Häm

BiosynthesePathophysiologie der

Biosynthese

Häm = Porphyrin

farbige Verbindung, konjugiertes Ringsystem4 Pyrrolringeubiquitär in Tier- und Pflanzenreich prosthetische Gruppe von Hämoproteinen

Mensch

8 enzymatische Schritteaufgebaut aus Glycin und Succinyl CoA

Erythroblasten des KnochenmarksHämoglobin-Synthese

ErythrocytenTräger des Hämoglobins

HepatocytenCytochrom P 450

vollständiges Fehlen der an der Hämbiosynthese beteiligeten Enzyme

Tod

partielle Defekte neuroviscerale, neuropsychatrische

Störungen

Biosynthese von Häm findet in allen Zellen unter Beteiligung von Isoenzymen statt

HauptsyntheseorteKnochenmark (85%)Leber

Synthese partiell in Mitochondrium, partiell im Cytosol

1. Schritt (Mitochondrium)

Succinyl CoA + Glycin *�-Amino-β-Ketoadipatδ-Aminolävulinat

benötigt Pyridoxalphosphat(cave! Vit B6 Mangel)

* geschwindigkeitsbestimmenderSchritt

Aminolävulinatsynthase

-CO2

δ-Aminolävulinatsynthase

≙ δ-ALA-S1 Chromosom 3 ubiquitär≙ δ-ALA-S2 X-Chromosom Erythrocyt

AS-Sequenz des Proenzyms bindet Häm (Endprodukt)Translokation des Proenzyms vom Cytosol ins

Mitochondrium wird gehemmtLeber: Hemmung der Aktivität von δ-ALA-S1 durch Häm+ zusätzliche Hemmung durch Glucose

2.Schritt (Cytosol)

2 x δ-AminolävulinatPorphobilinogen (Pyrrolvorstufe)

Porphobilinogensynthase ≙δ-Aminolävulinatdehydratase2 Isoforme a) alle Gewebe

b) nur Erythroblasten

Porphobilinogensynthase

3.Schritt (Cytosol)

Kondensation von 4 Molekülen Porphobilinogen (- 4x NH4)

Hydroxymethylbilan/ Uroporphyrinogen I

2 Isoforme durch unterschiedliches Spleißena) alle Gewebeb) Erythroblasten

PBG-Desaminase

4. Schritt (Cytosol)

Austausch der Propionat- und Acetatseitenkette an Ring D

asymmetrische Reihenfolge der Substituenten

Uroporphyrinogen III (geringe Mengen I)

PBG-Isomerase

5. Schritt (Cytosol)

alle 4 Acetatgruppen werden zu Methylgruppen

Koproporphyrinogen IIIUroporphyrinogen-Decarboxylase

6. Schritt (Mitochondrium)

die Propionatseitenketten von Ring A und B werden zu Vinylseitenketten dehydriert und decarboxyliert

Protoporphyrinogen IX

O2 fungiert dabei als Wasserstoffakzeptor

Koproporphyrinogen(III)oxidase

7. Schritt (Mitochondrium)

Protoporphyrinogen IX wird dehydriertProtoporphyrin IX

es entsteht ein konjugiertes (farbiges) System mit 11 Doppelbindungen

Protoporphyrinogenoxidase

8. Schritt (Mitochondrium)

Einbau von 2-wertigem EisenHämFerrochelatase

MultienzymkomplexKoproporphyrinogen(III)oxidaseProtoporphyrinogenoxidaseFerrochelatase

sind als Multienzymkomplex in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert

Bilanz

8 Moleküle SuccinylCoA8 Moleküle Glycin1 O21 Fe 2+ Atom- 4 NH4- 14 CO2 - 8 CoA- 10 H2O- 8 H 1 Häm

Ausscheidung von Porphyrinen und Vorstufen

δ-Aminolävulinat 1.SchrittPorphobilinogen 2. Schritt

BlutplasmaUrin

Ausscheidung von Porphyrinen und Vorstufen

Uroporphyrinogen 4.SchrittKoproporphyrinogen 5.Schritt

Blutplasma Urinals Uroporphyrin und Koproporphyrin (keine

Vorstufen den Hämsynthese); entstehen durch Oxidation durch Luftsauerstoff

Koproporphyrin(ogen) auch im Stuhl, da weniger Carboxylgruppen (4)

Ausscheidung von Porphyrinen und Vorstufen

Protoporphyrin 7. SchrittGalle

da nur noch 2 Carboxylgruppen

Energiebedarf

nur der 1. Schritt ist energieabhängig:Spaltung des Thio-Esters in SuccinylCoA

ev. Energiebedarf bei Transport Mitochondrium Cytosol ist noch ungeklärt

Regulation

negative Rückkopplung von freiem Häm auf die δ-ALA-Synthase (=Produkthemmung)Repression der EnzymneusyntheseBeeinflussung Transport von Proenzymvom Cytosol in das Mitochondriumallosterische Enzymhemmung

Derepression

durch Derepresssion kann eine Steigerung der Biosyntheserate von δ-ALA-Synthase um das 50 fache erreicht werden

Konzentration von freiem Häm

abhängig vonBiosyntheserateEinbau in HämoproteineAbbau durch Hämoxigenase

z.B.: Barbiturate Cytochrom P450- Synthese steigt

Häm sinktδ-ALA-Synthase steigt

Erythroblasten

die Aktivität der δ-ALA-Synthase 2 ist zusätzlich abhängig vonBiosynthese der α- und β- GlobinkettenVerfügbarkeit von EisenStimulation auch durch Erythropoetin