Darm & Diabetes Berneis 9. Juni 2011 Universitätsspital Zürich 9. Juni 2011 PD Dr. med. Kaspar Berneis Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische

Darm & Diabetes Berneis 9. Juni 2011Universitätsspital Zürich

9. Juni 2011PD Dr. med. Kaspar Berneis

Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung

UniversitätsSpital Zürich

Darm und Diabetes


Einfache Übersicht!


Darm – ein endokrines Organ

Darm: Grösstes endokrine Organ unseres Körpers: Regulation des Appetit und der Energiehomöostase über „sensing“ und „signaling“

Die endokrinen Wirkungen des Darms auf den Glukosestoffwechsel erst bekannt bzw. wiederentdeckt aufgrund der bariatrischen Chirurgie

Anatomische Veränderungen beeinflussen die Aktivität, die Wirkung und das Verhalten der intestinalen Hormone nach Nahrungsaufnahme



Der Glukosestoffwechsel wird mitreguliert durch Eigenschaften des Darms, die wiederum pharmakologisch und/oder chirurgisch beeinflusst werden

Bariatrische Eingriffe:

Absorptionsfläche wird kleiner

Impact auf gastrische Hormone

Impact auf Glukosestoffwechsel und Nahrungsaufnahme „Metabole“ Chirurgie: Antanomische Veränderungen haben einen Einfluss auf den Stoffwechsel gastrointestinaler Hormone



Nach bariatrischem Eingriff entsteht innerhalb Stunden (!) ein neues Essverhalten, primär noch mechanistisch bedingt durch kleineres Magenvolumen und reduzierte Absorptionsfläche

Darm als „vorgelagerte“ Zunge vermittelt dem ZNS Sättigungsgefühl

Markante Verbesserungen des Glukosestoffwechsels und Diabetes


Hindgut und Foregut Hypothesen

Hindgut-Hypothese

Distale Darmabschnitte spielen bei Gewichtsverlust und hinsichtlich metabolischer Wirkungen eine essentielle Rolle

Veränderte und verkürzte gastrointestinale Passage, Zunahme von unvollständig verdauter Nahrung im distalen Darm

Überstimulation der intestinalen, endokrinen L-Zellen

Foregut-Hypothese

Ausschaltung duodenaler Rezeptoren und proximaler Darmabschnitten aus der Nahrungspassage erzeugt die metabolischen Effekte


Sättigungsgefühl

Neural vermittelte Signale wie Magendehnung Humoral vermittelte Signale durch im GIT gebildete Hormone

Journal of Physiology and Pharmacology 2004, 55, 1, 137-154

CCK, PP, PYY, GLP-1, OXM und Ghrelin beinflussen Energiestoffwechsel. Mit Ausnahme von Ghrelin erhöhen diese Hormone die Sättigung und reduzieren die Nahrungsaufnahme


Ghrelin

Cholezystokinin

Als erstes Hormon hinsichtlich Nahrungsregulation erforscht Aus enterokrinen, sogenannten I-Zellen des Dünndarms Rasche Freisetzung nach einer Mahlzeit.

*Dorsal vagal complex

DVC*

CCK

Chandra et al, CurrOpinEndocrinol DiabetesObes 14:63–67.


Choleszystokinin

1973 wurde eine dosisabhängige Wirkung von Choleszystokinin bei Ratten gezeigt

Dieser Effekt war spezifisch auf die Nahrungsaufnahme

Chung. Am. J. PhysioZ. 271. Liver PhysioZ. 34): Gl-G7,1996

Hemmung der CCK-8 induzierten Pankreassekretion durch Atropin und Hexamethonium


Ghrelin, Ein orexigenes Peptid, aus A/X Zellen des Magenfundus:

Wirkung nach totaler Gastrektomie und Vagotomie bei Magenkarzinom

Exogene Ghrelin Gabe führt zu einer Reduktion der Glukose-stimuliertenInsulinsekretion und Glukoseaufnahme in die Peripherie

Damjanovic, S. S. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2574-2581


GLP-1

GLP-1 führt zur Sättigung und hat „Inkretin“ Wirkungen

GLP-1 unterdrückt Alphazell-Sekretion durch Hemmung Glucagonsekretion

Die meisten Studien konnten einen erhöhten GLP-1 Spiegel nach diversen bariatrischen Eingriffen zeigen

Der Anstieg von GLP-1 war jeweils auch assoziiert mit einer substantiellen Verbesserung des Diabetes nach bariatrischem Eingriff

Aus Tiermodellen lässt sich auch vermuten, dass GLP-1 tropische Wirkungen auf die Betazellen des Pankreas hat

Zentrale Wirkungen von GLP-1:

Steuerung von Ernährung und Glukosehomöostase


Plasma Glukose während Infusion von GLP-1 bei Diabetikern mit und ohne Betazellrestfunktion

Kielgast et al, Diabetes. 2011 May;60(5):1599-607

GLP-I

Saline

Ex9-39*

* GLP-1 receptor antagonist exendin 9–39


Freie Fettsäuren während Infusion mit GLP-1

GLP-I

Saline

Ex9-39Kielgast et al, Diabetes. 2011 May;60(5):1599-607


Peptide YY

PYY aus L-Zellen des distalen Gastrointestinaltrakt: Freisetzung nach Nahrungsaufnahme

Unterdrückt den Appetit

Regulatorische Wirkungen auf Körpergewicht und die Glukosehomöostase

Der postoperative Verlauf von GLP-1 und PYY ist parallel


Wirkungen von PYY auf Nahrungsaufnahme

SalinePYY

Batterham RL, et al., Nature. 2007 Nov 1;450(7166):106 9


Hemmung der Energieaufnahme durch PYY



Hirnregionen, welche durch PYY reguliert werden


caudolateral orbitofrontal cortex

inferior parietal lobule

medial superior frontal gyrusprecentral gyrusmiddle frontal gyrus

Functional magnetic resonance imaging


PYY erhöht die Insulin induzierte Aufnahme von Glukose in periphere Gewebe

Erhöhtes postoperatives GLP-1 und PYY liefern also eine gute Erklärung

für die günstige Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf Gewicht und Diabetes.Vrang et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R367–R375, 2006

Untersuchung bei 4-5 Wochen alten Mäusen (C57BL/6J mice)

OGGT mit 2 g/kg glucose


Ausblick

Die Tatsache, dass bariatrische Eingriffe eine so eminente Wirkung auf den Diabetes haben, hat natürlich auch eine Folgefrage aufkommen lassen: Würde ein solcher Eingriff auch bei nur mild oder gar nicht übergewichtigen Patienten mit Typ 2 Diabetes erfolgreich sein?

Dazu gibt es zumindest schon erste vielversprechende Daten: bis zu einem BMI von 30 kg/m2 korreliert der Grad der Insulinresistenz mit dem Grad der Adipositas

Über einem BMI von 30 kg/m2 steigt die Insulinresistenz bei weiterer Gewichtszunahme deutlich weniger stark an


Zusammenfassung!


Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

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