenge im 24 h - Sammelurin. Durch den Bezug auf das Kreatinin kann der Messwert bezüglich eines stark verdünnten oder sehr konzentrierten Harns korrigiert werden. Die National Kidney Foundation betrachtet die AER und das Albumin / Kreatinin-Verhältnis als gleichwertig39. Aufgrund der Variabilität der Albuminausscheidung im Verlauf eines Tages sollte der Spontanurin möglichst vom ersten Morgenurin stammen66, da es unter anderem durch eine vermehrte körperliche Aktivität, Infekte (insbesondere der Harnwege), hypertone Blutdruckwerte oder eine Herzinsuffizienz zu einer vermehrten Albuminausscheidung kommen kann106. Zur Albuminbestimmung im Urin gibt es verschiedene Verfahren. Die sehr schnell und einfach durchführbare Urinanalyse mittels Standardteststreifen ist häufig erst bei einer Proteinurie von > 300 mg / g positiv und zeigt demnach erst das Stadium der klinisch manifesten diabetischen Nephropathie an. Außerdem sind diese Tests sehr störanfällig. So kann es, da die Messung meistens auf einem pH-abhängigen Indikator-Farbstoff beruht, bei sehr alkalischem Urin zu falsch positiven Werten kommen. Daneben wird bei dieser Messung gewöhnlich die Proteinkonzentration bestimmt, die abhängig vom spezifischen Gewicht des Urins ist und daher bei konzentriertem Urin falsch positiv und bei verdünntem Urin fasch negativ ausfällt. Aus diesem Grund wurden zur Bestimmung der Mikroalbuminurie genauere Messverfahren entwickelt. Vor einigen Jahren wurden Teststreifen (u.a. Micral-Test) entwickelt, die zum Teil eine recht hohe Sensitivität (95 %) und Spezifität (93 %) haben sollen. Dabei schwanken die Werte je nach Testsstreifen der Eigenschaften sehr. So werden bei diesen semiquantitativen Messverfahren in einer Übersichtsarbeit bezüglich der Sensitivität Werte zwischen 51 und 100 % sowie bezüglich der Spezifität zwischen 21 und 100 % angegeben148. Demnach sollte auf diese nur dann zurückgegriffen werden, wenn keine Möglichkeit zur Durchführung der anderen, genaueren Messmethoden besteht179. Ein Nachteil dieser semiquantitativen Tests ist außerdem, dass die Bestimmung der verschiedenen Levels der Mikroalbuminurie deutlich eingeschränkt ist und sich dieser Test daher insbesondere zur Beurteilung des Verlaufs einer Mikroalbuminurie nicht eignet. Ein weiteres Problem bei dem Nachweis der Mikroalbuminurie mit der Teststreifenmethode ist die Tatsache, dass es neben dem immunreaktiven Albumin, das an die Teststreifen auf immunologischer Basis bindet, auch nichtimmunreaktives Albumin existiert. Ein sicherer Nachweis dieser Proteine gelingt bislang jedoch nur im Labor39. Daneben fordert die ADA für semiquantitative oder quantitative Screeningmethoden bezüglich der Mikroalbuminurie eine Sensitivität von größer als 95 %. 2002 konnte die ADA keine veröffentlichte Studie finden, in der diese Kriterien bei einem Teststreifen erfüllt wurden145. Die Messung der Mikroalbuminurie ist quantitativ nur mit speziellen, empfindlichen Methoden, wie »enzyme-linked immuno sorbent assay« (ELISA) oder Radioimmunoassay (RIA) möglich. Derzeit werden jedoch trotz der oben aufgeführten Schwächen hauptsächlich zunächst Suchtests mit semiquantitativen Verfahren, wie Micral II oder Mikrobumin, verwendet. Im Folgenden werden die verschiedenen Messmethoden des Mikroalbumins aufgeführt: Testverfahren Labormethoden (RIA, ELISA, Turbidimetrie) Probenart Morgen-, Spontanurin148 Messverfahren ELISA, RIA, Turbidimetrie (Trübungsmessung) Sensitivität: RIA, ELISA (Morgenurin) 70 bis 100 %148, Kosten ELISA-Laborkosten: 3,44 € - 15,30 € (4,50 $ - 20 $81; 1 $ = 0,765 €)) Sonstiges


26 DAHTA@DIMDI

Testverfahren A Labormethoden (high pressure liquid chromatography, HPLC) Probenart Morgen-39, Sammelurin148 Messverfahren Chomatographie Sensitivität 100 %39 Kosten Laborkosten: etwa 7,65 € (10 $ pro Untersuchung39, 1 $ = 0,765 €76) Sonstiges HPLC kann sowohl immunreaktives als auch nichtimmunreaktives Albumin messen39. Testverfahren Micral-Test II® Probenart Spontan-78, Morgen-78, Sammelurin148 Messverfahren Immunologischer Test auf Teststreifenbasis78 Sensitivität Morgen- 63 bis 100 %148, Nachtsammelurin 82 %148 Kosten 2 € je Teststreifen78 Sonstiges Der Micral-Test II erlaubt eine semiquantitative Abschätzung der Albuminkonzentration. Testverfahren Microalbustix® Probenart 24 Stunden Urin39, Spontanurin76 Messverfahren Immunologischer Test auf Teststreifenbasis Sensitivität 82,6 %39 Kosten 1,60 € pro Teststreifen74 Sonstiges Semiquantitative Bestimmung von Albumin (0 bis 200 mg / dl) und Kreatinin

(10 bis 300 mg / dl) 25 Teststreifen39 Testverfahren Mikrobumin-Test® Probenart Morgen-, Spontanurin148 Messverfahren Schnelltest auf nichtimmunologischer Basis78 Sensitivität 51 bis 100 %148 Kosten 1,12 € je Teststreifen74 Sonstiges Testverfahren Eiweiß-Teststreifen Combur-Test® und Albustix® Sonstiges Hierbei handelt es sich um Eiweißteststreifen, die lediglich zum Vortesten bzw. zum Ausschluss einer Makroalbuminurie geeignet sind. Bezüglich des Albuminuriescreenings haben sie keine Relevanz78

5.2 Fragestellung - Welchen Stellenwert hat die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bezüglich Vorsorge

und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie? a) Bei Typ 1-Diabetikern b) Bei Typ 2-Diabetikern

- Wann sollte zur Vorsorge und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie eine Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin erfolgen?


DAHTA@DIMDI 27

a) Bei Typ 1-Diabetikern b) Bei Typ 2-Diabetikern



5.3.1 Methodik Mit der Literatursuche sollten gezielt Leitlinien, HTA-Dokumente, Übersichtsarbeiten (insbesondere systematische Übersichtsarbeiten), kontrollierte Studien, sonstige klinische Studien sowie Datenerhebungen in Deutschland ermittelt werden, die sich mit der Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern beschäftigen. Es wurde eine breit angelegte systematische Literaturrecherche in den Datenbanken PSYCINFO, PSYNDEX, EMBASE, EMBASE Alert, Int. Health Technology Assessment, MEDLINE, MEDLINE ALERT, SCISEARCH, SOCIAL SCISEARCH, GEROLIT, Heclinet, AMED, Biosis Prev AB, Biotechnobase, Elsevier Biobase, Ethmed, Euroethics, SOMED, DARE, NEED und INAHTA sowie der Cochrane Library (1998 bis 2004) durchgeführt. Des Weiteren wurden die Referenzlisten der bestellten Artikel, von Übersichtsartikeln, Fachbüchern und Kongressbänden ausgewertet. Durch Handsuche wurden außerdem Supplements und Sonderhefte diabetologischer und nephrologischer Fachzeitschriften nach weiteren relevanten Publikationen durchsucht. Insbesondere Leitlinien und zum Teil auch noch Arbeiten, die nach Durchführung der Literaturrecherche publiziert wurden, wurden durch eine ausführliche Internetrecherche ermittelt. Die genaue Suchstrategie der systematischen Literaturrecherche ist im Anhang aufgeführt. Die Publikationen wurden auf ihre methodische Qualität (u.a. Dokumententyp, Evidenzgrad, Suchstrategie, methodische Mängel, Systematik, Plausibilität und Transparenz) überprüft und mussten folgenden, vordefinierten Einschlusskriterien genügen: Aus dem Titel oder der Zusammenfassung der Veröffentlichung musste hervorgehen, dass die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie wesentlicher Bestandteil der Arbeit ist. An die methodische Qualität der Studien wurden die Mindestanforderungen einer präzisen experimentellen Fragestellung sowie möglichst einer Nachvollziehbarkeit von Informations-gewinnung, Datenauswertung und Ergebnisinterpretation gestellt. Die Informationssynthese der Studien, die das Screening behandeln, erfolgt qualitativ beschreibend und bei den Leitlinien als tabellarische Zusammenstellung. Auf eine solche Darstellung der Übersichtsarbeiten, Metaanalysen und Einzelstudien wurde wegen der Unvollständigkeit der Daten bezüglich der in der Tabelle geforderten Unterpunkte verzichtet. Aufgrund des unmittelbaren Zusammenhangs zwischen der Durchführung eines Screenings und den sich daraus ergebenden therapeutischen Konsequenzen wurden außerdem verschiedene Therapiestudien ausgewertet und qualitativ beschrieben. Ihre Beurteilung erfolgt getrennt nach Studien zum Typ 1- und Typ 2-Diabetes. Da in einigen Arbeiten sowohl über Typ 1- als auch Typ 2-Diabetiker berichtet wird, werden diese Arbeiten einerseits bei den Studien zum Typ 1-Diabetes und andererseits bei den Untersuchungen zum Typ 2-Diabetes angegeben. Dies wird trotz der in einigen Fällen auftretenden Redundanz gemacht, um die Darstellung übersichtlicher zu gestalten. Die unten aufgeführten Literaturstellen sind eingeteilt in HTA-Berichte, Leitlinien, Übersichtsarbeitsartikel und Einzelstudien. Die Nennung erfolgt in alphabetischer Reihenfolge. Nur bei den Leitlinien wurde wegen seines zusammenfassenden Charakters der Leitlinien-Clearingbericht vorangestellt.


28 DAHTA@DIMDI

5.3.2 Ergebnisse und Diskussion Unter den bearbeiteten 2.792 Publikationen befinden sich fünf Metaanalysen und Übersichtsarbeiten, ein Leitlinien-Clearingbericht (bezüglich 18 internationaler Leitlinien) und vier Leitlinien, die den Einschlusskriterien zum Diabetes mellitus Typ 1 entsprechen. Zum Thema Typ 2-Diabetes und Screening auf Mikroalbuminurie wurden ein HTA-Bericht, sieben Metaanalysen, ein Leitlinien-Clearingbericht (bezüglich 17 internationaler Leitlinien) und sieben Leitlinien ermittelt, die die Einschlusskriterien erfüllen.

5.3.2.1 Publikationen zum Diabetes mellitus Typ 1

Leitlinien zum Diabetes mellitus Typ 1 Leitlinien-Clearingbericht: Diabetes mellitus Typ 1. Band 15 der äzq-Schriftenreihe aus dem Jahr 2003.203 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um einen Clearingbericht, der sich mit der Qualität von Leitlinien zum Diabetes mellitus Typ 1 auseinandersetzt. Folgende Leitlinien wurden in dem Clearingbericht berücksichtigt:

- American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American College of Endocrinology. Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: The AACE system of intensive diabetes self-management. In: Endocr Pract (2002), Nr. 8, S. 40-82.

- American Diabetes Association: Clinical practice recommendations. In: Diabetes Care (2003), Nr. 2 (1), S. 1-156.

- Canadian Diabetes Association: Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada. In: CMAJ (1998), Nr. 159 (8), S. 1-29.

- Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG): Therapie der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1. In: Diabetes und Stoffwechsel (2003), Nr. 12 (2), S. 49-66.

- European Diabetes Policy Group, International Diabetes Federation: Guidelines for diabetes care: A desktop guide to type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. 1998, http://www.Staff.newcastle.ac.uk/phillip.home/t1dg1998.htm (März 2004)

- Fachkommission Diabetes Sachsen: Praxisleitlinien Diabetes mellitus. In: Diabetes mellitus Typ 1. 4th edition. 2002. http://www.imib.med.tu-dresden.de/diabetes/leitlinien/index.htm (März 2004)

- Finnish Medical Society Duodecim: Insulin treatment of type 1 diabetes. 2002. http://www.ebm-guidelines.com (März 2004)

- International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes: Consensus guidelines 2000. ISPAD consensus guidelines for the management of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. 2000, ISBN 90-5698-029-7.

- Massachusetts Department of Public Health: Massachusetts guidelines for adult diabetes care. Diabetes Control Program. 2001. http://www.state.ma.us/dph/fch/diabetes/guide.htm (März 2004)

- Ministry of Health Signapore, National Medical Research Center: Clinical Practice Guidelines. Diabetes mellitus. 1999. http://www.gov.sg/moh/Pub/cpg/diabetes.pdf (März 2004)

- New Zealand Guidelines Group: Primary care guidelines for the management of core aspects of diabetes care. 2000. http://www.nzgg.org.nz/library/gl_complete/diabetes/referral.cfm (März 2004)

- NSW Department of Health: Principles of care and guidelines for the clinical management of diabetes mellitus. North Sydney: NSW Department of Health. 1999. http://www.health.nsw.gov.au/public-health/diabetes/diabguid.htm (März 2004)


DAHTA@DIMDI 29

- Ontario Program for Optimal Therapeutics: Ontario guidelines for the pharmacotherapeutic management of diabetes mellitus. 2000. No URL available.

- Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Management of Diabetes: a national clinical guideline. 2001. http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/55/index.html (März 2004)

- State of Florida Agency for Health Care Administration: Diabetes medical practice guidelines. 2001. http://www.fdhc.state.fl.us/diabetes/master_files/Diabetes_Guideline.htm (März 2004)

- Vermont Program for Quality in Health Care: Recommendations for management of patients with diabetes in Vermont. 2002. http://www.vpqhc.org/ClinicalGuides/diabetes/index.htm (März 2004)

- Veterans Health Administration / Department of Veterans Affairs: Clinical practice guideline for the management of diabetes mellitus in the primary setting. 1999. http://www.Oqp.med.vs.gov/cpg/DM/DM_base.htm (März 2004)

- Wisconsin Diabetes Advisory Group: Essential diabetes mellitus care guidelines. 2001. http://www.dhfs.state.wi.us/health/diabetes/DBMCGuidelns.htm (März 2004)

b) Fragestellung / Thematik Ziel dieses Clearingverfahrens ist die „Darstellung von Transparenz, Praktikabilität, Wissenschaftlichkeit und Wirtschaftlichkeit“ von Leitlinien. Leitlinien, die als „wichtig“ erachtet wurden, wurden anhand von vorab festgelegten Kriterien bewertet. c) Methodik Eine standardisierte Methode wird in dem Bericht vorgestellt. Nachdem das Thema des Clearingberichts ausgewählt wurde, wurden die Experten und Vorsitzenden bestimmt sowie ein zeitlicher und inhaltlicher Rahmen festgelegt. Leitlinien wurden recherchiert sowie formal und inhaltlich bewertet. Eine Formulierung des Berichts wurde verabschiedet und ein Abschlussbericht verfasst. Die Bewertung der Leitlinien erfolgte nach unterschiedlichen Kriterien: Die methodische Qualität und die inhaltliche Qualität wurden getrennt voneinander betrachtet. Insgesamt werden in diesem Clearingbericht 18 internationale Leitlinien bewertet. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie beziehen: Das Intervall des Screenings auf Mikroalbuminurie wird in den Leitlinien auf ein Jahr angesetzt, solange keine Mikroalbuminurie festgestellt wurde. Bei Vorhandensein einer Albuminurie sollte je nach Nephropathiestadium zwei- bis viermal jährlich die AER gemessen werden. Bezüglich des Beginns des Albuminscreenings und der Festlegung der Grenzwerte wird auf eine kontroverse Diskussion verwiesen. Folgende Altersangaben und Grenzwerte werden zitiert: Fünf Jahre nach Diagnose des Diabetes mellitus Typ 1, im Alter von elf Jahren oder mit Einsetzen der Pubertät sollte mit dem Screening begonnen werden, je nachdem was eher erreicht wird. Bei Feststellung des Diabetes mellitus Typ 1 in der Pubertät sollte das Albuminuriescreening zwei Jahre danach beginnen und auch hier jährlich wiederholt werden. Bei der Höhe der grenzwertigen Albuminausscheidung werden 20 mg / l Albuminkonzentration im Morgenurin zitiert. e) Beurteilung Dieser Clearingbericht analysiert nach festgesetzten und definierten Kriterien 18 internationale Leitlinien. Ein Ergebnis in Form einer „Leitlinien-Synthese“ gibt es nicht. Hauptsächliche Bestandteile sind die formale Erstellung und die Darstellung der Leitlinien. Eine inhaltliche Bewertung der in den einzelnen Leitlinien getroffenen Aussagen wird nicht durchgeführt, sodass hier die inhaltliche Qualität von Beispiel zu Beispiel unterschiedlich ist.


30 DAHTA@DIMDI

California Department of Health Services, Diabetes Control Program: Basic guidelines for diabetes care. Sacramento (CA): California Department of Health Services, Diabetes Control Program; 2003-04 Jan. http://www.caldiabetes.org/pdf/Basic_Guidelines_Packet_2004.pdf (März 2004).185 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Diese Leitlinie befasst sich mit dem Umgang mit Typ 1- und Typ 2-Diabetikern. Inhaltlich handelt es sich um eine Managementleitlinie. Die Leitlinie beschäftigt sich umfassend mit pädiatrischen und internistischen Themenbereichen. Es werden Empfehlungen ausgesprochen, die sich auf physikalische und psychische Parameter beziehen. Des Weiteren werden Referenzwerte für Laborparameter ausgesprochen und Einschränkungen zu möglichen Interventionen gemacht. b) Fragestellung / Thematik Die Zielsetzung dieser Leitlinie ist das optimale Management des Patienten mit Diabetes mellitus. Es werden umfassende Referenzbereiche sowohl für Erwachsene als auch für pädiatrische Patienten angegeben. c) Methodik Die Leitlinie wurde von einer privaten non-profit Organisation erstellt. Die Zusammenstellung der Gruppe ist organisatorisch beschrieben und die Verantwortlichen werden namentlich genannt. Die Zusammenfassung der Ergebnisse erfolgte in einem „Systematic Review”. Die Evidenzgrade wurden wie folgt eingeteilt: A = Evidenz von randomisierten kontrollierten Studien. B = Evidenz von Kohorten- oder Fallkontrollstudien. C = Evidenz von qualitativ schlecht kontrollierten oder nicht kontrollierten Studien,

Expertenmeinungen, klinischen Erfahrungen oder Konsensusmeinungen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern beziehen. Auf dieser Datenbasis wird folgende Empfehlung ausgesprochen: Die Mikroalbuminurie (hier gemessen als Albumin / Kreatinin-Quotient) soll bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 fünf Jahre nach der Erstdiagnose erstmals untersucht werden, dann in einem jährlichen Abstand, bis eine Proteinurie nachgewiesen wird. e) Beurteilung Die Empfehlungen der California Diabetes Prevention and Control Program zu dem Thema Mikroalbuminurie sind durch die verwendete Literatur nachzuvollziehen. Dass ein Screening nicht losgelöst von der Therapieoption zu sehen ist, wird in der Diskussion ausführlich erörtert. Hasslacher, C; Gandjour, A; Redaelli, N; Bretzel, RG; Danne, D; Ritz, E; Sawicki, P; Walter, H: Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft. Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie. Stand Juli 2000 (ISBN 3-933740-15-0).192 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie der DDG. Zu jeder Empfehlung sind die entsprechende Studie und ein Evidenzgrad angegeben. b) Fragestellung / Thematik Die Empfehlungen der Leitlinie beziehen sich auf Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie. c) Methodik Die Leitlinie ist von der DDG entwickelt worden. Die Methode der Erarbeitung wird in dieser Leitlinie beschrieben, es existieren ein Literaturanhang mit Evidenzgradeinteilung der Quellen und daraus resultierend Evidenzgrade für die Empfehlungen.


DAHTA@DIMDI 31

Die Bewertung der publizierten Literatur wird gemäß ihrer wissenschaftlichen Aussagekraft in folgende Evidenzklassen eingeteilt: Ia = Evidenz aufgrund von Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien. Ib = Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie. IIa = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne Randomisierung. IIb = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, nicht- randomisierten und nicht kontrollierten klinischen Studie, wie

z.B. Kohortenstudien. III = Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller, deskriptiver Studien, wie z.B. Vergleichs-, Korrelations- und Fallkontrollstudien. IV = Evidenz aufgrund von Berichten der Expertenausschüsse oder Expertenmeinungen und / oder klinischer Erfahrung

anerkannter Autoritäten. Die Autoren gewichten die Empfehlungen mit Härtegraden: A = Evidenzklasse Ia, Ib oder aus klinischer Sicht erstrangig. B = Evidenzklassen IIa, IIb, III oder aus klinischer Sicht zweitrangig. C = Evidenzklasse IV oder aus klinischer Sicht drittrangig. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse werden hier nur insoweit referiert, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie beziehen. „Die diabetische Nephropathie ist eine Komplikation sowohl bei Typ 1- als auch bei Typ 2-Diabetikern.“ „Das Risiko, eine diabetische Nephropathie zu entwickeln, ist bei Typ 1- und Typ 2-Diabetikern gleich hoch.“ „20-30 % aller Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes entwickeln eine Nephropathie.“ „Erstes klinisches Zeichen einer diabetischen Nephropathie ist eine Mikroalbuminurie (Auftreten von mehr als 30 mg Albumin im 24-Stunden-Urin).“ „Bei Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes entwickelt sich eine Makroalbuminurie innerhalb von 10 bis 20 Jahren nach Diagnosestellung.“ „Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes sollte das Screening nach dem 5. Jahr nach Diagnosestellung bzw. bei Kindern mit Einsetzen der Pubertät (> 11 Lj.) begonnen werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Bei Patienten mit Diabetes mellitus sollte der Urin mindestens jährlich auf Albumin und Blut untersucht werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Ebenso sollte die Serum-Kreatinin-Konzentration jährlich bestimmt werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A). Ausgenommen sind Diabetiker, die eine stark eingeschränkte Lebenserwartung haben (Evidenzklasse IV, kein Härtegrad).“ „Wenn keine Makroalbuminurie nachweisbar ist, sollte auf Vorliegen einer Mikroalbuminurie untersucht werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Screening und Therapie der Mikroalbuminurie können kostensparend sein, da die Wahrscheinlichkeit einer Dialysepflicht reduziert wird (Evidenzklasse III, kein Härtegrad).“ Methoden, die für das Screening einer Mikro- / Makroalbuminurie empfohlen werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A):


32 DAHTA@DIMDI

Morgen- oder Spontanurin, 24 h - Sammelurin oder befristete Urinsammlung, Albumin-Kreatinin-Quotient im Morgen- oder Spontanurin. „Zur Diagnose einer diabetischen Nephropathie wird der Nachweis von mindestens 2 Albuminausscheidungsraten im Mikroalbuminbereich gefordert, die im Abstand von 2 bis 4 Wochen gemessen werden sollten (= persistierende Mikroalbuminurie) (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Bei Vorliegen einer Mikroalbuminurie sollten nicht-diabetische Nierenerkrankungen ausgeschlossen werden (keine Evidenzklasse, Härtegrad A). Hinweise auf eine nicht-diabetische Nierenerkrankung sind neben entsprechenden anamnestischen Angaben: ein pathologisches Harnsediment (insbesondere dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder oder Leukozyten), das Fehlen einer diabetischen Retinopathie, die rasche Zunahme einer Proteinurie, ein rascher Kreatininanstieg, atypische sonographische Veränderungen der Nieren und eine Diabetesdauer von weniger als 5 Jahren beim Typ 1-Diabetes; ggf. ist der Patient einem Nephrologen zur weiteren Diagnostik vorzustellen (keine Evidenzklasse, kein Härtegrad).“ „Bei einer Albuminurie sollten je nach Nephropathiestadium 2 bis 4 mal jährlich folgende Parameter gemessen werden: Albuminausscheidungsrate, Plasmakonzentration für Kreatinin, Harnstoff und Kalium; bei reduzierter Muskelmasse Bestimmung der Kreatinin-Clearance (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ Bezüglich der Therapie wird in der Leitlinie auf eine scharfe Blutzuckereinstellung und eine anzustrebende Normotonie verwiesen. „Bei normoglykämischen, normotensiven Patienten haben ACE-Hemmer mittelfristig keinen sicheren Effekt auf das Auftreten einer Albuminurie (Evidenzklasse Ib, Härtegrad C).“ „Bei hypertensiven Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie liegen zum Einfluss der antihypertensiven Therapie auf die Nephropathie zahlreiche Studien vor [...]. Sie unterstreichen unisono die Bedeutung der Blutdrucksenkung bei der Hemmung der Progression der diabetischen Nephropathie. Bei prospektiven Studien, in denen randomisiert entweder mit ACE-Hemmern oder Kalziumantagonisten bzw. Betablockern behandelt wurde, konnte bezüglich der Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes ein günstiger Effekt nicht durchgehend nachgewiesen werden. Bezüglich des Surrogat-Parameters „Albuminexkretion“ wiesen die ACE-Hemmer in fast allen Studien stärkere antiproteinurische Wirkungen auf (Härtegrad A).“ e) Beurteilung Es handelt sich bei dieser Leitlinie um eine Empfehlung der DDG. Methodisch ist sie gut gegliedert und recherchiert sowie nachvollziehbar analysiert. Intransparent bleibt die Einteilung des Härtegrads, der sich im direkten Vergleich von dem Empfehlungsgrad der Version von 1999 sehr unterscheidet. Auch die Empfehlungen bezüglich des Screenings sind nicht nachvollziehbar, da im Therapieteil die Albuminurie als Surrogatparameter der diabetischen Nephropathie deklariert wird. Hier werden die möglichen Therapieansätze beschrieben. Offensichtlich ist, dass ein Diabetiker nicht das Einsetzen einer Mikroalbuminurie abwarten muss, um mit der optimalen Einstellung seines Blutdrucks und des Blutzuckers den Verlauf der diabetischen Nephropathie günstig zu beeinflussen. Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft: Diabetische Nephropathie aus dem AWMF-Leit-linienregister, Nr. 057/005K mit der Entwicklungsstufe 3. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/057-005k.htm (März 2004).202

a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie aus dem AWMF-Register. b) Fragestellung / Thematik Die Empfehlungen der Leitlinie beziehen sich auf Prävention, Diagnostik und Therapie der diabetischen Nephropathie. c) Methodik Die Leitlinie ist von der DDG durch ein Konsensusverfahren entwickelt worden. Die Methode der Erarbeitung dieser Leitlinie wird gesondert schematisch erklärt. Die federführenden Autoren und das


DAHTA@DIMDI 33

Erstellungsdatum werden genannt. Es werden jedoch keine Evidenzgrade zu den einzelnen Empfehlungen aufgeführt. Die einzige Angabe über einen Evidenzgrad findet man in der Überschrift. Hier wird angegeben, dass die Leitlinie die Entwicklungsstufe 3 hat. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie beim Typ 1-Diabetes beziehen. Bei allen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sollten jährlich die Urin-Albumin-Ausscheidung und das Serum-Kreatinin gemessen werden. Der Zeitpunkt der ersten Untersuchung wird nicht explizit genannt. Aus den Empfehlungen kann aber abgeleitet werden, dass das Screening ab Diagnosestellung durchgeführt werden soll. Bezüglich des Typ 1-Diabetikers wird lediglich geäußert, dass eine Albuminurie innerhalb der ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung gegen eine Nephropathie diabetischer Genese spricht. Bei einer bestehenden Albuminurie wird eine Messung alle drei bis sechs Monate empfohlen. e) Beurteilung Es handelt sich bei dieser Leitlinie um eine Fachgesellschaftsleitlinie, die leider zu den einzelnen Empfehlungen keine Evidenzgrade angibt sowie zu der Datensynthese, die zu den Empfehlungen geführt hat, Fragen offen lässt. Inwiefern die hier getätigten Aussagen auch durch fundierte Studien begründet werden können, bleibt ungeklärt. Molitch, ME; DeFronzo, RA; Franz, MJ; Keane, WF; Mogensen, CE; Parving, HH; Steffes, MW: Nephropathy in diabetes. In: Diabetes Care (2004), Nr. 27 (1), S. 79-83.207 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie, die sich mit Typ 1- und Typ 2-Diabetikern sowie der diabetischen Nephropathie befasst. Sie geht außerdem auf endokrinologische, nephrologische und internistische Themenbereiche ein. Die Empfehlungen beziehen sich auf das Aufspüren, die Prävention und die Behandlung der frühen diabetischen Nephropathie. Zielgruppe dieser Leitlinie sind erwachsene Patienten mit seit mindestens fünf Jahren diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Die Leitlinie beschäftigt sich daneben mit dem Screening auf eine Albuminurie, der arteriellen Hypertonie und Ernährungsbesonderheiten. b) Fragestellung / Thematik Die Zielsetzung dieser Leitlinie ist die Beurteilung von Management, Screening und der Behandlung von Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 seit mindestens fünf Jahren oder Diabetes mellitus Typ 2. c) Methodik Die Leitlinie wurde von der ADA entwickelt. Die Autoren werden namentlich genannt. Die Zusammenstellung der Gruppe ist beschrieben. Die Primärliteratur wurde durch eine Suche in elektronischen Datenbanken ermittelt. Die Analyse der Evidenz erfolgte in einem „Systematic Review”. Die Ergebnisse der systematischen Übersichtsarbeit wurden durch einen Expertenkonsensus formuliert. Die Evidenzgrade wurden wie folgt eingeteilt: A Evidenz, die durch gut angelegte, generalisierbare, randomisierte kontrollierte Studien mit einer adäquaten Statistik belegt ist, inklusive:

- Evidenz einer gut angelegten Multicenterstudie - Evidenz einer Metaanalyse, die Qualitätsaspekte in der Analyse bewertet - Zusätzlich nicht-experimentelle Erfahrungen zum Beispiel die "all or none rule“, die durch

das Center for Evidence Based Medicine in Oxford aufgestellt wurde (Entweder alle Patienten starben vor der Therapie und zumindest einige überlebten mit der Therapie oder einige Patienten starben ohne Therapie, aber keiner aus der Therapiegruppe starb. Beispiel: Insulingabe bei der Behandlung der diabetischen Ketoazidose.)


34 DAHTA@DIMDI

Unterstützende Evidenz durch gut angelegte, randomisierte kontrollierte Studien mit einer angemessenen Statistik, inklusive:

- Evidenz von einer gut angelegten Studie in einer oder mehreren Institutionen - Evidenz einer Metaanalyse, die Qualitätseinteilungen in der Analyse beinhaltet

B Unterstützende Evidenz durch gut angelegte Kohortenstudien mit einer angemessenen Statistik, inklusive:

- Evidenz einer gut angelegten prospektiven Kohortenstudie - Evidenz einer gut angelegten Metaanalyse von Kohortenstudien

Unterstützende Evidenz durch eine gut angelegte Fallkontrollstudie C Unterstützende Evidenz durch schlecht kontrollierte oder nicht kontrollierte Studien:

- Evidenz durch randomisierte klinische Studien mit einem oder mehreren groben methodischen Fehler oder drei oder mehr kleinen methodischen Fehlern, die die Ergebnisse beeinflussen könnten

- Evidenz durch Beobachtungsstudien mit einem hohen Risiko eines Bias (z.B. Fallbeispiele mit älteren Ergebnissen als Kontrolle)

- Evidenz durch Fallstudien oder -serien E Expertenkonsensus oder klinische Erfahrung Eine Validierung der Leitlinie wurde in einen „Internal Peer Review“ durch das American Diabetes Association's Professional Practice Committee und das Executive Committee exerziert. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetes beziehen. Die Mikroalbuminurie (hier gemessen als Albumin / Kreatinin-Quotient) soll bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 fünf Jahre nach der Erstdiagnose erstmals untersucht werden, danach in einem jährlichen Abstand. Für diese Empfehlung gilt der Evidenzgrad E (Expertenkonsensus oder klinische Erfahrung). e) Beurteilung Die Empfehlungen der ADA zu dem Thema Mikroalbuminurie sind plausibel und nachvollziehbar. Die Evidenzstufen sind definiert, die einzelnen Empfehlungen sind durch die Graduierung der Evidenzstufen gekennzeichnet.


DAHTA@DIMDI 35

Tabelle 12: Tabellarische Zusammenfassung der Empfehlungen aus den Leitlinien bezüglich des Albuminuriescreenings bei Typ 1-Diabetikern.

DM = Diabetes mellitus. ÄZQ = Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin. DDG = Deutsche Diabetes-Gesellschaft. AWMF = Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlich medizinischen Fachgesellschaften.


36 DAHTA@DIMDI

Metaanalysen / Übersichtsarbeitsartikel zum Diabetes mellitus Typ 1 Camori, ML; Fioretto, P; Maurer, M: The need for early predictors of diabetic nephropathy risk – is albumin excretion rate sufficient? In: Diabetes (2000), Nr. 49, S. 1399-1408.186 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen Übersichtsarbeitsartikel. b) Fragestellung / Thematik Der Artikel untersucht die Aussagekraft der (Mikro)albuminurie für eine drohende Nephropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus. c) Methodik Die Literaturrecherche ist mit Einschluss- und Ausschlusskriterien eindeutig definiert. Die eingeschlossenen Studien wurden in drei Klassen unterteilt,

- Klasse A: Studien, bei denen die Kriterien einer Mikroalbuminurie erfüllt werden (20 bis 200 µg / min in mindestens zwei von drei Messungen innerhalb von einem bis sechs Monaten bestätigt) und in denen die Patienten mindestens über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet wurden.

- Klasse B: Studien, die ihre Definition einer Mikroalbuminurie auf einzelne Messungen stützten und / oder deren Patienten über einen Zeitraum von im Mittel fünf Jahren beobachtet wurden.

- Klasse C: Studien, die die Klassen A- oder B–Kriterien bis auf die Definition der AER für eine bestehende Mikroalbuminurie erfüllen.

Ausgeschlossen wurden Studien mit einem mittleren Beobachtungszeitraum von kleiner als fünf Jahren. Untersuchungen zu mit Typ 1-Diabetikern wurden nur eingeschlossen, wenn die Patienten zum Ausgangszeitpunkt mindestens sieben Jahre einen Diabetes mellitus Typ 1 hatten. Die Arbeiten bezüglich Typ1- und Typ 2-Diabetiker wurden getrennt voneinander ausgewertet. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie das Thema Screening von Mikroalbuminurie beim Diabetes mellitus Typ 1 betreffen Die Messung der AER im Urin ist gegenwärtig der beste verfügbare nichtinvasive Wert, um den Verlauf von Nierenerkrankungen von Patienten, die keine Proteinurie haben, zu verfolgen. Daher kommt diese Übersichtsarbeit zu der Ansicht, dass die AER in regelmäßigen Abständen mit akzeptierten Messmethoden zu bestimmen ist. Patienten mit nachgewiesener Mikroalbuminurie sollten streng bezüglich des Blutzuckers und des Blutdrucks eingestellt werden. Die Einschränkungen in der Aussagekraft der AER werden erläutert, die AER ist kein optimales Entscheidungskriterium für eine klinische Entscheidungsfindung. Bessere Testverfahren seien entweder invasiv oder über das experimentelle Stadium noch nicht hinaus. e) Beurteilung Bei dieser Übersichtsarbeit handelt es sich um eine nachvollziehbar strukturierte Untersuchung, die nach dargelegten Eigenschaften vorhandene Studien einteilt und bewertet. Die Ergebnisse der Arbeiten werden in Tabellen zusammengefasst. Bei der Datengewinnung bleiben Fragen ungeklärt. Es wird nicht deutlich, ob und aus welchen Datenbanken und mit welchen Suchstrategien gesucht wurde. Es wird pauschal von den „gegenwärtig verfügbaren“ Studien gesprochen. Rose, BD; McCulloch, DK; Bakris, GL: Microalbuminuria and diabetic nephropathy. In: Official reprint from UpToDate Version (December 2003), 12.1.213 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen systematischen Übersichtsarbeitsartikel vom Typ einer kontinuierlichen Übersichtsarbeit von etwa 300 Zeitschriften bis Dezember 2003.


DAHTA@DIMDI 37

b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit Diagnose und Therapie der Mikroalbuminurie / Nephropathie bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2. Zusammenfassend werden klare Verfahrensempfehlungen formuliert. c) Methodik Die Literaturrecherche ist dokumentiert. Die Suchbegriffe und die benutzten Datenbanken werden jedoch nicht spezifiziert. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich mit dem Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 1 beschäftigen. Weniger als 50 % der Diabetespatienten mit Mikroalbuminurie haben das Risiko einer Progression. Das Screening für Personen mit Diabetes mellitus Typ 1 ohne bekannte Mikro- oder Makroalbuminurie wird in einem jährlichen Turnus empfohlen. In den ersten fünf Jahren nach Erstdiagnose kann dieses Screening unterbleiben, da in diesem Zeitraum normalerweise keine Mikroalbuminurie einsetzt. Die Frage, mit welcher Frequenz nach Einsetzen der Mikroalbuminurie diese weiter kontrolliert werden soll (z.B. im Rahmen einer Therapiekontrolle), wird nicht beantwortet. Patienten mit einem Typ 1-Diabetes und einer bestehenden Mikroalbuminurie sollten eine strenge Blutzuckereinstellung erhalten und ab einem Blutdruck von über 130 / 80 mm Hg einen ACE-Hemmer bekommen. Es sei voreilig, normotensiven, normoalbuminurischen Patienten ACE-Hemmer zur Nierenprotektion zu verabreichen. e) Beurteilung Es handelt sich hierbei um eine Übersichtsarbeit, die als Informationsgrundlage über 300 Zeitschriften aufführt. Die Informationssynthese ist nicht transparent. Es wird in der Einleitung ein Aktualisierungsdatum angegeben, so dass die Informationen zeitnah in diese Empfehlungen einfließen. Die einzelnen Aussagen sind mit Literaturstellen belegt. Scheid, DC; McCarthy, LH; Lawler, FH; Hamm, RM; Reilly, KEH: Screening for microalbuminuria to prevent nephropathy in patients with diabetes mellitus. In: A systematic review of the evidence. J Fam Pract (2001), Nr. 50, S. 661-668.214 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine systematische Übersichtsarbeit auf der Basis einer Datenbankrecherche. b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit der Frage, ob das Mikroalbuminuriescreening bei Diabetikern „effektiv“ (im Sinn von Kosteneffizienz und Testsicherheit) ist. Die Antwort wird anhand eines Kriterienkatalogs von „Frame und Carlson226“ überprüft und bewertet. c) Methodik Die Literaturrecherche ist nachvollziehbar dokumentiert. Es liegt eine MEDLINE-Datenbankrecherche zugrunde, bei der alle Artikel der Jahre 1966 bis 2001 anhand aufgeführter Stichworte ermittelt wurden. Daneben erfolgte eine nicht näher spezifizierte Handsuche. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Übersichtsarbeit kommt zu dem Ergebnis, dass nur vier der sechs Kriterien aus dem definierten Kriterienkatalog auf das Mikroalbuminuriescreening zutreffen. Die empfohlene Strategie zur Beseitigung der Diagnoseunsicherheit (durch wiederholte Messungen) basiere auf Expertenmeinungen, verbessere nicht ausreichend die Diagnosesicherheit und sei nicht in einer randomisierten kontrollierten Studie getestet worden. e) Beurteilung Es handelt sich um einen systematischen Übersichtsarbeitsartikel, in dem Datenrecherche und -synthese nachvollziehbar sind. Aufgrund dieser kritischen Anmerkungen im Ergebnisteil kommt die


38 DAHTA@DIMDI

Studie zu dem Schluss, dass sich nur für einen Teil der Typ 1-Diabetiker das Screening auf Albuminurie ökonomisch und bezüglich der therapeutischen Konsequenzen lohnt. Schleicher, E: Pathobiochemie und Diagnostik der diabetischen Nephropathie. In: J Lab Med (1999), Nr. 23 (4), S. 199-204.215 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen Übersichtsartikel, der auf dem Kongress für Laboratoriumsmedizin 1998 in Düsseldorf publiziert wurde. b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit der Pathobiochemie, der Diagnostik und der Vorbeugung der diabetischen Nephropathie bei Typ 1- und Typ 2-Diabetikern. c) Methodik Die Literaturrecherche ist nicht nachvollziehbar; trotzdem existiert ein Literaturverzeichnis mit Angaben. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Screening von Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 1 beziehen: Eine Mikroalbuminurie zeigt bei Typ 1-Diabetikern relativ sicher eine diabetische Nephropathie an. „Ohne spezifische Intervention entwickeln 80 % aller Typ 1-Diabetiker mit einer persistierenden Mikroalbuminurie mit einer Rate von 10 - 20 % pro Jahr innerhalb von 10 - 15 Jahren eine manifeste Nephropathie.“ „Da bei Typ 1-Diabetikern selten vor der Pubertät eine Mikroalbuminurie auftritt, sollte das Screening nach der Pubertät und nach mindestens 5 Jahren Diabetesdauer beginnen.“ „Durch jährliche Kontrolle der Albuminausscheidung im Urin können Patienten mit beginnender Nephropathie identifiziert werden. Durch therapeutische Interventionen wie z.B. eine verbesserte Stoffwechsellage oder eine aggressive antihypertensive Therapie kann die Geschwindigkeit des Progresses verlangsamt werden.“ „Routineurinanalysen sollten jährlich durchgeführt werden [...], und wegen der beträchtlichen intraindividuellen Variabilität sollten wenigstens 2 von 3 Bestimmungen auf Mikroalbuminurie positiv sein, bevor der Patient als „mikroalbuminurisch“ klassifiziert wird.“ e) Beurteilung Es handelt sich um einen Übersichtsartikel, dessen Recherche und Datensynthese nicht transparent dargestellt werden. Auch fehlt die Angabe zu einer effektiven therapeutischen Konsequenz, die durch eine positive Testung getriggert würde. Durch den bekannten Verlauf des Diabetes mellitus mit allen Auswirkungen auf Augen, Nieren, Gefäße und Nerven muss von Beginn an die Forderung gestellt werden, die Stoffwechsellage ideal einzustellen und normotone Blutdruckwerte (< 120 mm Hg systolisch) anzustreben. Shumway, JT; Gambert, SR: Diabetic nephropathy - pathophysiology and management. In: Int Urology and Nephrology (2002), Nr. 34, S. 257-264.217 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen Übersichtsarbeitsartikel, der auf der 6. Annual International Conference on Geriatric Nephrology and Urology 2001 präsentiert wurde. b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit der Diagnostik und der Therapie der diabetischen Nephropathie bei Typ 1- und Typ 2-Diabetikern.


DAHTA@DIMDI 39

c) Methodik Die Literaturrecherche ist nicht nachvollziehbar. Ob und in welcher Weise auf eine oder mehrere Datenbanken zugegriffen wurde, bleibt unklar. Es existiert ein Literaturverzeichnis mit wenigen (23) Angaben. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 1 beziehen. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 bekommen nur in sehr seltenen Fällen vor dem 14. Lebensjahr oder früher als fünf Jahre nach der Diagnosestellung eine Mikroalbuminurie. Die Empfehlung der Übersichtsarbeit lautet, ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung ein jährliches Screening durchzuführen, es sei denn, der Patient entwickelt Bluthochdruck oder eine Erhöhung des Serumkreatinins. In diesem Fällen sollte die Albuminausscheidung häufiger gemessen werden. e) Beurteilung Es handelt sich hier um eine Übersichtsarbeit, deren Recherche, Datenqualität und -synthese nicht transparent sind. Verschiedene Fragen bleiben unbeantwortet, vor allem die nach einer sinnvollen therapeutischen Konsequenz.

Einzelstudien zum Diabetes mellitus Typ 1 Allen, KV; Walker, JD: Microalbuminuria and mortality in long-duration type 1 diabetes. In: Diab Care (2003), Nr. 26, S. 2389-2391.183 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Longitudinalstudie mit 190 Patienten mit Diabetes seit über 30 Jahren mit einer Nachverfolgung von fünf Jahren. b) Fragestellung / Thematik Verändert sich die Mortalität bei Mikroalbuminurie mit der Dauer der Diabeteserkrankung? c) Methodik 190 Patienten mit einem Diabetes mellitus seit über 30 Jahren wurden über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet. Der Endpunkt für diese Studie war der Tod des Patienten. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Aus den Daten ergab sich, dass auch bei Patienten mit einer lange bestehenden Diabeteserkrankung das Auftreten einer abnormalen Exkretion von Albumin ein Vorhersagewert für eine gesteigerte Mortalität ist. e) Beurteilung Diese Longitudinalstudie belegt, dass die Albuminurie eine Aussagekraft bezüglich der Mortalität der Patienten hat. Patienten, die zu Anfang der Studie eine Mikroalbuminurie hatten, starben in einem höheren Prozentsatz als Betroffene die normoalbuminurisch waren. Bangstad, HJ; Österby, R; Rudberg, S; Hartmann, A; Brabrand, K; Hanssen, KF: Kidney function and glomerulopathy over 8 years in young patients with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus and microalbuminuria. In: Diabetologia (2002), Nr. 45, S. 253-261.184 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine prospektive Kohortenstudie mit Typ 1-Diabetikern, die eine Mikroal-buminurie haben. b) Fragestellung / Thematik Wie verändert sich die Nierenfunktion über einen Zeitraum von acht Jahren bei Typ 1-Diabetikern mit Mikroalbuminurie?


40 DAHTA@DIMDI

c) Methodik 18 Typ 1-Diabetiker mit Mikroalbuminurie wurden über einen Zeitraum von acht Jahren untersucht, zu Beginn und am Ende wurde jeweils eine Nierenbiopsie vorgenommen. Die Ergebnisse der histologischen Untersuchung wurden dann mit den gemessenen Parametern in Beziehung gesetzt. Die Patienten waren zu Beginn der Studie im Schnitt 20 Jahre alt und hatten seit 11 Jahren einen Diabetes mellitus. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Patienten mit einer Dauer des Diabetes mellitus von mehr als 20 Jahren, die zusätzlich über einen langen Zeitraum einen schlecht eingestellten Blutzucker haben und rauchen, haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, eine Nephropathie zu entwickeln. e) Beurteilung Die Studie liefert mit dem Ergebnis, dass die Entwicklung einer Nephropathie abhängig von den Faktoren Rauchen und schlecht eingestelltem Blutzucker ist, keine neuen Erkenntnisse. Dash, R; Torffvit, O: How to predict nephropathy in type 1 diabetic patients. In: Scand J Urol Nephrol (2003), Nr. 37, S. 43-442.190 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Kohortenstudie mit 33 Diabetikern mit einem durchschnittlichen Alter von 28 Jahren, die bereits seit 14 Jahren einen Diabetes mellitus hatten und über 13 Jahre beobachtet wurden. b) Fragestellung / Thematik Mit welchen klinischen Tests kann man die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie zu einem möglichst frühen Zeitpunkt voraussagen? c) Methodik In dieser Untersuchung gibt es eine Experimentalgruppe und eine nach dem Alter gematchte Kontrollgruppe. Endpunkt ist die Entwicklung einer Mikroalbuminurie. Die Anzahl der Patienten beträgt 33, in der Kontrollgruppe sind 34 Personen. Die Patienten nehmen keine Medikamente außer Insulin, und beide Gruppen müssen sich zwei Ausdauertests unterziehen: Einmal einer Tätigkeit mit einer definierten Herzfrequenz und einmal einer Übung mit einer definierten Anstrengung (Watt). Vor und nach dem Test wird die Albuminkonzentration im Urin gemessen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen In der Studie werden Vorteile für eine Übung mit einer festgelegten Herzfrequenz (155 / min) dargelegt. Die hohen systolischen Blutdrücke während eines solchen Tests erhöhten die Mikro- und Makroalbuminurie. Dies stellt die Untersuchung als Vorteil gegenüber einem Test mit einer definierten Leistung (150 W) heraus. Die Nieren eines Diabetikers scheinen laut dieser Veröffentlichung empfindlicher zu sein, als die von Nichtdiabetikern, da eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks eine Mikroalbuminurie hervorrufen kann. e) Beurteilung Diese Kohortenstudie zeigt, dass die Albuminausscheidung bei Patienten, die seit vielen Jahren Typ 1-Diabetiker sind, stark von dem Blutdruck des Patienten abhängt. Holl, RW; Grabert, M; Thon, A; Heinze, E: Urinary excretion of albumin in adolescence with type 1 diabetes. In: Diab Care (1999), Nr. 22, S. 1550-1560.193 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Longitudinalstudie. b) Fragestellung / Thematik Die Arbeit beschäftigt sich mit dem Zusammenhang zwischen der Albuminurie und der Diabeteserkrankung sowie der Erfassung zusätzlicher Risikofaktoren.


DAHTA@DIMDI 41

c) Methodik In dieser Untersuchung wurden 447 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 aus einer Kinderklinik eingeschlossen. Die Beobachtungsdauer betrug im Mittel 1,8 Jahre d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Studie kommt zu dem Schluss, dass eine gute Stoffwechselkontrolle bei Diabetikern vom Typ 1 vom Zeitpunkt der Diagnosestellung an durchgeführt werden sollte, um das Entstehen einer Mikroalbuminurie nicht zu forcieren. Meistens tritt die Mikroalbuminurie erst später als elf Jahre nach der Diagnosestellung des Diabetes mellitus auf. Dabei macht es keinen Unterschied, ob der Diabetes mellitus während oder nach der Pubertät eingesetzt hat. e) Beurteilung Da eine optimale Stoffwechseleinstellung bei jeglicher Form von Diabetes einen wichtigen Stellenwert hat, bringt diese Studie keinen neuen Informationsgewinn. Mit knapp zwei Jahren ist der Beobachtungszeitraum recht übersichtlich gewählt. Jones, CA; Leese, GP; Kerr, S; Bestwick, K; Isherwood, DI; Vora, JP; Hughes, DA; Smith, C: Development and progression of microalbuminuria in a clinic sample of patients with insulin dependent diabetes mellitus. In: Arch Dis Child (1998), Nr. 78, S. 518-523.195 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Longitudinalstudie mit Patienten aus einer Klinik mit einer Beobachtungsdauer von acht Jahren. b) Fragestellung / Thematik Die Arbeit beschäftigt sich mit dem Beginn und dem Verlauf der Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern. c) Methodik In dieser Publikation werden 233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 über einen Zeitraum von acht Jahren beobachtet. Die Patienten hatten eine mittlere Diabetesdauer zu Beginn der Studie von 3,9 Jahren. Das mittlere Alter bei Diabetesbeginn betrug 7,7 Jahre. Einmal im Jahr wurde die Albuminausscheidung gemessen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Prävalenz eines dauerhaft erhöhten Albumin / Kreatinin-Quotienten über 8,5 Jahre bei Diabetes mellitus Typ 1 betrug in dieser Studie 14,5 %. Eine erhöhte Albuminexkretion kann vor der Pubertät und in den ersten Jahren nach Diagnosestellung auftreten. Zusätzliche Risiken bezüglich der Erhöhung der Albuminausscheidung sind die Dauer der Erkrankung, schlechte Blutzuckerwerte und ein erhöhter Blutdruck. e) Beurteilung Diese Arbeit zeigt auf, dass ein Screening auf Albuminurie bei Typ 1-Diabetikern generell ab der Diagnosestellung sinnvoll sein könnte, da schon in den ersten Jahren eine Mikroalbuminurie auftreten kann. Karamanos, B; Porta, M; Sondini, M; Metelko, Z; Kerenyi, Z; Tamas, G; Rottiers, R; Stevens, LK; Fuller ,JH; and the EURODIAB IDDM Complications Study Group: Different risk factors of microangiopathy in patients with type I diabetes mellitus of short versus long duration. The EURODIAB IDDM Complications Study. In: Diabetologia (2000), Nr. 43, S. 348-355.197 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich bei dieser Arbeiten um Subgruppen der EURODIAB IDDM (european diabetes insulin dependent diabetes mellitus)-Studie, einer Querschnittsstudie, in der 3.250 Typ 1-Diabetiker randomisiert aus 31 Kliniken in 16 europäischen Staaten ausgewählt und nach Geschlecht, Alter und Diabetesdauer eingeteilt wurden.


42 DAHTA@DIMDI

b) Fragestellung / Thematik Unterscheiden sich die Risikofaktoren für die Entwicklung einer Mikroalbuminurie bei Patienten mit langer und kurzer Diabetesdauer? c) Methodik 300 Typ 1-Diabetiker mit einer erst kurzen Erkrankungsdauer (Erstdiagnose vor höchstens fünf Jahren) werden mit 1.062 Typ 1-Diabetikern mit langer Erkrankungsdauer (Erstdiagnose vor mindestens 14 Jahren) verglichen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Bei kurzer Diabetesdauer sind die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eine Mikroalbuminurie das Rauchen und eine genetische Prädisposition für eine arterielle Hypertonie. Bei längerer Erkrankungsdauer kommen als bedeutende Risikofaktoren die schlechte Blutzuckereinstellung, erhöhte Blutdruckwerte und unvorteilhafte Lipide kombiniert mit einer endothelialen Fehlfunktion hinzu. Viele dieser Faktoren können beeinflusst und sollten so früh wie möglich nach Erkrankungsbeginn angegangen werden. e) Beurteilung Dies ist eine aufwendige randomisierte Querschnittsstudie. Datenerhebung und -analyse sind wie die Methodik nachvollziehbar. Die Autoren der EURODIAB IDDM Complications Study kommen zu dem Schluss, dass so früh wie möglich nach Erkrankungsbeginn Parameter wie Blutdruck oder Blutzucker möglichst streng eingestellt werden sollen. Keberle, E: Mikroangiopathische Folgeschäden und Mortalität bei Patienten mit Typ 1-Diabetes: Einfluss der Insulintherapie. In: Diabetes und Stoffwechsel (1998), Nr. 7, S.191-195.200 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Kohortenstudie. Diese Studie wurde auf dem 14. Internationalen Donausymposium über Diabetes mellitus 1997 in Prag vorgestellt. b) Fragestellung / Thematik Die Studie erforscht Unterschiede zwischen unterschiedlichen Insulintherapien und deren Auswirkungen auf die mikroangiopathischen Folgeschäden. c) Methodik In dieser Studie wurden drei Kohorten gematcht und über einen Zeitraum von 12 bis 27 Jahren verfolgt. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die nach dieser Studie beste Insulintherapie war die intensivierte Insulintherapie, mit der eine Senkung des HbA1c-Werts auf unter 8 % erzielt werden konnte. Mit dieser Therapieform konnte bei vielen Patienten eine diabetische Nephropathie vermieden werden. e) Beurteilung Diese Kohortenstudie hat einen langen Beobachtungszeitraum. Auch sie belegt, dass ein gut eingestellter Blutzucker das Fortschreiten der Krankheit hemmt. Mattock, MB; Cronin, N; Cavallo-Perin, P; Idzior-Walus, B; Penno, G; Bandinelli, S; Standl, E; Kofinis, A; Fuller, JH: Plasma lipids and urinary albumin excretion rate in type 1 diabetes mellitus: the EURODIAB IDDM Complications Study. In: Diabet Med (2001), Nr. 18, S. 59-67.206 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Bei der EURODIAB IDDM Complications Study handelt es sich um eine Querschnittsstudie mit 3.250 randomisiert ausgewählten Patienten aus 31 Kliniken. Bei der der Veröffentlichung geht es um eine Subgruppe von 2.205 Patienten.


DAHTA@DIMDI 43

b) Fragestellung / Thematik Ziel war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Plasmalipiden und der AER bei europäischen Typ 1-Diabetikern. c) Methodik Aus der EURODIAB IDDM Complications Study wurde eine Subgruppe untersucht. Das mittlere Alter der Subgruppe betrug 33 Jahre, der Diabetes mellitus war seit durchschnittlich 15 Jahren diagnostiziert. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Veröffentlichung beschreibt, dass bei Patienten mit einer Mikroalbuminurie, die Korrelation zwischen Plasmalipiden und der Albuminexkretion schwächer ist, als in vorherigen Studien beschrieben wurde. e) Beurteilung Es handelt sich um eine Querschnittsstudie mit einem großen Stichprobenumfang. Die Datenanalyse und -synthese sind nachvollziehbar. Die Ergebnisse beinhalten jedoch keinen Informationsgewinn für die Fragestellung des Albuminuriescreenings. Moore, THM; Shield, JPH; on behalf of the Microalbuminuria in Diabetes Adolescents and Children (MIDAC) research group: Prevalence of abnormal urinary albumin excretion in adolescents and children with insulin dependent diabetes: the MIDAC study. In: Arch Dis Child (2000), Nr. 83, S. 239-243.208 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Querschnittsstudie mit Patienten aus 22 Kliniken. In dieser Kohortenstudie wurden insgesamt 1.007 Patienten eingeschlossen. b) Fragestellung / Thematik Wie hoch ist die Prävalenz einer pathologischen Albuminausscheidung? c) Methodik 1.007 Typ 1-Diabetiker aus 22 Kliniken in einem Alter zwischen zehn und 20 Jahren, die Diabetesdauer (Insulinpflichtigkeit) beläuft sich bei Studiebeginn auf über ein Jahr. Patienten, die zusätzlich eine Mikroalbuminurie, eine Proteinurie, Bluthochdruck oder eine andere Erkrankung wie Asthma hatten und deshalb Medikamente einnahmen, wurden eingeschlossen. Die Ausschlusskriterien waren: Chemotherapie und eine nichtdiabetische Nierenerkrankung. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Prävalenz für eine pathologische Albuminausscheidung beträgt bei der hier untersuchten Kohorte 9,7 %. e) Beurteilung Die Studie ist in ihrer Methodik sowie der Datenerhebung und -analyse nachvollziehbar. Schultz, CJ et al.: Microalbuminuria prevalence varies with age, sex and puberty in children with type 1 diabetes followed from diagnosis in an longitudinal study. In: Diab Care (1999), Nr. 22, S. 495-502.216 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Longitudinalstudie mit Typ 1-Diabetikern. b) Fragestellung / Thematik Korreliert die Mikroalbuminurie mit Alter, Geschlecht und der Pubertät bei Kindern mit Diabetes Typ 1?


44 DAHTA@DIMDI

c) Methodik 514 Kinder unter 16 Jahren (geometrisches Mittel 14 Jahre), die einen Diabetes mellitus Typ 1 hatten, wurden in die Studie eingeschlossen und über einen Zeitraum von 4,5 Jahren nachbeobachtet. Die Diagnosestellung Diabetes mellitus Typ 1 musste innerhalb der letzten drei Monate erfolgen. Daneben gab es eine Kontrollgruppe, in der die Kinder keinen Diabetes mellitus hatten. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Diese Studie berichtet über das Auftreten von einer Mikroalbuminurie bei 13 % der Kohorte innerhalb der ersten fünf Jahre. Daneben kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die Entwicklung einer Mikroalbuminurie von Blutzucker, Geschlecht, Alter und Zeitpunkt der Diagnosestellung im Verhältnis zur Pubertät abhängt. e) Beurteilung Diese Studie hat eine nachvollziehbare Methodik, Datenanalyse und -synthese. The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study: Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy. In: JAMA (2003), Nr. 290, S.2159-2167.220 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich bei dieser Beobachtungsstudie um eine Nachverfolgung von zwei Behandlungsgruppen aus der DCCT-Studie (randomisierte kontrollierte Studie) mit 1.349 Patienten. b) Fragestellung / Thematik Diese Untersuchung beschäftigt sich mit den unterschiedlichen Auswirkungen einer intensivierten Insulinbehandlung im Vergleich zu einer normalen Insulinbehandlung auf die Entwicklung einer Mikroalbuminurie beim Diabetes mellitus Typ 1. c) Methodik Beide Insulinbehandlungsgruppen wurden im Rahmen der DCCT-Studie über einen Zeitraum von 6,5 Jahren beobachtet und bezüglich der Entwicklung von Anzeichen einer Nephropathie verglichen. Im Anschluss an diese Untersuchung wurden die Patienten beider Gruppen angehalten, sich möglichst mit der intensivierten Insulinbehandlung einstellen zu lassen, da diese Form der Blutzuckereinstellung Vorteile in Bezug auf die Entwicklung einer Nephropathie aufzeigte. Über einen Zeitraum von sieben bis acht Jahren verfolgte diese Studie den Verlauf der beiden Gruppen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Es wird der Schluss gezogen, dass der nachweisbare positive Effekt der intensivierten Insulineinstellung auf die AER und den Blutdruck sieben bis acht Jahre nach Beendigung der DCCT-Studie durch die strenge Blutzuckereinstellung während der Untersuchung zurückzuführen ist. e) Beurteilung Diese Beobachtungsstudie wertet eine Subgruppe der DCCT-Studie (einer randomisierten kontrollierten Studie) über einen Zeitraum von sieben bis acht Jahren aus. Schwächen bei diesem Ansatz sind am ehesten in dem Vergleich der beiden Gruppen zu sehen, da auch die Kohorte, die bei der DCCT-Studie mit der normalen Insulintherapie behandelt worden war, nach Beendigung der Studie angehalten wurde, auf die intensivierte Insulintherapie umzusteigen. The Microalbuminuria Collaborative Study Group: Predictors of the development of microalbuminuria in patients with type 1 diabetes mellitus: a seven-year prospective study. In: Diabet Med (1999), Nr. 16, S. 918-925.221 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Eine prospektive Longitudinalstudie mit normotensiven Typ 1-Diabetikern.


DAHTA@DIMDI 45

b) Fragestellung / Thematik Die Studie sucht nach Risikofaktoren für eine Mikroalbuminurie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1. c) Methodik Es wurden 148 normotensive Typ 1-Diabetiker über einen Zeitraum von im Mittel sieben Jahren untersucht. Alle sechs Monate wurden Blutdruck, Gewicht, HbA1c sowie die AER gemessen sowie eine Funduskopie durchgeführt. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Autoren der Arbeit kommen zu dem Schluss, dass ein erhöhter Blutdruck und ein schlecht eingestellter Blutzucker wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung einer Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern sind. e) Beurteilung Diese Veröffentlifchung der Microalbuminuria Collaboration Group bringt keine neuen Erkenntnisse. Warram, JH; Scott, LJ; Hanna, LS; Wantman, M; Cohen, SE; Laffel, LMB; Ryan, L; Krolewski, AS: Progression of microalbuminuria to proteinuria in type 1 diabetes – nonlinear relationship with hyperglycemia. In: Diabetes (2000), Nr. 49, S. 94-100.225 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Longitudinalstudie. b) Fragestellung / Thematik Stimmt es, dass ein besser eingestellter Blutzucker das Risiko einer Mikroalbuminurie senkt? c) Methodik 279 Typ 1-Diabetiker wurden über vier Jahre bezüglich ihres Blutzuckers (HbA1c) und des Auftretens einer Mikroalbuminurie beobachtet. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Verfasser kommen zu dem Schluss, dass ein gut eingestellter Blutzucker das Risiko, eine Mikroalbuminurie zu entwickeln, senkt. Laut dieser Publikation sollte der HbA1c bei 8,5 % oder niedriger liegen. Werte unterhalb dieses Grenzwerts verringern das Risiko einer Mikroalbuminurie nochmals. Eine Senkung auf den untersten tolerablen Wert könnte das Optimum der Risikosenkung bezüglich einer Mikroalbuminurie sein. e) Beurteilung Diese Longitudinalstudie hat eine nachvollziehbare Methodik. Einige Risikofaktoren bei der Kohortenbildung bleiben unberücksichtigt.

5.3.2.2 Stellenwert der Albuminbestimmung bei Typ 1-Diabetikern Zum jetzigen Zeitpunkt hat die Albuminbestimmung im Urin einen sehr hohen Stellenwert, da nahezu in allen Leitlinien und Studien eine regelmäßige Durchführung dieser Untersuchung empfohlen wird. Einig sind sich die Autoren der verschiedenen Arbeiten in der Aussage darüber, dass eine Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern im Gegensatz zu Typ 2-Diabetikern relativ sicher eine diabetische Nephropathie anzeigt. Wegen der beträchtlichen intraindividuellen Variabilität sollten definitionsgemäß wenigstens zwei von drei Bestimmungen auf eine Mikroalbuminurie positiv sein, bevor bei den Patienten eine diabetische Nephropathie diagnostiziert wird. Insbesondere das Fehlen einer Retinopathie beim Typ 1-Diabetes schließt eine diabetische Nephropathie nach Studienlage nahezu aus. Obwohl in den meisten der Leitlinien und Studien, die sich mit der Mikroalbuminbestimmung im Urin als Screening beschäftigen, übereinstimmend die Wichtigkeit der Albuminbestimmung zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie hervorgehoben wird, fällt auf, dass gerade der Evidenzgrad dieser Arbeiten und Leitlinien sehr niedrig ist sowie weitgehend einer Konsensusmeinung entspricht.


46 DAHTA@DIMDI

Obwohl vor allem in den Leitlinien übereinstimmend über die Wichtigkeit der Albuminbestimmung zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie berichtet wird, dürfte der Stellenwert der Albuminbestimmung bei Typ 1-Diabetikern nicht zuletzt auch aufgrund der Datenlage kritisch zu betrachten sein. Zur abschließenden Beurteilung des Stellenwerts des Screenings bei Diabetikern wären randomisierte, kontrollierte Studien zu fordern, in denen die Bedeutung des Screenings getrennt nach Typ 1- und Typ 2-Diabetikern sowie beginnender und klinisch manifester Nephropathie untersucht wird. Eine abschließende zusammenfassende Diskussion der Ergebnisse erfolgt in dem gleichnamigen Abschnitt.

5.3.2.3 Abstände und Zeitpunkt der Bestimmungen bei Typ 1-Diabetikern Bei den Typ 1-Diabetikern wird in den meisten Studien und Leitlinien empfohlen, die Albuminmessung im Urin fünf Jahre nach Erstmanifestation des Diabetes mellitus Typ 1 zu beginnen. Als Erklärung wird angefügt, dass in den ersten fünf Jahren nach Erstdiagnose dieses Screening unterbleiben kann, da in diesem Zeitraum noch keine Mikroalbuminurie einsetze. Bezüglich des Beginns des Albuminscreenings und der Festlegung der Grenzwerte zeigen sich vereinzelte Unterschiede. Unklar ist vor allem der Zeitpunkt der ersten Albuminbestimmung im Kindes- und Jugendalter. Insbesondere die Messung zu Beginn oder zum Ende der Pubertät wird kontrovers diskutiert. Einige Autoren sagen, dass im Alter von elf Jahren oder mit Einsetzen der Pubertät, je nachdem was eher erreicht wird, mit dem Screening begonnen werden sollte203. Andere Autoren begründen, dass bei Typ 1-Diabetikern selten vor der Pubertät eine Mikroalbuminurie auftritt und daher das Screening erst nach der Pubertät sowie nach mindestens fünf Jahren Diabetesdauer begonnen werden sollte215. Dagegen konnte in zwei Studien dargelegt werden, dass eine erhöhte Albuminexkretion auch vor der Pubertät und in den ersten Jahren nach Diagnosestellung auftritt (z.B. Mikroalbuminurie bei 13 % der Kohorte innerhalb der ersten fünf Jahre). Diese Studien zeigen demnach auf, dass bei nachgewiesenem Nutzen eines Screenings auf eine Albuminurie dieses bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 generell ab der Diagnosestellung sinnvoll sein könnte, da schon in den ersten Jahren eine Mikroalbuminurie auftreten kann86, 151. Übereinstimmend sagen die meisten Leitlinien und Studien, dass das Screening für Typ 1-Diabetiker ohne bekannte Mikro- oder Makroalbuminurie jährlich erfolgen sollte. Ab dem Nachweis einer Albuminurie sollte nach Angaben derselben Arbeiten je nach Nephropathie-Stadium zwei- bis viermal jährlich die AER gemessen werden. Während hier auf den ersten Blick eine klare Meinung bezüglich der Abstände und der Zeitpunkte der Screeninguntersuchung besteht, muss an dieser Stelle auch darauf hingewiesen werden, dass es keine methodisch guten, randomisierten, kontrollierten Studien gibt, die sich mit dieser Fragestellung beschäftigen und diese Meinung stützen. Demnach wird hier ebenso zumindest eine randomisierte, kontrollierte Studie gefordert, in der der Nutzen des Screenings nachgewiesen wird, bevor eine zuverlässige, generelle Empfehlung zu den verschiedenen Zeitpunkten der Untersuchung gegeben werden kann. Eine kritische Betrachtung des Nutzens dieses Screeningverfahrens erfolgt in der zusammenfassenden Diskussion.

5.3.2.4 Publikationen zum Diabetes mellitus Typ 2

HTA-Berichte zum Diabetes mellitus Typ 2 DACEHTA Report: Type 2 diabetes. A Health Technology Assessment of screening, diagnoses and treatment (2003), 5 (1), ISBN 87-91361-38-9.189 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich bei dieser Arbeit um einen HTA-Bericht.


DAHTA@DIMDI 47

b) Fragestellung / Thematik Der HTA-Bericht befasst sich mit dem Screening, der Diagnosestellung und der Therapie des Typ 2-Diabetes. c) Methodik Es wurde eine systematische Literaturrecherche auch bezüglich der klinischen Effektivität und ökonomischer Aspekte durchgeführt. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Keine eindeutigen Aussagen sind bezüglich des Albuminuriescreenings aus der Zusammenfassung zu identifizieren. e) Beurteilung Nur eine englische Zusammenfassung steht zur Verfügung. Die lange Version ist leider nur auf Dänisch verfügbar. Daher fällt dieser HTA-Bericht unter die Ausschlusskriterien (Sprache). Aus Gründen der Vollständigkeit sei er dennoch hier erwähnt.

Leitlinien zum Diabetes mellitus Typ 2 Leitlinien-Clearingbericht „Diabetes mellitus Typ 2“ der äzq-Schriftenreihe aus dem Jahr 2001. Band 8 in der „Schriftenreihe der Ärztlichen Zentralstelle Qualitätssicherung“ ISBN 3-88603-795-799.204 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um einen Clearingbericht, der sich mit der Qualität der folgenden Diabetes mellitus Typ 2 Leitlinien auseinandersetzt.

- American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) and American College of Endocrinology: The American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for the management of diabetes mellitus: The AACE system of intensive diabetes self-management. In: Endocrine Practice (2000), Nr. 6 (1), S. 42-84.

- American Boars of Family Practice (ABFP) (1999; c 2001): Diabetes mellitus. Lexington: Medical Learning Company.

- American Diabetes Association (ADA): Clinical practice recommendations. In: Diab Care (2001), Nr. 24 (1), S. 1-133.

- Joint Working Party of the British Diabetic Association (BrDA): Guidelines for good practice in the diagnosis and treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus. In: J R Coll Physicians Lond (1993), Nr. 27, S. 259-266.

- Canadian Diabetes Association: Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada. In: CMAJ (1998), Nr. 159 (8), S. 1-29.

- Centers for Disease Control and Prevention: The prevention and treatment of complications of diabetes mellitus: A guide for primary care practitioners. CDC Centers for Disease Control and Prevention (1991).

- Colorado Clinical Guidelines Collaborative (CCGC): Continuing care of adult patients with diabetes mellitus. Denver: Colorado Medical Society (2000).

- Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG): Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinien DDG. 2000. Zusammen bewertet wurden die fünf Einzelhefte Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie; Epidemiologie und Verlauf des Diabetes mellitus in Deutschland; Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der sensomotorischen diabetischen Neuropathien; Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der diabetischen Retinopathie und Makulopathie; Management der Hypertonie beim Patienten mit Diabetes mellitus; Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus.

- European Diabetes Policy Group (EDPG): A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Brüssel: Walter Wirtz, 1999.


48 DAHTA@DIMDI

- The Hawaii State Department of Health (Haw.), Agbayani, NL; Andrade, D; Bogdon, P: Hawaii State practice recommendations for diabetes mellitus. Hawaii: The Hawaii State Department of Health, Diabetes Control Program, 1998.

- Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI): Management of type 2 diabetes mellitus. Bloomington: Institute for Clinical Systems Improvement Health care guidelines, 2000.

- Nederlands Huisarten Genootschap (NHG, Dutch College of General Practioneers): NHG-Standard Typ II Diabetes mellitus. 1993.

- New South Wales Health Department (NSW): Principles of care and guidelines for the clinical management of diabetes mellitus. Sydney: NSW Health Department, Improving diabetes care and outcomes. 1996.

- New Zeeland Guidelines Group (NZZG): Primary care guidelines for the management of core aspects of diabetes care. 2000.

- Sächsische Landesärztekammer (SLÄK): Diabetes mellitus Typ 2. Dresden, 2000. Zusammen bewertet mit den Heften desselben Hrsg.: Diabetische Komplikationen Fußsyndrom (2. Aufl. 1998); Diabetische Komplikationen Nephropathie (3. Aufl. 2000); Diabetische Komplikationen / Augenkomplikationen (2. Aufl. 1999); Diabetes mellitus Glossar (2000).

- Vermont Program for Quality in Health Care (VPQHC): Recommendations for management of patients with diabetes in Vermont. 1999.

- Veterans Health Admission (VHA): VHA / DOD Clinical practice guidelines for management of diabetes mellitus in the primary care setting. Version 2.2. Washington DC, 1999.

b) Fragestellung / Thematik Das Clearingverfahren fokussiert sich auf die formale und inhaltliche Bewertung von Leitlinien zum Thema Diabetes mellitus Typ 2 nach Methoden der evidenzbasierten Medizin (EbM). 17 Leitlinien, die definierten Einschlusskriterien genügen, werden anhand von vorab festgelegten Kriterien bewertet. c) Methodik Die Leitlinien werden anhand der Checkliste des Leitlinien-Clearingverfahrens beurteilt. Die Methode wird in dem Bericht vorgestellt. Mittels dieser Checkliste bekommen die einzelnen Leitlinien Wertigkeiten zugeordnet, die in einem Ranking enden. Zum Schluss entsteht eine Tabelle, in der die Leitlinien „der Güte nach“ aufgelistet werden. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Typ 2- Diabetes beziehen. Zu dem Zeitpunkt der Diagnosestellung „Diabetes mellitus Typ 2“ sollte mit dem Screening auf Albuminurie begonnen werden. Dies sollte zunächst jedes Jahr wiederholt werden. Die Diagnose „Albuminurie“ wird durch zwei positive von drei durchgeführten Tests gestellt. Als Goldstandard wird die Messung des Albumins im 24 h - Sammelurin oder die befristete Urinsammlung definiert. Nach dem Nachweis einer Albuminurie sollte je nach Nephropathie-Stadium zwei- bis viermal jährlich die AER gemessen werden. Die Grenzwerte der Albuminurie werden je nach Messmethode bei 20 mg / l (einfache Konzentrationsmessung), ab 30 mg / 24 h (im 24 h - Sammelurin) bzw. bei 20 mg / min festgelegt. e) Beurteilung Dieser Clearingbericht analysiert nach festgesetzten und definierten Kriterien 17 internationale Leitlinien. Ein Ergebnis in Form einer „Leitliniensynthese“ ist nicht Bestandteil des Clearingberichts. Allerdings werden die Auszüge zu den jeweiligen Themengebieten als Muster angeboten, mit der laut Clearingbericht eine nationale Leitlinie erstellt werden könnte. Die medizinischen Inhalte der in diesem Kontext angebotenen Leitlinienausschnitte werden nicht diskutiert.


DAHTA@DIMDI 49

California Department of Health Services, Diabetes Control Program: Basic guidelines for diabetes care. Sacramento (CA): California Department of Health Services, Diabetes Control Program; 2003-04 Jan, http://www.caldiabetes.org/pdf/Basic_Guidelines_Packet_2004.pdf (März 2004).185 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie, die sich mit dem Umgang der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Diabetes mellitus Typ 1 beschäftigt. Es werden umfassend pädiatrische und internistische Themenbereiche angesprochen. Die Empfehlungen beziehen sich auf physikalische und psychische Parameter. Des Weiteren werden Referenzwerte für Laborparameter ausgesprochen und Einschränkungen möglicher Interventionen erläutert. b) Fragestellung / Thematik Die Zielsetzung dieser Leitlinie ist das optimale Management des Patienten mit Diabetes mellitus. Es werden umfassende Referenzbereiche sowohl für Erwachsene als auch für pädiatrische Patienten angegeben. c) Methodik Die Leitlinie wurde von einer privaten non-profit Organisation erstellt. Die Zusammenstellung der Gruppe ist organisatorisch beschrieben und die Verantwortlichen werden namentlich genannt. Die Zusammenfassung der Ergebnisse erfolgte in einem „Systematic Review”. Die Evidenzgrade wurden wie folgt eingeteilt: A = Evidenz von randomisierten kontrollierten Studien. B = Evidenz von Kohorten- oder Fallkontrollstudien. C = Evidenz von qualitativ schlecht kontrollierten oder nicht kontrollierten Studien, Expertenmeinungen, klinischen Erfahrungen oder Konsensusmeinungen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Typ 2-Diabetes beziehen. Auf dieser Datenbasis wird folgende Empfehlung ausgesprochen: Die Mikroalbuminurie (hier gemessen als Albumin / Kreatinin-Quotient) soll bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 erstmals bei der Erstdiagnose untersucht werden, danach bis zum Nachweis einer Proteinurie in einem jährlichen Abstand. e) Beurteilung Die Empfehlungen zu dem Thema Mikroalbuminurie sind gut dargestellt, aber in der Herleitung nicht transparent. Clinical Guideline F: Management of type 2 diabetes renal disease - prevention and early management, National Institute for Clinical Excellence (NICE), February 2002. http://www.nice.org.uk/pdf/diabetesrenalguideline.pdf (März 2004), ISBN: 1-84257-147-8.188 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie, die sich auf Typ 2-Diabetiker mit Nierenbeteiligung bezieht. b) Fragestellung / Thematik Die Leitlinie beschäftigt sich mit Prävention, Diagnostik und Therapie von Typ 2-Diabetikern. c) Methodik Die Evidenzgrade wurden wie folgt eingeteilt: Ia = Evidenz aufgrund von Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien. Ib = Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie. IIa = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne

Randomisierung.


50 DAHTA@DIMDI

IIb = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, quasi-experimentellen Studie. III = Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studien

(z.B. Vergleichs-, Korrelations-, Fallkontrollstudien). IV = Evidenz aufgrund von Berichten / Meinungen von Expertenkreisen,

Konsensuskonferenzen und / oder klinischen Erfahrungen anerkannter Autoritäten. Die Graduierung der Empfehlungen wurde wie folgt eingeteilt: A basiert direkt auf einer I-Evidenz. B basiert direkt auf einer II-Evidenz oder eine von einer I-Evidenz extrapolierten Empfehlung. C basiert direkt auf einer III-Evidenz oder von einer I- oder II-Evidenz extrapolierten Empfehlung. D basiert direkt auf einer IV-Evidenz oder von einer I-, II- oder III-Evidenz extrapolierten Empfehlung. Die beteiligten Autoren, Verfasser und Gutachter werden namentlich genannt. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie beziehen. Bei allen Typ 2-Diabetikern sollten bei Erstdiagnose und dann im jährlichen Abstand die Urin-Albumin-Ausscheidung oder das Albumin / Kreatinin-Verhältnis im Urin gemessen werden (Grad C-Empfehlung). Die Bestimmung der Albuminurie sollte aus dem ersten Morgenurin erfolgen (Grad C-Empfehlung). Bei der Albuminuriebestimmung sollte ein Labor oder ein „near-patient-Test“ benutzt werden (Grad C-Empfehlung). Wird bei der ersten Messung ein pathologischer Wert gemessen, so sollten innerhalb eines Monats zwei weitere Albuminurie-Messungen erfolgen (Grad C-Empfehlung). Das Serum-Kreatinin sollte jährlich kontrolliert werden (Grad C-Empfehlung). Je nach Albuminuriewert sollte eine Einteilung in ein „niedriges Risiko“ (bei Fehlen von Albuminurie und Proteinurie) und in ein „erhöhtes Risiko“ (bei Vorhandensein von Albuminurie oder Proteinurie) erfolgen (Grad C-Empfehlung). e) Beurteilung Es handelt sich bei dieser Leitlinie des NICE-Instituts um eine Leitlinie, die die beste verfügbare Evidenz widerspiegelt. Hasslacher, C; Gandjour, A; Redaelli, N; Bretzel, RG; Danne, D; Ritz, E; Sawicki, P; Walter, H: Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie, Stand Juli 2000 (ISBN 3-933740-15-0).192 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie der DDG. Zu jeder Empfehlung sind die entsprechende Studie und ein Evidenzgrad angegeben. b) Fragestellung / Thematik Die Empfehlungen der Leitlinie beziehen sich auf Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie. c) Methodik Die Leitlinie ist von der DDG entwickelt worden. Die Methode der Erarbeitung wird in dieser Leitlinie beschrieben, es existiert ein Literaturanhang mit Evidenzgradeinteilung der Quellen, woraus die Evidenzgrade für die Empfehlungen resultieren. Die Bewertung der publizierten Literatur gemäß ihrer wissenschaftlichen Aussagekraft wird in folgende Evidenzklassen eingeteilt:


DAHTA@DIMDI 51

Ia = Evidenz aufgrund von Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien. Ib = Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie. IIa = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne Randomisierung. IIb = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, nicht-randomisierten und nicht-kontrollierten klinischen Studie, wie z.B. Kohortenstudien. III = Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller, deskriptiver

Studien, wie z.B. Vergleichs-, Korrelations- und Fallkontrolstudien. IV = Evidenz aufgrund von Berichten der Expertenausschüsse oder Experten

meinungen und / oder klinischen Erfahrungen anerkannter Autoritäten. Die Autoren gewichten die Empfehlungen mit Härtegraden: A = Evidenzklasse Ia, Ib oder aus klinischer Sicht erstrangig. B = Evidenzklassen IIa, IIb, III oder aus klinischer Sicht zweitrangig. C = Evidenzklasse IV oder aus klinischer Sicht drittrangig. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie beziehen. „Die diabetische Nephropathie ist eine Komplikation sowohl bei Typ 1- als auch bei Typ 2-Diabetikern.“ „Das Risiko, eine diabetische Nephropathie zu entwickeln, ist bei Typ 1- und Typ 2-Diabetikern gleich hoch.“ „20-30 % aller Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes entwickeln eine Nephropathie.“ „Erstes klinisches Zeichen einer diabetischen Nephropathie ist eine Mikroalbuminurie (Auftreten von mehr als 30 mg Albumin im 24-Stunden-Urin).“ „Bei Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes entwickelt sich eine Makroalbuminurie innerhalb von 10 bis 20 Jahren nach Diagnosestellung.“ „Bei Patienten mit Typ 2-Diabetes zeigt eine Mikroalbuminurie ein erhöhtes kardiovaskuläres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko an (Evidenzklasse III, kein Härtegrad).“ „Bei Patienten mit Diabetes mellitus sollte der Urin mindestens jährlich auf Albumin und Blut untersucht werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Bei Patienten mit Typ 2-Diabetes sollte das Screening mit der Diagnosestellung begonnen werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Ebenso sollte die Serum-Kreatinin-Konzentration jährlich bestimmt werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A). Ausgenommen sind Diabetiker, die eine stark eingeschränkte Lebenserwartung haben (Evidenzklasse IV, kein Härtegrad).“ „Wenn keine Makroalbuminurie nachweisbar ist, sollte auf ein Vorliegen einer Mikroalbuminurie untersucht werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Screening und Therapie der Mikroalbuminurie können kostensparend sein, da die Wahrscheinlichkeit einer Dialysepflicht reduziert wird (Evidenzklasse III, kein Härtegrad).“ Im Folgenden werden Methoden aufgeführt, die für das Screening einer Mikro- / Makroalbuminurie empfohlen werden (Evidenzklasse IV, Härtegrad A): - Morgen- oder Spontanurin. - 24 h – Sammelurin. - Befristete Urinsammlung. - Albumin-Kreatinin-Quotient im Morgen- oder Spontanurin.


52 DAHTA@DIMDI

„Zur Diagnose einer diabetischen Nephropathie wird der Nachweis von mindestens 2 Albuminausscheidungsraten im Mikroalbuminbereich gefordert, die im Abstand von 2 bis 4 Wochen gemessen werden sollten (= persistierende Mikroalbuminurie) (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ „Bei Vorliegen einer Mikroalbuminurie sollten nicht-diabetische Nierenerkrankungen ausgeschlossen werden (keine Evidenzklasse, Härtegrad A). Hinweise auf eine nicht-diabetische Nierenerkrankung sind neben entsprechenden anamnestischen Angaben: ein pathologisches Harnsediment (insbesondere dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder oder Leukozyten), das Fehlen einer diabetischen Retinopathie, die rasche Zunahme einer Proteinurie, ein rascher Kreatininanstieg, atypische sonographische Veränderungen der Nieren und eine Diabetesdauer von weniger als 5 Jahren bei Typ 1-Diabetes; ggf. ist der Patient einem Nephrologen zur weiteren Diagnostik vorzustellen (keine Evidenzklasse, kein Härtegrad).“ „Bei einer Albuminurie sollten je nach Nephropathiestadium 2 bis 4 mal jährlich folgende Parameter gemessen werden: Albuminausscheidungsrate, Plasmakonzentration von Kreatinin, Harnstoff und Kalium; bei reduzierter Muskelmasse Bestimmung der Kreatinin-Clearance (Evidenzklasse IV, Härtegrad A).“ Bezüglich der Therapie wird in der Leitlinie auf eine scharfe Blutzuckereinstellung und eine anzustrebende Normotonie verwiesen. „Bei normoglykämischen, normotensiven Patienten haben ACE-Hemmer mittelfristig keinen sicheren Effekt auf das Auftreten einer Albuminurie (Evidenzklasse Ib, Härtegrad C)“ „Bei hypertensiven Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie liegen zum Einfluss der antihypertensiven Therapie auf die Nephropathie zahlreiche Studien vor [...]. Sie unterstreichen unisono die Bedeutung der Blutdrucksenkung bei der Hemmung der Progression der diabetischen Nephropathie. Bei prospektiven Studien, in denen randomisiert entweder mit ACE-Hemmern oder Kalziumantagonisten bzw. Betablockern behandelt wurde, konnte bezüglich der Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes ein günstiger Effekt nicht durchgehend nachgewiesen werden. Bezüglich des Surrogat-Parameters „Albuminexkretion“ wiesen die ACE-Hemmer in fast allen Studien stärkere antiproteinurische Wirkungen auf (Härtegrad A).“ e) Beurteilung Es handelt sich bei dieser Leitlinie um eine Empfehlung der DDG. Methodisch ist sie gut gegliedert und recherchiert sowie nachvollziehbar analysiert. Intransparent bleibt die Einteilung des Härtegrads, der sich im direkten Vergleich zu dem Empfehlungsgrad der Version von 1999 sehr unterscheidet. Auch die Empfehlungen bezüglich des Screenings sind nicht nachvollziehbar, da im Therapieteil die Albuminurie als Surrogatparameter der diabetischen Nephropathie deklariert wird und auch die möglichen Therapieansätze beschrieben werden. Offensichtlich ist, dass ein Diabetiker nicht das Einsetzen einer Mikroalbuminurie abwarten sollte, um mit der optimalen Einstellung seines Blutdrucks und des Blutzuckers den Verlauf der diabetischen Nephropathie günstig zu beeinflussen. Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, „Diabetes mellitus Typ 2“ aus dem AWMF-Leitlinienregister, Nr. 057 / 012K mit der Entwicklungsstufe 3. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/057-012k.htm (März 2004).201 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie aus dem AWMF-Register. b) Fragestellung / Thematik Die Empfehlungen der Leitlinie beziehen sich auf Prävention, Diagnostik und Therapie von Typ 2-Diabetikern. c) Methodik Die Leitlinie ist von der DDG durch ein Konsensusverfahren entwickelt worden. Die Methode der Erarbeitung dieser Leitlinie wird gesondert schematisch erklärt. Die federführenden Autoren und das Erstellungsdatum werden genannt. Daneben werden keine Evidenzgrade zu den einzelnen


DAHTA@DIMDI 53

Empfehlungen aufgeführt, die einzige Angabe über einen Evidenzgrad findet man in der Überschrift. Hier wird angegeben, dass die Leitlinie die Entwicklungsstufe 3 hat. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Typ 2-Diabetes beziehen. Bei allen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sollten bei Erstdiagnose und dann jährlich die Urin-Albumin-Ausscheidung und das Serum-Kreatinin gemessen werden. e) Beurteilung Es handelt sich bei dieser Leitlinie um eine Fachgesellschaftsleitlinie, die leider zu den einzelnen Empfehlungen keine Evidenzgrade angibt und auch bezüglich der Datensynthese, die zu den Empfehlungen geführt haben, Fragen offen lässt. In einem gesonderten Abschnitt wird die Methode der S3-Leitlinien beschrieben. Hier wird darauf verwiesen, dass neben der EbM die Logik, der Konsensus, die Entscheidungs- und die Outcomeanalyse den Unterschied zur S2-Leitlinie ausmachen. Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft: Diabetische Nephropathie aus dem AWMF-Leitlinienregister, Nr. 057 / 005K mit der Entwicklungsstufe 3. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/057-005k.htm (März 2004).202 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie aus dem AWMF-Register. b) Fragestellung / Thematik Die Empfehlungen der Leitlinie beziehen sich auf Prävention, Diagnostik und Therapie der diabetischen Nephropathie. c) Methodik Die Leitlinie ist von der DDG durch ein Konsensusverfahren entwickelt worden. Die Methode der Erarbeitung dieser Leitlinie wird gesondert schematisch erklärt. Die federführenden Autoren und das Erstellungsdatum werden genannt. Es werden jedoch keine Evidenzgrade zu den einzelnen Empfehlungen aufgeführt. Die einzige Angabe über einen Evidenzgrad findet man in der Überschrift. Hier wird angegeben, dass die Leitlinie die Entwicklungsstufe 3 hat. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie beim Typ 2-Diabetes beziehen. Bei allen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sollten jährlich die Urin-Albumin-Ausscheidung und das Serum-Kreatinin gemessen werden. Der Zeitpunkt der ersten Untersuchung wird nicht explizit genannt, aus den Empfehlungen kann aber abgeleitet werden, dass das Screening ab Diagnosestellung durchgeführt werden soll. Bei einer bestehenden Albuminurie wird eine Messung alle drei bis sechs Monate empfohlen. e) Beurteilung Es handelt sich bei diesem Regelwerk um eine Fachgesellschaftsleitlinie, die leider zu den einzelnen Empfehlungen keine Evidenzgrade angibt und auch bezüglich der Datensynthese, die zu den Empfehlungen geführt hat, Fragen offen lässt. Inwiefern die hier getätigten Aussagen durch fundierte Studien begründet werden können, bleibt offen. Molitch, ME; DeFronzo, RA; Franz, MJ; Keane, WF; Mogensen, CE; Parving, HH; Steffes, MW: Nephropathy in diabetes. In: Diabetes Care (2004 Jan), Nr. 27 (1), S. 79-83.207 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie, die sich mit Typ 2-Diabetikern und Typ 1-Diabetikern sowie der diabetischen Nephropathie befasst. Die Leitlinie beschäftigt sich mit endokrinologischen,


54 DAHTA@DIMDI

nephrologischen und internistischen Themenbereichen. Ihre Empfehlungen beziehen sich auf Screening, Prävention und Behandlung der frühen diabetischen Nephropathie. b) Fragestellung / Thematik Ziel dieser Leitlinie ist die Beurteilung von Management, Screening und Behandlung von Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und Patienten mit seit mindestens fünf Jahren diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1. c) Methodik Die Leitlinie wurde von der ADA entwickelt. Die Autoren werden namentlich genannt. Die Zusammenstellung der Gruppe ist beschrieben. Die Primärliteratur wurde durch eine Suche in elektronischen Datenbanken ausgewählt. Die Analyse der Evidenz erfolgte in einem „Systematic Review”. Die Ergebnisse der systematischen Übersichtsarbeit wurden durch einen Expertenkonsensus formuliert. Zur Einteilung der Evidenzgrade (siehe Studie Molitch, ME; DeFronzo, RA; Franz, MJ; Keane, WF; Mogensen, CE; Parving, HH; Steffes, MW: Nephropathy in diabetes. In: Diabetes Care (2004), Nr. 27 (1), S. 79-83.207). d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Typ 2-Diabetes beziehen. Die Mikroalbuminurie sollte bei allen Patienten mit Typ 2-Diabetes jährlich untersucht werden, beginnend mit der Diagnosestellung. Für diese Empfehlung existiert aber lediglich der Evidenzgrad E. e) Beurteilung Die Empfehlungen der ADA zu dem Thema Mikroalbuminurie sind transparent und bezüglich der zitierten Textstellen nachvollziehbar. Die Evidenzstufen sind definiert, die einzelnen Empfehlungen sind durch die Graduierung der Evidenzstufen gekennzeichnet. Nationales Programm für Versorgungsleitlinien, Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus Typ 2, Korrigierte Version vom 01.04.2003.209 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen: Es handelt sich um eine Leitlinie, die sich mit Typ 2-Diabetikern befasst. Dieses Dokument ist ein Konsensus zwischen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), der DDG, der Fachkommission Diabetes Sachsen, der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) und der AWMF bezüglich einheitlicher, wissenschaftlich begründeter und praktikabler Eckpunkte der Diabetikerversorgung. b) Fragestellung / Thematik Die Empfehlungen der Leitlinie beziehen sich auf Prävention, Diagnostik und Therapie von Typ 2-Diabetikern. c) Methodik Laut Anhang wurden zur Erarbeitung dieser Versorgungsleitlinien ausgewiesene Herausgeber und Verfasser von Leitlinien und evidenzbasierten Handlungsempfehlungen zu einem ersten Abstimmungsgespräch geladen. Im Vorfeld fand eine interne Abstimmung zwischen der medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaft und dem jeweiligen Berufsverband über die Federführung mit dem Ziel statt, ob sich die verschiedenen Parteien auf eine nationale Versorgungsleitlinie einigen können. Es wurden folgende Vorgaben beachtet:

- Leitlinienmethodik von AWMF und ÄZQ. - Kriterien der EbM. - Darlegung der Evidenzen zu den Schlüsselempfehlungen der Versorgungsleitlinie. - Formale Vorgaben der Bundesärztekammer zur Veröffentlichung der Versorgungsleitlinie.


DAHTA@DIMDI 55

- Obligatorische, interne Abstimmung zwischen Fachgesellschaft und jeweiligem Berufsverband.

- Gemeinsame Autorenschaft durch Bundesärztekammer und die Herausgeber der einer Versorgungsleitlinie zugrunde liegenden Leitlinie / evidenzbasierten Handlungs-empfehlungen.

- Der Abstimmungsprozess wurde durch neutrale Experten moderiert, Beschlüsse waren einstimmig zu treffen, bei abweichenden Voten war die Evidenz darzulegen. Die Versorgungsleitlinie wurde dann durch das Leitlinien-Clearingverfahren bei der ÄZQ durchgeführt.

Die Evidenzgrade wurden wie folgt eingeteilt: Ia = Evidenz aufgrund von Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien. Ib = Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie. IIa = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne Randomisierung. IIb = Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, quasi-experimentellen Studie. III = Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studien (z.B. Vergleichs-, Korrelations-, Fallkontrollstudien). IV = Evidenz aufgrund von Berichten / Meinungen von Expertenkreisen,

Konsensuskonferenzen und / oder klinischen Erfahrungen anerkannter Autoritäten. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie beim Typ 2-Diabetes beziehen. Die Mikroalbuminurie soll bei allen Typ 2-Diabetikern bei Erstdiagnose und danach in jährlichem Abstand bestimmt werden. Bei pathologischen Werten sollte die Therapiekontrolle häufiger erfolgen. Die Bestimmung der Albuminurie ist aus dem ersten Morgenurin vorzunehmen. Ein auffälliges Ergebnis sollte ohne Verzögerung durch eine weitere Analyse überprüft werden. e) Beurteilung Es handelt sich bei dieser Versorgungsleitlinie um ein Konsensusdokument, das nach einem aufwendigen Regelwerk erstellt wurde. Die Datensynthese ist nicht durchgehend nachzuvollziehen, viele Empfehlungen werden aus anderen Leitlinien lediglich übernommen (z.B. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), DDG).


56 DAHTA@DIMDI

Tabelle 13: Tabellarische Zusammenfassung der Empfehlungen aus den Leitlinien bezüglich des Albuminuriescreenings bei Typ 2-Diabetikern.

DM = Diabetes mellitus.


DAHTA@DIMDI 57

Metaanalysen / Übersichtsarbeiten zum Diabetes mellitus Typ 2 Camori, ML; Fioretto, P; Maurer, M: The need for early predictors of diabetic nephropathy risk – Is albumin excretion rate sufficient? In: Diabetes (2000), Nr. 49, S. 1399-1408.186 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen Übersichtsarbeitsartikel. b) Fragestellung / Thematik Der Artikel beschäftigt sich mit der Aussagefähigkeit der (Mikro)albuminurie für eine drohende Nephropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus. c) Methodik Die Literaturrecherche ist mit Einschluss- und Ausschlusskriterien eindeutig definiert. Die eingeschlossenen Studien wurden in drei Klassen unterteilt:

- Klasse A: Studien, bei denen die Kriterien einer Mikroalbuminurie erfüllt werden (20 bis 200 µg / min in mindestens zwei von drei Messungen innerhalb von eins bis sechs Monaten) und in denen die Patienten mindestens über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet wurden.

- Klasse B: Studien, die ihre Definition einer Mikroalbuminurie auf eine einzelne Messungen stützten und/oder deren Patienten über einen Zeitraum von im Mittel (arithmetisches Mittel oder Median) fünf Jahren beobachtet wurden.

- Klasse C: Studien, die die Klassen A- oder B–Kriterien bis auf die Definition der AER für eine bestehende Mikroalbuminurie erfüllen.

Ausgeschlossen wurden Studien mit einem mittleren Beobachtungszeitraum (arithmetisches Mittel oder Median) von kleiner als fünf Jahren. Die Studien der Typ 1- und Typ 2-Diabetiker wurden getrennt voneinander ausgewertet. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen. Da die Dauer des Typ 2-Diabetes bei der Diagnosestellung meist nicht bekannt ist, wurden Studien mit Typ 2-Diabetikern unabhängig von der Dauer der Erkrankung bei der „Baseline“ eingeschlossen. Im Gegensatz zu den Typ 1-Diabetikern, die nur eingeschlossen wurden, wenn die Patienten zum Ausgangszeitpunkt seit mindestens sieben Jahren einen Diabetes mellitus Typ 1 hatten. Im Vergleich zu Typ 1-Diabeitikern kann eine Untersuchung der Struktur der Niere ein besseres Verständnis für die heterogenen Ergebnisse bei Typ 2-Diabetikern liefern. Aus diesem Grund werden auch große Longitudinalstudien durchgeführt, die Nierenbiopsien und den natürlichen Verlauf der diabetischen Nephropathie zum Gegenstand haben. Der Grund der Heterogenität kann zum Teil auch in ethnischen Aspekten begründet sein. Die Messung der AER im Urin ist gegenwärtig der beste verfügbare nichtinvasive Wert, um den Verlauf von Nierenerkrankungen bei nicht-proteinurischen Patienten zu verfolgen. Daher kommen die Autoren dieser Übersichtsarbeit zu der Ansicht, dass die AER in regelmäßigen Abständen mit akzeptierten Messmethoden zu messen ist. Patienten mit nachgewiesener Mikroalbuminurie sollten streng bezüglich des Blutzuckers und des Blutdrucks eingestellt werden. Einzelne Einschränkungen in der Aussagekraft der AER werden erläutert, sodass deutlich wird, dass die AER noch kein optimales Entscheidungskriterium für eine klinische Entscheidungsfindung oder klinische Studien darstellt. Bessere Testverfahren sind jedoch entweder invasiv oder über das experimentelle Stadium noch nicht hinaus. e) Beurteilung Bei dieser Übersichtsarbeit handelt es sich um eine nachvollziehbare strukturierte Veröffentlichung, die nach dargelegten Eigenschaften vorhandene Studien einteilt und bewertet. Eine quantitative Datensynthese wird nicht betrieben, die Ergebnisse der Studien werden in Tabellen zusammengefasst. Welche Datenbanken mit welcher Suchstrategie verwendet wurden, bleibt unklar. Es wird ausschließlich von den „gegenwärtig verfügbaren“ Studien gesprochen.


58 DAHTA@DIMDI

Ritz, E; Orth, SR: Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. In: The New England Journal of Medicine (1999), Nr. 341, S. 1127-1133.212 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen Übersichtsarbeitsartikel, der die Ergebnisse von Longitudinal- und Querschnittsstudien zusammenfasst. b) Fragestellung / Thematik Ziel dieser Arbeit ist eine Zusammenfassung von Studien bezüglich der Nephropathie bei Typ 2-Diabetikern. c) Methodik Es handelt sich um eine qualitative Beschreibung von Ergebnissen unterschiedlicher Studien. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur so weit dargestellt werden, wie Typ 2-Diabetiker betroffen sind und das Thema Albuminurie behandelt wird. Es werden die Risikofaktoren für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie genannt: arterielle Hypertonie, erhöhter Blutzucker, erhöhtes Cholesterin, Rauchen, fortgeschrittenes Alter, ausgeprägte Insulinresistenz, Geschlecht, Rasse und Proteinaufnahme. e) Beurteilung Die benutzten Datenbanken sowie die Suchstrategie sind nicht transparent, auch die Datensynthese ist nicht nachvollziehbar. Das Ergebnis ist eher als qualitative Zusammenfassung zu bewerten. Rose, BD; McCulloch, DK; Bakris, GL: Microalbuminuria and diabetic nephropathy. In: Official reprint from UpToDate Version 12.1, (December 2003).213 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine systematische Übersichtsarbeit vom Typ einer kontinuierlichen Übersichtsarbeit von etwa 300 Zeitschriften bis Dezember 2003. b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit Diagnose und Therapie der Mikroalbuminurie / Nephropathie bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2. Zusammenfassend werden klare Verfahrensempfehlungen formuliert. c) Methodik Die Literaturrecherche ist dokumentiert. Allerdings werden die Suchbegriffe und die benutzten Datenbanken nicht spezifiziert. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen. Eine geeignete Therapie für Typ 2-Diabetiker ist nicht so eindeutig zu benennen wie bei Typ 1-Diabetiker. Auch die Albuminbestimmung im Urin ist für die Progression der Albuminurie bei älteren Patienten nicht so aussagekräftig. Sowohl eine Therapie mit ACE-Hemmer als auch mit ARB könnte sinnvoll sein. Der therapeutische Wert von ACE-Hemmern oder ARB bei normotensiven Typ 2-Diabetikern zur Nephroprotektion ist unsicher, da viele der Patienten keinen Fortschritt erleben. Diese Subgruppe bildet aber ein kleiner Anteil der Patienten, da die meisten Typ 2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie hyperton sind. Das Screening für Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne bekannte Mikro- oder Makroalbuminurie wird in einem Turnus von sechs bis zwölf Monaten vorgeschlagen. Die Frage, mit welcher Frequenz nach Einsetzen der Mikroalbuminurie diese weiter kontrolliert werden sollte (z.B. im Rahmen einer Therapiekontrolle), wird nicht beantwortet.


DAHTA@DIMDI 59

e) Beurteilung Es handelt sich um eine Übersichtsarbeit, die als Informationsgrundlage über 300 Zeitschriften aufführt. Die Informationssynthese ist nicht transparent, aber es wird in der Einleitung ein Aktualisierungsdatum angegeben, sodass die Informationen zeitnah in diese Empfehlungen einfließen. Die Therapiemöglichkeiten beim Einsetzen der Mikroalbuminurie sind aufgeführt und werden ebenso wie die anderen Aussagen in dieser Arbeit belegt. Scheid, DC; McCarthy, LH; Lawler, FH; Hamm, RM; Reilly, KEH: Screening for microalbuminuria to prevent nephropathy in patients with diabetes mellitus. A systematic review of the evidence. In: J Fam Pract (2001), Nr. 50, S. 661-668.214 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine systematische Übersichtsarbeit auf der Basis einer Datenbankrecherche. b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit der Frage, ob das Mikroalbuminuriescreening bei Diabetes mellitus Patienten „effektiv“ (im Sinn von Kosteneffizienz und Testsicherheit) ist. Die Antwort auf diese Fragestellung wird anhand eines Kriterienkatalogs von Frame und Carlson226 überprüft und bewertet. c) Methodik Die Literaturrecherche ist nachvollziehbar dokumentiert. Es liegt eine MEDLINE-Datenbankrecherche zugrunde, bei der alle Artikel der Jahre 1966 bis 2001 anhand aufgeführter Stichworte ermittelt wurden. Daneben erfolgte eine nicht näher spezifizierte Handsuche. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Das Ergebnis der Übersichtsarbeit ist, dass nur vier der sechs Fragestellungen aus dem definierten Fragenkatalog auf das Mikroalbuminuriescreening zutreffen. Für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 rechtfertigt nach dieser Übersichtsarbeit die Inzidenz der Erkrankung nicht die Kosten eines Screeningprogramms. Hier bestehe weiterer Forschungsbedarf. e) Beurteilung Es handelt sich um eine systematische Übersichtsarbeit, in der Datenrecherche und -synthese nachvollziehbar sind. Der Fokus dieser Übersichtsarbeit bezieht sich anhand des genannten Katalogs auf gesundheitsökonomische und Test-Qualitäts-Aspekte. Schleicher, E: Pathobiochemie und Diagnostik der diabetischen Nephropathie. In: J Lab Med (1999), Nr. 23 (4), S. 199-204.215 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen Übersichtsartikel, der auf dem Kongress für Laboratoriumsmedizin 1998 in Düsseldorf publiziert wurde. b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit Pathobiochemie, Diagnostik und Vorbeugung der diabetischen Nephropathie bei Typ 1- und Typ 2-Diabetikern. c) Methodik Die Literaturrecherche ist nicht nachvollziehbar. Es existiert ein Literaturverzeichnis mit Literaturangaben. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen. „Während die Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern relativ sicher eine diabetische Nephropathie anzeigt, liegen bei Typ 2-Diabetikern häufig auch andere Nierenerkrankungen vor, die daher ausgeschlossen werden müssen.“


60 DAHTA@DIMDI

„Ohne spezifische Intervention entwickeln 80 % aller Typ 1-Diabetiker mit einer persistierenden Mikroalbuminurie mit einer Rate von 10-20 % pro Jahr innerhalb von 10-15 Jahren eine manifeste Nephropathie. Für Typ 2-Diabetiker liegen die Zahlen niedriger, etwa bei 20-40 % der Patienten mit persistierender Mikroalbuminurie entwickeln eine manifeste Nephropathie.“ „Typ 2-Diabetiker weisen zwar zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Diabetes häufiger als Typ 1-Diabetiker eine Mikroalbuminurie auf. Da aber bei älteren Personen häufig auch andere Nierenerkrankungen vorliegen, ist in diesem Fall eine Mikroalbuminurie weniger spezifisch für den Nachweis einer diabetischen Nephropathie.“ „Routineurinanalysen sollten jährlich durchgeführt werden, [...] und wegen der beträchtlichen intraindividuellen Variabilität sollten wenigstens 2 von 3 Bestimmungen auf eine Mikroalbuminurie positiv sein, bevor die Diagnose einer diabetischen Nephropathie gestellt wird.“ „Durch jährliche Kontrolle der Albuminausscheidung im Urin können Patienten mit beginnender Nephropathie identifiziert werden. Durch therapeutische Interventionen wie z.B. eine verbesserte Stoffwechsellage oder eine aggressive antihypertensive Therapie kann die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Nephropathie verlangsamt werden.“ e) Beurteilung Es handelt sich um eine Übersichtsarbeit, deren Recherche und Datensynthese nicht transparent dargestellt werden. Shumway, JT; Gambert, SR: Diabetic nephropathy - pathophysiology and management. In: Int Urology and Nephrology (2002), Nr. 34, S. 257-264.217 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es ist ein Übersichtsarbeitsartikel, der auf der 6. Annual International Conference on Geriatric Nephrology and Urology 2001 publiziert wurde. b) Fragestellung / Thematik Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit Diagnostik und Therapie der diabetischen Nephropathie bei Diabetes mellitus Typ 1- und Typ 2-Patienten. c) Methodik Die Literaturrecherche ist nicht nachvollziehbar. Ob und in welcher Weise auf eine oder mehrere Datenbanken zugegriffen wurde, bleibt unklar. Es existiert ein Literaturverzeichnis mit wenigen (23) Literaturangaben. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sollten bei der Diagnosestellung und danach in jährlichem Abstand gescreent werden. Bei einem positiven Testergebnis wird ein Immunoassay gefordert. e) Beurteilung Es handelt sich hier um eine Übersichtsarbeit, deren Recherche, Datenqualität und -synthese nicht transparent dargestellt werden. Tobe, SW; McFarlane, PA; Naimark, DM: Microalbuminuria in diabetes mellitus. In: CMAJ (2002), Nr. 167 (5), S. 499-503.222 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Dies ist eine praxisbezogene Übersichtsarbeit, die als Serie „Practice At The Bedside“ verschiedene Krankheiten abhandelt. b) Fragestellung / Thematik Der Artikel beschäftigt sich mit Diagnosestellung und Management der Mikroalbuminurie bei Typ 2-Diabetikern.


DAHTA@DIMDI 61

c) Methodik Die Literaturrecherche ist nicht nachvollziehbar, allerdings existiert eine Tabelle mit den ausgewählten Studien, die sich mit Diabetes mellitus und der primären (vor Beginn der Mikroalbuminurie) und der sekundären Prävention (nach diagnostizierter Mikroalbuminurie) beschäftigen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen. Der hier angebotene Algorhythmus sieht für den Typ 2-Diabetiker vor, dass jährlich ein Screening auf eine Mikroalbuminurie durchgeführt werden sollte. Von einem positiven Ergebnis sollte man nach diesem Artikel erst sprechen, wenn zwei von drei Urinanalysen den Schwellenwert überschreiten. Ist die Mikroalbuminurie diagnostiziert, sollte die im Artikel schematisch dargestellte Therapie (Senkung des Blutdrucks unter 130 / 80 mm Hg und die Gabe von ACE-Hemmern) beginnen. e) Beurteilung Es handelt sich um eine Übersichtsarbeit, die sich auf die praxisnahe Behandlung von Typ 2-Diabetikern bezieht. Die Auswahl der aufgeführten Studien ist nicht nachvollziehbar, eine Datensynthese erfolgt nicht, nur eine Aufzählung einzelner Ergebnisse. Der Artikel wurde im Begutachtungsverfahren erstellt.

Einzelstudien zum Diabetes mellitus Typ 2 Chuahirun, T; Khanna, A; Kimball, K; Wesson, DE: Cigarette smoking and increased urine albumin excretion are interrelated predictors of nephropathy progression. In: Am J Kidney Dis (2003), Nr. 41, S. 13-21.187 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Diese Publikation ist eine prospektive Beobachtungsstudie. b) Fragestellung / Thematik Der Artikel beschäftigt sich mit der Frage, ob das Rauchen und eine erhöhte AER Risikofaktoren für eine Nephropathie sind. c) Methodik In dieser Studie wurden 84 Typ 2-Diabetiker (31 Raucher, 53 Nichtraucher) über einen Zeitraum von im Mittel fünf Jahren beobachtet. Die Einschlusskriterien waren: - Diabetes mellitus Typ 2 - Keine bestehende Schwangerschaft - Keine malignen Erkrankungen - Keine bekannten primären Nierenerkrankungen - Keine ACE-Hemmer-Unverträglichkeit - Gute Blutzuckereinstellung. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Sowohl eine erhöhte AER (UAE) als auch das Rauchen sind Vorhersagewerte für eine Nephropathie bei Typ 2-Diabetikern. Die Erkenntnis dieser Studie bezieht sich auf Patienten, die einen gut eingestellten Blutdruck mit ACE-Hemmern haben:

- Eine erhöhte UAE und Rauchen sind zusammenhängende Risikofaktoren für eine Nephropathie.

- Die UAE hat den größeren Vorhersagewert. - Die Erhöhung der UAE war bei Rauchern größer als bei Nichtrauchern (Hypothese des

Autors: oxidativer Stress). - Das Fortschreiten der Nephropathie ist bis zu einem Schwellenwert konstant langsam.


62 DAHTA@DIMDI

e) Beurteilung Die Messung und Beurteilung der Albuminurie ist von den Werten her definiert, nicht jedoch die Messhäufigkeit. Für den Faktor Rauchen wird keine Mengenangabe gemacht, obwohl es nicht unerheblich sein dürfte, ob eine Person eine Zigarette oder zwei Schachteln Zigaretten am Tag raucht. Zwischen den untersuchten Parametern Rauchen und AER könnte es auch qualitative Unterschiede bezüglich der Vorhersage und der Verursachung der Nephropathie geben. Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass sich in dieser Studie einige Schwachpunkte aufdecken lassen und mögliche Bias nicht konsequent ausgeschlossen wurden. Gregorio, F; Ambrosi, F; Bordoni, E; Balzelli, E; Evangelisti, L; La Galla, G; Ceravolo, MG; Filippini, P: Albumin excretion rate, brain vasomotory reactivity, carotid and kidney arterial flow in type II (NIDDM) diabetic patients. In: Acta Urol Ital (1999), Nr. 13 (4), S. 181-186.191 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine prospektive Kohortenstudie b) Fragestellung / Thematik Korreliert die AER mit mikrovaskulären Nierenerkrankungen, mikrovaskulären Hirnerkrankungen und systemischen Gefäßerkrankungen? c) Methodik In dieser Studie wurden 70 Typ 2-Diabetiker über einen Zeitraum von vier Monaten beobachtet. Die Patienten hatten seit mindestens fünf Jahren einen Diabetes mellitus Typ 2, waren keine Raucher, hatten keine arterielle Hypertonie, keinen Verschluss der Karotiden, keine Proteinurie, keine sensomotorischen Schäden und keine peripheren Gefäßerkrankungen. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die AER zeigt eine positive Korrelation mit mikrovaskulären Nieren-, mikrovaskulären Hirn- und systemischen Gefäßerkrankungen. e) Beurteilung Das Studiensetting und die statistische Auswertung sind nachvollziehbar beschrieben, aber die Studie zeigt einige Schwächen auf. Die Aussagekraft dieser Untersuchung ist vor allem aufgrund des kurzen Nachbeobachtungszeitraums zu diskutieren. Hueston, WJ; Scibelli, S; Mainous, AG: Use of microalbuminuria testing in persons with type 2 diabetes. In: J Fam Pract (2001), Nr. 50, S. 669-673.194 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich bei dieser Arbeit um eine retrospektive Querschnittsstudie. b) Fragestellung / Thematik Die Studie beschäftigt sich mit der Frage, welche Patienten von ihrem Arzt auf eine Mikroalbuminurie gescreent werden. c) Methodik In dieser Studie wurden 287 erwachsene Typ 2-Diabetiker erfasst. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Studie zeigt, dass trotz vorhandener Leitlinien zu dem Thema Screening auf Albuminurie bei Diabetes mellitus diese in den Praxen nicht eingehalten werden. Das Screening wurde sowohl bei Patienten mit Proteinurie (18 %) als auch bei den Patienten ohne Proteinurie (16 %) nahezu gleich oft durchgeführt. Da eine Verbesserung der Prognose einer diabetischen Nephropathie in einer frühest möglich einsetzenden Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB besteht, muss hier eine Verbesserung herbeigeführt werden. Dies könnte nach Meinung der Autoren durch Einhaltung der Leitlinienempfehlungen bezüglich der Screeningfrequenz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2


DAHTA@DIMDI 63

oder noch effektiver durch Einstellung aller Typ 2-Diabetiker auf ACE-Hemmer oder ARB geschehen. e) Beurteilung Die Zahlen stützen sich auf Erfahrungen aus einer Praxis, und die statistische Auswertung beinhaltet Schwächen. Bemerkenswert ist hier die angedachte Konsequenz, alle (Typ 2-) Diabetiker mit ARB oder ACE-Hemmern einzustellen. Jude, EB et al.: Natural history and prognostic factors of diabetic nephropathy in type 2 diabetes. In: Q J Med (2002), Nr. 95, S. 371-377.196 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine Longitudinalstudie mit 340 Typ 2-Diabetikern mit und ohne Nephropathie. b) Fragestellung / Thematik Der Verlauf und Prognosefaktoren der diabetischen Nephropathie bei Typ 2-Diabetikern werden in dieser Arbeit behandelt. c) Methodik Es wurden 170 Typ 2-Diabetiker mit bestehender Nephropathie (hier definiert durch eine Proteinurie von > 0,5 g / 24 h) und randomisiert 170 Typ 2-Diabetiker ohne bestehende Nephropathie bis zu ihrem Tod oder längstens bis zum Dezember 1997 beobachtet. Dieser Beobachtungszeitraum betrug im Mittel 5,3 Jahre. Die Proteinurie wurde durch eine Messung im 24 h - Sammelurin bestimmt. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Das Ergebnis der Arbeit zeigt wie erwartet eine höhere Mortalität der Typ 2-Diabetiker-Gruppe mit einer Nephropathie und kommt zu dem Schluss, dass eine Verzögerung der diabetischen Schädigung der Nieren durch eine optimale Behandlung des Diabetes mellitus (z.B. Blutzucker und Blutdruck) empfohlen werden sollte. e) Beurteilung Die Studie ist von der Datengewinnung und der -analyse nachvollziehbar, Beeinflussungen des Ergebnisses durch deutliche Baseline-Unterschiede auch bei relevanten Determinanten wie Blutdruck, Retinopathie, Neuropathien etc. können aber nicht ausgeschlossen werden. Keane, WF et al: The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. In: The RENAAL Study Kidney Int (2003), Nr. 63, S. 1499-1507.199 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Bei der RENAAL-Studie, einer randomisierten, doppelblind und multinational durchgeführten, klinischen Studie, handelt es sich um eine Studie, die die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 durch Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (hier: Losartan) erforscht. b) Fragestellung / Thematik Die hier publizierte Veröffentlichung aus der RENAAL-Studie beschäftigt sich mit dem Verlauf und Maßnahmen der diabetischen Nephropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. c) Methodik An der RENAAL-Studie nahmen insgesamt 1.513 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über durchschnittlich 3,4 Jahre teil. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Proteinurie ist laut dieser Studie der signifikanteste Voraussagewert der diabetischen Nephropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Es wird gefordert, dass alle Typ 2-Diabetiker regelmäßig auf Proteine im Urin gescreent werden sollten.


64 DAHTA@DIMDI

e) Beurteilung An dieser Arbeit muss bemängelt werden, dass sie Proteinurie mit Nephropathie gleichsetzt. Wissenschaftlich bewiesen ist jedoch, dass gerade beim Typ 2-Diabetes die Proteinurie sehr unspezifisch bezüglich der diabetischen Nephropathie ist. Diese wird insbesondere bei Typ 2-Diabetikern häufig nur durch eine Nierenbiopsie diagnostiziert. Keane WF, Lyle PA: Recent advances in management of type 2 diabetes and nephropathy: Lessons From the RENAAL Study. In: Am J Kidney Dis (2003); Nr. 41, S. 22-25.198 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um einen Teil der RENAAL-Studie, einer randomisierten, doppelblind und multinational durchgeführten, klinischen Studie, die die Reduktion des Endpunkts diabetische Nephropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 durch Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (hier: Losartan) erforschte. b) Fragestellung / Thematik Diese Studie stellt sich ursprünglich die Frage, ob durch das Medikament Losartan die diabetische Nephropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verhindert oder herausgezögert werden kann. c) Methodik In der RENAAL-Studie wurden insgesamt 1.513 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über durchschnittlich 3,4 Jahre analysiert. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Ergebnisse sollen hier nur insoweit wiedergegeben werden, wie sie sich auf das Thema Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen. Die Proteinurie wird hier als der signifikanteste Voraussagewert der diabetischen Nephropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 definiert. Die Studie kommt zu dem Ergebnis, dass der Einsatz des oben genannten Medikaments eine Verzögerung des Einsetzens der diabetischen Nephropathie (angezeigt durch die Albuminurie) bewirken kann. e) Beurteilung Die präsentierten Ergebnisse sind Ausschnitte aus einer randomisierten, doppelblind und multinational durchgeführten, klinischen Studie. Zusätzlich wird die gemessene Verzögerung der Progression der diabetischen Nephropathie lediglich durch den Verlauf der Albuminurie belegt. Die Albuminurie ist jedoch nur ein Symptom und somit ein Surrogatparameter der Nephropathie. Marre, M; Lievre, M; Chatellier, G; Mann, JFE; Passa, P; Ménard, J: Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomized, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). In: BMJ (2004), 328, S. 495-499.205 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte Multicenterstudie (randomisiert, doppelblind, Parallelgruppen mit Placebo) über einen Beobachtungszeitraum von mindestens drei Jahren. b) Fragestellung / Thematik Diese Studie beschäftigt sich mit dem Effekt einer niedrigdosierten Ramipril-Therapie (ACE-Hemmer) auf kardiovaskuläre und nephrologische Komplikationen bei Typ 2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie oder Proteinurie. c) Methodik Randomisierte, doppelblinde, Parallelgruppenstudie mit 4.912 Typ 2-Diabetikern, > 50 Jahre, mit oralen Antidiabetika und Mikroalbuminurie oder Proteinurie (Mikroalbuminurie > 20 mg / l und Serum-Kreatinin < 150 µmol / l). Der Vergleich der Gabe von Ramipril (1,25 mg / die) und von Placebo


DAHTA@DIMDI 65

erfolgte über (im Mittel) vier Jahre. Die Endpunkte der Studie waren kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, ischämischer Insult, stationäre Aufnahme wegen Myokardinsuffizienz und renaler Insuffizienz. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Niedrigdosiertes Ramipril blieb ohne Effekt auf die Endpunkte bei Typ 2-Diabetikern. e) Beurteilung In dieser Untersuchung wird gezeigt, dass ein niedrig dosierter ACE-Hemmer keinen Effekt auf die oben genannten Endpunkte hat. Die Übertragbarkeit dieses Ergebnisses in den klinischen Alltag ist zu diskutieren, da die empfohlene Dosis dieses Medikaments mittlerweile 10 mg /d beträgt (siehe u.a. HOPE-Studie (HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation)). Nosadini, R et al.: Course of renal function in type 2 diabetic patients with abnormalities of albumin excretion rate. In: Diabetes (2000), Nr. 49, S. 476-484.210 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich bei dieser Arbeit um eine prospektive Kohortenstudie über einen Zeitraum von vier Jahren. b) Fragestellung / Thematik Die Arbeit beschäftigt sich mit dem Verlauf der diabetischen Nephropathie c) Methodik Es wurden 108 Typ 2-Diabetiker untersucht, bei denen zu Beginn eine Biopsie der Niere zur Erfassung glomerulärer Parameter vorgenommen wurde. Der Blutdruck wurde durch eine intensivierte antihypertensive Therapie für die Dauer der Studie auf Werte unter 140 / 90 mm Hg eingestellt. Kontrollmessungen mit Erfassung der Nierenwerte wurden alle sechs Monate durchgeführt. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Diese Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dass der Verlauf der Nephropathie bei Typ 2-Diabetikern heterogen verläuft und verschiedene Teilbereiche von Nierenschädigungen betrifft. Die effektivste Methode, das Fortschreiten der Nierenerkrankung einzudämmen, sei neben der Blutdruckeinstellung noch die strikte Kontrolle des Blutzuckers durch eine intensivierte Insulintherapie. e) Beurteilung Die Studie ist bezüglich Datengewinnung und -analyse weitgehend nachvollziehbar. Pijls, LTJ; de Vries, H; Kriegsmann, DMW; Donker, AJM; van Eijk, JTM: Determinants of albuminuria in people with type 2 diabetes mellitus. In: Diabetes Res Clin Pract (2001), Nr. 52, S. 133-143.211 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich bei dieser Publikation um eine retrospektive Querschnittsstudie. b) Fragestellung / Thematik Die Studie beschäftigt sich mit der Frage, welche Determinanten mit der Albuminurie korrelieren. c) Methodik In dieser Studie wurden 335 Typ 2-Diabetiker aus 46 Praxen untersucht. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Diese Arbeit zeigt in der untersuchten Population eine positive Korrelation der Albuminurie mit dem Geschlecht (Männer > Frauen), dem Alter (älter > jünger, gilt hier nur für Männer), dem Rauchen, dem Bluthochdruck und der Glukosurie. Keine Korrelation der Albuminurie besteht mit der Dauer des Diabetes, der Proteinaufnahme sowie dem Alkoholkonsum, während Albuminurie und die Körpergröße negativ korrelieren.


66 DAHTA@DIMDI

e) Beurteilung Sowohl das Setting als auch Datengewinnung und -analyse sind nachvollziehbar beschrieben. In der Diskussion wird ausführlich auf Resultate anderer Studien verwiesen, die bei einigen Punkten zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen. Tabaei et al.: Does Microalbuminuria predict diabetic nephropathy? In: Diabetes Care (2001), Nr. 24, S. 1560-1566.218 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine randomisierte, prospektive Longitudinalstudie über einen Beobachtungszeitraum von sieben Jahren. b) Fragestellung / Thematik Es wird die Frage behandelt, ob eine Mikroalbuminurie ein verlässlicher Indikator für eine drohende diabetische Nephropathie ist. c) Methodik Es wurden für die Studie 23 Diabetespatienten mit einer diagnostizierten Mikroalbuminurie und 209 Diabetespatienten mit einer Normoalbuminurie aufgenommen. Eine nähere Aufschlüsselung der Betroffenen in Typ 1 und Typ 2 erfolgt in dem Artikel. Insgesamt wurden nach sieben Jahren 110 Patienten nachuntersucht. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die Mikroalbuminurie kein Parameter mit einer hohen Spezifität und Sensitivität für die Entwicklung der diabetischen Nephropathie ist. e) Beurteilung Leider wurden in dieser Studie nur 110 von 232 Patienten nach einem definierten Zeitraum nachuntersucht. Von den 23 Patienten, die zu Beginn eine Mikroalbuminurie hatten, wurden am Ende nur 16 nachuntersucht. Trotz der geringen Anzahl an nachuntersuchten Patienten, die von Anfang an eine Mikroalbuminurie hatten, ist die Aussage nachvollziehbar. Taniwaki, H et al.: Relationship between urinary albumin excretion and glomerular filtration rate in normotensive, non-proteinuric patients with type 2 diabetes mellitus. In: Nephron (2000), Nr. 86, S. 36-43.219 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Diese Publikation ist eine Querschnittsstudie mit Kontrollgruppe. b) Fragestellung / Thematik Ihre zentrale Fragestellung ist der mögliche Zusammenhang zwischen der Albuminausscheidung und der GFR bei Diabetikern und Nichtdiabetikern. c) Methodik Es wurden 85 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in die Studie aufgenommen, die keine antihypertensiven Medikamente bekamen und einen normotensiven Blutdruck hatten. In der Kontrollgruppe gab es 15 Nichtdiabetiker mit denselben Einschlusskriterien. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Studie ergibt, dass Typ 2-Diabetiker mit einer Mikroalbuminurie im Verhältnis zu Typ 2-Diabetikern ohne Mikroalbuminurie oder der Kontrollgruppe - Nichtdiabetiker - eine erhöhte GFR aufweisen. Aufgrund dieses Ergebnisses kommen die Autoren zu der Schlussfolgerung, dass eine glomeruläre Hyperfiltration ein mögliches Risiko für die Erhöhung der Albuminausscheidung sein kann. e) Beurteilung Diese in Japan durchgeführte Studie informiert über Datengewinnung sowie -analyse und die Ein- und Ausschlusskriterien für die Experimental- sowie für die Kontrollgruppe. Die Gruppen wurden


DAHTA@DIMDI 67

nach Geschlecht, Body Mass Index (BMI) und Blutdruck gematcht. Die Schlussfolgerung ist sehr vage formuliert, sodass sie ausreichend Interpretationsspielraum lässt. Torffvit, O; Agardh, CD: The impact of metabolic and blood pressure control on incidence and progression of nephropathy. A 10-year study of 385 type 2 diabetic patients. In: J Diabetes Complications (2001), Nr. 15, S. 307-313.223 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Es handelt sich um eine prospektive Longitudinalstudie. b) Fragestellung / Thematik Es werden Determinanten gesucht, die das Auftreten einer Albuminurie beeinflussen. c) Methodik In dieser prospektiven Studie wurden 385 Typ 2-Diabetiker eingeschlossen, bei denen nach ihrem 30. Lebensjahr die Diagnose Diabetes mellitus gestellt wurde und die in den ersten zwei Jahren nach Diagnosestellung keine Insulintherapie benötigten. In der Studie wurden zusätzlich folgende Variablen berücksichtigt: Blutdruck, Alter des Patienten, Dauer des Diabetes, Art der Behandlung des Diabetes, BMI und Geschlecht. Zwei- bis viermal pro Jahr wurden die Patienten über einen Zeitraum von neun Jahren untersucht. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Es wurden eine Korrelation zwischen einer schlecht eingestellten Blutzuckerstoffwechsellage und dem Anstieg der Albuminausscheidung sowie eine Korrelation zwischen Bluthochdruck und der Entwicklung einer Nephropathie gefunden. e) Beurteilung In dieser aufwendig durchgeführten Untersuchung sind Datengewinnung und -analyse transparent. Das Ergebnis bringt keine neuen Aspekte. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). In: Lancet (1998), Nr. 352, S. 837-850.224 a) Dokumententyp und Bezugsrahmen Bei der UKPDS 33 Studie handelt es sich um eine randomisierte Longitudinalstudie. b) Fragestellung / Thematik Die Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen einer intensivierten Blutzuckereinstellung auf Folgeerkrankung des Diabetes mellitus. c) Methodik Diese Untersuchung schließt 3.867 Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 ein, die über zehn Jahre nachverfolgt wurden. d) Ergebnisse und Schlussfolgerungen Eine intensivierte Blutzuckereinstellung senkt die mikrovaskulären Komplikationen, allerdings wird die Komplikationsrate der makrovaskulären Erkrankungen nicht beeinflusst. e) Beurteilung Es handelt sich um eine randomisierte Studie mit einer großen Stichprobenanzahl. Die UKPDS-Studien zu dem Thema Diabetes mellitus Typ 2 sind allesamt große Untersuchungen mit zwei Kernaussagen: Der gut eingestellte Blutzuckerwert sowie Blutdruckwerte von unter 120 / 80 mm Hg sind die besten Voraussetzungen für einen geringes Morbiditätsrisiko bezüglich der Begleiterkrankungen des Diabetes mellitus.


68 DAHTA@DIMDI

5.3.2.5 Stellenwert der Albuminbestimmung bei Typ 2-Diabetikern Auch bei den Typ 2-Diabetikern wird derzeit in den meisten veröffentlichen Studien und Leitlinien ein regelmäßiges Screening gefordert. Während die Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern relativ sicher eine diabetische Nephropathie anzeigt, liegen bei Typ 2 Diabetikern häufig auch andere Nierenerkrankungen vor, die daher ausgeschlossen werden müssen. Typ 2-Diabetiker weisen zwar zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Diabetes häufiger als Typ 1-Diabetiker eine Mikroalbuminurie auf. Da aber bei älteren Personen häufig auch andere Nierenerkrankungen vorliegen, ist in diesem Fall eine Mikroalbuminurie weniger spezifisch für den Nachweis einer diabetischen Nephropathie. Ebenso wie bei den Typ 1-Diabetikern wird vor Diagnosestellung der diabetischen Nephropathie gefordert, dass in wenigstens zwei von drei Bestimmungen eine Mikroalbuminurie nachzuweisen ist. Auch die weiteren Diagnosekriterien einer diabetischen Nephropathie gelten sowohl für Typ 1- als auch Typ 2-Diabetiker. Während jedoch das Fehlen einer Retinopathie beim Typ 1-Diabetes eine diabetische Nephropathie nach Studienlage weitgehend ausschließt, ist bei den Typ 2-Diabetikern bei Diagnosestellung häufig noch keine Retinopathie nachweisbar, was zusätzlich die Diagnosestellung erschwert. Hier ist aus diesem Grund häufig eine Nierenbiopsie mit histologischer Aufarbeitung notwendig. Wie schon bei den Studienergebnissen der Typ 1-Diabetiker basieren sämtliche Empfehlungen insbesondere der Leitlinien auf Studien mit einem niedrigen Evidenzgrad. Diese Tatsache lässt vermuten, dass trotz der bislang weitgehenden Übereinstimmung der Meinungen in den Leitlinien eine sichere Aussage bezüglich des Stellenwerts der Albuminsbestimmung bei Typ 2-Diabetikern noch nicht zu treffen ist. Weitere Aspekte, die die Bedeutung dieses Screenings in Frage stellen, werden in der zusammenfassenden Diskussion behandelt.

5.3.2.6 Abstände und Zeitpunkt der Bestimmungen bei Typ 2-Diabetikern Die diabetische Nephropathie manifestiert sich bei Typ 2-Diabetikern im höheren Alter. Auffallend ist, dass die Zeitspanne zwischen Diagnosestellung des Diabetes und Entwicklung einer diabetischen Nephropathie beim Typ 2-Diabetes scheinbar kürzer (fünf bis zehn Jahre) als beim Typ 1-Diabetes (15 bis 25 Jahre) ist. Dies hängt jedoch vor allem damit zusammen, dass der Diabetes mellitus Typ 2 bei Diagnosestellung häufig schon seit Jahren besteht. Aus diesem Grund wird in den meisten Studien übereinstimmend postuliert, dass bei Typ 2-Diabetikern das Screening mit der Diagnosestellung beginnen sollte. Aufgrund des kürzeren Zeitintervalls zwischen Diagnosestellung des Diabetes und Beginn der Nephropathie sollte hier nicht wie bei den Typ 1-Diabetikern erst fünf Jahre nach Diagnosestellung mit einem Screening begonnen werden. Das Screening sollte zunächst jedes Jahr wiederholt werden. Zur Verlaufskontrolle sollte die AER bei einer Albuminurie je nach Nephropathiestadium zwei- bis viermal jährlich gemessen werden. Die Bestimmung der Albuminurie sollte wie auch bei den Typ 1-Diabetikern aus dem ersten Morgenurin erfolgen. Wie schon bei den Typ 1-Diabetikern weisen die zugrunde gelegten Daten, die diese Aussagen stützen sollen, methodische Schwächen und einen niedrigen Evidenzgrad auf, sodass auch an dieser Stelle auf die zusammenfassende Diskussion zu verweisen ist.

5.3.2.7 Nicht berücksichtigte Publikationen Die überwiegende Mehrzahl der bei der elektronischen Literaturrecherche gefundenen Referenzen konnte nicht berücksichtigt werden, da sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten. In vielen dieser Publikationen wurde der Begriff Albuminurie oder diabetische Nephropathie lediglich zur Beschreibung des Settings, in dem die jeweilige Untersuchung durchgeführt worden war, benutzt. Weitere Gründe, die zum Ausschluss von Publikationen geführt haben, waren die Sprache der


DAHTA@DIMDI 69

Langfassung oder ein mangelhaftes Studiendesign. Da eine genetische Disposition zur Nephropathie besteht, wurden ethnisch ausgerichtete Studien nicht berücksichtigt, da hier keine Empfehlungen für Deutschland abgeleitet werden konnten.

5.4 Zusammenfassende Diskussion Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass in den meisten der verfügbaren Empfehlungen eine Übereinstimmung bezüglich der Notwendigkeit des Screenings besteht. Es ist aber zu beachten, dass diese Meinung lediglich auf Studien basiert, deren Evidenzgrad sehr niedrig ist, sodass trotzdem der Stellenwert dieses Screeningverfahrens zumindest kritisch betrachtet werden sollte. Schließlich wird ein wichtiger Aspekt des UK Screening Committees zur Beurteilung von Screeningprogrammen nicht erfüllt, der randomisierte, kontrollierte Studien fordert, die einen effektiven Nachweis der Senkung von Mortalität und Morbidität durch das Screeningverfahren erbringen. Daneben stellt sich die Frage nach dem wirklichen Nutzen der Messung der Albuminbestimmung im Urin als Screening für die diabetische Nephropathie. Hier sollte zunächst die Diagnosesicherheit des Screenings beurteilt werden. Während die Sensitivität und die Spezifität der Mikroalbuminurie bei Typ 1-Diabetikern hoch sind, muss festgehalten werden, dass bei Typ 2-Diabetikern das Screening zwar eine recht hohe Sensitivität, jedoch nur eine mäßige Spezifität hat51, 215. Die Proteinurie ist weniger spezifisch für den Nachweis einer diabetischen Nephropathie beim Typ 2-Diabetes, da hier nur 20 bis 40 % der Patienten mit persistierender Mikroalbuminurie eine manifeste Nephropathie entwickeln51. Ein falsch positives Screeningergebnis könnte bei betroffenen Patienten zu einer psychischen Belastung bezüglich der drohenden Dialyse oder einer Nierentransplantation führen, sodass hier auch ethische Aspekte eine Rolle spielen. Ist es wirklich vertretbar zwei Drittel der Typ 2-Diabetiker mit einer Mikroalbuminurie diesen Ängsten auszusetzen, obwohl sie niemals eine manifeste Nephropathie haben werden? Eine endgültige Klärung der Diagnose bei diesen Betroffenen könnte hier nur eine Nierenbiopsie bringen, die jedoch auch ein gewisses Risiko mit sich bringt (z.B. Nachblutung). Ein weiteres Kriterium des UK Screening Committees zur Beurteilung von Screeningprogrammen ist, dass ein Screeningprogramm mehr Nutzen haben sollte, als es psychische Schäden anrichtet. Dieser Aspekt wird bei dem untersuchten Verfahren ebenfalls nicht erfüllt. Des Weiteren muss festgestellt werden, dass die therapeutischen Konsequenzen des Nachweises einer Mikroalbuminurie nur sehr gering sind. Die diabetische Nephropathie ist nicht vollständig heilbar. Bislang kann lediglich das Fortschreiten der Erkrankung verzögert werden. So konnte zwar in zahlreichen Studien nachgewiesen werden, dass eine optimale Einstellung des Blutzuckers in Form einer intensivierten Insulintherapie eine Verzögerung des Fortschreitens einer diabetischen Nephropathie bewirkt und somit eine durchaus effektive Therapie darstellt213, 215. Ebenso wird in zahlreichen Studien die Bedeutung der optimalen Blutdruckeinstellung (insbesondere durch ACE-Hemmer und ARB) unterstrichen, wodurch ebenfalls das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie effektiv verzögert werden kann186, 213. Unabhängig vom Nachweis einer Mikroalbuminurie sollte jedoch bei allen Diabetikern generell eine optimale Blutzucker- und Blutdruckeinstellung angestrebt werden, was die Notwendigkeit dieses Screeningverfahrens in Frage stellt. Auch die Art der antihypertensiven Therapie (z.B. Bevorzugung von ACE-Hemmern bei Typ 1-Diabetikern oder von ARB bei Typ 2-Diabetikern) sollte unabhängig vom Nachweis einer Mikroalbuminurie erfolgen. Bei der Blutdruckeinstellung sollten die positiven Effekte einiger antihypertensiver Medikamente bezüglich einer Verzögerung des Fortschreitens der diabetischen Nephropathie beachtet werden. Insbesondere die Typ 2-Diabetiker haben zum Großteil bei Diagnosestellung des Diabetes mellitus schon erhöhte Blutdruckwerte, so dass viele von einer Blutdruckbehandlung mit nephroprotektiven Medikamenten profitieren. Auch die Empfehlungen bezüglich der Zielblutdruckwerte bei Diabetikern sollten nicht zwischen Patienten mit oder ohne Mikroalbuminurie unterscheiden, da in der UKPDS-Studie gezeigt wurde, dass die wenigsten mikrovaskulären Komplikationen bei einem systolischen Blutdruck von unter 120 mm Hg nachgewiesen werden konnten2.


70 DAHTA@DIMDI

Demnach würde ein Screening bei Diabetikern lediglich in folgendem Fall Sinn machen: Es müsste nachgewiesen werden, dass bestimmte Medikamente (z.B. ACE-Hemmer) nur bei albuminurischen Diabetikern mit einem Blutdruck, der unbehandelt unter 120 bis 130 / 80 mm Hg liegt5, das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie effektiv hemmen. Dieser Punkt wird derzeit jedoch noch kontrovers diskutiert. Die wenigen Studien, die sich mit dieser Thematik befassen, haben deutliche methodische Schwächen oder kommen zu keinen signifikanten Ergebnissen. So wird in einer Arbeit von normotensiven Patienten mit dem Einschlusskriterium systolischer Blutdruck < 140 mm Hg berichtet und als durchschnittlicher systolischer Blutdruckwert 137 mm Hg angegeben150. Generell ist jedoch bei Studien dieser Art die Definition normotoner Patienten zu berücksichtigen. Wenn von der ADA schon bei Patienten ohne Mikroalbuminurie ein systolischer Blutdruck < 135 mm Hg gefordert wird, macht es keinen Sinn, eine Studie durchzuführen, in der der durchschnittliche systolische Blutdruck der Patienten höher ist, da in diesem Fall der nephroprotektive Effekt der Medikamente nicht nur durch die Substanz selbst, sondern auch durch die Blutdrucksenkung an sich zustande kommen dürfte. Bis zum Nachweis einer therapeutischen Konsequenz sollte daher von der regelmäßigen Bestimmung der Mikroalbuminurie als Screening zum Nachweis einer diabetischen Nephropathie nicht zuletzt auch aufgrund einer möglichen, unnötigen psychischen Schädigung der betroffenen Patienten Abstand genommen werden. Für einen Nachweis des Nutzens dieses Untersuchungsverfahrens sind methodisch gute klinische Studien mit einer großen Patientenzahl zu fordern. Auch aus ökonomischer Sicht ist wegen des fehlenden Nutzens derzeit von der Durchführung des Screenings abzuraten, was das Ergebnis einer Studie von Scheid et al. bestätigte148. Auf weitere Ausführungen bezüglich ökonomischer Implikationen wird an dieser Stelle verzichtet, da ein Screeningverfahren nur dann ökonomisch sein kann, wenn auch ein echter Nutzen dieser Methode nachweisbar ist. Um in diesem Nachweisverfahren die beste wissenschaftliche Wirksamkeit zu erzielen, sollte im Fall eines Screenings auf die hochsensitiven Labormethoden zurückgegriffen werden. Nur mit diesen Verfahren ist es möglich, neben dem immunreaktiven Albumin auch nichtimmunreaktives Albumin und andere Proteinfragmente nachzuweisen, die auf eine Schädigung der Filtrationsbarriere hinweisen könnten. Daneben konnten sämtliche Teststreifenmethoden nicht die von der ADA geforderten Grenzwerte für Sensitivität erfüllen145. Schließlich muss festgestellt werden, dass es sich in Deutschland beim Screening auf eine diabetische Nephropathie derzeit um eine präventive Überversorgung handelt. Um dies zu ändern, sollten die Leitlinien an die Ergebnisse dieser Arbeit angepasst werden.

5.5 Schlussfolgerung Bezüglich der Screeninguntersuchungen besteht in der Literatur eine weitgehende Übereinstimmung darüber, dass diese Untersuchungsform notwendig und gerechtfertigt sei. Diese Meinung basiert jedoch nur auf Studien mit einem sehr niedrigen Evidenzgrad, was zu einer kritischen Betrachtung dieser Haltung führen sollte. Insbesondere die Spezifität des Screenings bei Typ 2-Diabetikern ist sehr gering, da nur 20 bis 40 % dieser Patienten mit persistierender Mikroalbuminurie eine manifeste Nephropathie entwickeln. Das falsch positive Ergebnis des Screenings könnte bei einigen Patienten zu einer psychischen Belastung führen. Zurzeit sind die therapeutischen Konsequenzen des Nachweises einer Mikroalbuminurie nur sehr gering, da die einzigen durch Studien mit einem hohen Evidenzgrad belegten Therapiemöglichkeiten (Senkung des Blutdrucks, strenge Einstellung der Blutzuckerwerte) bei allen Diabetikern angestrebt werden sollten. Ein wirklicher Nutzen des Screenings würde dann bestehen, wenn mittels qualitativ hochwertiger Studien nachgewiesen werden könnte, dass bestimmte Medikamente (z.B. ACE-Hemmer) bei


DAHTA@DIMDI 71

mikroalbuminurischen, normotonen (< 120 – 130 / 80 mm Hg) Diabetikern eine signifikante Verzögerung des Fortschreitens der Nephropathie bewirken. Bis zu diesem Nachweis kann die Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie nicht empfohlen werden. Bei fehlendem Nachweis des Nutzens ist die Durchführung dieses Screenings nicht ökonomisch. Für einen möglichen Nachweis sind methodisch gute klinische Studien mit einer großen Patientenzahl zu fordern. Die Leitlinien sollten an die Ergebnisse dieses HTA-Berichts angepasst werden.


72 DAHTA@DIMDI

6 Anhang

6.1 Abkürzungsverzeichnis AACE ACE ADA AER AGE AkdÄ ARB AWMF ÄZQ BM BMI CALM D DCCT DDG DGIM EDTA EbM ELISA GBM GFR GH GKV HbA1c HOPE HPLC HTA I IDDM IGF IL-1 KHK NICE NIDDM PKC RENAAL RIA

American Association of Clinical Endocrinologists Angiotensin Converting Enzym American Diabetes Association Albuminexkretionsrate, Albuminausscheidungsrate Advanced glycation end product Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Angiotensin-Rezeptor-Blocker Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlich medizinischen Fachgesellschaften. Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin Basalmembran Body Mass Index Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study Deletion Diabetes Control and Complication Trial Deutsche Diabetes-Gesellschaft Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Ethyene Diamine Tetraacetic Acid, dt.: Ethylendiamintetraessigsäure Evidenzbasierte Medizin Enzyme-linked immuno sorbent assay, dt.: Heterogener Enzym-Immunoassay European Diabetes, Insulin dependent diabetes mellitus Glomeruläre Basalmembran Glomeruläre Filtrationsrate Growth Hormone Gesetzliche Krankenversicherung Glykiertes Hämoglobin Heart Outcomes Prevention Evaluation High pressure liquid chromatography Health Technology Assessment Insertion Insulin dependent diabetes mellitus Insulin-like growth factors Interleukin-1 Koronare Herzkrankheit National Institute for Health and Clinical Excellence Non insulin dependent diabetes mellitus Proteinkinase C Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Radioimmunoassay


DAHTA@DIMDI 73

RNA RPF SIGN TGF-ß UAE UKPDS VEGF

Ribonukleinsäure Renaler Plasmafluss Scottish Intercollegiate Guidelines Network Tansforming growth factor ß Urinalbuminexkretion UK Prospective Diabetes Study Vascular endothelial growth factor

6.2 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Stadien der diabetischen Nephropathie nach Mogensen.114................................................9 Tabelle 2: Neuklassifikation der Stadien der diabetischen Nephropathie.67........................................11 Tabelle 3: Differentialdiagnosen bzw. Gründe für ein terminales Nierenversagen bei Typ 2-

Diabetikern.140 ..............................................................................................................................13 Tabelle 4: Merkmale, die bei Diabetikern eher gegen eine diabetische Nephropathie sprechen.45....13 Tabelle 5: Risikofaktoren für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie bei Patienten mit

einem Diabetes Typ 1 (+ = wahrscheinlich, - = unwahrscheinlich, () = nur wenig Daten).123.......14 Tabelle 6: Therapieoptionen nach dem Nachweis einer diabetischen Nephropathie. ........................16 Tabelle 7: Empfohlene Blutdruckwerte bei Diabetikern.5 ....................................................................19 Tabelle 8: Zusammenfassung der Auswirkungen der einzelnen Klassen antihypertensiver

Medikamente auf die Progression der diabetischen Nephropathie.179 .........................................19 Tabelle 9: Empfohlene Blutzucker- bzw. HbA1c-Werte bei Diabetikern.5 ...........................................20 Tabelle 10: Methoden zum Screening einer Mikroalbuminurie.192 ......................................................24 Tabelle 11: Normalwerte des Albumins.78 ...........................................................................................24 Tabelle 12: Tabellarische Zusammenfassung der Empfehlungen aus den Leitlinien bezüglich des

Albuminuriescreenings bei Typ 1-Diabetikern. .............................................................................35 Tabelle 13: Tabellarische Zusammenfassung der Empfehlungen aus den Leitlinien bezüglich des

Albuminuriescreenings bei Typ 2-Diabetikern. ..................................................................................................56

6.3 Suchstrategie Die Suche erfolgte in den DIMDI-Datenbanken. Gesucht wurde im Zeitraum von 1998 bis 2004 (jeweils einschließlich). Die unten aufgeführte Literaturrecherche wurde im Februar 2004 durchgeführt. DIMDI-Datenbanken: Suche: 2.675 Treffer Suchstrategie 1 C=1 CDAR94; CDSR93; HT83; SM78; ME0A; CA66; ED93; GE79; HN69; CB85;

CV72; AZ72; IA70; EB94; BA93; EA08; INAHTA; CCTR93; DAHTA; ME90; EM90; IS90; CL80

2 FT=diabet? 613.988 3 CT D "diabet"? OR UT="diabet"? OR IT="diabet"? OR SH="diabet"? 393.075 4 (FT=nephropath? OR FT=renal disease?) OR FT=kidney disease? 196.122 5 ((((CT D "nephropath"? OR UT="nephropath"? OR IT="nephropath"? OR

SH="nephropath"?)) OR (CT D "renal disease"? OR UT="renal disease"? OR IT="renal disease"? OR SH="renal disease"?)) OR (CT D "kidney disease"? OR UT="kidney disease"? OR IT="kidney disease"? OR SH="kidney disease"?) 326.421

6 2 AND 4 52.707 7 3 AND 5 29.784 8 (FT=proteinuri? OR FT=?albuminuri?) OR FT=eiwei##ausscheidung 74.529 9 (((CT D "PROTEINURI"? OR UT="PROTEINURI"? OR IT="PROTEINURI"? OR SH="PROTEINURI"?)) OR (CT D ?"ALBUMINURI"? OR UT=?"ALBUMINURI"? OR

IT=?"ALBUMINURI"? OR SH=?"ALBUMINURI"?) 42.756


74 DAHTA@DIMDI

10 6 AND 8 16.089 11 7 AND 9 6.068 12 FT=urin? analys? OR FT=urin#analys? 5.305 13 ((CT D "urin"?" analys"? OR UT="urin"?" analys"? OR IT="urin"?" analys"? OR

SH="urin"?" analys"?)) OR (CT D "urin"#"analys"? OR UT="urin"#"analys"? OR IT="urin"#"analys"? OR SH="urin"#"analys"?) 19.017

16 FT=urin? AND FT=?albumin? 32.061 17 ((CT D "urin"? OR UT="urin"? OR IT="urin"? OR SH="urin"?)) AND (CT D ?"albumin"?

OR UT=?"albumin"? OR IT=?"albumin"? OR SH=?"albumin"?) 37.950 18 6 AND 12 39 19 7 AND 13 323 20 6 AND 16 7.755 21 7 AND 17 5.829 22 FT=?ALBUMIN? AND (FT=?ON %ENTRAT? OR EX#RETION? OR

?AUSSCHEIDUNG?) 91.000 24 ((CT D "ALBUMIN"? OR UT="ALBUMIN"? OR IT="ALBUMIN"? OR SH="ALBUMIN"?))

AND ((CT DOWN CONCENTRAT? OR UT=CONCENTRAT? OR IT=CONCENTRAT? OR SH=CONCENTRAT?) OR (CT EXCRETION?) OR (CTG AUSSCHEIDUNG?)) 7.454

25 6 AND 22 7.924 26 7 AND 24 86 27 10 OR 18 OR 20 OR 25 18.020 28 11 OR 19 OR 21 OR 26 7.010 29 27 OR 28 18.820 30 FT=?PR##VENT? OR FT=?PROPHYLA? 2.308.583 31 ((CT DOWN PREVENTION?) OR (CTG DOWN PR##VENTION?) OR (CTG DOWN PROPHYLAX?) OR (CT DOWN PROPHYLA?)) 509.716 32 29 AND 30 3.758 33 29 AND 31 443 34 32 OR 33 3.942 35 FT=#ontrol? 7.608.506 36 (CT D #"ontrol"? OR UT=#"ontrol"? OR IT=#"ontrol"? OR SH=#"ontrol"?) 2.885.216 37 29 AND 35 9.981 38 29 AND 36 3.612 39 37 OR 38 10.776 40 (FT=?diagnos? OR FT=?examination?) OR FT=?untersuchung? 4.995.209 41 (((CT D DIAGNOS? OR UT=DIAGNOS? OR IT=DIAGNOS? OR

SH=DIAGNOS?)) OR (CT D EXAMINATION? OR UT=EXAMINATION? OR IT=EXAMINATION? OR SH=EXAMINATION?)) OR (CTG UNTERSUCHUNG?) 6.423.173

42 (FT=sensitiv? AND FT=spe#ifi?) OR FT=screen? 14.705.205 43 (CT DOWN SENSITIV?) AND (CT DOWN SPECIFIC? OR CTG DOWN SPEZIFI? OR

CT DOWN SCREEN?) 248.109 44 29 AND 40 3.993 45 29 AND 41 4.909 46 29 AND 42 1.354


DAHTA@DIMDI 75

47 29 AND 43 226 48 44 OR 45 OR 46 OR 47 7.362 49 34 OR 39 OR 48 14.240 50 (FT=review? OR FT=meta analys?) OR FT=metaanalys? 3.552.914 51 (((((CT D "review"? OR UT="review"? OR IT="review"? OR SH="review"?)) OR (CT D

"meta analys"? OR UT="meta analys"? OR IT="meta analys"? OR SH="meta analys"?)) OR (CT D "metaanalys"? OR UT="metaanalys"? OR IT="metaanalys"? OR SH="metaanalys"?)) OR (CTG D "meta analys"? OR UTG="meta analys"? OR ITG="meta analys"? OR SHG="meta analys"?)) OR (CTG D "metaanalys"? OR UTG="metaanalys"? OR ITG="metaanalys"? OR SHG="metaanalys"?) 767.474

52 (50 OR 51) AND 49 2.151 53 (FT=HEALTH OR FT=MEDICAL) AND (FT=RISK ASSESSMENT OR

FT=TECHNOLOGY ASSESSMENT) OR ((CT DOWN HEALTH) OR (CT DOWN MEDICAL)) AND ((CT DOWN RISK ASSESSMENT) OR (CT DOWN TECHNOLOGY ASSESSMENT)) 104.237

54 49 AND 53 109 55 (FT=?stud? OR FT=?trial?) OR FT=?versuch? 16.013.744 56 CT DOWN STUD? OR CT DOWN TRIAL? OR CTG DOWN VERSUCH? OR CTG

DOWN STUD? 3.152.895 57 49 AND 55 10.782 58 49 AND 56 3.263 59 57 OR 58 11.133 60 ((FT=econom? OR FT=##konomi?) OR (CT D "econom"? OR UT="econom"? OR

IT="econom"? OR SH="econom"?)) OR (CTG D ##"konomi"? OR UTG=##"konomi"? OR ITG=##"konomi"? OR SHG=##"konomi"?) 1315153

61 (FT=cost? OR FT=kosten?) AND FT=?analys? 279.345 62 CT DOWN COST? OR CTG KOSTEN? AND CT DOWN ANALYS? 535.208 63 ((FT=EFFECTIVENESS? OR (CT D "EFFECTIVENESS"? OR UT="EFFECTIVENESS"?

OR IT="EFFECTIVENESS"? OR SH="EFFECTIVENESS"?)) OR FT=KOSTEN? ?NUTZEN? ?ANALYS?) OR FT=COST? ? BENEFIT? 1.115.324

64 FT=COST? UTILIT? AND (FT=STUD? OR FT=TRIAL? 2.437 65 60 OR 61 OR 62 OR 63 OR 64 2.412.084 66 49 AND 65 770 67 (FT=ETHIC? OR FT=ETHIK?) OR FT=ETHISCH? 218.979 68 (CT D "ETHIC"? OR UT="ETHIC"? OR IT="ETHIC"? OR SH="ETHIC"?) OR (CTG D

"ETHIK"? OR UTG="ETHIK"? OR ITG="ETHIK"? OR SHG="ETHIK"?) OR (CTG D "ETHISCH"? OR UTG="ETHISCH"? OR ITG="ETHISCH"? OR SHG="ETHISCH"?) 190.804

69 67 OR 68 294.877 70 49 AND 69 18 71 52 OR 54 OR 59 11771 72 66 OR 70 OR 71 11.843 73 72 AND PY>=1998 AND LA=(ENGLISH; GERMAN) AND (pps=human) 5.142 74 check duplicates: unique in s=73 2.675


76 DAHTA@DIMDI

7 Literaturverzeichnis

7.1 Verwendete Literatur 1. ADA: Consensus development conference on the diagnosis and management of

nephropathy in patients with diabetes mellitus. In: Diabetic Care (1994), Nr. 17, S. 1357-1361.

2. Adler, AI; Stratton, IM; Neil, HAW; Yudkin, JS; Matthews, DR; Cull, CA; Wright, AD; Turner, RC; Holman, RR; on behalf of the UK Prospective Diabetes Study Group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. In: BMJ (2000), Nr. 321, S. 412-419.

3. Allen, TJ; Cao, Z; Youssef, S; Hulthen, UL; Copper, ME: The role of angiotensin II and bradykinin in experimental diabetic nephropathy functional and structural studies. In: Diabetes (1997), Nr. 46, S. 1612-1618.

4. Allen, TJ; Cooper, ME; Gilbert, RE; Winikoff, J; Skinner, SL; Jerums, G: Serum total renin is increased before microalbuminuria in diabetes. In: Kidney Int (1996), Nr. 50, S. 902-907.

5. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 2000. In: Diabetes Care (2000), Nr. 23 (1), S. 1-116.

6. Andersen, AR; Andersen, JK; Christiansen, JS; Deckert, T: Prognosis for juvenile diabetics with nephropathy and failing renal function. In: J Cardiovasc Pharmacol (1978), Nr. 203, S. 131-134.

7. Andersen, AR; Christiansen, JS; Andersen, JK; Kreiner, S; Deckert, T: Diabetic nephropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. In: Diabetologia (1983), Nr. 25, S. 496-501.

8. Anderson, S; Tank, JE; Brenner, BM: Renal and systemic manifestations of glomerular disease, chap. 43. In: The Kidney (vol 1), 5 ed., edited by Brenner BM, Philidelphia, Saunders (1996), S. 1871-1900.

9. Ayo, SH; Radnik, RA; Glass, WF; Garoni, JA; Rampt, ER; Appling, DR; Kreisberg, JI: Increased extracellular matrix synthesis and mRNA in mesangial cells grown in high-glucose medium. In: Am J Physiol (1991), Nr. 260, S. 185-191.

10. Bakris, GL: Renal effects of calcium antagonists in diabetes mellitus. An overview of studies in animal models and in humans. In: Am J Hypertens (1991), Nr. 4, S. 487-493.

11. Bakris, GL; Copley, JB; Vicknair, N; Sadler, R; Leurgans, S: Calcium channel blockers vs. other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. In: Kidney Int (1996), Nr. 50, S. 1641-1650.

12. Barsotti, G; Ciardella, F; Morelli, E; Cupisti, A; Mantovanelli, A; Giovanetti, S: Nutritional treatment of renal failure in type 1 diabetic nephropathy. In: Clin Nephrol (1988), Nr. 29, S. 280-287.

13. Beisswenger, PJ; Makita, Z; Curphey, TJ; Moore, LL; Smith, J; Brinck-Johnsen, T; Bucala, R; Vlassara, H: Formation of immunochemical advanced glycosylation end products precedes and correlates with early manifestations of renal and retinal disease in diabetes. In: Diabetes (1995), Nr. 44, S. 824-829.

14. Berionade, VC; Legevre, R; Falardeau, P: Unilateral nodular diabetic glomerulosclerosis: recurrence of an experiment of nature. In: Am J Nephrol (1987), Nr. 7, S. 55-59.


DAHTA@DIMDI 77

15. Berkman, J; Rifkin, H: Unilateral nodular diabetic glomerulosclerosis (Kimmelstiel-Wilson). In: Metabolism (1973), Nr. 22, S. 715-722.

16. Bertani, T; Gambara, V; Remuzzi, G; Bertani, T: Structural basis of diabetic nephropathy in microalbuminuric NIDDM patients: a light microsopy study. In: Diabetologia (1996), Nr. 39, S. 1625-1628.

17. Blantz, RC; Gabbai, FB; Peterson, O; Wilson, CB; Kihara, I; Kawachi, H; Shimizu, F; Yamamoto, T: Water and protein permeability is regulated by the glomerular epithelial slit diaphragm. In: J Am Soc NephroI (1994), Nr. 4, S. 1957-1964.

18. Bohrer, MP; Baylis, C; Humes, HD; Glassock, RJ; Robertson, CR; Brenner, BM: Permselectivity of the glomerular capillary wall. Facilitated filtration of circulating polycations. In: J Clin Invest (1978), Nr. 61, S. 72-78.

19. Bojestig, M; Arnqvist, HJ; Hermansson, G; Karlberg, B; Ludvigsson, J: Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. In: N Engl J Med (1994), Nr. 330, S. 15-18.

20. Borch-Johnsen, K: The prognosis of insulin-dependent diabetes mellitus. An epidemiological approach. In: Dan Med Bull (1989), Nr. 39, S. 336-349.

21. Borch-Johnsen, K; Andersen, PK; Deckert, T: The effect of proteinuria on relative mortality in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. In: Diabetologia (1985), Nr. 28, S. 590-596.

22. Borch-Johnsen, K; Kreiner, S: Proteinuria as predictor of cardiovascular mortality in insulin dependent diabetes mellitus. In: BMJ (1987), Nr. 294, S. 1651-1654.

23. Borch-Johnsen, K; Kreiner, S; Deckert, T: Mortality of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Denmark: a study of relative mortality in 2,930 Danish type 1 diabetic patients diagnosed from 1933 to 1972. In: Diabetologia (1986), Nr. 29, S. 767-772.

24. Brenner, BM; Cooper, ME; De Zeeuw, D; Keane, WE; Mitch, WE; Parwing, HH; et al.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. In: N Engl J Med (2001), Nr. 345, S. 861-869.

25. Brenner, BM; Hostetter, TH; Humes, HD: Molecular basis of proteinuria of glomerular origin. In: N Engl J Med (1978), Nr. 298, S. 826-833.

26. Brenner, BM; Meyer, TW; Hostetter, TH: Dietary protein intake and the progressive nature of renal disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. In: N Engl J Med (1982), Nr. 307, S. 652-659.

27. Breyer, JA; Bain, P; Evans, JK; Nahman, NS; Lewis, E; Cooper, ME; McGill, JB; Berl, T; The Collaborative Study Group: Predictors of the progression of renal insufficiency in patients with insulin-dependent diabetes and overt diabetic nephropathy. In: Kidney Int (1996), Nr. 50, S. 1651-1658.

28. Brownlee, M; Cerami, A; Vlassara, H: Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. In: N Engl J Med (1988), Nr. 318, S. 1315-1321.

29. Brownlee, M; Ceramie, A; Vlassara, H: Advanced glycosylation and products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. In: N Engl J Med (1998), Nr. 318, S. 1315-1321.

30. Cagliero, E; Macello, M; Boeri, D; Roy, S; Lorenzi, M: Increased expression of basement membrane components in human endothelial cells cultured in high glucose. In: J Clin Invest (1998), Nr. 82, S. 735-738.

31. Caulfield, JP; Farquhar, MG: Destribution of anionic sites in the glomerular basement membranes: their possible role in filtration and attactment. In: Proc Natl Acad Sci USA (1976), Nr. 73, S. 1646-1650.


78 DAHTA@DIMDI

32. Caulfield, JP; Farquhar, MG: The permeability of glomerular capillaries to graded dextrans. Identification of the basement membrane as the primary filtration barrier. In: J Cell Biol (1974), Nr. 63, S. 883-903.

33. Chang, RLS; Deen, WM; Robertson, CR; Brenner, BM: Permselectivity of the glomerular capillary wall. III. Restricted transport of polyanions. In: Kidney Int (1975), Nr. 8, S. 212-218.

34. Chang, RLS; Ueki, IF; Troy, JL; Deen, WM; Robertson, CR; Brenner, BM: Permselectivity of the glomerular capillary wall to macromolecules. II Experimental studies in rats using neutral dextran. In: Biophys J (1975), Nr. 15, S. 887-906.

35. Christensen, EI; Rennke, HG; Carone, FA: Renal tubular uptake of protein: effect of molecular charge. In: Am J PhysioI (1983), Nr. 244, S. 436-441.

36. Ciavarella, A; Di Mizio, G; Stefani, S; Borgnina, LC; Vannini, P: Reduced albuminuria after dietary protein restriction in insulin-dependent diabetic patients with clinical nephropathy. In: Diabetes Care (1987), Nr. 10, S. 407-413.

37. CODE 2, www.diabetes-news.de/info/wer_sind_wir22.htm (März 2004) 38. Cohen, MP: Aldose reductase, glomerular metabolism, and diabetic nephropathy.

In: Metabolism (1986), Nr. 46, S. 55-59. 39. Comper, WD; Jerums, G; Osicka, TM: Deficiency in the detection of

microalbuminuria by urinary dipstick in diabetic patients. Diab Care (2003), 26, S. 3195-3196.

40. Comper, WD; Osicka, TM; Clark, M; MacIsaac, RJ; Jerums, G: Earlier detection of microalbuminuria in diabetic patients using a new urinary albumin assay. Kidney Int (2004), 65 (5), S. 1850-1855.

41. Cowie, CC; Port, FK; Wolfe, RA; Savage, PJ; Moll, PP; Hawthorne, VM: Disparities in incidence of diabetic end-stage renal disease according to race and type of diabetes. In: N Engl J Med (1989), Nr. 321(6), S. 1074-1079.

42. Cummings, EA; Sochett, EB; Dekker, MG; Lawson, ML; Daneman, D: Contribution of growth hormone and IGF-I to early diabetic nephropathy in type 1 diabetes. In: Diabetes (1998), Nr. 47(8), S. 1341-1346.

43. Cutler, JA; Follmann, D; Allender, PS: Randomized trials of sodium reduction: an overview. In: Am J Clin Nutr (1997), Nr. 65, S. 643-651.

44. Daneman, D; Crompton, CH; Balfe, JA; Sochett, EB; Chatzillias, A; Cotter, BR; Osmond, DH: Plasma prorenin as an early marker of nephropathy in diabetic (IDDM) adolescents. In: Kidney Int (1994), Nr. 46, S.1154-1159.

45. Das AK, Mathew, T: Management of diabetic nephropathy. In: JIMSA (2000), Nr. 13(2), S. 160-165.

46. Deckert, T; Feldt-Rasmussen, B; Djurup, R; Deckert, M: Glomerular size and charge selectivity in insulin-dependent diabetes mellitus. In: Kidney Int (1988), Nr. 33, S. 100-106.

47. Deckert, T; Poulsen, JE; Larsen, M: Prognosis of diabetics with diabetes onset before the age of thirtyone. I. Survival, causes of death and complications. In: Diabetologia (1978), Nr. 14, S. 363-370.

48. Diabetes Control and Complication Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. In: N Engl J Med (1993), Nr. 329, S. 977-986.

49. Dinneen, SF; Gerstein, HC: The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. In: Arch Intern Med (1997), Nr. 157, S. 1413-1418.


DAHTA@DIMDI 79

50. Dullaart, RP; Beusekamp, BJ; Meijer, S; van Doormaal, JJ; Sluiter, WJ: Long-term effects of protein-restricted diet on albuminuria and renal function in IDDM patients without clinical nephropathy and hypertension. In: Diabetes Care (1993), Nr. 16(2), S. 483-492.

51. Fioretto, P; et al.: Heterogeneous nature of microalbuminuria in NIDDM: study of endothelial function and renal structure. In: Diabetologia (1998); Nr. 41: S. 233-236.

52. Fogarty, DG; Rich, SS; Hanna, L; Warram, JH; Krolewski, AS: Urinary albumin excretion in families with type 2 diabetes is heritable and genetically correlated to blood pressure. In: Kidney Int (2000), Nr. 57, S. 250-257.

53. Frei, U; Schober-Halstenberg, HJ: Nierenersatztherapie in Deutschland, Berichte über Dialysebehandlung und Nierentransplantation in Deutschland 2000. In: QuaSi Niere, Berlin (2001), S1-65.

54. Frei, U; Schober-Halstenberg, HJ; and the QuaSi-Niere Task Group for Quality Assurance in Renal Replacement Therapy: Annual report of the German Renal Registry 1998. In: Nephrol Dial Transplant (1999), Nr. 14, S. 1085-1090.

55. French, SW; Yamanaka, W; Ostwald, R: Dietary induced glomerulosclerosis in the guinea pig. In: Archives of Pathology (1967), Nr. 83, S. 204-210.

56. Gaede, P; Vedel, P; Larsen, N; Jensen, GVH; Parving, HH; Pedersen, O: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med (2003), 348 (5), S. 383-393.

57. Gambara, V; Mecca, G; Remuzzi, G; Bertani, T: Heterogeneous nature of renal lesions in type 2 diabetes. In: J Am Soc Nephrol (1993), Nr. 3, S.1458-1466.

58. Goldfarb, S; Ziyadeb, FN; Kern, EF; Simmons, DA: Effects of polyol pathway inhibition and dietary myo-inositol on glomerular hemodynamic function in experimental diabetes mellitus in rats. In: Diabetes (1991), Nr. 40, S. 465-471.

59. Gomez-Garre, D; Ruiz-Ortega, M; Ortego, M; Largo, R; Lopez-Armada, MJ; Plaza, JJ; Gonzalez, E; Egido, J: Effects and interactions of endothelin-I and angiotensin II on matrix protein expression and synthesis and mesangial cell growth. In: Hypertension (1996), Nr. 27, S. 885-892.

60. Gould, MM; Mohamed-Ali, V; Goubet, SA; Yudkin, JS; Haines, AP: Microalbuminuria: associations with height and sex in non-diabetic subjects. In: BMJ (1993), Nr. 306(6872), S. 240-242.

61. Greene, DA; Lattimer, SA; Sima, AA: Sorbitol, phosphoinositides and sodium-potassium-ATPase in the pathogenesis of diabetic complications. In: N Engl J Med (1987), Nr. 316, S. 599-606.

62. Gruden, G; Thomas, S; Burt, D; et al: Mechanical stretch induces vascular permeability factor in human mesangial cells: mechanisms of signal transduction. In: Proc Natl Acad Sci USA (1997), Nr. 94, S. 12112-12116.

63. Haffner, SM; Gonzales, C; Valdez, RA; Mykkanen, L; Hazuda, HP; Mitchell, BD; Monterrosa, A; Stem, MP: Is microalbuminuria part of the prediabetic state? The Mexico City Diabetes Study. In: Diabetologia (1993), Nr. 36, S. 1002-1006.

64. Hannedouche, TP; Delgado, AG; Gnionsaha, DA; Borrard, C; Lacour, B; Grunfeld, JP: Renal Hemodynamics and segmental tubular reabsorption in early type 1 diabetes. In: Kidney Int (1990), Nr. 37, S. 1126-1133.

65. Hansen, HP; Tauber-Lassen, E; Jensen, BR; Parving, HH: Effect of dietary protein restriction on prognosis in patients with diabetic nephropathy. In: Kidney Int (2002), Nr. 62, S. 220-228.

66. Harvey, JN; Hod, K; Platts, JK; Deverajoo, S; Meadows, PA: Prediction of albumin excretion rate from albumin-to-creatinin ratio. In: Diabet Care (1999), Nr. 22, S. 1597-1598.


80 DAHTA@DIMDI

67. Hasslacher, C: Diabetische Nephropathie: Klassifikation, Diagnose und Prävention. In: Cardiovasc (2002), Nr. 2 (4), S. 8-17.

68. Hasslacher, C; Ritz, E; Wahl, P; Michael, C: Similar risks of nephropathy in patients with type I or type II diabetes mellitus. In: Nephrol Dial Transplant (1989), Nr. 4, S. 859-863.

69. Hayashi, H; Karasawa, R; Inn, H; Satiou, T; Ueno, M; Nishi, S; Suzuki, Y; Ogino, S; Maruyama, Y; Kouda, Y: An electron microscopic study of glomeruli in Japanese patients with non-Insulin dependent diabetes mellitus. In: Kidney Int. (1992), Nr. 41, S. 749-757.

70. Hirohata, T; MacMahon, B; Root, HF: The natural history of diabetes 1 mortality. In: Diabetes (1967), Nr. 16, S. 875-881.

71. Holler, C; Abrahamian, H; Auinger, M: Einfluss der Ernährung auf die Mikroalbuminurie bei Patienten mit Typ 1-Diabetes: Prospektive Datenerhebung über einen Zeitraum von 5 Jahren. In: Acta med Austriaca (1999), Nr. 26, S. 168-172.

72. Hostetter, TH; Rennke, HG; Brenner, BM: The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies. In: Am J Med (1982), Nr. 72, S. 375-380.

73. Hovind, P; Rossing, P; Tarnow, L; Smidt, UM; Parving, HH: Progression of diabetic nephropathy. In: Kidney Int (2001), Nr. 59, S. 702-709.

74. http://80.237.205.93/83646/product_info.php?manufacturers_id=&products_id=3520384&osCsid=df2bc5db99bf47941a08f8cb08c058e1 (April 2005)

75. http://www.allpax.de/shop/harntest_streifen/C2B.HTM (April 2005) 76. http://www.american-style.de/pages/temperatur.htm#waehrung (Tagesaktuelle Währung

vom 24.04.2005) 77. http://www.gesundheitsvorsorge-

shop.de/tester/index.php?group=8&sgroup=17&produkt=352&prolist#1 (April 2005) 78. http://www.ifap.de/bda-manuale/diabetescase/folgeerkrankungen/nephropathie.html

(April 2005) 79. http://www.milando.de/details_6745291.htm (April 2005) 80. http://www.roche.at/index.php?m1=diagnostics&m2=diag_harn_micr (April 2005) 81. http://www.uoguelph.ca/ahl/News1-1/AHLNews1-1.htm (April 2005) 82. Ishii, H; Koya, M; Takagi, C; Xia, P; Clermont, A; Bursell, S; Kern, TS; Ballas, LM; Heath,

WF; Stramm, LE; Feener, EP; King, GP: Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor. In: Science (1996), Nr. 272, S. 728-731.

83. Jacobson, P; Rossing, P; Tarnow, L; Hovind, P; Parving, HH: Birth weight – a risk factor for progression in diabetic nephropathy? In: J Intern Med (2003), Nr. 253(3), S. 343-350.

84. Jensen, T; Borch-Johnsen, K; Kofoed- Enevoldsen, A; Deckert, T: Coronary heart disease in young type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with and without diabetic nephropathy: incidence and risk-factors. In: Diabetologia (1987), Nr. 30, S. 144-148.

85. Jensen, T; Stender, S; Deckert, T: Abnormalities in plasma concentrations of lipoproteins and fibrinogen in type I (insulin-dependent) diabetic patients with increased urinary albumin excretion. In: Diabetologia (1988), Nr. 31, S. 142-145.

86. Jones, CA; Leese, GP; Kerr, S; Bestwick, K; Isherwood, DI; Vora, JP; Hughes, DA; Smith, C: Development and progression of microalbuminuria in a clinic sample of patients with insulin dependent diabetes mellitus. In: Arch Dis Child (1998), Nr. 78, S. 518-523.


DAHTA@DIMDI 81

87. Kanwar, YS; Farquhar, MG; Kashihara, N; Wallner, EI: Current status of the structural and functional basis of glomerular filtration and proteinuria. In: Semin Nephrol (1991), Nr. 11, S. 390-413.

88. Kanwar, YS; Rosenzweig, LJ; Linker, A; Jakubowski, ML: Decreased de novo synthesis of glomerular proteoglycans in diabetes: Biochemical and autoradiographic evidence. In: Proc Natl Acad Sci USA (1983), Nr. 80, S. 2272-2274.

89. Keller, CK; Bergis, KG; Ritz, E: Renal findings in patients with short term type 2 diabetes. In: JASN (1996), Nr. 7, S. 2627-35.

90. Khan, IH; Catto, GR; Edward, N; MacLeod, AM: Death during the first 90 days of dialysis: a case control study. In: Am J Kidney Dis (1995), Nr. 25, S. 276-280.

91. Knowles, HCJ: Long term juvenile diabetes treated with unmeasured diet. In: Trans Assoc Am Physicians (1971), Nr. 84, S. 95-101.

92. Kofoed-Enevoldsen, A; Borch-Johnsen, K; Kreiner, S; Nerup, J; Deckert, T: Declining incidence of persistent proteinuria in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients in Denmark. In: Diabetes (1987), Nr. 36, S. 205-209.

93. Koya, D; Jirousek, MR; Lin, Y; Ishii, H; Kuboki, K; King, GL: Characterization of protein kinase C beta isoform activation on the gene expression of transforming growth factor-b, extracellular matrix components, and prostanoids in the glomeruli of diabetic rats. In: J Clin Invest (1997), Nr. 100, S. 115-126.

94. Krolewski, AS; Warram, JH; Christlieb, AR; Busick, EJ; Kahn, CR: The changing natural history of nephropathy in Type 1 diabetes. In: Am J Med (1985), Nr. 78, S. 785-794.

95. Kuusisto, J; Mykkanen, L; Pyorala, K; Laakso, M: Hyperinsulinemic microalbuminuria. A new risk indicator for coronary heart disease. In: Circulation (1995), Nr. 91(3), S. 831-837.

96. Larkins, RG; Dunlop, ME: The link between hyperglycaemia and diabetic nephropathy. In: Diabetologia (1992), Nr. 35, S. 499-504.

97. Laurens, W; Battaglia, C; Foglieni, C; De Vos, R; Malanchini, B; Van Damme, B; Vanrenterghem, Y; Remuzzi, G; Remuzzi, A: Direct podocyte damage in the single nephron leads to albuminuria in vivo. In: Kidney Int (1995), Nr. 47, S. 1078-1086.

98. Lenz, T; Haak, T; Malek, J; Grone, HJ; Geiger, H; Gossmann, J: Vascular endothelial growth factor in diabetic nephropathy. In: Kidney Blood Press Res (2003), Nr. 26(5-6), S. 338-343.

99. Levey, AS; Gassman, J; Hall, PM; Walker, WG: Assessing the progression of renal disease in clinical studies: effects of duration of follow-up and regression to the mean. In: J Am Soc Nephrol (1991), Nr. 1, S. 1087-1094.

100. Levy-Marchal, C; Sahler, C; Cahane, M; Czernichow, P and the GECER Study Group: Risk factors for microalbuminuria in children and adolescents with type 1 diabetes. In: J Ped Endocr Metab (2000), Nr.13, S. 613-620.

101. Lewis, EJ; Hunsicker, LG; Bain, RO; Rohde, RD: The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. In: N Engl J Med (1993), Nr. 329, S. 1456-1462.

102. Lewis, EJ; Hunsicker, LG; Clarke, WR; Pohl, MA; Lewis, JB et al.: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. In: N Engl J Med (2001), Nr. 345, S. 851-860.

103. Lieberman, J; Sastre, A: Serum angiotensin-converting enzyme: elevations in diabetes mellitus. In: Ann Intern Med (1980), Nr. 93, S. 825-826.

104. Lipkin, GW; Yeates, C; Howte AM, J; Adu, D; Richards, NT: More than one third of type 2 diabetes with renal disease do not have diabetic nephropathy: A prospective study (abstract). In: J Am Soc Nephrol (1994), Nr. 5, S. 379.


82 DAHTA@DIMDI

105. Lorenz, M; Cagliero, E; Toledo, S: Glucose toxicity for human endothelial cells in culture: delayed replication, disturbed cell cycle, and accelerated death. In: Diabetes (1985), Nr. 34, S. 621-627.

106. Lütkes, P; Schäfers, RF; Philipp, T und Ritz, E: Leitlinie zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei Diabetes mellitus. In: Nieren- und Hochdruckkrankheiten Jahrgang (10 / 2000), Nr. 29, S. 469-476.

107. Malorca, R; Vonesh, EF; Cavalli, P; De Vecchin, A; Giangrande, A; La Greca, G et al.: A multicenter, selection-adjusted comparison of patient and technique survivals on CAPD and hemodialysis. In: Perit Dial Int (1991), Nr. 11, S. 118-127.

108. Mathiesen, E; Hommel, E; Smith, U; Parving, HH: Efficacy of captopril in normotensive diabetic patients with microalbuminuria 8 years follow-up. In: Diabetologia (1995), Nr. 38(1), S. 46-48.

109. Mauer, SM; Steffes, MW; Ellis, EN; Sutherland, DE; Brown, DM; Goetz, FC: Structural-functional relationships in diabetic nephropathy. In: J Clin Invest (1984), Nr. 74, S. 1143-1155.

110. McCaleb, ML; Sredy, J; Millen, J; Ackerman, DM; Dvornik, D: Prevention of urinary albumin excretion in 6-month streptozotocin diabetic rats with the aldose reductase inhibitor tolrestat. In: J Diab Complications (1998), Nr. 2, S. 16-18.

111. Mene, P; Pugliese, G; Pricci, F; Di Mario, U; Cinotti, GA; Pugliese, F: High glucose inhibits cytosolic calcium signalling in cultured rat mesangial cells. In: Kidney Int (1993), Nr. 43, S. 585-591.

112. Meraji, S; Javakody, L; Senaratne, MP; Thompson, ABR; Kappagoda, T: Endothelium-dependent relaxation in aorta from diabetic rats. In: Diabetes (1987), Nr. 36, S. 978-981.

113. Mogensen, CE: How to protect the kidney in diabetic patients – with special reference to IDDM. In: Diab (1997), Nr. 46, S. 104-111.

114. Mogensen, CE: Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: origin and development of ideas. In: Diabetologia (1999), Nr. 42, S. 263-85.

115. Mogensen, CE: Progression of nephropathy in long-term diabetics with proteinuria and effect of initial antihypertensive treatment. In: Scand J Clin Lab Invest (1976), Nr. 36, S. 383-388.

116. Mogensen, CE; Christensen, CK; Vittinghus, E: The stages in diabetic renal disease: with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. In: Diabetes (1983), Nr. 32(2), S. 64-78.

117. Mogensen, CE; Hansen, KW; Nielsen, S; Pedersen, MM; Rehling, M; Schitz, A: Monitoring diabetic nephropathy: glomerular filtration rate and abnormal albuminuria in diabetic renal disease – reproducibility, progression, and efficacy of antihypertensive intervention. In: Am J Kidney Dis (1993), Nr. 22, S. 174-187.

118. Mogensen, CE; Neldam, S; Tikkanen, I; Oren, S; Viskoper, R; Watts, RW; Cooper, ME: Randomised controlled trial of dual blockade of reninangiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. In: BMJ (2000), Nr. 321, S. 1440-1444.

119. Mogensen, CE; Solling, K: Studies on renal tubular protein reabsorption: partial and near complete inhibition by certain amino acids. In: Scand J Clin Lab Invest (1977), Nr. 37, S. 477-486.

120. Myers, BD; Guasch, A: Mechanisms of massive protenuria. In: J Nephrol (1994), Nr. 7, S. 254-260.


DAHTA@DIMDI 83

121. Myers, BD; Nelson, RG; Williams, GW; Bennett, PH; Hardy, SA; Bero, RL; Loon, N; Knowler, WC; Mitch, WE: Glomerular function in Pima Indians with non insulin-dependent diabetes mellitus of recent onset. In: J Clin Invest (1991), Nr. 8, S. 524-530.

122. Oken, DE; Cotes, SC; Maude, CW: Micropuncture study of tubular transport of albumin in rats with aminonucleocide nephrosis. In: Kidney Int (1972), Nr. 1, S. 3-11.

123. Parving, H; 0sterby, R; Ritz, E: Diabetic nephropathy. In: The Kidney, edited by B. M. Brenner and S. Levine. WB Saunders (2000), S. 1731-1773.

124. Parving, HH: Renoprotection in diabetes: genetic and non-genetic risk factors and treatment. In: Diabetologia (1998), Nr. 41, S. 745-759.

125. Parving, HH; Gall, MA; Skott, P; Jorgensen, HE; Lokkegaard, H; Jorgansen, F; Nielsen, B; Larsen, S: Prevalence and causes of albuminuria in non-insulin dependent diabetic patients. In: Kidney Int (1992), Nr. 41, S. 758-672.

126. Parving, HH; Hommel, E; Mathiesen, ER; Skott, P; Edsberg, B; Bahnsen, M; Lauritzen, M; Hougaard, P; Lauritzen, E: Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin-dependent diabetes. In: BMJ (1988), Nr. 296, S. 156-160.

127. Parving, HH; Jacobsen, P; Rossing, K; Smidt, UM; Hommel, E; Rossing, P: Benefits of long-term antihypertensive treatment on prognosis in diabetic nephropathy. In: Kidney Int (1996), Nr. 49, S. 1778-1782.

128. Parving, HH; Lehnert, H; Brochner-Mortensen, J; Gomis, R; Andersen, S; Arner, P: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. In: N Engl J Med (2001), Nr. 345, S. 870-878.

129. Parving, HH; Rossing, P; Hommel, E; Smidt, UM: Angiotensin converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy: ten years experience. In: Am J Kidney Dis (1995), Nr. 26, S. 99-107.

130. Parving, HH; Smidt, UM; Friisberg, B; Bonnevie-Nielsen, V; Andersen, AR: A prospective study of glomerular filtration rate and arterial blood pressure in insulin-dependent diabetics with diabetic nephropathy. In: Diabetologia (1981), Nr. 20, S. 457-461.

131. Pedrini, MT; Levey, AS; Lau, J; Chalmers, TC; Wang, PH: The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and non-diabetic renal diseases: meta-analysis. In: Ann Intern Med (1996), Nr. 124, S. 627-632.

132. Perico, N; Amuchastegui, SC; Colosoi, C; Sonzogni, G; Bertani, T; Remuzzi, G: Evidence that an angiotensin converting enzyme inhibitor has a different effect on glomerular injury according to the different phase of the disease at which the treatment is started. In: J Am Soc Nephrol (1994), Nr. 5, S. 1139-1146.

133. Phillips, AO; Topley, N; Steadman, R; Morrisey, K; Williams, J: Induction of TGF-ß1 synthesis in D-glucose primed human proximal tubular cells: differential stimulation by macrophages derived pro-inflammatory cytokines IL-1ß and TNF-α. In: Kidney Int (1996), Nr. 50, S. 1546-1554.

134. Pietruck, F; Spleiter, S; Daud, A et al: Enhanced G protein activation in IDDM patients with diabetic nephropathy. In: Diabetologia (1998), Nr. 41, S. 94-100.

135. Quinn, M; Angelico, MC; Warram, JH; Krolewski, AS: Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM. In: Diabetologia (1996), Nr. 39, S. 940-945.

136. Ravid, M; Brosh, D; Levi, Z; Bar-Dayan, Y; Ravid, D; Rachmani, R: Use of enalapril of attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus. In: Ann Intern Med (1998), Nr. 128, S. 982-988.


84 DAHTA@DIMDI

137. Remuzzi, G; Bertani, T: Pathophysiology of progressive nephropathies. In: N Engl J Med (1998), Nr. 339, S. 1448-1456.

138. Rigat, B; Hubert, C; Alhenc-Gelas, F; Cambien, F; Corvol, P; Soubrier, F: An insertion / deletion polymorphism in angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. In: J Clin Invest (1990), Nr. 86, S. 1343-1346.

139. Ritz, E: Nephropathy in type 2 diabetes. In: J Int Med (1999), Nr. 245, S. 111-126. 140. Ritz, E; Orth, SR: Nephropathy of type 2 diabetes mellitus. In: N Engl J Med (1999),

Nr. 341, S. 1127-1133. 141. Rossing, P; Hougaard, P; Borch-Johnsen, K; Parving, H-H: Predictors of mortality in

insulin dependent diabetes: 10 year follow-up study. In: BMJ (1996), Nr. 313, S. 779-784.

142. Rossing, P; Rossing, K; Jacobsen, P; Parving, HH: Unchanged incidence of diabetic nephropathy in IDDM patients. In: Diabetes (1995), Nr. 44, S.739-743.

143. Ruggenenti, P; Remuzzi, G: Nephropathy of type 2 diabetes mellitus. In: J Am Soc Nephrol (1998), Nr. 9, S.2157-2169.

144. Rumble, JR; Cooper, ME; Soulis, T et al: Vascular hypertrophy in experimental diabetes role of advanced glycation and products. In: J Clin Invest (1997), Nr. 9, S. 1016-1027.

145. Sacks, DB; Bruns, DE; Goldstein, DE; Maclaren, NK; McDonald, JM; Parrott, M: Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. In: Clin Chem (2002), Nr. 48, S. 436–472.

146. Sawicki, PT; Didjurgeit, BU; Mühlhauser, I et al.: Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy. In: Diabetes Care (1994), Nr. 17, S. 126-131.

147. Scandling, JD; Myers, BD: Glomerular size-selectivity and microalbuminuria in early diabetic glomerular disease. In: Kidney Int (1992), Nr. 41, S. 840-846.

148. Scheid, DC; McCarthy, LH; Lawler, FH; Hamm, RM; Reilly, KEH: Screening for microalbuminuria to prevent nephropathy in patients with diabetes. In: J Fam Pract (2001), Nr. 50, S. 661-668.

149. Schleicher, E: Pathobiochemie und Diagnostik der diabetischen Nephropathie. In: J Lab Med (1999), Nr. 23 (4), S. 199-204.

150. Schrier, RW; Estacio, RO; Esler, A; Mehler, P: Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. In: Kidney Int (2002), 61(3), S. 1086-1097.

151. Schultz, CJ et al.: Microalbuminuria prevalence varies with age, sex and puberty in children with type 1 diabetes followed from diagnosis in an longitudinal study. In: Diab Care (1999), Nr. 22, S. 495-502.

152. Schwartz, MM; Lewis, EJ; Leonard-Martin, TC; Lewis, JB; Batlle, D: Renal pathology patterns in type II diabetes mellitus: relationship with retinopathy. The Collaborative Study Group. Nephrol Dial Transplant (1998), Nr. 13 (10), S. 2547-2552.

153. Seaquist, ER; Gotz, FC; Rich, S; Barbosa, J: Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. In: N Engl J Med (1989), Nr. 320, S. 1161-1165.

154. Sharma, K; Ziyadeh, FN: Hyperglycemia and diabetic kidney disease: the case for transforming growth factor-ß? As a key mediator. In: Diabetes (1995), Nr. 44, S. 1139-1146.


DAHTA@DIMDI 85

155. Soules-Liparota, T; Cooper, ME; Papazoglou, D; Clarke, B; Jerums, F: Retardation by aminoguanidine of development of albuminuria, mesangial expansion, and tissue fluorescence in streptozotocin induced diabetic rat. In: Diabetes (1991), Nr. 40, S. 1328-1334.

156. Soulis, T; Cooper, M; Vranes, D; Bucala, R; Jerums, G: The effects of aminoguanidine in preventing experimental diabetic nephropathy are related to duration of treatment. In: Kidney Int (1996), Nr. 50, S. 627-634.

157. Steffes, MW; Osterby, R; Chavers, BM; Mauer, SM: Mesangial expansion as a central mechanism for loss of kidney function in diabetic patients. In: Diabetes (1989), Nr. 38, S. 1077-1081.

158. Suzuki, Y; Arakawa, M: The treatment of the uraemic diabetic. Are we doing enough? In: Nephrol Dial Transplant (1995), Nr. 19(7), S. 47-55.

159. Tabaei et al.: Does Microalbuminuria predict diabetic nephropathy? In: Diabetes Care (2001), Nr. 24, S. 1560-1566.

160. Tarnow, L; Rossing, P; Nielsen, FS; Hansen, BV; Dyerberg, J; Parving, HH: Increased plasma apolipoprotein (a) levels in IDDM patients with diabetic nephropathy. In: Diabetes Care (1996), Nr. 19, S. 1382-1387.

161. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group: Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting-enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient date. In: Ann Intern Med (2001), Nr. 134, S. 370-379.

162. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the diabetes control and complications trial. In: Kidney Int (1995), Nr. 47, S. 1703-1720.

163. Trevisan, R; Viberti, GC: Sodium hydrogen antiport, cell function and susceptibility to diabetic nephropathy. In: Mogensen CE (Hrsg.): The kidney and hypertension in diabetes mellitus. 3rd edn. Norwell, Massachusetts: Kluwer Academic Publishers (1997), S. 215-222.

164. Tsalamandris, C; Allen, TJ; Gilbert, RE; Sinha, A; Panagiotopoulos, S; Cooper, ME; Jerums, G: Progressive decline in renal function in diabetic patients with and wlthout albuminuria. In: Diabetes (1994), Nr. 43, S. 649-655.

165. Tucker, BJ; Rasch, R; Blantz, RC: Glomerular filtration and tubular reabsorption of albumin in preproteinuric and proteinuric diabetic rats. In: J Clin lnvest (1993), Nr. 92, S. 686-694.

166. Tuomilehto, J; Borch-Johnsen, K; Molarius, A; Forsen, T; Rastenyte, D; Sarti, C; Reunanen, A: Incidence of cardiovascular disease in type 1 diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland. In: Diabetologia (1998), Nr. 41, S. 784-790.

167. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). In: Lancet (1998), Nr. 352, S. 837-853.

168. UKPDS Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. In: BMJ (1998), Nr. 317, S. 713-720.

169. UKPDS Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. In: BMJ (1998), Nr. 317, S. 703-713.


86 DAHTA@DIMDI

170. Van Norren, K; Thien, T; Berden, JHM; Elving, LD; De Pont, JJHHM: Relevance of erythrocyte Na+ / Li+ countertransport measurement in essential hypertension, hyperlipidaemia and diabetic nephropathy: a critical review. In: Eur J Clin Invest (1998), Nr. 28, S. 339-335.

171. Velassi, M; Brocco, E; Frigato, F; Zolli, M; Mollo, B; Maioli, M; Carraio, A; Tomolo, G; Fresu, P; Cernigli, AM; Fioretto, P; Nosadini, R: Effects of cilazapril and amlodipine on kidney function in hypertensive NIDDM patients. In: Diabetes (1996), Nr. 45, S. 216-222.

172. Viberti, GC; Bilous, RW; Mackintosh, D; Keen, H: Monitoring glomerular function in diabetic nephropathy. In: Am J Med (1983), Nr. 74, S. 256-264.

173. Vlassara, H; Striker, LJ; Teichberg, S; Fuh, H; Li, YM; Steffes, M: Advanced glycation end products induce glomerular sclerosis and albuminuria in normal rats. In: Proc Natl Acad Sci (1994), Nr. 91, S. 11704-11708.

174. Walker, JD; Bending, JJ; Dodds, RA; Mattock, MB; Murrells, TJ; Keen, H; Viberti, GC: Restriction of dietary protein and progression of renal failure in diabetic nephropathy. In: Lancet (1989), Nr. 2, S. 1411-1415.

175. Wang, PH; Lau, J; Chalmers, TC: Meta-analysis of effects of intensive blood-glucose control on late complications of type 1 diabetes. In: Lancet (1993), Nr. 341, S. 1306-1309.

176. Watts, GF; Powell, M; Rowe, DJF; Shaw, KM: Low molecular weight proteinuria in insulin-dependent diabetes mellitus: A study of the urinary excretion of ß2 microglobulin and retinol-binding protein in alkalinised patients with and without microalbuminuria. In: Diabetes Research (1989), Nr. 12, S. 31-36.

177. Wolf, G; Sharma, K; Chen, Y; Ericksen, M; Ziyadeh, FN: High glucose-induced proliferation in mesangial cells is reversed by autocrine TGF-ß. In: Kidney Int (1992), Nr. 42, S. 647-656.

178. Wolf, G; Ziyadeh, FN: Molecular mechanisms of diabetic renal hypertrophy. In: Kidney Int (1999), Nr. 56, S. 393-405.

179. Wrenger, E; Neumann, KH; Lehnert, H: Diagnostik und Therapie der diabetischen Nephropathie. In: Urologe (2003), Nr. 42, S. 269-286.

180. Wuerth, J; Bain, R; Mecca, T; Park, G; Cartwright, K: Pimagedine Investigator Group: Baseline data from the Pimagedine Action trials. In: Diabetologia (1997), Nr. 40, S. 548-549.

181. Yoshioka, K; Imanishi, M; Konishi, Y; Sato, T; Tanaka, S; Kimura, G; Fujii, S: Glomerular charge and size selectivity assessed by changes in salt intake in type 2 diabetic patients. In: Diabetes Care (1998), Nr. 21, S. 482-486.

182. Zeller, KR; Whittaker, E; Sullivan, L; Raskin, P; Jacobson, HR: Effect of restricting dietary protein on the progression of renal failure in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. In: N Engl J Med (1991), Nr. 324, S. 78-84.

226. Frame, PS; Carlson, SJ: A critical review of periodic health screening using specific screening criteria. Part 2: Selected endocrine, metabolic and gastrointestinal diseases. In: J Fam Pract (1975), Nr. 2, S. 123-29.

7.2 Bewertete Literatur 183. Allen, KV; Walker, JD: Microalbuminuria and mortality in long-duration type 1

diabetes. In: Diab. Care (2003), Nr. 26, S. 2389-2391. 184. Bangstad, HJ; Österby, R; Rudberg, S; Hartmann, A; Brabrand, K; Hanssen, KF:

Kidney function and glomerulopathy over 8 years in young patients with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus and microalbuminuria. In: Diabetologia (2002), Nr. 45, S. 253-261.


DAHTA@DIMDI 87

185. California Department of Health Services, Diabetes Control Program. Basic guidelines for diabetes care. Sacramento (CA): California Department of Health Services, Diabetes Control Program; 2003-04 Jan, http://www.caldiabetes.org/pdf/Basic_Guidelines_Packet_2004.pdf (März 2004).

186. Camori, ML; Fioretto, P; Maurer, M: The need for early predictors of diabetic nephropathy risk – Is albumin excretion rate sufficient? In: Diabetes (2000), Nr. 49, S. 1399-1408.

187. Chuahirun, T; Khanna, A; Kimball, K; Wesson, DE: Cigarette smoking and increased urine albumin excretion are irrelated predictors of nephropathy progression. In: Am J Kidney Dis (2003), Nr. 41, S. 13-21.

188. Clinical Guideline F: Management of type 2 diabetes renal disease - prevention and early management, National Institute for Clinical Excellence, February 2002. http://www.nice.org.uk/pdf/diabetesrenalguideline.pdf (März 2004), ISBN: 1-84257-147-8.

189. DACEHTA Report: Type 2 diabetes. A Health Technology Assessment of screening, diagnoses and treatment (2003), 5(1), ISBN 87-91361-38-9.

190. Dash, R; Torffvit, O: How to predict nephropathy in type 1 diabetic patients. In: Scand J Urol Nephrol (2003), Nr. 37.

191. Gregorio, F; Ambrosi, F; Bordoni, E; Balzelli, E; Evangelisti, L; La Galla, G; Ceravolo, MG; Filippini, P: Albumin excretion rate, brain vasomotory reactivity, carotid and kidney arterial flow in type II (NIDDM) diabetic patients. In: Acta Urol Ital (1999), Nr. 13(4), S. 181-186.

192. Hasslacher, C; Gandjour, A; Redaelli, N; Bretzel, RG; Danne, D; Ritz, E; Sawicki, P; Walter, H: Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der diabetischen Nephropathie, Stand Juli 2000. ISBN 3-933740-15-0.

193. Holl, RW; Grabert, M; Thon, A; Heinze, E: Urinary excretion of albumin in adolescens wth type 1 diabetes. In: Diab Care (1999), Nr. 22, S. 1550-1560.

194. Hueston, WJ; Scibelli, S; Mainous, AG: Use of microalbuminuria testing in persons with type 2 diabetes. In: J Fam Pract (2001), Nr. 50, S. 669-673.

195. Jones, CA; Leese, GP; Kerr, S; Bestwick, K; Isherwood, DI; Vora, JP; Hughes, DA; Smith, C: Development and progression of microalbuminuria in a clinic sample of patients with insulin dependent diabetes mellitus. In: Arch Dis Child (1998), Nr. 78, S. 518-523.

196. Jude, EB et al.: Natural history and prognostic factors of diabetic nephropathy in type 2 diabetes. In: Q J Med (2002), Nr. 95, S. 371-377.

197. Karamanos, B; Porta, M; Sondini, M; Metelko, Z; Kerenyi, Z; Tamas, G; Rottiers, R; Stevens, LK; Fuller ,JH; and the EURODIAB IDDM Complications Study Group: Different risk factors of microangiopathy in patients with type I diabetes mellitus of short versus long duration. The EURODIAB IDDM Complications Study. In: Diabetologia (2000), Nr. 43, S. 348-355.

198. Keane WF, Lyle PA: Recent advances in management of type 2 diabetes and nephropathy: Lessons From the RENAAL Study. In: Am J Kidney Dis (2003); Nr. 41, S. 22-25.

199. Keane, WF et al: The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. In: The RENAAL Study. Kidney Int (2003), Nr. 63, S. 1499-1507.

200. Keberle, E: Mikroangiopathische Folgeschäden und Mortalität bei Patienten mit Typ 1-Diabetes: Einfluss der Insulintherapie. In: Diabetes und Stoffwechsel (1998), Nr. 7, S. 191-195.


88 DAHTA@DIMDI

201. Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, „Diabetes mellitus Typ 2“ aus dem AWMF-Leitlinienregister, Nr. 057 / 012K mit der Entwicklungsstufe 3. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/057-012k.htm (März 2004).

202. Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, „Diabetische Nephropathie“ aus dem AWMF-Leitlinienregister, Nr. 057 / 005K mit der Entwicklungsstufe 3. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/057-005k.htm (März 2004).

203. Leitlinien-Clearingbericht „Diabetes mellitus Typ 1“ Band 15 der äzq-Schriftenreihe aus dem Jahr 2003.

204. Leitlinien-Clearingbericht „Diabetes mellitus Typ 2“ der äzq-Schriftenreihe aus dem Jahr 2001, Band 8 in der „Schriftenreihe der Ärztlichen Zentralstelle Qualitätsicherung“, ISBN 3-88603-795-9.

205. Marre, M; Lievre, M; Chatellier, G; Mann, JFE; Passa, P; Ménard, J: Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomized, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). In: BMJ (2004), Nr. 328, S. 495-499.

206. Mattock, MB; Cronin, N; Cavallo-Perin, P; Idzior-Walus, B; Penno, G; Bandinelli, S; Standl, E; Kofinis, A; Fuller, JH: Plasma lipids and urinary albumin excretion rate in type 1 diabetes mellitus: the EURODIAB IDDM complications study. In: Diabet Med (2001), Nr. 18, S. 59-67.

207. Molitch, ME; DeFronzo, RA; Franz, MJ; Keane, WF; Mogensen, CE; Parving, HH; Steffes, MW: Nephropathy in diabetes. In: Diabetes Care (2004 Jan), Nr. 27(1), S. 79-83.

208. Moore, THM; Shield, JPH; on behalf of the Microalbuminuria in Diabetes Adolescents and Children (MIDAC) research group: Prevalence of abnormal urinary albumin excretion in adolescents and children with insulin dependent diabetes: the MIDAC study. In: Arch Dis Child (2000), Nr. 83, S. 239-243.

209. Nationales Programm für Versorgungsleitlinien, Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus Typ 2, Korrigierte Version vom 01.04.2003.

210. Nosadini, R et al.: Course of renal function in type 2 diabetic patients with abnormalities of albumin excretion rate. In: Diabetes (2000), Nr. 49, S.476-484.

211. Pijls, LTJ; de Vries, H; Kriegsmann, DMW; Donker, AJM; van Eijk, JTM: Determinants of albuminuria in people with type 2 diabetes mellitus. In: Diabetes Res Clin Pract (2001), Nr. 52, S. 133-143.

212. Ritz, E; Orth, SR: Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. In: The New England Journal of Medicine (1999), Nr. 341, S. 1127-1133.

213. Rose, BD; McCulloch, DK; Bakris, GL: Microalbuminuria and diabetic nephropathy. In: Official reprint from UpToDate Version 12.1, (December 2003).

214. Scheid, DC; McCarthy, LH; Lawler, FH; Hamm, RM; Reilly, KEH: Screening for microalbuminuria to prevent nephropathy in patients with diabetes mellitus. In: A systematic review of the evidence, J Fam Pract (2001), Nr. 50, S. 661-668.

215. Schleicher, E: Pathobiochemie und Diagnostik der diabetischen Nephropathie. In: J Lab Med (1999), Nr. 23(4), S. 199-204.

216. Schultz, CJ et al.: Microalbuminuria prevalence varies with age, sex and puberty in children with type 1 diabetes followed from diagnosis in an longitudinal study. In: Diab Care (1999), Nr. 22, S. 495-502.

217. Shumway, JT; Gambert, SR: Diabetic nephropathy - pathophysiology and management. In: Int Urology and Nephrology (2002), Nr. 34, S. 257-264.

218. Tabaei et al.: Does Microalbuminuria predict diabetic nephropathy? In: Diabetes Care (2001), Nr. 24, S. 1560-1566.


DAHTA@DIMDI 89

219. Taniwaki, H et al.: Relationship between urinary albumin excretion and glomerular filtration rate in normotensive, non-proteinuric patients with type 2 diabetes mellitus. In: Nephron (2000), Nr. 86, S. 36-43.

220. The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study: Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy. In: JAMA (2003), Nr. 290, S. 2159-2167.

221. The Microalbuminuria Collaborative Study Group: Predictors of the development of microalbuminuria in patients with type 1 diabetes mellitus: a seven-year prospective study. In: Diabet Med (1999), Nr. 16, S. 918-925.

222. Tobe, SW; McFarlane, PA; Naimark, DM: Microalbuminuria in diabetes mellitus. In: CMAJ (2002), Nr. 167(5), S. 499-503.

223. Torffvit, O; Agardh, CD: The impact of metabolic and blood pressure control on incidence and progression of nephropathy. A 10-year study of 385 type 2 diabetic patients. In: J Diabetes Complications (2001), Nr. 15, S. 307-313.

224. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). In: Lancet (1998), Nr. 352, S. 837-850.

225. Warram, JH; Scott, LJ; Hanna, LS; Wantman, M; Cohen, SE; Laffel, LMB; Ryan, L; Krolewski, AS: Progression of microalbuminuria to proteinuria in type 1 diabetes – nonlinear relationship with hyperglycemia. In: Diabetes (2000), Nr. 49, S. 94-100.

Die systematische Bewertung medizinischerProzesse und Verfahren, Health Technology Assessment (HTA), ist mittlerweile integrierterBestandteil der Gesundheitspolitik. HTA hat sichals wirksames Mittel zur Sicherung der Qualitätund Wirtschaftlichkeit im deutschenGesundheitswesen etabliert.

Seit Einrichtung der Deutschen Agentur für HTAdes DIMDI (DAHTA@DIMDI) im Jahr 2000gehören die Entwicklung und Bereitstellung vonInformationssystemen, speziellen Datenbankenund HTA-Berichten zu den Aufgaben des DIMDI.

Im Rahmen der Forschungsförderung beauftragtdas DIMDI qualifizierte Wissenschaftler mit derErstellung von HTA-Berichten, die Aussagenmachen zu Nutzen, Risiko, Kosten undAuswirkungen medizinischer Verfahren undTechnologien mit Bezug zur gesundheitlichenVersorgung der Bevölkerung. Dabei fallen unterden Begriff Technologie sowohl Medikamente alsauch Instrumente, Geräte, Prozeduren, Verfahrensowie Organisationsstrukturen. Vorrang habendabei Themen, für die gesundheitspolitischerEntscheidungsbedarf besteht.

Documents

Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin bei ... im Urin bei Diabetikern zur Vorsorge und Kontrolle der diabetischen Nephropathie Andreas Schroeder, Marc Heiderhoff, Johannes Köbberling