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Aus der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie
Albert- Ludwigs- Universität Freiburg
Einfluss der Pankreasresektion auf die endokrine Funktion
bei Karzinom und chronischer Pankreatitis.
Habilitationsschrift
zur Erlangung der Venia legendi
am Fachbereich Medizin
der Universität Freiburg
von Frank Pfeffer
Freiburg 2005
FürKristin, Liv Pauline und Leonard
Inhaltsverzeichnis
1Einleitung................................................................................................................................ 1
1.1Physiologie des Glukosestoffwechsels............................................................................ 1
1.1.1Insulin........................................................................................................................ 1
1.1.2Rolle der Leber.......................................................................................................... 2
1.1.3Rolle der Muskulatur..................................................................................................2
1.1.4Insulinrezeptor und second messanger.....................................................................3
1.1.5Glukagon................................................................................................................... 3
1.1.6GIP und GLP- 1......................................................................................................... 4
1.1.7Insulinsekretion..........................................................................................................4
1.1.8Glukagonsekretion.....................................................................................................4
1.1.9Proinsulin................................................................................................................... 5
1.1.10Glukosetoxizität....................................................................................................... 5
1.1.11Insulinresistenz........................................................................................................ 5
1.1.12Amylin...................................................................................................................... 6
1.1.13Motilität und Magenentleerung................................................................................ 7
1.1.14Alter......................................................................................................................... 7
1.2Diabetes mellitus.............................................................................................................. 8
1.2.1Definition.................................................................................................................... 8
1.2.2Klassifikation..............................................................................................................8
1.2.3Diagnostische Kriterien..............................................................................................9
1.2.4Nüchternglukose und Glukosetoleranz......................................................................9
1.2.5Glukose- und Insulinmessungen; abgeleitete Indizes............................................. 10
1.2.6Glukagonstimulation................................................................................................ 11
1.3Pankreaskarzinom und Diabetes mellitus...................................................................... 11
1.3.1Prävalenz des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom......................................11
1.3.2Charakterisierung der Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom........11
1.4Sekundärer Diabetes bei chronischer Pankreatitis........................................................ 12
1.4.1Inzidenz des Diabetes bei chronischer Pankreatitis ............................................... 12
1.4.2Charakterisierung der Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis..................... 12
1.5Operationsverfahren bei Pankreaserkrankungen.......................................................... 13
1.5.1Klassische Pankreatoduodenektomie (Whipple).....................................................14
1.5.2Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire)............................ 15
1.5.3Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)........................................... 16
1.5.4Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)...................... 17
1.6Fragestellung..................................................................................................................19
2Patienten, Material und Methodik......................................................................................... 20
2.1Patientencharakterisitka................................................................................................. 20
2.2Definitionen.................................................................................................................... 20
2.3Untersuchungsmethoden............................................................................................... 21
2.3.1Oraler Glukosetoleranztest......................................................................................21
2.3.2Intravenöser Glukosetoleranztest............................................................................21
2.3.3Glukagonstimulation................................................................................................ 21
2.3.4Blutentnahmen.........................................................................................................21
2.4Messungen..................................................................................................................... 21
2.4.1Blutglukose.............................................................................................................. 21
2.4.2Insulin...................................................................................................................... 22
2.4.3C-Peptid................................................................................................................... 23
2.4.4Gastric Inhibitory Polypeptide.................................................................................. 23
2.4.5Glucagon-like Peptide 1 (7-36 Amid).......................................................................23
2.4.6Glukagon................................................................................................................. 24
2.5Berechnungen und statistische Auswertung.................................................................. 24
2.5.1Deskriptive Statistik................................................................................................. 24
2.5.2Integrierte Kurvenverläufe....................................................................................... 24
2.5.3„Homeostasis modell Assessment“ (HOMA).......................................................... 24
2.5.4Signifikanzberechnungen........................................................................................ 25
3 Ergebnisse........................................................................................................................... 26
3.1Präoperative endokrine Funktion bei Patienten mit Pankreaskarzinom........................ 26
3.1.1Patientencharakteristika.......................................................................................... 26
3.1.2Einteilung der Glukosetoleranz................................................................................27
3.1.3Basale Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1 Werte.............28
3.1.4Orale Glukosestimulation (75g)............................................................................... 28
3.1.4.1Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung
nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz.............. 30
3.1.5Intravenöse Glukosestimulation (0,33g/ kg KG)......................................................33
3.1.6Intravenöse Glukagonstimulation............................................................................ 34
3.1.7Einfluss der Tumorresektion auf die endokrine Funktion bei Patienten mit
Pankreaskarzinom................................................................................................35
3.1.7.1Orale Glukosestimulation................................................................................... 35
3.1.7.2Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung
nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz.............. 38
3.1.7.3Intravenöse Glukosestimulation......................................................................... 40
3.1.7.4Intravenöse Glukagonstimulation....................................................................... 40
1.1.1Prognostische Bedeutung der endokrinen Pankreasfunktion................................. 42
3.1.9Vergleich der Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom,
Papillenkarzinom und distalem Gallengangskarzinomkarzinom..........................42
3.2Endokrine Funktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis.....................................44
3.2.1Patientencharakteristika.......................................................................................... 44
3.2.2Einteilung der Glukosetoleranz................................................................................45
Inhaltsverzeichnis
3.2.3Basalwerte............................................................................................................... 45
3.2.4Orale Glukosestimulation (75g)............................................................................... 46
3.2.5Intravenöse Glukosestimulation.............................................................................. 48
3.2.6Intravenöse Glukagonstimulation............................................................................ 48
3.2.7Einfluss der Resektion auf die endokrine Funktion................................................. 49
3.2.7.1Orale Glukosetoleranz........................................................................................50
3.2.7.2Intravenöse Glukosetoleranz..............................................................................51
3.2.7.3Intravenöse Glukagonstimulation....................................................................... 52
3.2.8Einfluss des Operationsverfahrens auf die endokrine Funktion..............................53
3.2.8.1Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion.........................................................53
3.2.8.2Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Beger................................56
3.2.8.3Lokale Excision und Drainageoperation nach Frey............................................58
3.2.8.4Vergleich der Operationsverfahren anhand früher Insulinsekretion und GIP und
GLP- 1- Sekretion.............................................................................................. 60
3.2.9Endokrine Langzeitfunktion nach Pankreasresektion............................................. 61
3.2.10Einfluss des OP- Verfahrens auf den Langzeitverlauf.......................................... 63
3.3Vergleich der endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinom und bei chronischer
Pankreatitis..........................................................................................................................66
3.3.1Patientencharakterisitka.......................................................................................... 66
3.3.2 Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz....................................................... 67
3.3.3Vergleich der stimulierten Glukosetoleranz............................................................. 67
3.3.4Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung
nach oraler Glukosestimulation, in Abhängigkeit der Grunderkrankung............. 70
3.3.5Intravenöse Glukagonstimulation............................................................................ 71
3.3.6Postoperative Glukosetoleranz................................................................................72
4Diskussion.............................................................................................................................76
4.1Vergleich der Nüchternglukose und der 2-h Glukose als Kriterium der Glukosetoleranz..
76
4.2Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom.................................................................... 76
4.2.1Prävalenz................................................................................................................. 76
4.2.2Morphologische Veränderungen ............................................................................ 77
4.2.3Orale Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom.................................. 78
4.2.3.1Insulin- und C- Peptidsekretion.......................................................................... 78
4.2.3.2Glukagon............................................................................................................ 79
4.2.3.3GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide)................................................................... 80
4.2.3.4GLP- 1 (Glucagon-like polypetide- 1)................................................................. 81
4.2.4Intravenöse Glukosestimulation.............................................................................. 81
4.2.5Intravenöse Glukagonstimulation............................................................................ 82
4.2.6Einfluss der Tumorresektion auf den Glukosemetabolismus.................................. 83
4.2.6.1Orale Glukosestimulation................................................................................... 83
4.2.6.2Intravenöse Glukosestimulation......................................................................... 84
4.2.6.3Glukagonstimulation........................................................................................... 85
4.2.7Mögliche Ursachen der gestörten Glukosetoleranz................................................ 85
4.2.7.1Körpergewicht, Gewichtsverlust und Tumorkachexie........................................ 85
4.2.7.2Ikterus................................................................................................................. 86
4.2.7.3Proinsulin............................................................................................................ 86
4.2.7.4Amylin (Islet Amyloid Polypeptid; IAPP) ............................................................ 87
4.2.7.5Insulinresistenz................................................................................................... 87
4.2.7.6Connexin26.........................................................................................................88
4.2.8Prognostische Bedeutung der eingeschränkten Glukosetoleranz für Patienten mit
Pankreaskarzinom................................................................................................89
4.3 Diabetes bei chronischer Pankreatitis...........................................................................90
4.3.1Exokrine Pankreasfunktion......................................................................................91
4.3.2Morphologische Veränderungen und deren Auswirkungen auf die endokrine
Funktion................................................................................................................91
4.3.3Glukosetoleranz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis................................... 92
4.3.3.1Insulin- und C- Peptid- Sekretion....................................................................... 92
4.3.3.2Glukagon............................................................................................................ 93
4.3.3.3GIP......................................................................................................................94
4.3.3.4GLP- 1................................................................................................................ 94
4.3.4Einfluss der Operation auf die endokrine Funktion ................................................ 95
4.3.4.1Drainageoperationen.......................................................................................... 96
4.3.4.2Distale Pankreasresektion..................................................................................96
4.3.4.3Totale Pankreatektomie..................................................................................... 96
4.3.5Bedeutung der enteroinsulinären Achse für den Glukosemetabolismus................ 97
4.3.6Einfluss unterschiedlicher Verfahren der Pankreaskopfresektion auf die
postoperative Glukosetoleranz.............................................................................98
4.3.6.1Auswahl des Operationsverfahrens....................................................................99
4.3.6.2Klassische Pankreatikoduodenektomie (Whipple)............................................. 99
4.3.6.3Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire).....................100
4.3.6.4Duodenum- erhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)..................................101
4.3.6.5Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)............... 102
4.3.6.6Vergleich der Operationsverfahren im Langzeitverlauf.................................... 103
4.4Vergleich der Glukosetoleranz zwischen chronischer Pankreatitis, Pankreaskarzinom
und Normalpersonen.........................................................................................................103
5Zusammenfassung............................................................................................................. 1056Literaturverzeichnis............................................................................................................. 1117Lebenslauf.......................................................................................................................... 1268Danksagung........................................................................................................................129
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1 Einleitung
1.1 Physiologie des GlukosestoffwechselsDie Regulation der Homöostase des Blutzuckers erfolgt durch die pankreatischen Hormone
Insulin, Glukagon und Somatostatin. Sie werden in den Langerhans Inseln im Pankreas
gebildet. Etwa 60% der Inselzellen sind B- Zellen (ß- Zellen) und produzieren Insulin, 25%
sind Glukagon- produzierende A- Zellen und 15% Somatostatin- produzierende D- Zellen (1;
2).
Erhöhte Blutzuckerwerte stellen den stärksten Substratstimulus für die Insulinsekretion dar.
Aminosäuren und freie Fettsäuren stimulieren die Insulinsekretion in gleicher Art, jedoch
wesentlich schwächer. Neben mit der Nahrung aufgenommenen Stoffen, können die B-
Zellen auch durch gastrointestinale Peptidhormone und durch parasympathische Innervation
aktiviert werden. Die bedeutendsten Peptidhormone sind „Gastric Inhibitory Polypeptid“
(GIP) und Glucagon- like Peptide 1 (GLP- 1). Über einen α- adrenergen Mechanismus wird
die Insulinsekretion inhibiert. In fast genau umgekehrter Weise erfolgt die Regulation der
Glukagonsekretion
Im Nüchternzustand werden etwa 50% der Glukose insulinunabhängig durch das Gehirn,
25% durch die splanchnischen Organe und 25% durch die Muskulatur verstoffwechselt(3)
Stumvoll. Die Glukose wird durch endogene Glukoseproduktion (Leber, Niere) bereitgestellt.
Dies geschieht entweder durch Glykogenolyse oder durch Glukoneogenese.
Nach Glukoseaufnahme wird das Gleichgewicht durch das Zusammenspiel dreier Faktoren
wiederhergestellt: (1) Als Antwort auf die Glukosestimulation wird die Insulinsekretion
stimuliert. (2) Die Kombination aus Hyperglykämie und Hyperinsulinämie fördert die
Glukoseaufnahme durch splanchnische Organe (Leber, Darm) und peripheres Gewebe
(überwiegend Muskulatur). (3) Gleichzeitig wird die hepatische Glukoseproduktion
supprimiert. Neben der Stimulation der Insulinsekretion kommt es auch zu einer
Verminderung der metabolischen „Clearance“, also der Elimination des zirkulierenden
Insulins (4-7). Dies hat man aus der Tatsache abgeleitet, dass sich das molare Verhältnis
der zirkulierenden Konzentration von Insulin und C-Peptid verschiebt, obwohl sie in
äquimolarer Menge aus den B- Zellen sezerniert werden (8).
1.1.1 Insulin
Insulin ist ein Polypeptidhormon (MW 6000), das aus zwei nichtidentischen Ketten A und B
zusammengesetzt ist. Die Ketten sind durch zwei Disulfidbrücken verbunden. Insulin wird in
1
1. Einleitung
den B- Zellen (B- Zellen) des Pankreas aus der Vorstufe Proinsulin (MW 9000) gebildet.
Beim Proinsulin sind die beiden Ketten A und B durch ein Verbindungspeptid („Connecting
Peptide“), dem C-Peptid, verbunden. Beide, Insulin und C-Peptid werden in den
Sekretgranula der Inselzellen des Pankreas gespeichert und dann sezerniert (1; 2; 9). Die
Insulinsekretion erfolgt nach zwei grundlegenden Mechanismen: Tonische und biphasische
Sekretion. Die basale oder tonische Sekretion ist unabhängig von der Stimulation durch
exogene Glukose, wird aber durch die physiologischen Schwankungen des
Blutzuckerspiegels beeinflusst. Durch extrem raschen Anstieg der Glukosekonzentration
kommt es zu einer schnellen, nur Minuten dauernden Insulinantwort (10-12). Anhaltende
Hyperglykämie führt zu einem zweiten, langsameren Anstieg der Insulinsekretion(11).
Nach oraler Glukosestimulation oder Aufnahme einer gemischten Nahrung ist der frühe
Anstieg der Insulinsekretion wichtig für die Aufrechterhaltung einer normalen
Glukosetoleranz (13; 14). Der Begriff „frühe“ Insulinsekretion nach physiologischer
Stimulation erstreckt sich über 60 Minuten und ist nicht mit der frühen Insulinsekretion nach
artifizieller Stimulation vergleichbar. Eine echte biphasische Insulinantwort wird nur unter
extrem unphysiologischer Stimualtion beobachtet.
1.1.2 Rolle der Leber
Die Leber ist eines der wichtigsten glukosespeichernden Organe. Glukose kann frei in die
Leberzellen diffundieren und diese bei niedrigen Glukosespiegeln wieder verlassen. Unter
dem Einfluss kohlehydratinduzierter Insulinsekretion wird Glukose als Glykogen gespeichert
und damit die Blutglukose gesenkt. Gleichzeitig wird die Glykogenolyse gehemmt. Etwa ein
Drittel der in die Leber aufgenommenen Glukose wird über die Glukoseoxidation
verstoffwechselt. Im Nüchternzustand fallen die Insulinspiegel und Phosphorylasen werden
aktiv und Glykogen wird wieder in Glukose umgewandelt (1-3; 15).
1.1.3 Rolle der Muskulatur
Bei niedrigen Insulinspiegeln ist die Muskelzelle impermeabel für Glukose. Der
Energiebedarf wird über den Fettsäurestoffwechsel gedeckt. Durch hohe Insulinspiegel wird
die Muskelzelle jedoch permeabel für Glukose. Stark beanspruchte Muskelzellen können
auch insulinunabhängig Glukose aufnehmen und so bei relativ niedrigen Insulinspiegeln
ihren Energiebedarf mit Glukose decken (2; 15; 16).
Abhängig von der Art der Stimulation (intravenös – oral) verteilt sich die Gewichtung der an
der Glukosehomöostase beteiligten Gewebe. Während der Anteil des Gehirns prä- und
postprandial unverändert ist (17-20), ist die Muskulatur für ungefähr 75% der
Glukoseaufnahme nach intravenöser Stimulation verantwortlich (3; 16). Nach oraler
2
1. Einleitung
Glukoseaufnahme ist die Muskulatur mit durchschnittlich 45% des Glukoseverbrauches von
geringerer Bedeutung (18-20).
1.1.4 Insulinrezeptor und second messanger
Die Stimulation des Glukosestoffwechsels durch Insulin erfordert die Bindung des Hormons
an einen spezifischen Rezeptor an der Oberfläche der Insulinzielgewebe (21-24).
Der Insulinrezeptor ist ein komplexes Glykoprotein, bestehend aus zwei α- und zwei β-
Untereinheiten, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Die nach aussen gerichtete α-
Untereinheit beinhaltet die Insulinbindungsdomäne, während die nach innen gerichtete β-
Untereinheit ein transmembranes Membranprotein darstellt. Während des Prozesses der
Insulinbindung und Internalisierung wird ein „second messenger“ gebildet (25; 26).
Ein wichtiger „second messenger“ der Insulinaktivität ist die „Tyrosin Kinase“. Hierbei handelt
es sich um einen Enzym- Komplex, der integraler Bestandteil des Rezeptors (21; 23; 24; 27;
28). Nach Bildung des „second messenger`s“ wird unter anderem der Glukosetransport
aktiviert und es resultiert ein Zuckereinstrom in die Insulinzielzellen, überwiegend
Muskelgewebe (29-33).
Der Insulin- Rezeptor Komplex interagiert mit einem spezifischen insulinabbauenden Enzym
und initiiert die Degradierung. Das teilweise abgebaute Insulin wird dann in der Zelle durch
unspezifische Proteasen weiter abgebaut. Da normalerweise die gesamte sezernierte
Insulinmenge zuerst die Leber passiert, werden ungefähr 50% des sezernierten Insulins in
der Leber entfernt. Dies wird als „First Pass Effect“ bezeichnet (34).
Nachdem die freie Glukose in die Zelle eingeströmt ist, erfolgt die Phosphorylierung durch
Hexokinase. Die phosphorylierte Glukose kann die Zelle nicht mehr verlassen. Unter der
Kontrolle des Insulins folgen eine Reihe weiterer enzymatischer Schritte. Die wichtigsten
sind die Glykogensynthase zur Kontrolle der Glykogensynthese (35) und die
Pyruvatdehydrogenase, die die Glukoseoxidation reguliert.
1.1.5 Glukagon
Glukagon wird in den A- Zellen des Pankreas produziert, die vorwiegend im Korpus und
Schwanzbereich des Pankreas lokalisiert sind. Wie Insulin ist es ein Polypeptid aus 29
Aminosäuren. Es beeinflusst die Glukoseproduktion der Leber und ist erforderlich für die
physiologische Gegenregulation bei Hypoglykämie (36). Während des Nüchternzustandes
ist Glukagon für eine adäquate Glukoseproduktion der Leberzellen durch Stimulation der
Glykogenolyse und der Glukoneogenese verantwortlich. In pharmakologischer Dosis
3
1. Einleitung
beschleunigt Glukagon die Magenentleerung (37) stimuliert die Insulinsekretion (38-40) und
hat eine inotrope Wirkung.
1.1.6 GIP und GLP- 1
Gastric Inhibitory Polypeptid wurde ursprünglich in porciner Dünndarmmukosa entdeckt und
aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Säuresekretion des Magens so benannt (41).
Die Hauptwirkung besteht jedoch in einem Glukose- abhängigen insulinotropen Effekt,
weshalb es auch als „Glucose- Dependent- Insulinotropic- Peptide“ bezeichnet wird (42).
GIP wird in den K- Zellen im Duodenum (43) und oberen Jejunum (44) gebildet.
GLP- 1 (7-36 Amid) wurde bei der Analyse der Proglukagonsequenzen entdeckt und
erstmals 1983 beschrieben (45; 46). Es handelt sich ebenfalls um ein insulinotropes
Hormon, das von Enteroglukagon- produzierenden L- Zellen in den unteren
Darmabschnitten (Ileum, Colon, Rektum) sezerniert wird. Neben der insulinotropen Wirkung
verzögert es die Magenentleerung und vermindert die Magensekretion (47; 48).
Gemeinsam mit GIP fungiert es als Inkretin Hormon (49). Als Inkretineffekt bezeichnet man
das Phänomen, dass nach oraler Glukose- Gabe erheblich mehr Insulin sezerniert wird als
es nach intravenöser Glukosestimulation beobachtet wird (50). Patienten mit Diabetes
mellitus sind durch einen Mangel der GIP verstärkten späten Phase der Insulinantwort auf
Glukose charakterisiert (51). Die defekte B-Zellfunktion wird mit durch eine reduzierte frühe
GLP-1 Antwort hervorgerufen (52). Störungen des Glukosestoffwechsels
1.1.7 Insulinsekretion
Die Insulinsekretion verläuft biphasisch, mit einem starken Insulinanstieg innerhalb der
ersten zehn Minuten, gefolgt von einer zweiten Sekretionsphase, die zehn bis zwanzig
Minuten nach der Glukoseexposition beginnt und mehrere Stunden anhalten kann (11; 12;
53; 54). Die frühe Insulinsekretion zeigt sich besonders nach intravenöser
Glukosestimulation, wird als „first- phase insulin secretion“ bezeichnet und ist von Bedeutung
für eine normale Regulation der Glukosehomöostase (14; 55-57). Der Verlust der frühen
Insulinsekretion ist ein frühes Zeichen in der Entwicklung eines Typ- 2 Diabetes und
charakterisiert den Übergang von eingeschränkter zu diabetischer Glukosetoleranz (58; 59).
1.1.8 Glukagonsekretion
Hypoglykämie fördert und Hyperglykämie hemmt die Glukagonfreissetzung (1; 60).
Nach der Aufnahme von Kohlehydraten kommt es normalerweise zu einer Abnahme der
Glukagonkonzentration (61; 62). Ähnlich der Insulinsekretion, führt die enterale
4
1. Einleitung
Glukoseabsorption zu einer stärkeren Suppression der Glukagonsekretion verglichen mit
intravenöser Glukoseinfusion. Dieser Mechanismus wird als enteroinsulinäre Achse
bezeichnet (63).
Diese postprandiale Suppression von Glukagon wird bei Patienten mit eingeschränkter
Glukosetoleranz (64) und manifestem Diabetes (65) nicht beobachtet. In Verbindung mit
einer eingeschränkten frühen Insulinsekretion führt die inadäquate Glukagonsuppression zu
einer reduzierten Suppression der hepatischen Glukoseausschüttung (64; 66).
1.1.9 Proinsulin
Bei Gesunden (67-69) und Patienten mit Typ- 2 Diabetes (70) beträgt die biologische
Aktivität von Proinsulin lediglich 2-5% der Bioaktivität von Insulin (6). Während der Anteil von
Proinsulin am Gesamtinsulin bei Gesunden gering ist und ungefähr 10% beträgt (8), ist er
bei Typ- 2 diabetischen Patienten erhöht.
Experimentelle Daten zeigen, dass eine erhöhte sekretorische Belastung des Pankreas
aufgrund der Hyperglykämie zu einer relativen Hyperproinsulinämie führt (71). Dies ist
jedoch erst der Fall, wenn eine Erhöhung des Nüchternblutzuckers vorliegt (72). Eine
erhöhte Proinsulinsekretion und damit schwächere biologische Potenz, zeigt sich auch bei
Ratten nach partieller Pankreatektomie (73). Aufgrund der Kreuzreaktivität wurde vor allem
in älteren Insulin Radioimmunoassays Proinsulin bei der Messung von Insulin mitbestimmt.
1.1.10 Glukosetoxizität
Die wahrscheinlichste Ursache erworbener Insulinsekretionsstörungen ist auf die
Glukosetoxizität zurückzuführen (3; 60; 74; 75). Hierfür spricht eine Verbesserung der
Insulinsekretion durch enge Stoffwechselkontrolle (74-77). Im Tierversuch kommt es nach
partieller Pankreatektomie zu einem Verlust der frühen Insulinsekretion und zu einer
Verzögerung der Gesamtinsulinsekretion. Gelingt es mittels Phlorizin (75), einem starken
Hemmer des renalen tubulären Glukosetransportes, die Blutzuckerkonzentration zu senken,
erholt sich die Insulinsekretion vollständig (78). Dies zeigt, dass die eingeschränkte B-
Zellfunktion nach partieller Pankreatektomie zumindest teilweise eine funktionelle Störung ist
und nicht mit dem Verlust der B- Zellen zu erklären ist. Daraus lässt sich Schluss ziehen,
dass chronische Hyperglykämie, zumindest partiell, für die Dysfunktion der B- Zelle und
damit für eine inadäquate Insulinsekretion auf akute Hyperglykämie verantwortlich ist (3).
Dies bedeutet auch, dass Hyperglykämie nicht nur ein Symptom des Diabetes ist, sondern
dass es sich um einen pathogenen Faktor handelt, der zum Beispiel die Insulinsekretion
einschränkt.
1.1.11 Insulinresistenz
Als Ort der Insulinresistenz kommen alle insulinabhängigen Gewebe in Betracht. Es kann
sowohl die hepatische Glukoseproduktion, die Glukoseaufnahme im Splanchnikusbereich
5
1. Einleitung
(Darm und Leber), als auch die periphere Glukoseaufnahme (Muskel) betroffen sein. Bei
Typ 2- Diabetikern ist die Suppression der hepatischen Glukoseproduktion durch Insulin
vermindert (79). Die erhöhte Glukoseproduktion gegenüber Normalpersonen ist auf eine
gesteigerte Glukoneogenese zurückzuführen (80). In gleichem Masse zeigt sich dazu eine
Verminderung der Glukoseaufnahme durch den Muskel (3; 76; 81). Die Glukoseaufnahme
im Splanchnikusbereich wird nicht betroffen (3).
Eine Zunahme der Körperfettmasse und gleichzeitige Insulinresistenz stehen in Verbindung
mit einer erhöhten Lipolyse und Zunahme an freien Fettsäuren (82). Das erhöhte Angebot
an freien Fettsäuren verstärkt die Aufnahme der Fettsäuren und erhöht die Lipidoxidation
(83). Dies führt im Muskel zu einer Reduktion des Glukoseabbaus durch Hemmung der
Glukoseoxidation. In der Leber wird die Glukoneogenese stimuliert und der hepatische
Glukose- „output“ erhöht (79; 84).
1.1.12 Amylin
Amylin ist ein aus 37 Aminosäuren bestehendes Peptid, das mit Insulin durch die
pankreatischen B- Zellen sezerniert wird (85-88). Es ist die Vorstufe zu
Amyloidablagerungen, die häufig bei Typ 2- Diabetikern beobachtet werden (87; 89).
Die Tatsache, dass Amylin in der B- Zelle gebildet und mit Insulin gemeinsam nach
Nahrungsstimulation sezerniert wird, deutet auf eine metabolische Funktion dieses Peptides
hin. Amylin hemmt die Insulinsekretion und spielt eine Rolle bei der Regulation der
Inselzellhormone (90-92). Die physiologische Bedeutung ist bislang nicht geklärt. Um die
Insulinsekretion zu beeinflussen, sind sehr hohe Amylinkonzentrationen erforderlich. „Islet
Amyloid Polypeptide“ (IAPP)- Rezeptoren sind bislang nicht identifiziert, so dass die
Zielzellen von Amylin nicht identifiziert sind. Bei experimentell induziertem Diabetes bei
Nagetieren, ist das Verhältnis von Amylin zu Insulin stets erhöht. Durch Versuche mit IAPP-
defizienten Mäusen konnte eine physiologische Inhibition der Insulinsekretion gezeigt
werden. Gleichzeitig beobachtet man bei IAPP- defizienten Mäusen eine schwerere Form
eines durch Alloxan induzierten Diabetes. Dies deutet auf einen protektiven Effekt für die B-
Zellfunktion und das Überleben der Zelle hin. Unter Umständen können B- Zellen so unter
besonders belastenden Umständen geschützt werden (93). Bei Hunden verursacht Amylin
eine periphere Insulinresistenz (94).
Permert et al. beschreiben erhöhte Amylinspiegel bei Patienten mit Pankreaskarzinom und
Diabetes und vermuten aufgrund der Tatsache, dass Amylin eine Insulinresistenz
verursacht, eine kausale Rolle in der Entstehung von Glukosetoleranzstörungen beim
Pankreaskarzinom (95).
6
1. Einleitung
1.1.13 Motilität und Magenentleerung
Veränderungen des Blutzuckerspiegels beeinflussen die gastrointestinale Motilität bei
Gesunden und Diabetikern. Die Magenentleerung ist bei Hyperglykämie verlangsamt und bei
Hypoglykämie beschleunigt (96-98). Blutzuckeranstiege im normalen postprandialen Bereich
beeinflussen die motorische und sensorische gastrointestinale Funktion. Die obere
gastrointestinale Motorfunktion ist die entscheidende Determinante der postprandialen
Glukosekonzentration. Die Geschwindigkeit der Magenentleerung reguliert die Absorption
der aufgenommenen Nahrungsbestandteile. Die Verzögerung der Magenentleerung
reduziert die postprandiale Gukosekonzentration und ist eine Therapiemöglichkeit des Typ-
2 Diabetes (99). Bei Patienten mit Typ-1 Diabetes ist eine Gastroparese als Teil der
autonomen Neuropahtie lange bekannt (100). Die Geschwindigkeit der Magenentleerung
beim Typ-1 Diabetiker korreliert mit der Glukosekonzentration. Bei Typ- 2 Diabetikern findet
sich eine heterogene Verteilung mit beschleunigter und verlangsamter Magenentleerung,
unterschiedlich für flüssige oder feste Nahrung. Hier findet sich keine Korrelation zwischen
Magenentleerung und Glukosekonzentration (101; 102).
Untersucht man die Magenentleerung von Patienten mit Pankreaskarzinom, so findet sich
bei 42%- 60% der Patienten eine verzögerte Magenentleerung (103; 104). Der Anteil der
Patienten mit Entleerungsstörung ist bei solchen mit fortgeschrittenem Tumorleiden grösser
(105). Klinische Symptome korrelieren nicht mit der mittels Magensequenzszintigrafie
objektivierten Magenentleerung (106). Auch nach palliativer Bypassoperation bleibt die
Magenentleerung signifikant verzögert (105).
1.1.14 Alter
Die Glukosetoleranz verschlechtert sich mit dem Alter (107) und die Prävalenz des Typ- 2
Diabetes steigt linear (108).
Die Beurteilung der Insulinwirkung und Insulinsekretion im Alter wird durch zahlreiche
Faktoren wie andere Ernährungsgewohnheiten, zunehmende Adipositas und abnehmende
physische Aktivität kompliziert (109). Es finden sich kontroverse Ergebnisse zur
Insulinsekretion und Insulinresistenz (110; 111). Es zeigt sich jedoch, dass der
Alterungsprozess zu einer kontinuierlichen Reduktion der basalen Insulinsekretion führt und
bereits frühzeitig im Leben einsetzt (112). Die zunehmende Glukoseintoleranz im Alter muss
jedoch nicht automatisch eine Folge der Alterung sein. Auch bei älteren Patienten und
Glukoseintoleranz findet sich eine Kombination von abnehmender B- Zellfunktion und
zunehmender Insulinresistenz (112).
7
1. Einleitung
1.2 Diabetes mellitusDie gegenwärtig verwendete Klassifikation und Diagnose des Diabetes wurde 1979 von der
„National Diabetes Data Group“ der USA (113; 114) eingeführt. 1985 wurden beide
Klassifikationen angeglichen. Der Wissenszuwachs führte zu einer Überarbeitung durch die
American Diabetes Association (115) und der WHO 1998 (116).
1.2.1 Definition
Unter dem Begriff Diabetes mellitus werden ätiologisch unterschiedliche
Stoffwechselstörungen zusammengefasst, die durch chronische Hyperglykämie
charakterisiert sind. Störungen der Insulinaktion und Insulinsekretion, wie oben beschrieben,
führen zu Veränderungen des Kohlehydrat-, Fett-, und Proteinstoffwechsel. Chronische
Hyperglykämie führt im Langzeitverlauf zur Schädigung verschiedener Organe (Auge, Niere,
Nerven, Herz und Blutgefäße).
1.2.2 Klassifikation
In der neuen Klassifikation wurden die Begriffe insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM)
und nicht- insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) ersetzt. Die Einteilung erfolgt in
1. Typ- 1 Diabetes (B- Zelldestruktion und absolutes Insulindefizit),
2. Typ- 2 Diabetes (mit/ ohne Insulintherapie)
3. Andere Spezifische Formen
Genetische Defekte der B- Zellfunktion oder Insulinaktion
Erkrankungen des exokrinen Pankreas
Pankreatitis
Trauma/ Pankreatektomie
Pankreaskarzinom
Andere
Medikamenteninduziert
Glukokortikoide
Diazoxid
β - adrenerge Substanzen
Thiazide
Andere
Infektionen
Cytomegalie
Andere
Gestationsdiabetes
Andere
8
1. Einleitung
Unter Erkrankungen des exokrinen Pankreas sind alle Prozesse zusammengefasst, die
diffus das Pankreas verletzen und Diabetes verursachen. Hierunter fallen erworbene
Prozesse wie Pankreatitis, Trauma, Infektion, Pankreasresektion, Pankreatektomie und
Pankreaskarzinom (117-119). Mit Ausnahme des Pankreaskarzinoms, muss ein Großteil
des Pankreas zerstört sein, bevor ein Diabetes manifest wird (115).
1.2.3 Diagnostische Kriterien
Neben einem manifesten Diabetes mellitus wird eine Zwischengruppe unterschieden, deren
Blutzuckerwerte zwar niedriger sind, als bei einem manifesten Diabetes, die aber trotzdem
zu hoch sind, um als normal angesehen zu werden. In Abhängigkeit vom Testverfahren
spricht man von eingeschränkter Nüchternglukose (IFG) oder von eingeschränkter
Glukosetoleranz (EGT) nach oralem Glukosetoleranztest.
Es ergibt sich anhand der Nüchtern- Glukosewerte folgenden Einteilung:
< 6,1 mmol/l (110 mg/dl) = normale Nüchternglukose
≥ 6,1 mmol/l (110 mg/dl) und < 7,0 mmol/l (126 mg/dl) = IFG
≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) = vorläufige Diagnose Diabetes
Korrespondierend hierzu erfolgt die Einteilung mittels oraler Glukosetoleranz, zwei Stunden
nach Glukosebelastung:
< 7,8 mmol/l (140 mg/dl) = normale Glukosetoleranz
≥ 7,8 mmol/l (140 mg/dl) und < 11,1 (200 mg/dl) = IGT
≥ 11,1 (200 mg/dl) = vorläufige Diagnose.
Diese Glukosewerte gelten für Bestimmungen aus venösem Plasma. Für Glukosewerte aus
venösem oder kapillärem Vollblut gelten entsprechend niedrigere Werte(115; 116).
1.2.4 Nüchternglukose und Glukosetoleranz
Glukosetoleranz setzt ein komplexes Zusammenspiel von Insulinsekretion und Insulinaktion
voraus (120; 121). Um die metabolischen Abläufe der Glukosetoleranz zu verstehen, wurden
zahlreiche Tests entwickelt, mit denen Insulinsekretion, Insulinresistenz und Insulinwirkung
beurteilt werden können.
Die Insulinsekretion kann mit dem intravenösen Glukosetoleranztest oder der Insulinantwort
auf anhaltende Hyperglykämie (Glukoseclamp- Technik) bestimmt werden (53). Die akute
Insulinantwort auf intravenöse Glukose kann als Index der frühen Insulinsekretion aus dem
mittleren Insulinanstieg 3, 4, und 5 Minuten nach intravenösem Glukosebolus errechnet
werden (122).
9
1. Einleitung
Durch euglykämische „Clamp-“ Versuche (53; 122) oder durch Modellierung des
intravenösen Glukosetoleranztests (123) kann die Insulinresistenz errechnet werden.
Obwohl diese Tests Aspekte der Insulinsekretion und Insulinsensitivität definieren, sind sie
unphysiologisch und es ist nicht klar, in wie weit sie die Ergebnisse der oralen
Glukoseaufnahme erklären. Zudem sind diese Methoden komplex und zeitaufwendig und
insbesondere für epidemiologische Studien nicht geeignet. Deshalb beziehen sich die
meisten großen Studien auf Nüchternwerte oder die Ergebnisse des oralen
Glukosetoleranztests (124). Nüchterninsulin- Konzentrationen werden als Maß der
Insulinresistenz herangezogen (125; 126). Demgegenüber widerspiegelt die Antwort auf
orale Glukose die B- Zellfunktion (127).
Im Vergleich zur oralen Glukosetoleranz führt die Beurteilung anhand von Nüchternkriterien
zu einer geringeren Prävalenz des Diabetes. So beträgt die Prävalenz bei 40- 74- jährigen
Amerikanern, die im Rahmen der „Third National Health and Nutrition Examination Survey“
untersucht wurden, allein aufgrund der Anamnese 7,9%. Legt man Nüchternglukosekriterien
zugrunde steigt der Anteil auf 12,2% und nach oraler Glukosestimulation auf 14,2% (115)
.
Der Stellenwert der Nüchternglukose wird derzeit kontrovers diskutiert. Nüchtern und 2-h
Kriterien selektieren unterschiedliche Personengruppen (128; 129). Bei Probanden mit Typ-
2 Diabetes in der Familie ist die Gruppe der eingeschränkten Nüchternglukose durch eine
basale Insulinresistenz charakterisiert (HOMA- Analyse) und zeigt Merkmale des
metabolischen Syndroms. Die Gruppe mit eingeschränkter Glukosetoleranz unterscheidet
sich durch eine, relativ zum Blutzuckerspiegel, eingeschränkte Insulinsekretion und eine
geringere Insulinresistenz. Der Übergang von eingeschränkter Glukosetoleranz zu
diabetischer Stoffwechsellage ist durch eine absolute Dekompensation der B- Zellfunktion
charakterisiert (130).
1.2.5 Glukose- und Insulinmessungen; abgeleitete Indizes
Zahlreiche Einschätzungen der Insulinsekretion wurden von der Insulinantwort auf orale
Glukosestimulation abgeleitet (131). Hierzu wurden Indizes aus Insulin- und Glukose-
Werten gebildet. Hierzu zählen der Insulin zu Glukose Index 30 Minuten nach Stimulation,
der „insulinogene Index“, als Insulinanstieg nach 30 Minuten zum Glukoseanstieg nach 30
Minuten. Während bei Normalpersonen eine gute Korrelation zur Insulinsekretion nach
intravenöser Stimulation besteht, finden sich bei Patienten mit eingeschränkter
Glukosetoleranz diskrepante Ergebnisse, mit teilweise schlechter Korrelation (124). Bei der
Beurteilung der Indizes muss ebenfalls bedacht werden, dass Indizes von Nüchternwerten
primär die Basalraten der Insulinsekretion reflektieren und Indizes zwei Stunden nach
Stimulation die zweite Phase der Insulinsekretion widerspiegeln (57).
10
1. Einleitung
Mittels „Homeostatic Model Assessment“ (HOMA) kann aus Nüchterninsulin und
Nüchternblutzucker die B- Zellfunktion und die Insulinresistenz errechnet werden (126).
1.2.6 Glukagonstimulation
Glukagonstimulation führt zu einem starken Anstieg der Insulinsekretion und kann zur
Bestimmung der Insulinsekretionskapazität des Pankreas eingesetzt werden (40; 132-135).
Während bei Normalpersonen eine gute Korrelation zur Insulinsekretion nach oraler Glukose
besteht (135) ist die Insulinsekretion nach Glukagonstimulation bei Typ- 2 Diabetikern
abhängig vom Blutzuckerspiegel und reduziert sich nach Normalisierung der
Blutzuckerwerte (136).
1.3 Pankreaskarzinom und Diabetes mellitus
1.3.1 Prävalenz des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom
Diabetes mellitus tritt beim Pankreaskarzinom häufiger auf, als in der Allgemeinbevölkerung
(137-139). Die Prävalenz des Diabetes mellitus bei Patienten mit Pankreaskarzinom reicht
von 6 - 39 % (117; 137; 140-143). Stützt man die Diagnose Diabetes nicht nur auf erhöhte
Nüchternblutzuckerwerte und klassische Diabetessymptome wie Polydypsie, Polyurie und
Gewichtsverlust und untersucht den Glukosestoffwechsels mittels oraler Glukosebelastung,
so steigt die Prävalenz auf 64 - 81 % (117; 143).
1.3.2 Charakterisierung der Glukosetoleranz bei Patienten mitPankreaskarzinom
Auffallend in allen Untersuchungen ist, daß der entstandene Diabetes mellitus sich durch ein
atypisches Erscheinungsbild von anderen Typ- 2 Diabetikern unterscheidet. So haben diese
Patienten meist kein Übergewicht, die Familienanamnese bezüglich eines Diabetes ist leer
und häufig ist eine ungewöhnlich aggressive Therapie mit frühzeitiger Notwendigkeit zur
Insulintherapie erforderlich (144).
Als Ursache des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom wurde zunächst eine direkte
Zerstörung von Inselzellen durch Tumorwachstum angenommen. Häufig verbessert sich
jedoch der Glukosemetabolismus nach Tumorresektion (145; 146). Die Veränderungen des
Glukosestoffwechsels sind unabhängig von der Tumorgröße, dem Gewichtsverlust und den
Bilirubinwerten, so dass eine Zerstörung der Inselzellmasse, Tumorkachexie oder eine
Abflußbehinderung mit Pankreatitis als Ursache der Stoffwechselstörung unwahrscheinlich
sind (146). Gleichzeitig ist die Diabeteshäufigkeit und Glukoseintoleranz beim
Pankreaskarzinom höher als bei anderen malignen Erkrankungen (147). Patienten mit
11
1. Einleitung
anderen Malignomen und eingeschränkter Glukosetoleranz zeigen erhöhte Insulinwerte
nach Stimulation, vergleichbar mit diabetischen Patienten ohne Malignom (117). Untersucht
man den Glukosestoffwechsel der Patienten mit Pankreaskarzinom, so findet sich eine
ausgeprägte Insulinresistenz bei relativ normaler Insulinsekretion. Die Insulinsekretion ist
charakterisiert durch hohe Nüchterninsulinkonzentrationen und eine verminderte
Insulinsekretionsantwort auf Glukosestimulation durch hyperglykämischen „Glukose- Clamp“
(148). Schwartz et al. fanden bei allen Patienten mit Pankreaskarzinom sowohl eine
verminderte und verzögerte Insulinsekretion, als auch eine Insulinresistenz. Die
Insulinsekretion der Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz unterschied sich nicht
von Patienten mit normaler Glukosetoleranz und Pankreaskarzinom (117). Diese Befunde
deuten darauf hin, daß die Glukosestoffwechselstörung direkt durch einen bislang
unbekannten, spezifischen diabetogenen Effekt des Pankreastumors verursacht wird.
Permert et al. konnten erhöhte Amyloid- Werte (Islet Amyloid Polypeptide, IAAP) im Serum
von Patienten mit Diabetes und gleichzeitigem Pankreaskarzinom nachweisen. Diese
normalisierten sich nach Resektion des Tumors, obwohl weder im Tumor, noch im
angrenzenden Gewebe eine erhöhte Amyloid- Sekretion festgestellt wurde (95).
1.4 Sekundärer Diabetes bei chronischer PankreatitisDie chronische Pankreatitis ist ein irreversibles Krankheitsbild, das mit fokaler Nekrose und
segmentaler oder diffuser Fibrose des Parenchyms einhergeht. Die häufigste Ursache in
westlichen Ländern ist vermehrter Alkoholkonsum (80-90%) (149). Der Diabetes mellitus ist
die schwerwiegendste Folgeerkrankung der chronischen Pankreatitis (150) und stellt einen
unabhängigen Risikofaktor für die Mortalität in dieser Patientengruppe dar. Dies trifft für
operierte Patienten (151; 152) und konservativ behandelte Patienten gleichermaßen zu
(153). Im Gegensatz zur exokrinen Insuffizienz führt die endokrine Insuffizienz zu
lebensbedrohlichen Komplikationen, wie Hyper- und Hypoglyämien (154) und verursacht
diabetische Spätschäden in gleicher Weise wie bei anderen diabetischen Patienten (155;
156).
1.4.1 Inzidenz des Diabetes bei chronischer Pankreatitis
Die Prävalenz des Diabetes wird in großen Studien mit 41% bis 86% angegeben. Die
Häufigkeit ist abhängig von den diagnostischen Kriterien der chronischen Pankreatitis und
der Glukosetoleranz, der Dauer der Pankreatitis und Art des Patientenkollektives
(Internistisch, chirurgisch oder gemischt) (150; 154; 155; 157; 158).
1.4.2 Charakterisierung der Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis
Ursache der gestörten Glukosetoleranz ist die progrediente Gewebezerstörung bei
chronischer Pankreatitis. Es kommt zu einem Verlust der B- Zellen bis zu 60% (159). Der
Verlust an B- Zellen geht mit einer verminderten Insulinsekretion und einer verminderten
12
1. Einleitung
Reaktionsfähigkeit auf Glukose einher (159; 160). Außerdem wird eine Hyperplasie der A-
und PP- Zellen beschrieben(160). Dennoch werden bei chronischer Pankreatitis erniedrigte
PP- Spiegel und ein Glukagondefizit beobachtet (161). Der Verlust an funktionsfähigem
Pankreasparenchym kann auch durch chirurgische Resektion bedingt sein. Es ist nicht
eindeutig geklärt, inwieweit das Risiko, einen Diabetes zu entwickeln, durch das
Fortschreiten der Erkrankung beziehungsweise den chirurgischen Eingriff begünstigt wird.
Es ist bislang nicht möglich, den Einfluss unterschiedlicher OP- Verfahren auf den Verlauf
der endokrinen Funktion zu beurteilen, da die meisten Serien lediglich ein OP- Verfahren
untersucht haben oder Patienten mit anderen Pankreaserkrankungen eingeschlossen
wurden. Anderen Studien fehlt die chirurgische Kontrollgruppe. So kommen zahlreiche
Studien zum Schluss, dass die endokrine Funktion durch die chirurgische Resektion
verschlechtert wird (162-164). Nach duodenumerhaltender Pankreaskopfresektion wird
jedoch bei 60% der Patienten eine verbesserte Glukosetoleranz beschrieben (165). Bislang
liegt lediglich eine Studie vor, die den Einfluss verschiedener OP- Verfahren untersucht.
Gleichzeitig wird das Auftreten eines Diabetes in Abhängigkeit zur Operation oder
konservativer Therapie verglichen. Es zeigt sich, dass mit Ausnahme der
Pankreaslinksresektion, das Risiko durch eine elektive Operation nicht erhöht wird. Das
Risiko scheint überwiegend durch den Progreß
der chronischen Pankreatitis bedingt zu sein
(166).
1.5 Operationsverfahren beiPankreaserkrankungen
Pankreasresektionen werden beim
Pankreaskarzinom, bei der chronischen
Pankreatitis, und zum Teil auch bei der akuten
Pankreatitis durchgeführt. Im Rahmen der akuten
Pankreatitis ist eine Entfernung von
Pankreasgewebe bei schwersten Verlaufsformen
der nekrotisierenden Pankreatitis in Form einer,
häufig wiederholten Nekrosektomie, erforderlich.
Bei Gesunden führt die Resektion von 50% des Pankreasgewebes bei 25 % der Patienten
zu einem Diabetes (167).
Beim Pankreaskarzinom stellt die Resektion derzeit die einzige potentiell kurative
Maßnahme dar. Das onkologische Standardverfahren ist die pyloruserhaltende
Pankreaskopfresektion mit Lymphadenektomie oder die klassische Whipple`sche Operation.
13
1. Einleitung
Die chronische Pankreatitis ist eine progressive entzündliche Erkrankung, die durch
irreversible morphologische Veränderungen im Pankreas gekennzeichnet ist. Die daraus
resultierenden Hauptmanifestationen sind Schmerzen, Diabetes mellitus und eine exokrine
Pankreasinsuffizienz mit Steatorrhoe, Diarrhoe und Gewichtsverlust. Da es sich hierbei um
keine primär chirurgischen Probleme handelt, steht zunächst die konservative Therapie im
Vordergrund.
Die häufigste Operationsindikation bei der chronischen Pankreatitis sind therapierefraktäre,
konservativ nicht beherrschbare Schmerzen. Darüber hinaus sind Stenosen im Bereich der
Gallenwege und des Duodenums, eine Pfortaderkompression und Pseudozysten weitere
wichtige Operationsindikationen. An Operationsverfahren stehen neben der totalen
Pankreatektomie verschiedene Formen der partiellen Pankreasresektion zur Verfügung.
Hierzu zählt die klassische Pankreatoduodenektomie (168), die pyloruserhaltende
Pankreaskopfresektion (169), die duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (170) die
lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (171) und die
Pankreaslinksresektion. Als Operationsverfahren ohne Resektion von Pankreasgewebe
werden Drainageoperationen zur Ableitung des Pankreassekretes aus gestauten
Ganganteilen durchgeführt (172; 173).
1.5.1 Klassische Pankreatoduodenektomie (Whipple)
Die moderne Pankreaschirurgie beginnt mit dem Bericht einer Pankreatoduodenektomie
durch Whipple et al. 1935.
14
1. Einleitung
Abbildung 1: Klassische Pankreatoduodenektomie nach Whipple aus dem Jahre 1935. DerPankreasgang wurde mittels Ligatur verschlossen(168).
In der Originalbeschreibung wird die Operation zweizeitig beschrieben (168). Die einzeitige
Pankreatoduodenektomie mit 2/3 Magenresektion, pankreatojejunaler Anastomose und
Choledochojejunostomie wurde 1941 von Trimble et al. (174) eingeführt. Die Rationale für
die distale Magenresektion in Verbindung mit einer Vagotomie wurde in einer Prävention
peptischer Ulzera im Anastomosenbereich gesehen.
1.5.2 Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire)
Die erste pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie wurde 1944 von Watson (175)
vorgestellt. Dieses Operationsverfahren fand jedoch keine Beachtung bis es 1978 von
Traverso und Longmire (169) wieder eingeführt wurde. Die Vorteile wurden in einer
Verbesserung der postoperativen gastrointestinalen Funktion gesehen. Durch den Erhalt
des distalen Magens, des Pylorus und des proximalen Duodenums sollten die bei
Magenresektionen beobachteten Nebenwirkungen (Dumping, Malnutrition) vermieden
werden. Weitere Vorteile wurden in der Verringerung der Inzidenz jejunaler Ulzera und einer
Vereinfachung und Verkürzung der Operation gesehen (176).
Die Magenentleerung kann unmittelbar postoperativ vorübergehend verlängert sein. Dies ist
leicht zu beherrschen und stellt kein Langzeitproblem dar. Im Vergleich zur klassischen
Whipple- Operation wird nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion eine verringerte
Inzidenz an enterogastralem Reflux, Dumping und Diarrhoe beobachtet. Außer dem findet
sich eine verbesserte postoperative Gewichtszunahme (177).
15
1. Einleitung
Abbildung 2: Pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie mit Erhalt der Funktion desPylorus am Magenausgang (169).
Abbildung 3: Eigene Modifikation der pyloruserhaltenden Pankreaskopfesresektion, Inunserer Serie erfolgt die Rekonstruktion mittels End-zu-Seit Pankreatojejunostmie, End-zu-Seit Hepatiko-jejunostomie und End-zu- Seit Gastrojejunostomie 50 cm nach derPankreatojejunostomie aus (178).
1.5.3 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)
Die erste duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion wurde 1972 von Beger durchgeführt
(179). Das Konzept dieser Operation war die Behandlung der Symptome und
Komplikationen der chronischen Pankreatitis (Schmerzen, Gallengangsobstruktion,
Pankreasgangobstruktion) ohne Verlust benachbarter Organe (Magen, Duodenum,
Gallengang) und mit niedrigem Risiko an operationsbedingten Langzeitwirkungen.
16
1. Einleitung
Abbildung 4: DuodenumerhaltendePankreaskopfresektion mit subtotalerEntfernung des Pankreaskopfeszwischen duodenaler Pfortaderkanteund intrapankreatischemCholedochussegment. Rekonstruktionmit einem Jejunuminterponat aus (180).
Bei der duodenumerhaltenden Pankreaskopfresektion erfolgt die Durchtrennung des
Pankreas über der Pfortader. Anschließend wird der Pankreaskopf schalenartig exzidiert. Es
werden 15% bis 25% Pankreasgewebe entfernt und es verbleibt ein 0,5- 1 cm breiter Rest
von Pankreasgewebe an der inneren Zirkumferenz des Duodenums, sowie die dorsale
Kapsel des Mesopankreas. Der intrapankreane Gallengang wird dargestellt und im Falle von
Stenosen längs eröffnet. Die Rekonstruktion erfolgt mit einer nach Roux- Y ausgeschalteten
Jejunalschlinge. Die erste Anastomose wird End-zu-Seit zwischen Jejunalschlinge und
linkem Pankreas angelegt. Die zweite Anastomose wird Seit-zu-Seit mit dem
Pankreaskopfrest durchgeführt. Wird der Gallengang eröffnet, wird er in diese Nahtreihe
mitaufgenommen. Abschließend erfolgt die Y- Anastomose 50 cm unterhalb der zweiten
Pankreasanastomose (181).
Postoperativ wird bei 88% der Patienten eine Schmerzfreiheit beschrieben. Mehr als 60%
der Patienten sind berufstätig und nur 2/3 benötigen eine Enzymsubstitution. Die
Krankenhausletalität bei 380 Patienten beträgt 0,8%. Die Spätletalität liegt bei einem
Beobachtungszeitraum von 23 Jahren bei 11% (180).
1.5.4 Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)
Da bei Patienten mit Schmerzen bei chronischer Pankreatitis häufig eine Erweiterung des
Pankreasganges beobachtet wird, wurde die Dekompression des Pankreasgangsystems
durch chirurgische Drainageverfahren zu einem grundlegenden Therapieprinzip bei starken
Schmerzen. Das Prinzip der Gangeröffnung und Umgehung der Obstruktion wurde 1909 von
Coffey erstmals beschrieben. Die Dekompression des Pankreasganges wurde von Du Val
17
1. Einleitung
(172) erstmalig beschrieben. Dabei wurde der Pankreasschwanz reseziert und eine
retrograde Drainage mittels Pankreatojejunostomie angelegt. Puestow und Gillesby (182)
stellten 1956 ein Drainageverfahren vor, bei dem nach Pankreasschwanzresektion der
Pankreasgang durch eine longitudinale latero- laterale Pankreatikojejunostomie drainiert
wurde. Eine Modifikation dieses Verfahrens stellt die longitudinale Drainage ohne
Splenektomie und Pankreasschwanzresektion nach Partington und Rochelle dar (173).
Der Vorteil einer geringeren Morbidität gegenüber resezierenden Verfahren wurde allerdings
mit einer hohen Rate an nicht schmerzfreien Patienten (15%- 40%) erkauft (183; 184).
Darüber hinaus wird der bei chronischer Pankreatitis häufig beobachtete entzündliche
Pankreaskopftumor nicht entfernt.
Abbildung 5: Longitudinale Drainage kombiniert mit einer limitierten Pankreaskopfresektionnach Frey. Rekonstruktion durch eine longitudinale latero- laterale Pankreatojejunostomieaus (185).
Daraus leitete sich die Erweiterung der Drainageoperationen ab. Hierbei wird die
longitudinale Drainage mit einer lokalen Pankreaskopfexzision kombiniert. Die
gastroduodenale Passage und die Gallengangskontinuität bleiben erhalten. Dieses
Verfahren wurde erstmalig 1987 von Frey und Smith vorgestellt (186). Da auf eine
Transsektion des Pankreas über der Pfortader verzichtet wird, gilt das Verfahren als
technisch einfacher. Bei geringer perioperativer Morbidität sind die Patienten resezierenden
18
1. Einleitung
Verfahren gegenüber vergleichbar sicher schmerzfrei, Komplikationen der Nachbarorgane
können beherrscht werden und die exokrine und endokrine Funktion bleibt bewahrt (187;
188).
1.6 FragestellungZiel der vorliegenden Arbeit war es, die endokrine Funktion bei Patienten mit
Pankreaskarzinom und chronischer Pankreatitis zu charakterisieren. Anhand drei
verschiedener Tests (orale Glukosetoleranz, intravenöse Glukosetoleranz und intravenöse
Glukagonstimulation) und sechs unterschiedlicher Parameter (Glukose, Insulin, C- Peptid,
Glukagon, GIP und GLP- 1) sollte zunächst geklärt werden, welche Tests und welche
Parameter am besten geeignet sind, die Veränderungen der endokrinen Funktion bei diesen
Erkrankungen zu beschreiben.
Aufgrund der großen Patientenzahl war es in beiden Patientengruppen möglich die
endokrine Funktion in Abhängigkeit der Veränderungen der Glukosetoleranz (NGT, EGT,
DGT) zu charakterisieren. Neben den Inselzellhormonen konnte auch erstmalig der Beitrag
der Inkretinhormone (GIP, GLP- 1) an einem derart grossen und homogenen Patientengut
untersucht werden.
Bei Patienten mit Pankreaskarzinom war darüber hinaus der Einfluss der operativen
Entfernung des Pankreastumors auf die präoperativen Veränderungen der Glukosetoleranz
von Bedeutung. Um eine mögliche Beeinflussung der Glukosetoleranz durch eine
postoperative Magenentleerungsstörung beurteilen zu können erfolgte die zusätzliche
Untersuchung durch intravenöse Stimulation mit Glukose oder Glukagon.
Auch bei Patienten mit chronischer Pankreatitis war es Ziel die prä- und postoperative
Glukosetoleranz anhand der verschiedenen Tests und Parameter zu charakterisieren. Bei
dieser Patientengruppe war der Einfluss unterschiedlicher Operationsverfahren
(pyloruserhaltende vs. duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion) auf die postoperativen
Glukosetoleranz von besonderer Bedeutung. Für die duodenumerhaltenden Operationen
wird eine bessere Erhaltung der Integrität der enteroinsulinären Achse postuliert. Die daraus
resultierenden Vorteile für die postoperative Glukosetoleranz werden in der Literatur
kontrovers diskutiert. Die Auswirkung pyloruserhaltender oder duodenumerhaltender
Operationsverfahren auf die Stimulation der Inkretinhormone wurden bislang in keiner Arbeit
untersucht . In der vorliegenden Arbeit werden erstmalig die Inkretinhormone in
Abhängigkeit der verschiedenen Operationsverfahren untersucht.
19
2. Patienten, Material und Methoden
2 Patienten, Material und Methodik
2.1 PatientencharakterisitkaUntersucht wurden Patienten mit Pankreaskarzinom und mit chronischer Pankreatitis die
zur Operation vorgestellt wurden. In die Analyse eingeschlossen wurden Patienten, bei
denen prä- und/ oder postoperativ ein Glukosetoleranztest durchgeführt wurde. Es erfolgte
sowohl der Vergleich prä- und postoperativ, als auch der Vergleich verschiedener OP-
Verfahren. Bei allen Patienten wurden Standard- Laborwerte (Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin,
Transaminasen, Cholestaseparameter und HbA1c ) erhoben. Bei 80 Patienten erfolgte eine
Randomisation des Operationsverfahrens in pyloruserhaltende oder duodenumerhaltende
Pankreaskopfresektion. Die Entscheidung zwischen den beiden duodenumerhaltenden
Verfahren (Beger vs. Frey) wurde aufgrund der vorliegenden Befunde vorgenommen.
Routinemässig erfolgte bei allen Patienten prä- und postoperativ eine Bestimmung der
endokrinen Pankreasfunktion mit oraler Glukosetoleranztestung oder Glukagonstimulation.
Bei Patienten mit bekanntem Diabetes erfolgte lediglich eine Glukagonstimulation.
2.2 DefinitionenDie Einteilung der Glukosetoleranz erfolgte anhand der folgenden Kriterien:
(1) Nüchternblutzucker: Nach Empfehlung der American Diabetes Association (ADA)
(115) erfolgte eine Einteilung der Glukosetoleranz mittels Nüchternblutzucker in normale
Glukosetoleranz (NGT:< 6,1 mmol/l), eingeschränkte Glukosetoleranz (EGT 6,1 – 6,99
mmol/l) und pathologische Glukosetoleranz (DGT: > 7,0 mmol/l)
(2) Oraler Glukosetoleranztest (75g): Entsprechend der WHO-Kriterien erfolgte eine
Einteilung anhand des 120- Minuten Blutzuckerwertes. Normale Glukosetoleranz (NGT):
< 7,8 mmol/l; eingeschränkte Glukosetoleranz EGT) < 11,1 mmol/l; pathologische
Glukosetoleranz (DGT) > 11,1 mmol/l.
Die Diagnose Pankreaskarzinom wurde anhand der histologischen Ergebnisse der OP-
Resektate erhoben. Es erfolgte eine Einteilung in Adenokarzinome des Pankreas, distale
Choledochuskarzinome und Papillenkarzinome. Neuroendokrine Tumore, Insulinome,
Zystadenome und Zystadenokarzinome, undifferenzierte Karzinome und als „andere“
Tumore erfasste Entitäten wurden nicht in die Analyse mit einbezogen.
Die Diagnose chronische Pankreatitis ergab sich aus: (1.) Kalzifikationen in der
Bildgebung (Computertomographie, Endosonographie, Sonographie); (2.) Veränderungen
des Pankreasganges in der ERCP und (3.) typischen histologischen Veränderungen des
OP- Präparates.
20
2. Patienten, Material und Methoden
2.3 Untersuchungsmethoden
2.3.1 Oraler Glukosetoleranztest
Verwendet wurden 300 ml Oligosaccharidlösung (DextroOGT, Böhringer Mannheim, 68298
Mannheim). Dies entspricht 75g oraler Glukose. Die 300 ml wurden innerhalb fünf Minuten
getrunken. Blutentnahmen erfolgten zum Zeitpunkt 0, 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten.
2.3.2 Intravenöser Glukosetoleranztest
Intravenöse Glukose (0,33g/ kg Körpergewicht) wurde über 2 Minuten infundiert (20%- ige
Glukoselösung). Blutentnahmen erfolgten nach 0, 2, 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten. in
2.3.3 Glukagonstimulation
Zur maximalen Insulinsekretion wurde 1 mg Glukagon (Glucagon Novo Nordisk,
Kopenhagen, Dänemark) intravenös injiziert. Blutentnahmen wurden nach 0, 3, 6, 10 und 15
Minuten entnommen.
2.3.4 Blutentnahmen
Blut für spätere Messung von Insulin und C-Peptid wurden mit Plasma- „Monovetten“
(Lithium-Heparinat-Zusatz; Firma Sarsted, 51588 Nümbrecht) entnommen. Etwa 100l
hiervon wurden mit NaF- Zusatz versetzt (Firma Sarsted, 51588 Nümbrecht). Aus diesen
Proben wurde nach Zentrifugation die Plasma- Glukose- Konzentration gemessen. Fluorid
hemmt die Glykolyse der Blutzellen und beugt so dem Abbau der Glukose- Konzentration
bei längerer Lagerung vor. Zusätzlich wurde Blut für die spätere Glukagon-, GIP- und GLP-
1- Bestimmung mit EDTA- Zusatz asserviert, denen Aprotinin als Proteinaseninhibitor
(Trasylol, 20000 KIU/ml, 100 l/ 5ml ) zugesetzt wurde. Alle Blutproben wurden sofort
zentrifugiert und zu Plasmaportionen von 0,5 – 1,0 ml bei – 30°C gelagert. Zur Messung
jedes Hormons wurde eine noch nicht aufgetaute Probe verwendet.
2.4 Messungen
2.4.1 Blutglukose
Die Blutglukose wurde aus venösem Plasma unmittelbar nach der Blutentnahme bestimmt.
Bei Verwendung von Serum oder Plasma werden 10-15% höhere Ergebnisse gemessen,
als bei die Vollblutglukosewerten. Die Glukosebestimmung erfolgte durch das
Blutzuckermessgerät Glucometer Elite (Firma Bayer, 51149 Köln) Der Blutzuckertest
basiert auf der Messung des elektrischen Potentials, das durch die Reaktion der Glukose mit
21
2. Patienten, Material und Methoden
den Reagentien auf der Elektrode verursacht wird. Die Blutprobe wird durch die
Kapillarwirkung in die Spitze des Sensors gesogen. Die Blutprobe reagiert mit der
Glukoseoxidase und es werden Elektronen generiert, die einen Strom produzieren, der
proportional zur Glucose in der Probe ist. Das Gerät wurde mit den mitgelieferten
Referenzstreifen geeicht und mit im Labor ermittelten Werten verglichen.
2.4.2 Insulin
Die Messung von humanem Insulin erfolgte mit einem käuflich erworbenem Mikropartikel
Enzym Immunoassay (IMx Insulin, Firma Abbott, 65205 Wiesbaden). IMx Insulin erlaubt
die quantitative Messung humanen Insulins in Serum und Plasma (EDTA und Heparin).
Die biologischen Prinzipien des „Imx Insulin Assays“ beruhen auf der Mikropartikel Enzym
Immunoassay (MEIA) Technologie. Die „Imx Insulin Reagentien“ und die Proben werden in
folgender Reihenfolge zur Reaktionszelle hinzugefügt: Die Probennadel/ Elektrodeneinheit
pipettiert die Probe, die mit Anti- Insulin (monoklonaler Mausantikörper) beschichteten
Mikropartikel und den Puffer in die Inkubationskammer des Reaktionseinsatzes und es
kommt zur Bildung eines Antikörper- Insulin Komplexes. Ein Teil des Reaktionsgemisches,
das das an die anti- insulinbeschichteten Mikropartikel gebundenen Insulin enthält, wird auf
eine Glasfibermatrix transferiert. Die Matrix wird gewaschen um ungebundenes Material zu
entfernen. Das Anti- Insulin: Alkalisches Phosphatase- Konjugat wird auf der Matrix verteilt
und bindet am Antikörper- Antigen- Komplex. Die Matrix wird erneut gewaschen, das
Substrat, 4- Methylumbelliferyl Phosphat hinzugefügt und das fluoreszierende Produkt mit
dem Meßsystem für MEIA gemessen.
An 148 gesunden Probanden wurden folgende Normalwerte für Nüchternproben ermittelt:
7,1mU/ l 15,6 mU/ l. Der Umrechnungsfaktor beträgt: mU/ l x 7,2 = pmol/l.
Der häufig verwendete Begriff „Immunreaktives Insulin“ (IR-Insulin) bezeichnet den mit Hilfe
von Antikörpern gegen Insulin messbaren Anteil des zirkulierenden Insulins und der
insulinähnlichen biologischen Aktivität.
Insulinome können unterschiedliche Formen von Insulin und proinsulinähnlichen Substanzen
produzieren und zeigen normale oder erhöhte Gesamtspiegel an immunreaktivem Insulin
(189-191). Da sowohl Insulin als auch Proinsulin Polypeptidketten des Typs A und B
enthalten, besteht eine mögliche Kreuzreaktivität mit gegen Insulin gerichteten Antikörpern.
Der „Imx Insulin Assay“ weist keine Kreuzreaktivität mit Proinsulin (< 0,005%) auf. Eine
andere potentielle Störquelle besteht durch Anti- Insulin- Antikörper, wie sie bei Patienten
entstehen, die mit Rinder- oder Schweineinsulin behandelt werden.
22
2. Patienten, Material und Methoden
2.4.3 C-Peptid
C-Peptid wurde ebenfalls mittels kommerziellem „Testkit“ (C-Peptid- Immulite, Firma DPC
Biermann, 61231 Bad Nauheim) gemessen. Hierbei handelt es sich um einen Festphasen-
Chemilumineszenz- Enzymimmunoassay zur quantitativen Bestimmung von C-Peptid im
Serum und Heparin- Plasma.
Als Festphase wird eine mit spezifischen polyklonalen C- Peptid- Antikörpern von Kaninchen
beschichtete Polystyrolkugel verwendet. Diese Kugel ist Bestandteil des Teströhrchens. C-
Peptid aus der Patientenprobe und alkalische Phophatase- markiertes C-Peptid konkurrieren
während der Inkubation um die limitierte Zahl der Bindungsstellen dieser Antikörper.
Ungebundene Komponenten werden ausgewaschen. Zugegebenes Chemilumeszenz-
Substrat (PPD) wird vom Enzym während der folgenden Inkubation umgesetzt. Die
ausgelöste Lichtemission ist der C-Peptid- Konzentration der Proben umgekehrt
proportional.
Eine Kreuzreaktivität zu Insulin, Glukagon, Sekretin und Proinsulin ist nicht nachweisbar. Bei
gesunden, nüchternen Probanden wurden folgende Normalwerte ermittelt: 0,9- 4 ng/ml (298
– 1324 pmol/l). Umrechnungsfaktor: ng/ml x 331 = pmol/l.
2.4.4 Gastric Inhibitory Polypeptide
Die Messung der GIP- Konzentrationen erfolgte mittels Radioimmunoassay (192). GIP
wurde nach Äthanolextraktion mit dem Antikörper R 65 bestimmt. Es besteht keine
Kreuzreaktivität mit anderen Peptiden der Glukagon- Sekretin- VIP Familie der
gastrointestinalen Peptidhormone(193).
2.4.5 Glucagon-like Peptide 1 (7-36 Amid)
Die Plasmaproben zur Messung von GLP-1 wurden mit Äthanol extrahiert. Nach Trocknung
in einer Vakuum- Zentrifuge wurde die Probe in Veronal- Puffer mit Rinderserumalbumin und
Thiomersal aufgenommen. Anschließend wurde die Probe mit Antiserum 89 390 vorinkubiert
bevor weitere 24 Stunden mit 125 Jod- markiertem GLP-1(7-36 Amid) inkubiert wurde.
Dieses Antiserum reagiert mit allen Peptiden, die die Sequenz Proglucagon 78-107 Amid
(GLP-1(7-36 Amid)) besitzen. N- oder C- terminale Verlängerungen beeinflussen die
Bindung nicht. Damit wird auch das (pankreatische) „Major Proglucagon Fragment“ (194)
erfasst, das einen nennenswerten Anteil der basalen Immunoreaktivität darstellt, nach oraler
Glukose oder Mahlzeit aber nicht vermehrt sezerniert wird.
GLP-1 wurde in äthanol- extrahiertem Plasma bestimmt (195). Zur Messung von GLP-1 und
syntethischem GLP-1 (7-36 Amid) wurde das Antiserum 89 390 in einer Endkonzentration
23
2. Patienten, Material und Methoden
von 1: 150 000 verwendet. Die experimentelle Nachweisgrenze (2 Standardabweichungen
über Proben ohne GLP-1) war < 5 pmol/l. Antiserum 89 390 bindet an das amidierte C-
terminale Ende von GLP-1. Basalwerte bei Normalpersonen liegen bei 7 ± 1 pmol/l (195).
2.4.6 Glukagon
Pankreatisches Glukagon wurde in mit 70% Äthanol extrahierten Plasmaproben unter
Verwendung des Antikörpers 4305 bestimmt (196). Die basalen Normalwerte liegen
zwischen 11 und 37 pmol/l. Der Umrechnungsfaktor in ng/l beträgt: pmol/l x 3,48.
Die Bestimmung von GIP, GLP-1 und Glukagon erfolgte durch Prof. J. Holst, Department of
Medical Physiology, The Panum Institute, University of Copenhagen, Denmark.
2.5 Berechnungen und statistische Auswertung
2.5.1 Deskriptive Statistik
Alle Daten werden als Mittelwert Standardabweichung (SD; Probanden- bzw.
Patientencharakteristika) oder als Mittelwert Standardfehler des Mittelwertes (SEM;
experimentelle Ergebnisse) angegeben.
2.5.2 Integrierte Kurvenverläufe
Anstiege oder Abfälle der Glukose-, Insulin- ,C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1-
Sekretion über Basalwerte werden als Integral (Fläche unter der Kurve) veranschaulicht. Der
Berechnung liegt die Trapezregel zugrunde.
2.5.3 „Homeostasis modell Assessment“ (HOMA)
Nüchterninsulin- Konzentrationen werden überwiegend durch die Blutzuckerkonzentration
und den „Feedback-Mechanismus“ zwischen Leber und B- Zelle bestimmt. Normale
Insulinspiegel werden durch eine effektive Insulinwirkung in der Leber und der Peripherie
gewährleistet. Das Ausmaß der Hyperglykämie bei gestörter Glukosetoleranz wird
demzufolge durch eine Kombination aus B- Zelldefizit und Insulinresistenz hervorgerufen.
Ein mathematisches Modell der Glukose/ Insulin Interaktion wurde entwickelt um das
Zusammenspiel beider Faktoren für eine Hyperglykämie bei erniedrigten, normalen oder
erhöhten basalen Insulinkonzentrationen zu beschreiben. Die Vorhersagen dieses Modell
sind in Einklang mit klinischen Beobachtungen (197). Die Interpretation der Nüchterninsulin-
und Blutzuckerwerte wird als „Homeostasis Modell Assessment“ (HOMA) bezeichnet (126).
Die B- Zellfunktion in der HOMA- Analyse errechnet sich aus:
24
2. Patienten, Material und Methoden
(Insulinbasal x 20 [mU/l]) / Glukosebasal – 3,5 [mmol/l])
Die Insulinresistenz errechnet sich aus:
Insulinbasal [mU/l]/ 22,5 x e (-ln Glukosebasal) [mmol/l]
2.5.4 Signifikanzberechnungen
Der Vergleich der Mittelwerte erfolgte mittels T- Test für verbundene oder unverbundene
Stichproben. Sämtliche Ergebnisse sind für zweiseitige Tests angegeben. Der
Gruppenvergleich bei drei und mehr Gruppen erfolgte mittels einfaktorieller Varianzanalyse
(ANOVA). Bei signifikanten Unterschieden erfolgte der paarweise Vergleich nach Bonferroni
oder T- Test. „Kreuztabellen“ im Sinne von Zweifach- oder Mehrfach- Tabellen wurden
mittels exaktem Test nach Fischer oder Pearson- Chi- Quadrat analysiert.
Der Kurvenvergleich erfolgte mit der Prozedur "GLM - Meßwiederholungen", einer
Varianzanalyse für Meßwiederholungen. Bei der Prozedur "GLM - Meßwiederholungen" wird
zwischen Zwischensubjekteffekten und Innersubjekteffekten unterschieden. Bei der
Prozedur werden drei Signifikanzen angegeben:
A: Test der Zwischensubjekteffekte: Dieser Wert Ist als p- Wert auf den Abbildungen
angegeben und beschreibt den Unterschied zwischen den Gruppen; hier zum Beispiel: prä-
versus postoperativ; Karzinom versus Pankreatitis.
B: Innersubjekteffekt Zeit: Prüft ob die Kurven zurzeit ansteigen oder abfallen. Dieser Effekt
ist zum Beispiel bei einer Waagrechten nicht signifikant.
AB: Innersubjekteffekt Zeit*Gruppe. Dieser Effekt kann von Bedeutung sein, wenn beide
Kurven identisch aussehen, aber zeitlich versetzt verlaufen.
Bei signifikanten Unterschieden erfolgte anschließend der paarweise Vergleich mittels T-
Test für verbundene oder unverbundene Stichproben.
Die kumulierte Überlebenswahrscheinlichkeit und mediane Überlebenszeit wurde mit der
Prozedur „Kaplan- Meier“ errechnet. Der Gruppenvergleich erfolgte mittels „Log Rank- Test“.
Für alle p- Werte wurde ein Signifikanzniveau von p< 0,05 als signifikant angesehen.
Die Signifikanzberechnungen wurden mittels SPSS Version 10.0 (SPPS Inc. Chicago,
Illinois, USA) und Graph Pad Prism Version 3.00 für Windows (GraphPad Software, San
Diego California USA) durchgeführt. Mit Graph Pad Prism erfolgte die Berechnung der
integrierten Kurvenverläufe und die lineare Regression.
25
3. Ergebnisse
3 Ergebnisse
3.1 Präoperative endokrine Funktion bei Patienten mitPankreaskarzinom
3.1.1 Patientencharakteristika
Im Zeitraum zwischen 1994 und 2000 wurden 124 Patienten mit einem histologisch
gesicherten Adenokarzinom des Pankreas an der chirurgischen Universitätsklinik Rostock
vorgestellt. Die Primärtumorlokalisation ist in Abb.6 dargestellt. Unter Andere sind die
Tumorlokalisationen Magen, Dünndarm, Kolon und Gallenblase zusammengefasst.
Abbildung 6: Primärtumorlokalisation der wegen eines Adenokarzinoms am Pankreasoperierten Patienten (n= 124).
Tabelle 1: Patientencharakteristika der Patienten mit Pankreaskarzinom und präoperativemoralen Glukosetoleranztest (n= 42). Mittelwert Standardabweichung. Signifikanzprüfungmittels ANOVA.
Parameter Einheit NGT EGT DGT p- WertGeschlecht [m/ w] 6/5 5/9 10/7 0,41Alter [Jahre] 63,8 4,9 63,4 6,5 63,7 7,4 0,97Body-Mass-Index [kg/m2] 23,6 1,7 23,1 3,2 23,9 3,1 0,31Amylase [U/l] 72 46 212 297 89 73 0,76Lipase [U/l] 343 227 1027 1347 802 1037 0,34Exokrine Insuffizienz [ja/ nein] 1/7 1/12 0/9 0,56Alkalische Phosphatase [U/l] 197 100 216 154 238 106 0,76Bilirubin [mol/l] 64 68 25 32 48 51 0,12Stent [ja/ nein] 5/3 5/7 11/3 0,15Kreatinin [mol/l] 74 23 73 19 72 19 0,92Ca 19-9 [U/ml] 189 233 933 1304 664 963 0,33HbA1c [%] 4,4 0,6 5,4 1,2 6,0 1,3 0,83Albumin [g/l] 35,6 5,6 37,0 4,6 34,9 4,3 0,45
11%
11%
10%
68%
Pankreas (n= 83)
Papille (n= 14)
Gallengang (n= 13)
Andere (n= 14)
Adenokarzinom des Pankreas (n= 124)Primärtumorlokalisation
26
3. Ergebnisse
Bei 42 Patienten erfolgte präoperativ ein oraler Glukosetoleranztest. Diese Patienten sind in
die nachfolgenden Auswertungen eingeschlossen. Tabelle 1 zeigt die
Patientencharakteristika in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz (WHO- Kriterien).
3.1.2 Einteilung der Glukosetoleranz
Nur bei 25% war präoperativ anamnestisch ein Diabetes mellitus bekannt. Bei 53% konnte
anhand der Akten keine Aussage zum Glukosestoffwechsel erhoben werden.
Entsprechend der Empfehlung der „American Diabetes Association“ (ADA) erfolgte eine
Einteilung der Glukosetoleranz mittels Nüchternblutzucker in normale Glukosetoleranz
(NGT:< 6,1 mmol/l), eingeschränkte Glukosetoleranz (EGT 6,1 – 6,9 mmol/l) und
diabetische Glukosetoleranz (DGT: > 7,0 mmol/l) (115).
Bereits anhand der präoperativen Nüchternblutzuckerwerte ergibt sich mit 361% ein höherer
Anteil von Patienten mit eingeschränkter oder pathologischer Glukosetoleranz.
Legt man die WHO Kriterien zugrunde findet sich bei 71% der Patienten eine Störung der
Glukosetoleranz. ( WHO-Kriterien anhand des 120- Minuten Blutzuckerwertes: Normale
Glukosetoleranz (NGT): < 7,7 mmol/l; eingeschränkte Glukosetoleranz EGT) < 11,1 mmol/l;
diabetische Glukosetoleranz (DGT) > 11,1 mmol/l) (Tab.2).
diabetisch eingeschränkt normal2-h Blutzucker 17 (40%) 13 (31%) 12 (29%)Nüchternblutzucker 9 (22%) 6 (14%) 27 (64%)
Tabelle 2: Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz in Abhängigkeit derzugrundeliegenden Kriterien Nüchternblutzucker oder 2h- Wert nach oraler Glukose (75g);Chi- Quadrat Test: p = 0,004.
Anhand der WHO Kriterien verdoppelt sich somit nahezu der Anteil der Patienten mit
pathologischer oder eingeschränkter Glukosetoleranz.
27
3. Ergebnisse
3.1.3 Basale Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1 Werte
Tabelle 3: Basale Plasmakonzentration von Glukose, Insulin, C-Peptid, Glukagon, GIP undGLP-1 bei Patienten mit Pankreaskarzinom (n= 42), eingeteilt nach Glukosetoleranz.
Parameter Einheit NGT EGT Diabetes p- WertGlukose mmol/l 4,90 0,19; (12) 5,08 0,22; (13) 7,68 0,74; (17) <0,001Insulin mU/l 10,54 1,87; (11) 6,28 1,71; (13) 10,18 2,17; (17) 0,28C-Peptid ng/ml 1,28 0,33; (11) 0,88 0,09; (13) 1,14 0,17; (17) 0,46Glukagon pmol/l 12,6 2,2; (5) 12,82 5,43; (8) 14,77 4,00; ( 5) 0,99GIP pmol/l 4,88 0,73; (5) 4,77 0,86; (7) 4,18 0,77; ( 5) 0,99GLP-1 pmol/l 22,2 6,79; (5) 7,8 1,5; (8) 12,4 3,75; ( 5) 0,05
Mittelwerte SEM (Patientenzahl n); Varianzanalyse (ANOVA).
Bis auf definitionsgemäß unterschiedliche Glukosewerte zeigen sich basal keine
signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit der Glukosetoleranz. Es findet sich lediglich ein
Trend für niedrigere GLP-1- Werte der Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz. Für
normale und pathologische Glukosetoleranz finden sich identische Werte (Tab.3).
3.1.4 Orale Glukosestimulation (75g)
Orale Glukosestimulation führt bei Patientengruppen mit diabetischer Stoffwechsellage nach
30, 60 und 90 Minuten zu signifikant niedrigeren Insulinspiegeln, im Vergleich zu normaler
Glukosetoleranz. Die gesamte sezernierte Insulinmenge ist ebenfalls erniedrigt, statistisch
jedoch nicht signifikant. Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz zeigen einen
verzögerten Insulinanstieg und erreichen den Maximalwert erst nach 120 Minuten. Die
gesamte Insulinmenge ist jedoch identisch zur normalen Glukosetoleranz. Dieses
Sekretionsverhalten ähnelt dem Verlauf beim Typ 2- Diabetes mellitus. Für die C-
Peptidstimulation findet sich eine ähnliche Tendenz, es finden sich jedoch keinerlei
signifikante Unterschiede (Abb. 7).
28
3. Ergebnisse
NGT EGT DGT0
1000
2000
3000 p< 0,0001
G
luko
se[m
mol
. l-1. m
in]
NGT EGT DGT0
2500
5000
7500
10000 p= 0,23
I
nsul
in [
mU
. l-1. m
in]
NGT EGT DGT0
250
500
750p= 0,29
C
-Pep
tid[n
g. ml-1
. min
]
0 60 120 1800
5
10
15
20
0
100
200
300p < 0,0001
**
*#
***
# #
Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
0 60 120 1800
20
40
60
80
0
100
200
300
400
**
*
p = 0,02
NGT (n= 11)EGT (n= 13)DGT (n=17)
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
p = 0,23
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-P
eptid [nmol/l]
Abbildung 7: A: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid- Verlauf nach oraler Glukose (75 g) derPatienten mit Pankreaskarzinom und normaler, eingeschränkter oder pathologischerGlukosetoleranz. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. B: Gesamtestimulierte Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Sekretion als integrierter Kurvenverlauf.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Bei p < 0,05 Bonferroni posthoc Test. Diegestrichelte roten Linien markieren den Bereich der Standardabweichung der Mittelwerte vonNormalpersonen.
Karzinompatienten mit diabetischer Glukosetoleranz zeigen die höchsten stimulierten GIP-
Spiegel. Es findet sich in keiner Gruppe eine nennenswerte Glukagonsuppression durch
orale Glukose. Patienten mit normaler und eingeschränkter Glukosetoleranz zeigen zwar
geringere Gesamtglukagonwerte, verglichen mit diabetischen Patienten, die Unterschiede
sind jedoch nicht signifikant. (Abb. 8).
29
3. Ergebnisse
NGT EGT DGT0
1000
2000
3000
4000
p= 0,41
G
luka
gon
[pm
ol. l-1
. min
]NGT EGT DGT
0
2500
5000
7500
10000p= 0,35
G
IP [
pmol
. l-1. m
in]
NGT EGT DGT0
2500
5000
7500
10000p= 0,70
G
LP-1
[pm
ol. l-1
. min
]
0 60 120 1800
10
20
30p = 0,62
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l]
0 60 120 1800
20
40
60
80
p = 0,80
NGT (n= 5)EGT (n= 8)DGT (n= 5)
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
0 60 120 1800
20
40
60
p = 0,48
Zeit [min]
GL
P-1
[pm
ol/l]
Abbildung 8: Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf nach oraler Glukose (75 g) derPatienten mit Pankreaskarzinom und normaler, eingeschränkter oder pathologischerGlukosetoleranz. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. B: Gesamtestimulierte Glukagon-, GIP- und GLP-1- Anstiege als integrierter Kurvenverlauf.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Die gestrichelten roten Linien markieren denBereich der Standardabweichung der Mittelwerte von Normalpersonen.
3.1.4.1 Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung
nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz
In Tabelle 4 sind die Messwerte und daraus errechnete Indizes in Abhängigkeit zur
Glukosetoleranz dargestellt. Es finden sich lediglich signifikante Unterschiede zwischen
normaler und diabetischer Glukosetoleranz für den insulinogenen Index (Insulin 30/ Glukose
30; p = 0,02; Abb.9) und das Verhältnis des Gesamtinsulinanstiegs zum
Gesamtblutzuckeranstieg (p = 0,04).
30
3. Ergebnisse
NGT EGT DGT p- WertAnzahl 8 14 16Insulin [mU/l]Nüchterninsulin 9,2 2,0 8,0 1,9 8,3 0,9 0,89120 min 45,0 5,9 34,9 9,3 42,4 7,6 0,32Insulinanstieg 30 min 29,7 6,2 24,7 5,8 9,9 1,8 0,01 *Gesamtinsulin 7933 1052 7740 1097 5714 883 0,23Gesamtinsulinanstieg 6268 932 6291 987 4225 835 0,19Glukose [mmol/l]Nüchternglukose 4,7 0,2 5,1 0,2 7,1 0,5 0,0001 * #
Gesamtblutzucker 1199 70 1536 70 2512 152 0,0001 * #
Abgeleitete IndizesIns0/ Glu0 2,0 0,5 1,6 0,4 1,2 0,2 0,32Ins30/ Glu30 5,3 1,1 4,2 1,1 1,7 0,2 0,02 *Gesamtinsulinanstieg/Gesamtblutzuckeranstieg
12,1 6,0 11,4 2,0 3,7 0,7 0,04 *
(Ins30–Ins 0)/(Glu 30–Glu 0) 12,0 3,0 9,2 3,5 2,7 0,5 0,05Insulinresistenz (HOMA) 1,9 0,4 1,8 0,4 2,7 0,4 0,27B- Zellfunktion (HOMA) 179 56 158 59 79 28 0,30
Tabelle 4: Einfluss von Insulin und Glukosemessungen nach oraler Glukosestimulation aufdie WHO Klassifikation der Glukosetoleranz.
Abbildung 9: Insulinogener Index (Insulin 30 min/ Glukose 30 min) in Abhängigkeit zurGlukosetoleranz. Mittelwert SEM. Univariate ANOVA; Bonferroni posthoc Test:signifikanter Unterschied NGT vs DGT.
Demgegenüber ist das Verhältnis von Nüchterninsulin zu Nüchternblutzucker nicht
signifikant unterschiedlich. Die aus der HOMA- Analyse errechneten Werte für die relative
NGT EGT DGT0.0
2.5
5.0
7.5 NGT (n= 8)EGT (n= 14)PGT (n=15)
p= 0,02
Insu
lin 3
0 m
in /
Blu
tzuc
ker
30 m
in
31
3. Ergebnisse
Insulinresistenz sind zwar in der Gruppe mit diabetischer Glukosetoleranz erhöht und für die
- Zellfunktion erniedrigt, in beiden Fällen aber ohne statistische Signifikanz.
Von ausschließlicher Bedeutung scheint der Insulinanstieg nach 30 Minuten zu sein. Hier
zeigt sich ein signifikant verringerter Insulinanstieg der diabetischen Gruppe verglichen mit
der Normalgruppe ( p = 0,01; Abb.10).
Abbildung 10: Insulinanstieg nach30 Minuten (Insulin 30 min – Insulin 0min). in Abhängigkeit zur Glukose-toleranz. Mittelwert SEM.Signifikanzprüfung mittels univariaterANOVA; Bonferroni posthoc Test:signifikanter Unterschied NGT vs.DGT.
Die Bedeutung des Insulinanstiegs nach 30 Minuten für die Glukosetoleranz verdeutlicht
eine signifikante Korrelation mit dem Blutzucker nach 120 Minuten (p = 0,008; Abb. 11).
Abbildung 11: Korrelation zwischen dem Insulinanstieg nach 30 Minuten und dem 120Minuten Blutzuckerwert (WHO Klassifikation) aller Patienten mit Pankreaskarzinom undoraler Glukosetoleranz (n = 37).
NGT EGT DGT0
10
20
30
40
NGT (n=11)EGT (n= 17)DGT (n= 20)
p= 0,01
In
sulin
30
min
[mU
. l-1]
0 5 10 15 20 25 30 35
0
25
50
75
100
r2 = 0,18p = 0,008
BZ120 min nach OGT [mmol/l]
In
sulin
30
min
[mU/
l]
32
3. Ergebnisse
3.1.5 Intravenöse Glukosestimulation (0,33g/ kg KG)
Nach intravenöser Glukosestimulation kommt es zu einem starken, über den gesamten
Zeitverlauf signifikant erhöhten Blutzuckeranstieg der Patienten mit diabetischer
Glukosetoleranz, verglichen mit eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz.
Eingeschränkte und normale Glukosetoleranz zeigen nahezu identische Blutzuckerwerte.
Patienten mit normaler Glukosetoleranz sind durch eine rasche und anhaltende
Insulinsekretion charakterisiert. Dagegen fällt die Insulinsekretion in der Gruppe der
eingeschränkten Glukosetoleranz rasch wieder ab. Die frühe Insulinsekretion ist nahezu
erhalten. Die Gesamtinsulinmenge ist erniedrigt, unterscheidet sich aber nicht signifikant von
der bei normaler Glukosetoleranz. Die frühe Insulinsekretion bei diabetischer
Glukosetoleranz ist aufgehoben und die gesamte sezernierte Insulinmenge signifikant
erniedrigt. Beim C- Peptid sind die Werte der Normalgruppe erhöht. Eingeschränkte und
diabetische Glukosetoleranz sind nahezu identisch. Die Unterschiede zwischen den
Gruppen sind aber nicht signifikant. (Abb. 13). Die frühe Insulinantwort nach intravenöser
Glukosestimulation stellt ein Maß für die Insulinsekretionsfähigkeit dar. Der Insulinanstieg
nach 2 Minuten zeigt hohe Anstiege für normale und eingeschränkte Glukosetoleranz, ohne
dass diese sich signifikant unterscheiden. Dem gegenüber findet sich bei diabetischer
Glukosetoleranz nur ein marginaler Insulinanstieg, der signifikant gegenüber Patienten mit
normaler Glukosetoleranz erniedrigt ist (p = 0,008; Abb.12).
Abbildung 12: Insulinanstieg (Ins2– Ins0) als Maß der frühen Insulinantwort in Abhängigkeitder Glukosetoleranz (NGT: n = 8; EGT: n = 14; DGT: n = 15). Mittelwert SEM. Signifikanz-prüfung mittels ANOVA. Bonferroni posthoc Test: Signifikanter Unterschied NGT vs DGT.
NGT EGT DGT0
25
50
75
100
In
sulin
2 m
in iv
GT
[mU
. l-1]
*
33
3. Ergebnisse
3.1.6 Intravenöse Glukagonstimulation
Nach Glukagonstimulation finden sich erwartungsgemäß über den gesamten Zeitraum
signifikant höhere Blutzuckerwerte bei diabetischen Patienten. Patienten mit eingeschränkter
unterscheiden sich nicht von normaler Glukosetoleranz. Die stimulierte Insulinsekretion zeigt
die höchsten Werte für normale Glukosetoleranz. Patienten mit eingeschränkter
Glukosetoleranz haben fast identische Insulinwerte und unterscheiden sich nicht signifikant.
Das C- Peptid ist konstant höher in der Gruppe mit normalem Glukosestoffwechsel.
Patienten mit eingeschränkter und pathologischer stimulierter Glukosetoleranz sind
identisch. Auch diese Unterschiede sind nicht signifikant (Abb.13).
A B
0 20 40 600
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,003Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
* ******# ####
##
i.v. Glukosestimulation
0 20 40 600
20
40
60
80
0
100
200
300
400
p = 0,007
NGT (n= 8)
DGT (n= 9)EGT (n= 9)*
*
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 20 40 60
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
p = 0,35
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nmol/l]
0 5 10 150
5
10
0
100
200
p < 0,0001
*
****
##
###
i.v. Gluk agonstimulation
Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
0 5 10 150
20
40
60
0
100
200
300
400
NGT (n= 12)
DGT (n= 15)EGT (n= 11)
p = 0,04
***
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0
1
2
3
4
0.0
0.5
1.0
p = 0,06
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nmol/l]
Abbildung 13 A: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid-, Verlauf nach i.v. Glukosestimulation(0,33g/kg KG) der Patienten mit Pankreaskarzinom aufgeteilt nach normaler,eingeschränkter oder pathologischer Glukosetoleranz. Mittelwerte SEM. B: Blutzucker-,Insulin-, C-Peptid-, Verlauf nach i.v. Glukagonstimulation (1mg). Mittelwerte SEM.Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05 Bonferroniposthoc Test; Sternchen markieren signifikante Unterschiede zwischen NGT und DGT;Doppelkreuze zwischen EGT und DGT.
34
3. Ergebnisse
3.1.7 Einfluss der Tumorresektion auf die endokrine Funktion bei Patientenmit Pankreaskarzinom
Abbildung 14 zeigt die verschiedenen OP- Verfahren, die bei den Patienten mit histologisch
gesichertem Adenokarzinom des Pankreas durchgeführt wurden. Die onkologische
Standardoperation in unserer Einrichtung ist die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion
mit Lymphadenektomie.
6%
5%
5%
13%
53%18%
Pyloruserhaltende Pankreas-kopfresektion (n= 44)Klass. Whipple (n=15)
Linksresektion (n= 5)
Pankreatektomie (n= 4)
Pall. Ableitung (n= 11)
Andere (n= 4)
PankreaskarzinomOperationsverfahren (n=83)
Abbildung 14: Verteilung der durchgeführten Therapie der wegen eines Adenokarzinoms
am Pankreas operierten Patienten (n= 121).
3.1.7.1 Orale Glukosestimulation
Zur Beurteilung der Auswirkung der Tumorresektion auf die endokrine Funktion wurden für
die folgenden Auswertungen nur Patienten berücksichtigt, bei denen eine pyloruserhaltende
Pankreaskopfresektion (n = 19) erfolgte und gleichzeitig ein prä- und postoperativer oraler
Glukosetoleranztest vorlag.
Tabelle 5: Vergleich der prä- und postoperativen Glukosetoleranz bei Patienten mitPankreaskarzinom nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion.
diabetisch eingeschränkt normalpräoperativ 9 (48%) 5 (26%) 5 (26%)postoperativ 2 (10%) 8 (42%) 9 (48%)
p= 0,04 (Chi- Quadrat- Test).
Durch die Tumorresektion kommt es zu einer signifikanten Verbesserung der
Glukosetoleranz (p = 0,04) zugunsten einer eingeschränkten oder normalen
35
3. Ergebnisse
Stoffwechsellage (Tab.5). Dementsprechend finden sich postoperativ signifikant erniedrigte
Blutzuckerwerte und ein verringerter Gesamtblutzuckeranstieg. Trotz der deutlich
gebesserten Glukosetoleranz ist die Insulin- und C- Peptidsekretion ebenfalls signifikant
erniedrigt. Die Reduktion der Sekretion ist möglicherweise auf die reduzierte Inselzellmasse
nach Pankreasresektion zurückzuführen (Abb. 15).
0 60 120 1800
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,04Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
**
* *
0 60 120 1800
20
40
60
80
0
100
200
300
400
p < 0,0001
präoperativ
*
postoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
**
*
0 60 120 180
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
*
p = 0,006
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-P
eptid [nmol/l]
** *
*
präoperativ postoperativ0
1000
2000
3000
p= 0,01
018
0 Glu
kose
[mm
ol. l-1
. min
]
präoperativ postoperativ0
2500
5000
7500
10000
p < 0,0001
018
0 Insu
lin [m
U. l-1. m
in]
präoperativ postoperativ0
250
500
750
p < 0,001
018
0 C-P
eptid
[ng. m
l-1. m
in]
Abbildung 15: A: Prä- und postoperativer Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf(PPDP; n= 19) bei Patienten mit Pankreaskarzinom und oraler Glukosestimulation (75 g).Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05: T- Test fürverbundene Stichproben. B: Gesamte stimulierte Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid-Sekretion als integrierter Kurvenverlauf. Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA; bei p< 0,05: Bonferroni posthoc Test; Sternchen markieren signifikante Unterschiede.
Prä- und postoperative Glukagonwerte unterscheiden sich nicht signifikant und zeigen auch
keinen nennenswerten Abfall über den gesamten Zeitverlauf (Abb.16). Dies könnte auf eine
verringerte Suppression der Glukagonsekretion hinweisen. Da keine Unterschiede prä- und
36
3. Ergebnisse
postoperativ vorliegen, ist dieser Effekt aber nicht für die Verbesserung der Glukosetoleranz
verantwortlich.
Aufgrund der Duodenektomie bei pyloruserhaltender Pankreasresektion kommt es
postoperativ zu einer signifikanten Verringerung der GIP- Sekretion und durch die dadurch
verbundene direkte Stimulation im Jejunum zu einem signifikanten Anstieg der GLP-1-
Werten. Auffallend hierbei sind sehr niedrige präoperative GLP- 1 Werte im Vergleich zu
Normalpersonen (Siehe Kapitel 3.3).
präoperativ postoperativ0
1000
2000
3000 p= 0,38
G
luka
gon
[pm
ol. l-1
. min
]
präoperativ postoperativ0
2500
5000
7500
p = 0,02
G
IP [p
mol
. l-1. m
in]
präoperativ postoperativ0
5000
10000
15000
p = 0,001
G
LP1
[pm
ol. l-1
. min
]
0 60 120 1800
10
20
30
40
50
60
*p = 0,015 *
präoperativpostoperativ
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
0 60 120 180
0
10
20
30
p = 0,64
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l]
0 60 120 1800
20
40
60
80
100 *
p = 0,015
Zeit [min]
GL
P-1
[pm
ol/l]
* **
*
Abbildung 16: A: Prä- und postoperativer Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf (PPDP; n=19) bei Patienten mit Pankreaskarzinom und oraler Glukosestimulation (75 g).Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05: T- Test fürverbundene Stichproben. B: Gesamte stimulierte Glukagon-, GIP- und GLP-1- Sekretion alsintegrierter Kurvenverlauf. Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA; bei p < 0,05:Bonferroni posthoc Test; Sternchen markieren signifikante Unterschiede.
37
3. Ergebnisse
3.1.7.2 Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung
nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz
Wie im vorangegangenen Kapitel gezeigt kommt es postoperativ zu einer signifikanten
Erniedrigung der Blutzucker- und Insulinspiegel.
Tabelle 6: Einfluss von Insulin und Glukosemessungen nach oraler Glukosestimulation aufdie prä- und postoperative Glukosetoleranz.
Präoperativ postoperativ p- WertAnzahl n = 19 n = 19Insulin [mU/l]Nüchterninsulin 9,3 1,3 6,5 0,8 0,11Insulinanstieg 30 min 25,9 4,8 16,7 4,3 0,09120 min 63,5 7,8 29,5 5,6 <0,0001Gesamtinsulin 8727 822 4067 603 <0,0001Gesamtinsulinanstieg 7046 803 2887 496 <0,0001Glukose [mmol/l]Nüchternglukose 5,9 0,5 5,9 0,4 0,92Glukose 120 min 11,7 1,2 8,4 0,7 0,001Gesamtglukose 1926 180 1462 114 <0,0001Gesamtglukoseanstieg 869 111 404 60 <0,0001Abgeleitete IndizesIns30/ Glu30 4,3 0,9 3,3 0,8 0,32Gesamtinsulinanstieg/Gesamtglukoseanstieg
11,5 2,0 10,0 2,0 0,46
(Ins30–Ins 0)/(Glu 30–Glu 0) 9,0 2,7 9,9 2,8 0,79Insulinresistenz (HOMA) 2,4 0,3 1,6 0,2 0,08- Zellfunktion (HOMA) 182 515 165 94 0,81
Während basal und in der Frühphase keine Unterschiede in der Insulinsekretion zwischen
den Gruppen festzustellen sind, unterscheiden sich die Gruppen ab 60 Minuten nach
Stimulation. Die gesamte sezernierte Insulinmenge und der Gesamtinsulinanstieg sind
signifikant erniedrigt. Trotz der erheblichen Verringerung der Insulinsekretion, reduzieren
sich die Glukosespiegel in gleicher Weise. Daraus resultieren prä- und postoperativ
identische Insulin-/ Glukosequotienten (Tab.6).
38
3. Ergebnisse
präoperativ postoperativ0
10
20
30
40
p = 0,09
Insu
lin 3
0 m
in [m
U. l-1
]
präoperativ postoperativ0
5
10
15 p = 0,79
In
sulin
30
min
/
Blu
tzuc
ker
30 m
in
Abbildung 17: Prä- und postoperativer Insulinanstieg 30 min nach oraler Glukosestimulationund insulinogener Index (Insulin 30 min/ Glukose 30 min) bei Patienten mitPankreaskarzinom und pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (n= 19). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels T- Test für gepaarte Stichproben.
Der Insulinanstieg nach 30 Minuten ist ebenfalls verringert, statistisch ohne Signifikanz. Der
insulinogene Index (ΔI30/ ΔG30) als Ausdruck der Insulineffektivität ist geringfügig, nicht
signifikant erhöht (Abb. 17). Hierin spiegelt sich der postoperative Effekt erniedrigter Insulin-
und Blutzuckerwerte wieder. Auch für die mittels HOMA- Modell errechnete Insulinresistenz
findet sich nur ein Trend zu einer verminderten Resistenz, ohne Signifikanz. Die B-
Zellfunktion ist prä- und postoperativ unverändert (Abb. 18).
präoperativ postoperativ0
1
2
3
p = 0,08
Insu
linre
sist
enz
(HO
MA)
präoperativ postoperativ0
100
200
300p = 0,87
B- Z
ellfu
nktio
n (H
OM
A)
Abbildung 18: Betazellfunktion und Insulinresistenz prä- und postoperativ bei Patienten mitPankreaskarzinom und pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (HOMA- Analyse; n= 19).Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels T- Test für gepaarte Stichproben.
Neben einer verringerten Insulinresistenz könnte auch eine, operativ bedingte verzögerte
Magenentleerung und damit verzögerte Glukoseresorption für die postoperative
Verbesserung der Glukosetoleranz verantwortlich sein.
39
3. Ergebnisse
0 10 200
10
20
30
r2 = 0,07p = 0,46
BZ120 min nach OGT [mmol/l]
Ges
amtli
eged
auer
Mag
enso
nde
[Tag
e]
Abbildung 19: Korrelation des postoperativen 2- Stunden Blutzuckerwertes mit derpostoperativen Verweildauer der Magensonde bei Patienten mit Pankreaskarzinom undpyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (n= 17).
Die Magenentleerung zum Zeitpunkt des oralen Glukosetoleranztests wurde nicht bestimmt.
Es wurden lediglich klinische Parameter, wie Verweilzeit der Magensonde, Rückstau über
die Magensonde (ml) oder die klinische Einschätzung einer Magenentleerungsstörung
erfasst. Es findet sich jedoch keine Korrelation dieser Parameter zur Glukosetoleranz
(Abb.19).
3.1.7.3 Intravenöse Glukosestimulation
Im Gegensatz zur oralen Glukosestimulation ist der prä- und postoperative Glukoseanstieg
nach intravenöser Glukosegabe identisch. Der Insulin- und C- Peptidanstieg ist zwar
verringert, statistisch aber nicht signifikant (Abb.20). Die nach intravenöser
Glukosestimulation beobachteten unveränderten postoperativen Blutglukosespiegel deuten
auf eine postoperativ verzögerte Magenentleerung und damit verbundene verlangsamte
Glukoseresorption, als Ursache der postoperativ gebesserten Glukosetoleranz nach oraler
Stimulation, hin.
3.1.7.4 Intravenöse Glukagonstimulation
Nach Glukagonstimulation ergibt sich, ähnlich dem oralen Glukosetoleranztest eine
signifikant erniedrigte Insulinsekretion. Die C- Peptidspiegel sind ebenfalls erniedrigt,
statistisch aber ohne Signifikanz (Abb.20). Die postoperativ niedrigere Insulinspiegel
bestätigen eine verringerte Insulinsekretionskapazität durch die Pankreasresektion und
dadurch reduzierte Inselzellmasse.
40
3. Ergebnisse
0 5 10 150
5
10
0
50
100
150
p = 0,67Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
0 5 10 15
0
20
40
0
100
200
p = 0,04
postoperativ* präoperativ
**
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0
1
2
3
0.0
0.5
1.0
p = 0,08
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
0 20 40 600
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,67Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
0 20 40 600
20
40
60
0
100
200
300
400
p = 0,40
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 20 40 60
0
1
2
3
0.0
0.5
1.0
p = 0,22
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
Abbildung 20: A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin- und C- Peptidwerte nach i.v.Glukosestimulation (0,33g/kg KG; n= 12) bei Patienten mit Pankreaskarzinom undpyloruserhaltender Pankreaskopfresektion. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v. Glukagonstimulation (1 mg) bei Patienten mit Pankreaskarzinom undpyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (n = 18). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfungmittels ANOVA für wiederholte Messmethoden. Bei p < 0,05: T- Test für verbundeneStichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede.
41
3. Ergebnisse
1.1.1 Prognostische Bedeutung der endokrinen Pankreasfunktion
Berechnet man die kumulative Überlebenswahrscheinlichkeit des Pankreaskarzinoms nach
Kaplan- Meier in Abhängigkeit der Glukosetoleranz, so findet sich kein statistischer
Unterschied. Berücksichtigt wurden nur Patienten, die an der Grunderkrankung
Pankreaskarzinom verstorben waren. Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz zeigen die
schlechteste Überlebenswahrscheinlichkeit mit einer medianen Überlebenszeit von 302
Tagen. Auffallend ist eine Stufe vor Ablauf des ersten. Hier versterben in einem kurzen
Zeitraum über 30% der Patienten. Die mediane Überlebenszeit der Patienten mit normaler
Glukosetoleranz liegt bei 452 Tagen und mit eingeschränkter Glukosetoleranz bei 555
Tagen (Abb.21).
Abbildung 21: Kumulative Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten mit präoperativernormaler, eingeschränkter und pathologischer Glukosetoleranz.
3.1.9 Vergleich der Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom,Papillenkarzinom und distalem Gallengangskarzinomkarzinom
Tabelle 7: Einteilung der Glukosetoleranz (WHO- Kriterien) bei Patienten mitPankreaskarzinom, Papillenkarzinom und distalem Gallengangskarzinom.
NGT EGT DGTPankreaskarzinom 12 13 17Papillenkarzinom 6 3 1Gallengangskarzinom 2 3 1
Chi- Quadrat Test; p= 0,22
0 182 364 546 7280
20
40
60
80
100 NGT
EGT
DGTp= 0,30
Patie nte n: 7 912
475
223
111
Zeit [Tage]
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t[%
]
42
3. Ergebnisse
Aufgrund der kleinen Stichproben für Papillenkarzinom und Gallengangskarzinom ist trotz
des scheinbar höheren Anteils an pathologischer Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom
keine statistisch aussagekräftige Analyse möglich (Tab.7).
43
3. Ergebnisse
3.2 Endokrine Funktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis
3.2.1 Patientencharakteristika
Zwischen 1994 und 2000 wurden die Daten von 245 Patienten mit nachgewiesener
chronischer Pankreatitis prospektiv erfasst. Die Genese war bei 68% der Patienten Alkohol,
22% nicht alkoholisch, inklusive vier Patienten mit biliärer Genese und bei 10% lag keine
Information zur Ursache der Pankreatitis vor.
Um eine Charakterisierung des Diabetes mellitus bei chronischer Pankreatitis zu
ermöglichen wurde eine Einteilung anhand der WHO- Kriterien in diabetische,
eingeschränkte und normale Glukosetoleranz vorgenommen. Patienten mit anamnestisch
bekanntem insulinpflichtigen Diabetes wurden nicht mit oraler Glukosebelastung untersucht.
Bei 119 Patienten wurde ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt. Die Prävalenz eines
Diabetes bei Patienten mit alkoholbedingter Pankreatitis war 23% und 26% in der nicht
alkoholbedingten Gruppe. Patientencharakteristika sind in Tabelle 8 dargestellt.
Einheit NGT EGT DGT p- WertAnzahl [m/ w] 53/11 18/7 22/8 0,38Alter [Jahre] 44,2 8,4 44,6 9,8 45,5 9,1 0,19Genese (Alkohol) [ja/nein] 46/13 17/4 19/6 0,92Body-Mass-Index [kg/m2] 22,2 3,4 23,3 2,7 22,7 3,4 0,98ALAT [U/l] 40 46 48 49 33 19 0,73
Amylase [U/l] 181 220 150 148 173 247 0,53Lipase [U/l] 1040 1650 330 239 325 239 0,07Exokrine Insuffizienz [ja/ nein] 7/54 4/20 7/21 0,26Alkalische Phosphatase [U/l] 123 91* 150 148 207 191* 0,04Bilirubin [mol/l] 15 12 16 14 20 33 0,52Ikterus [ja/ nein] 10/51 5/18 6/22 0,78Choledochusstenose [ja/ nein] 32/19 10/12 13/12 0,35Stent [ja/ nein] 17/44 5/18 7/21 0,84Kreatinin [mol/l] 67 18 73 26 68 13 0,87HbA1c [%] 6,0 6,0 5,1 0,6 6,5 1,4 0,24HDL [mol/l] 1,2 0,6 1,3 0,5 1,0 0,6 0,30LDL [mol/l] 3,5 1,3 3,5 1,0 4,0 1,5 0,28Triglyceride [mol/l] 1,5 0,7 3,3 5,2 2,5 0,8 0,09
Tabelle 8: Patientencharakteristika der Patienten mit chronischer Pankreatitis mitpräoperativem oralem Glukosetoleranztest. Gruppeneinteilung anhand WHO Kriterien(normale Glukosetoleranz 120 min BZ < 7,69 mmol/l; gestörte Glukosetoleranz BZ > 7,70mmol/l nach oGTT (75g). Häufigkeitsvergleich zwischen Gruppen mittels Chi- Quadrat Test.Vergleich der Mittelwerte mittels ANOVA; Sternchen: NGT vs. PGT <0,05; Signifikanzniveaup< 0,05.
44
3. Ergebnisse
3.2.2 Einteilung der Glukosetoleranz
Zum Zeitpunkt der Aufnahme war lediglich bei 7% der Patienten ein Diabetes mellitus
bekannt. 24 % der Patienten gaben an, keinen Diabetes mellitus zu haben und 67 %
konnten keine Angaben bezüglich einer Zuckerstoffwechselstörung machen.
Anhand der Kriterien für den Nüchternblutzucker stieg der Anteil der Patienten mit Diabetes
mellitus auf 12 %. 13 % hatten eine eingeschränkte Glukosetoleranz und 75 % der Patienten
einen normalen Glukosestoffwechsel.
Noch deutlicher erhöhte sich der Anteil der Patienten mit gestörten Stoffwechsellage nach
oraler Glukosestimulation (WHO Kriterien) . Hier zeigte sich bei 21% der Patienten eine
eingeschränkte und bei 25% eine diabetische Glukosetoleranz. Der Anteil der Patienten mit
gestörter Glukosetoleranz nach oraler Glukosetoleranz ist signifikant höher als anhand des
Nüchternblutzuckers (Tab.9).
Tabelle 9: Vergleich der Nüchtern- und 2- Stunden Glukosekriterien zur Diagnose desDiabetes mellitus bei Patienten mit chronischer Pankreatitis.
diabetisch eingeschränkt normal2-h Blutzucker 30 (25%) 25 (21%) 64 (54%)Nüchternblutzucker 16 (13%) 14 (12%) 89 (75%)
Chi- Quadrat Test: p= 0,003;
3.2.3 Basalwerte
119 Patienten erhielten präoperativ einen oralen Glukosetoleranztest. Analog zum
Pankreaskarzinom erfolgte eine Einteilung anhand der WHO- Kriterien in normale,
eingeschränkte und pathologische Glukosetoleranz. Bis auf erhöhte GIP- Werte bei
Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz ergaben sich keine signifikanten
Unterschiede der Basalwerte in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz (ANOVA). Insbesondere
die basale Insulinsekretion war mit Werten um 7,5 mU/l identisch (Tab.10).
Tabelle 10: Basale Plasmakonzentration von Glukose, Insulin, C-Peptid, Glukagon, GIPund GLP-1 bei Patienten mit chronischer Pankreatitis (n =119).
Parameter Einheit NGT EGT PGT p- WertGlukose mmol/l 4,7 0.1 5,40 0,20 7,48 0,42 0,0001Insulin mU/l 6,9 0,5 7,62 1,00 7,00 0,89 0,79C-Peptid ng/ml 0,9 0,2 0,9 0,1 0,6 0,1 0,73Glukagon pmol/l 4,8 0,6 7,5 1,3 5,2 1,0 0,11GIP pmol/l 2,9 0,5 5,2 1,0 2,5 0,6 0,04GLP-1 pmol/l 10,8 1,6 11,3 2,3 7,9 2,2 0,55
45
3. Ergebnisse
3.2.4 Orale Glukosestimulation (75g)
Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz haben eine signifikant erniedrigte
Gesamtinsulinsekretion verglichen mit eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz. Die
eingeschränkte Glukosetoleranz ist durch eine signifikant erniedrigte frühe Insulinsekretion
mit einem Maximum nach 120 Minuten im Vergleich zu normaler Glukosetoleranz
charakterisiert. Die gesamte sezernierte Insulinmenge ist jedoch identisch. Die C- Peptid-
Sekretion verhält sich ähnlich, hier findet sich bei eingeschränkter Glukosetoleranz sogar die
höhere Gesamtmenge (Abb.22).
0
25
50
75
100
p = 0,0001
*
*
G
luko
se [m
mol
. l-1. m
in]
0
100
200
300
p < 0,0001
*
*
In
sulin
[mU. l-1
. min
]
NGT EGT DGT0
5
10
15
p = 0,0001
*
*
C-
Pept
id [
ng. m
l-1. m
in]
0 60 120 1800
5
10
15
20
0
100
200
300
p < 0,0001
NGT vs EGT: p < 0,05NGT vs DGT: p < 0,05EGT vs DGT: p < 0,05orale Glukose
Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
0 60 120 1800
20
40
60
80
0
100
200
300
400
p = 0,0002
*
**# ##
#
EGT (n= 25)DGT (n= 30)
NGT (n= 64)
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
p = 0,001
*
**# #
# #
#
Zeit [min]
C-Pe
ptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
Abbildung 22: A: Präoperativer Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf bei Patienten mitchronischer Pankreatitis und oraler Glukose (75 g), aufgeteilt nach WHO Kriterien (normal:NGT; eingeschränkt: EGT und diabetisch: DGT). Signifikanzprüfung mittels ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren Unterschiedezwischen NGT und DGT; Kreuze zwischen EGT und DGT. B: Gesamte stimulierteBlutzucker-, Insulin- und C- Peptidsekretion als Integral des Kurvenverlaufes.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Die gestrichelte roten Linien markieren denBereich der Standardabweichung der Mittelwerte von Normalpersonen.
46
3. Ergebnisse
Patienten mit normaler Glukosetoleranz haben über den gesamten Zeitraum erniedrigte
Glukagonspiegel. Der Unterschied zu Patienten mit diabetischer Stoffwechsellage ist
grenzwertig signifikant. GIP und GLP-1- Amid zeigen nahezu identische Anstiege in allen
drei Gruppen (Abb.23).
0
10
20
30
40 p = 0,03
G
luka
gon
[pm
ol. l-1
. min
]
0
50
100
150p = 0,32
G
IP [p
mol
. l-1. m
in]
0
50
100
150 p = 0,77
G
LP1
[pm
ol. l-1
. min
]
0 60 120 180
0
5
10
p = 0,02NGT vs EGT: p < 0,0 1NGT vs DGT: p = 0,0 5EGT vs DGT: p = 0,8 6
+
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l]
+
++
+
0 60 120 1800
20
40
60
80
100p = 0,15
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
0 60 120 180
0
10
20
30
40
50
p = 0,41
Zeit [min]
GLP
-1 [p
mol
/l]
Abbildung 23: A: Präoperativer Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf bei Patienten mitchronischer Pankreatitis und oraler Glukose (75 g), aufgeteilt nach WHO Kriterien (normal:NGT; eingeschränkt: EGT und diabetisch: DGT). Signifikanzprüfung mittels ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren Unterschiedezwischen NGT und DGT; Kreuze zwischen EGT und DGT. B: Gesamte stimulierteGlukagon-, GIP- und GLP-1- Sekretion als Integral des Kurvenverlaufes. Signifikanzprüfungmittels univariater ANOVA. Die gestrichelte roten Linien markieren den Bereich derStandardabweichung der Mittelwerte von Normalpersonen.
47
3. Ergebnisse
3.2.5 Intravenöse Glukosestimulation
Nach intravenöser Glukosestimulation kommt es zu einem starken Blutzuckeranstieg mit nur
langsamen Abfall in der Gruppe der diabetischen Patienten. Eingeschränkte und normale
Glukosetoleranz zeigen ähnliche Anstiege, mit raschem Abfall und unterscheiden sich nicht
signifikant. Nach Stimulation kommt es bei normaler Glukosetoleranz zu einer raschen
Insulinausschüttung. Die Sekretion ist bei eingeschränkter Glukosetoleranz abgeschwächt
und bei diabetischer Stoffwechsellage auch verzögert. Es findet sich jedoch kein
signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Die C- Peptidsekretion zwischen normaler
und eingeschränkter Glukosetoleranz zeigt identische Kurvenverläufe. Demgegenüber ist
auch die C- Peptid- Sekretion bei diabetischer Glukosetoleranz vermindert. Aber auch hier
bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Abb.24)
3.2.6 Intravenöse Glukagonstimulation
Nach Glukagonstimulation kommt es bei diabetischer Stoffwechsellage zu einem signifikant
höheren Blutzuckeranstieg über den gesamten Zeitraum. Gleichzeitig ist die Insulinsekretion
signifikant erniedrigt. Die C- Peptidantwort verhält sich in ähnlicher Weise. Dem gegenüber
finden sich nahezu identische Kurvenverläufe bei eingeschränkter und normaler
Glukosetoleranz, ohne statistische Unterschiede (Abb. 24).
48
3. Ergebnisse
0 5 10 150
5
10
0
100
200
p < 0,0001Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
i.v. Glukagon
*
***
*
##
##
#
0 5 10 150
10
20
30
40
50
60
0
100
200
300
NGT (n= 62)
DGT (n= 29)EGT (n= 25)
p < 0,0001
**
**
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
p = 0,03
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
***
*#
###
A B
0 20 40 600
5
10
15
20
0
100
200
300
p < 0,0001Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
i.v. Glukose
*******#
####
##*
0 20 40 60
0
20
40
0
50
100
150
200
250p = 0,10
EGT (n=13)DGT (n= 17)
NGT (n= 31)
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 20 40 60
0
1
2
3
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
p = 0,18
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
Abbildung 24: A: Präoperativer Blutzucker-, Insulin-, C- Peptidverlauf nach i.v.Glukosestimulation (0,33g/kg KG) bei Patienten mit chronischer Pankreatitis, aufgeteilt nachnormaler, eingeschränkter oder diabetischer Glukosetoleranz. Mittelwerte SEM. B:Blutzucker-, Insulin-, C- Peptidverlauf nach i.v. Glukagonstimulation (1mg) der Patienten mitchronischer Pankreatitis aufgeteilt nach normaler, eingeschränkter oder diabetischerGlukosetoleranz. Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 Bonferroni Test. Sternchen entsprechen signifikantenUnterschieden zwischen NGT und DGT; # zwischen EGT und DGT.
3.2.7 Einfluss der Resektion auf die endokrine Funktion
Bei 242 Patienten lagen Angaben zur durchgeführten Operation vor. Die einzelnen OP-
Verfahren sind in Abb. 25 dargestellt. Unter Andere wurden die Operationen Papillenexcision
(n= 1), biliodigestive Anastomose (n= 1), Inseltransplantation (n= 1), palliative Ableitung
(n=1), Pankreatektomie zusammengefasst. Im folgenden Kapitel werden nur Patienten
untersucht, bei denen prä- und postoperativ ein Glukosetoleranztest vorlag. Um eine
bessere Vergleichbarkeit der Tests zu erzielen wurde auch die intravenöse Glukosetoleranz
und Glukagonstimulation nur bei diesen Patienten untersucht.
49
3. Ergebnisse
27
20 16
24
8318
21
33
PyloruserhaltendePankreaskopfresektion (n=83)
Whipple (n= 24)
Beger (n= 27)
Frey (n= 33)
Pseudozystoenterostomie(n=18)
Linksresektion (n= 21)
keine OP (n= 20)
andere (n= 16)
Chronische PankreatitisOperationsverfahren (n=242)
Abbildung 25: Verteilung der OP- Verfahren der Patienten mit chronischer Pankreatitis
3.2.7.1 Orale Glukosetoleranz
Bei 88 Patienten mit chronischer Pankreatitis erfolgte prä- und postoperativ ein
oraler Glukosetoleranztest. Der Anteil der Patienten mit eingeschränkter und
diabetischer Glukosetoleranz erhöht sich postoperativ geringfügig. Dieser
Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant.
Tabelle 11: Vergleich der prä- und postoperativen Glukosetoleranz bei Patienten mitchronischer Pankreatitis. Einteilung nach oraler Glukosetoleranz (WHO- Kriterien).
diabetisch eingeschränkt normalpräoperativ 16 20 52postoperativ 19 26 43
Chi- Quadrat Test: p= 0,38
Trotz nahezu unveränderter Glukosetoleranz und identischem postoperativen Kurvenverlauf
der stimulierten Blutzuckerwerte findet sich eine erhebliche Verschiebung der sezernierten
Hormone. Die postoperative Insulinsekretion ist deutlich reduziert und verlangsamt. Das
Maximum liegt bei 90 Minuten und die Insulinwerte sind zwischen 30 und 120 Minuten
signifikant erniedrigt. Die C- Peptidantwort verhält sich in ähnlicher Weise und ist ebenfalls
signifikant erniedrigt. Im Gegensatz hierzu sind die stimulierten Glukagonwerte über den
gesamten Zeitraum signifikant erhöht. Die Basalwerte sind ebenfalls höher, statistisch
50
3. Ergebnisse
jedoch nicht signifikant different. Postoperativ ist die stimulierte GIP- Sekretion über den
gesamten Zeitraum signifikant erniedrigt. Dies könnte durch die Resektion des Duodenums,
bei einem Teil der Patienten herrühren. Dagegen kommt es postoperativ zu einem starken
Anstieg der GLP-1- Sekretion, mit signifikanten Unterschieden über den gesamten Zeitraum
(Abb. 26).
0 60 120 1800
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,44Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
orale Glukose
0 60 120 1800
5
10
p = 0,0002
*****
Zeit [min]G
luka
gon
[pm
ol/l]
0 60 120 1800
20
40
60
80
0
100
200
300
400
p < 0,0001
präoperativ
*
postoperativ
***
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
10
20
30
p = 0,04
* **
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
*
p = 0,03
Zeit [min]
C-P
epti
d [n
g/m
l]
C-P
eptid [nmol/l]
***
0 60 120 1800
20
40
60*
p = 0,0001
*
Zeit [min]
GL
P-1
[pm
ol/l]
** *
Abbildung 26: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C- Peptid-, Glukagon-, GIP- undGLP-1- Werte nach oraler Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis (n=88). Mittelwerte SEM. RM- ANOVA; p < 0,05 gepaarter T- Test.
3.2.7.2 Intravenöse Glukosetoleranz
Auch nach intravenöser Glukosestimulation sind die prä- und postoperativen, stimulierten
Glukosespiegel identisch. Es ist keine Verschlechterung der Glukosetoleranz festzustellen.
Anders als nach oraler Stimulation sind aber die Insulin und C- Peptidspiegel nach
intravenöser Stimulation nicht vermindert (Abb. 27).
51
3. Ergebnisse
3.2.7.3 Intravenöse Glukagonstimulation
Bei 86 Patienten lag eine prä- und postoperative Glukagonstimulation vor. Ähnlich wie nach
oraler Glukosestimulation findet sich auch nach Glukagonstimulation postoperativ eine
signifikante Reduktion der Insulinsekretion. Dies kann analog zu Patienten mit
Pankreaskarzinom auf die reduzierte Inselzellmasse durch die Pankreskopfresektion erklärt
werden. Der Unterschied ist jedoch nicht so deutlich ausgeprägt, wie nach oraler Stimulation
und die C- Peptidkurven sind prä- und postoperativ identisch. Dies könnte zusätzlich auf
eine postoperativ verzögerte Insulinelimaination hinweisen (Abb. 27).
0 20 40 600
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,34
i.v. Glukose
Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]0 5 10 15
0
5
10
0
50
100
150
p = 0,09G
luko
se [m
mol
/l]
Glukose [m
g/dl]
i.v. Glukagon
0 20 40 60
0
10
20
30
0
50
100
150
p = 0,28
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0
20
40
0
100
200
p = 0,01
postoperativ
*
präoperativ
**
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 20 40 60
0
1
2
0.0
0.2
0.4
0.6
p = 0,95
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-P
eptid [nmol/l]
0 5 10 15
0
1
2
3
0.0
0.5
1.0
p = 0,10
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-P
eptid [nmol/l]
Chronische Pankreatitis (n=86)Chronische Pankreatitis (n= 40)A B
Abbildung 27: A: Prä- und postoperativer Blutzucker-, Insulin-, C-Peptidverlauf nach i.v.Glukosestimulation (0,33g/kg KG) bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. B: Blutzucker-,Insulin-, C-Peptidverlauf nach i.v. Glukagonstimulation (1mg) bei Patienten mit chronischerPankreatitis. Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05: gepaarter T-Test der Einzelwerte.
52
3. Ergebnisse
3.2.8 Einfluss des Operationsverfahrens auf die endokrine Funktion
Die Verteilung der durchgeführten Operationen ist in Abb. 25 dargestellt. Auch bei der
chronischen Pankreatitis ist die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (n= 83) der am
häufigsten durchgeführte Eingriff in unserer Klinik. Gefolgt von den duodenumerhaltenden
Eingriffen nach Frey (n= 33) und Beger (n= 27). Zur Beurteilung der Auswirkung der
einzelnen OP- Verfahren erfolgte zunächst der Vergleich prä- postoperativ. In einem zweiten
Schritt werden die einzelnen OP- Verfahren postoperativ mit der Standardoperation, der
pyloruserhaltenden Pankreaskopfresektion verglichen.
3.2.8.1 Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion
Die Verteilung der postoperativen Glukosetoleranz anhand der WHO- Kriterien ist in
Abb. 37 dargestellt. Während nach pyloruserhaltender Operation sogar eine
geringfügige Verbesserung der Glukosetoleranz festzustellen ist, verschlechtert sich
die Glukosetoleranz nach duodenumerhaltender Operation geringfügig. Nach
pyloruserhaltender Operation haben 60% der Patienten eine normale
Glukosetoleranz und nach duodenumerhaltender Pankreaskopfresektion 40%.
Dieser Unterschied ist jedoch nicht statistisch signifikant (Abb.40).
3.2.8.1.1 Orale Glukosestimulation
Präoperativ findet sich bei 60% eine normale, 26% eine eingeschränkte und 14%
eine diabetische Glukosetoleranz. Postoperativ verbessert sich die Glukosetoleranz
geringfügig, 62% zeigen eine normale, 28% eine eingeschränkte und 10% eine
diabetische Glukosetoleranz (p= 0,40). Nach pyloruserhaltender
Pankreaskopfresektion finden sich ähnlich Kurvenverläufe, wie in der
Gesamtgruppe der Pankreatitis beschrieben. Lediglich die C- Peptidsekretion ist
nicht signifikant erniedrigt und zeigt identische Verläufe prä- und postoperativ (Abb.
28).
53
3. Ergebnisse
0
500
1000
1500
2000p= 0,90
G
luko
se [m
mol
. l-1. m
in]
0
2500
5000
7500
1 0000
p< 0,0009
In
sulin
[mU
. l-1. m
in]
0
1 00
2 00
3 00
4 00
5 00 p= 0,06
präoperativ postoperativ
C
-Pep
tid
[ng. m
l-1. m
in]
0 60 120 1800
5
10
15
0
50
100
150
200
250
p = 0,88Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
orale Glukose
0 60 120 1800
20
40
60
80
0
100
200
300
400
500
p= 0,01
präoperativpostoperativ
**
*
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
p = 0,19
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
Chronische Pankreatitis: PPDP (n=43)
Abbildung 28: A: Prä- und postoperativer Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf nachoraler Glukose (75 g), bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und pyloruserhaltenderPankreaskopfresektion. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren signifikante Unterschiede. B: Gesamtestimulierte Blutzucker-, Insulin- und C- Peptid- Sekretion als Integral des Kurvenverlaufes.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA.
Basale und stimulierte Glukagon- und GLP-1- Werte sind postoperativ deutlich erhöht. Im
Gegensatz hierzu sind die postoperativen GIP- Werte erniedrigt (Abb.29).
54
3. Ergebnisse
0 60 120 180
0
5
10
15
p = 0,0001
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l] *****
0 60 120 180
0
10
20
30
40
p = 0,003
*
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l] ***
0 60 120 1800
20
40
60
80
100
*
p < 0,0001
Zeit [min]
GLP
-1 [p
mol
/l]
***
*
Chronische Pankreatitis: PPDP (n=29)
0
500
1000
1500
2000 p= 0,0001
G
luka
gon
[pm
ol. l-1
. min
]0
1000
2000
3000
4000
p= 0,002
G
IP [p
mol
. l-1. m
in]
0
5000
10000
15000p= 0,0001
präoperativ postoperativ
G
LP1
[pm
ol. l-1
. min
]
Abbildung 29: Prä- und postoperativer Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf nach oralerGlukose (75 g), bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und pyloruserhaltenderPankreaskopfresektion. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren signifikante Unterschiede. B: Gesamtestimulierte Glukagon-, GIP- und GLP-1- sekretion als Integral des Kurvenverlaufes.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA.
3.2.8.1.2 Intravenöse Glukose- und Glukagonstimulation
Die prä- und postoperative intravenöse Glukose- und Glukagonstimulation ist nahezu
unverändert und zeigt keine statistischen Unterschiede (Abb.30). Dies deutet
möglicherweise auf einen abgeschwächten Inkretineffekt hin.
55
3. Ergebnisse
0 20 40 600
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,89Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
i.v. Glukose
0 5 10 150
5
10
0
50
100
150
p = 0,40Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
i.v. Glukagon
0 20 40 60
0
20
40
0
50
100
150
200
p = 0,90
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0
20
40
0
100
200
p = 0,86
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 20 40 60
0
1
2
3
0.0
0.5
1.0
p = 0,69
Zeit [min]
C-Pe
ptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nmol/l]
0 5 10 15
0
1
2
3
0.0
0.5
1.0
p = 0,94
Zeit [min]
C-Pe
ptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nmol/l]
BA
Abbildung 30: A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C- Peptidwerte nach i.v.Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und pyloruserhaltenderPankreaskopfresektion. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C- Peptidwerte nachi.v. Glukagonstimulation. Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05:gepaarter T- Test der Einzelwerte.
3.2.8.2 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Beger
Präoperativ zeigen 69% der Patienten eine normale, 8% eine eingeschränkte und 23% eine
diabetische Glukosetoleranz. Postoperativ verschlechtert sich das Verhältnis. Bei 46% ist die
Glukosetoleranz normal, 23% eingeschränkt und 31% diabetisch (p= 0,42; Abb.40). Auch
nach duodenumerhaltender Pankreaskopfresektion nach Beger sind die Insulinwerte
postoperativ signifikant erniedrigt. Die C- Peptidspiegel sind nahezu identisch und nicht
signifikant verschieden. Glukagonwerte sind postoperativ geringfügig erhöht, aber ebenfalls
nicht signifikant verschieden. Auch die GIP- Stimulation nach oraler Glukose ist erniedrigt,
aber hier findet sich kein signifikanter Unterschied. Im Gegensatz zur pyloruserhaltenden
Resektion sind die GLP-1- Werte prä- und postoperativ identisch (Abb. 31)
56
3. Ergebnisse
0 60 120 1800
5
10
15
0
100
200
p = 0,90Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
orale Glukose
0 60 120 1800
2
4
6
p = 0,05
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l]
0 60 120 1800
20
40
60
0
200
p = 0,05
präoperativpostoperativ**
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
10
20
30
40
p = 0,08
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
p = 0,18
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
0 60 120 180
0
20
40
p = 0,70
Zeit [min]
GLP
-1 [p
mol
/l]
Chronische Pankreatitis: Beger (n = 13)
Abbildung 31: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- undGLP-1- Werte nach oraler Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis undduodenumerhaltender Pankreaskopfresektion (Beger). Mittelwerte SEM. ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 gepaarter T- Test.
Prä- und postoperative Insulin- und C- Peptidwerte nach intravenöser Glukose sind
geringfügig erniedrigt, statistisch aber nicht signifikant verschieden. Nach
Glukagonstimulation finden sich nahezu identische Kurven. Auch hier kann der
fehlende Unterschied in der intravenösen Stimulation auf einen reduzierten
Inkretineffekt hinweisen (Abb. 32).
57
3. Ergebnisse
0 20 40 600
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,51Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
i.v. Glukose
0 5 10 150
5
10
0
50
100
150
p = 0,51
i.v. Glukag on
Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
0 20 40 60
0
10
20
30
40
0
50
100
150
200
p = 0,27
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0
20
40
0
100
200
p = 0,16
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 20 40 60
0
1
2
0.0
0.2
0.4
0.6
p = 0,33
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-P
eptid [nmol/l]
0 5 10 15
0
1
2
0.0
0.2
0.4
0.6
p = 0,50
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-P
eptid [nmol/l]
Chronische Pankreatitis: Beger (n= 9)
Abbildung 32: A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.-Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion nach Beger. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.- Glukagonstimulation bei Patienten nach duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion (Beger). Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 gepaarter T-Test.
3.2.8.3 Lokale Excision und Drainageoperation nach Frey
Die Verteilung der Glukosetoleranz ergibt bei 53% eine normale, 21% eine eingeschränkte
und 26% eine diabetische Glukosetoleranz. Postoperativ verschlechtert sich die
Glukosetoleranz ebenfalls geringfügig. Bei 37% ist die Glukosetoleranz normal, bei 37% ist
sie eingeschränkt und bei 26% diabetisch (p= 0,51; Abb.40). Auch nach
duodenumerhaltender Operation nach Frey finden sich postoperativ vergleichbare
Glukosewerte. Die Insulinsekretion ist ebenfalls erniedrigt, statistisch jedoch nicht signifikant.
Im Gegensatz zur pyloruserhaltenden Operation kommt es zu keinem Anstieg der
Glukagonwerte, basal und nach Stimulation. Auch die GLP-1- Werte sind prä- und
postoperativ identisch (Abb.33). Wahrscheinlich aufgrund der erhaltenen Duodenalpassage
ist auch die postoperative GIP- Sekretion nicht erniedrigt, sondern zeigt identische Werte.
58
3. Ergebnisse
0 60 120 1800
5
10
15
0
100
200
p = 0, 32Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
orale Glukose
0 60 120 1800
2
4
6
p = 0,57
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l]
0 60 120 180
0
20
40
60
0
200
p = 0,18
präoperativpostoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
10
20
30
40
50
p = 0,88
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
p = 0,60
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
0 60 120 180
0
10
20
30
40
p = 0,56
Zeit [min]
GL
P-1
[pm
ol/l]
Chronische Pankreatitis: Frey (n=15)
Abbildung 33: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- undGLP-1- Werte nach oraler Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis undduodenumerhaltender Pankreaskopfresektion (Frey). Mittelwerte SEM. ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 gepaarter T- Test.
Auch nach intravenöser Stimulation finden sich prä- und postoperativ keine Unterschiede.
Die Kurvenverläufe nach intravenöser Stimulation sind vergleichbar mit der
Sekretionsantwort nach pyloruserhaltender Stimulation (Abb.34).
59
3. Ergebnisse
0 20 40 600
5
10
15
20
0
100
200
300
p = 0,29Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
i.v. Glukose
0 5 10 150
5
10
0
50
100
150
p = 0,13
i.v. Glukagon
Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
0 20 40 60
0
10
20
30
40
0
50
100
150
200
p = 0,70
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0
20
40
0
100
200
p = 0,45
postoperativpräoperativ
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 20 40 60
0
1
2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
p = 0,58
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
0 5 10 15
0
1
2
0.0
0.2
0.4
0.6
p = 0,58
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
Chroni sche Pankreatits: Frey (n= 9)A B
Abbildung 34:A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.-Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion nach Frey. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.- Glukagonstimulation bei Patienten nach duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion (Frey). Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 gepaarter T- Test.
3.2.8.4 Vergleich der Operationsverfahren anhand früher Insulinsekretion und GIP und
GLP- 1- Sekretion
Der Insulinanstieg nach intravenöser Stimulation ist ein Maß für die
Insulinsekretionskapazität und für die frühe Phase der Insulinsekretion. Die Einschränkung
der frühen Insulinsekretion ist ein charakteristisches Zeichen beim Übergang von
eingeschränkter zu diabetischer Stoffwechsellage beim Typ- 2 Diabetes. Vergleicht man die
drei OP- Arten, so findet man eine erhöhte postoperative frühe Insulinsekretion nach
pyloruserhaltender Operation und eine erniedrigte nach beiden duodenumerhaltenden
Operationsverfahren. Dieser Unterschied ist allerdings nicht signifikant (p= 0,35; ANOVA;
60
3. Ergebnisse
Abb.35). Diese Befunde sind aber im Einklang mit der in der Tendenz ebenfalls schlechteren
Glukosetoleranz nach duodenumerhaltender Operation.
Abbildung 35: Prä- und postoperativerInsulinanstieg als Differenz (Insulin 2 min –Insulin 0 min) nach intravenöser Glukose-stimulation. Mittelwerte ± SEM. Vergleich derMittelwerte jeder Gruppe (prä- undpostoperativ) mittels T- Test fürunverbundene Stichproben.
Vergleicht man die GIP- Sekretion so zeigt sich nach Duodenektomie nach
pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion ein signifikanter Abfall. Demgegenüber ist die
stimulierte GIP- Sekretion nach beiden duodenumerhaltenden Operationsverfahren
unverändert. Als Folge der Duodenektomie kommt es zu einer signifikant stärkeren
Stimulation der GLP- 1 Sekretion nach pyloruserhaltender Operation. Im Gegensatz hierzu
ist die GLP- 1 Stimulation nach duodenumerhaltender Operation nicht erhöht (Abb. 36).
PPDP Beger Frey0
2500
5000
7500
präoperativpostoperativ
*p= 0,02 p= 0,74p= 0,22
G
IP [p
mol
. l-1. m
in]
PPDP Beger Frey0
5000
10000
15000
*p= 0,0001
p= 0,42p= 0,28
G
LP1
[pm
ol. l-1
. min
]
Abbildung 36: Prä- und postoperativer Gesamt- GIP- und GLP- 1- Anstieg nach oralerGlukosestimulation, bei Patienten nach pyloruserhaltender (PPDP; n= 29) undduodenumerhaltender Operation nach Beger (n= 9) oder Frey (n= 15). Mittelwerte ± SEM.Vergleich der postoperativen Mittelwerte mittels univariater ANOVA. Sternchen markierensignifikante Unterschiede.
3.2.9 Endokrine Langzeitfunktion nach Pankreasresektion
Zur Beurteilung der Langzeitfunktion wurde die Datenbank erneut geöffnet und zusätzliche
Patienten in die Analyse eingeschlossen. So finden sich in dieser Auswertung größere
PPDP Beger Frey0
10
20
30
präoperativpostoperativ
p= 0,28 p= 0,18 p= 0,10
o
In
sulin
2 m
in iv
GT
[mU
/l]
61
3. Ergebnisse
Patientenkollektive, als in vorangegangenen Kapiteln dargestellt. Beurteilt man die
endokrine Pankreasfunktion anhand der oralen Glukosetoleranz, so findet sich über den
beobachteten Zeitraum eine allmähliche Verschlechterung der Glukosetoleranz, mit einem
höheren Anteil an Patienten mit eingeschränkter und diabetischer Glukosetoleranz, dieser
Unterschied ist jedoch nicht signifikant (Abb. 37).
WHO E inteilung
0%
25%
50%
75%
100%
normal 61 44 15 11
einges chränkt 23 28 3 9
pathologisch 30 24 18 13
präop. postop. 1 Jahr >2 Jahre
Abbildung 37: Verteilung der Glukosetoleranz präoperativ und zu verschiedenenZeitpunkten postoperativ bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. Einteilung anhand derWHO- Kriterien; p=0,16. Vergleich der einzelnen Zeitpunkte mittels Chi- Quadrat Test.
Die gesamte Blutzuckermenge, ausgedrückt als integrierter Kurvenverlauf nach oraler
Glukosestimulation erhöht sich geringfügig nach einem und zwei Jahren, ist aber statistisch
nicht signifikant unterschiedlich. Die postoperativ signifikant erniedrigte Insulinsekretion
erholt sich im Langzeitverlauf und ist ebenfalls nicht signifikant verschieden zu präoperativen
Werten (Abb. 38).
präopera
tiv
postopera
tiv1 J
ahr
über zw
ei Jah
re0
1000
2000
3000 p= 0,06
Glu
kose
[mm
ol. l-1
. min
]
präopera
tiv
postopera
tiv1 J
ahr
über zw
ei Ja
hre0
2500
5000
7500*
p< 0,0001
Insu
lin [m
U. l-1. m
in]
Abbildung 38: Gesamtblutzucker- und Insulinspiegel bei Patienten mit chronischerPankreatitis und oraler Glukosestimulation (Integral des Kurvenverlaufes) zu verschiedenZeitpunkten präoperativ (n= 114), postoperativ (n= 89), nach 1 Jahr (n= 34) und über 2Jahren (n= 33). Mittelwerte ± SEM. Vergleich mittels univariater ANOVA. Bei p < 0,05 T-
62
3. Ergebnisse
Test für unverbundene Stichproben. Sternchen über der Klammer markieren signifikanteUnterschiede.
Neben der gesamten Insulinsekretion erholt sich auch die frühe Phase der Insulinsekretion,
ausgedrückt als der Insulinanstieg nach 30 Minuten und ist nach einem Jahr nicht mehr
signifikant erniedrigt (Abb. 39). Demgegenüber verschlechtert sich der insulinogene Index
und ist nach 2 Jahren erneut signifikant unterschiedlich. Hierin spiegelt sich die Tatsache
wider, dass bei gleich bleibender Insulinsekretion die Glukosetoleranz schlechter wird.
Ursache hierfür könnte eine Zunahme der Insulinresistenz sein.
präop
erativ
posto
perativ
1 Jah
r
über
zwei J
ahre
0
10
20
30
40 p= 0,009*
In
sulin
30
min
[mU
/l]
präopera
tiv
postopera
tiv1 J
ahr
über zw
ei Ja
hre0
1
2
3
4
5p= 0,04*
Insu
lin 3
0 m
in/ G
luko
se30
min
*
Abbildung 39: Insulinanstieg 30 min nach oraler Glukosestimulation und insulinogenerIndex (Insulin 30 min/ Glukose 30 min) bei Patienten mit chronischer Pankreatitis zu denverschieden Zeitpunkten präoperativ (n= 114), postoperativ (n= 89), nach 1 Jahr (n= 34) undüber 2 Jahren (n= 33). Mittelwert ± SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Beip < 0,05 T- Test für unverbundene Stichproben. Sternchen über der Klammer markierensignifikante Unterschiede.
3.2.10 Einfluss des OP- Verfahrens auf den Langzeitverlauf
Abbildung 40 zeigt die WHO- Einteilung in Abhängigkeit der OP- Verfahren. Es finden sich
zu keinem Zeitpunkt prä- oder postoperativ signifikante Unterschiede in der Verteilung der
Glukosetoleranz. Nach 2 Jahren zeigen 60% der Patienten eine Störung der
Glukosetoleranz. Der Anteil an diabetischer Glukosetoleranz ist jedoch für alle OP- Arten
nahezu identisch mit der präoperativen Situation. Es findet sich im Langzeitverlauf ein
allmählicher Übergang von normaler zu eingeschränkter Glukosetoleranz.
63
3. Ergebnisse
WHO Einteilung
0%
20%
40%
60%
80%
100%
NGT 26 12 9EGT 11 5 1DGT 10 7 6
PPDP Frey Beger0%
20%
40%
60%
80%
100%
NGT 24 8 6EGT 11 7 4DGT 6 5 6
PPDP Frey Beger
0%
20%
40%
60%
80%
100%
NGT 8 5 2
EGT 1 0 2
DGT 7 4 2
PPDP Frey Beger0%
20%
40%
60%
80%
100%
NGT 8 2 3
EGT 7 2 2
DGT 4 2 2
PPDP Frey Beger
postoperativpräoperativ
1 Jahr > 2 Jahre
p = 0,52 p = 0,31
p = 0,28 p = 0,97
Abbildung 40: Verteilung der Glukosetoleranz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis inAbhängigkeit des OP- Verfahrens zu den verschiedenen Zeitpunkten prä- und postoperativ.Signifikanzprüfung zwischen den Gruppen zu den jeweiligen Zeitpunkten mittels Chi-Quadrat Test.
0
1000
2000
3000
PPDPFreyBeger
präop postop 1 Jahr > 2 Jahre
p= 0,55
G
luko
se[m
mol
. l-1. m
in]
0
2500
5000
7500
präop postop 1 Jahr > 2 Jahre
p= 0,55
In
sulin
[mU
. l-1. m
in]
Abbildung 41: Prä- und postoperative Gesamtblutzucker- und Insulin- Spiegel bei Patientenmit chronischer Pankreatitis und oraler Glukosestimulation (Integral des Kurvenverlaufes) inAbhängigkeit der OP- Verfahren. Mittelwerte ± SEM. Vergleich mittels univariater ANOVA.Anzahl der Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt und OP- Verfahren siehe Abb. 40.
64
3. Ergebnisse
Die Gesamtblutzuckerwerte steigen postoperativ geringfügig an. Zwischen den Gruppen
finden sich nahezu identische Glukosewerte, ohne signifikanten Unterschied. In der Gruppe
der pyloruserhaltenden Operation finden sich prä- und postoperativ höhere Insulinwerte. Die
Unterschiede zwischen den 3 Gruppen zu den einzelnen Zeitpunkten, sowie der
Gesamtvergleich der Mittelwerte ergeben jedoch keine signifikanten Unterschiede (Abb. 41).
Auch der Insulinanstieg 30 Minuten nach oraler Glukose zeigt über den gesamten
beobachteten Zeitraum geringfügig höhere Werte in der pyloruserhaltenden Gruppe. Auch
hier finden sich aber keine signifikanten Unterschiede. Der insulinogene Index, ausgedrückt
durch das Verhältnis Insulin/ Glukose nach 30 Minuten zeigt eine gleiche Verteilung, ohne
Signifikanz (Abb.42). Während die Insulinresistenz nach pyloruserhaltender Operation im
Lngzeitverlauf unverändert ist, steigt sie bei den duodenumerhaltenden Verfahren an, ist
jedoch ohne statistische Signifkanz. Die Änderung der B- Zellfunktion ist im zeitlichen
Verlauf ebenfalls ohne signifikanten Unterschied (Abb.43).
0
10
20
30
40
präop postop 1 Jahr > 2 Jahre
p= 0,28 PPDPFreyBeger
In
sulin
30
min
[mU
/l]
0
2
4
6
präop postop 1 Jahr > 2 Jahre
p= 0,34
In
sulin
30
min
/
Blut
zuck
er 3
0 m
in
Abbildung 42: Prä- und postoperativer Insulinanstieg 30 min bei Patienten mit chronischerPankreatitis und oraler Glukosestimulation und insulinogener Index (Insulin 30 min/ Glukose30 min) in Abhängigkeit des OP- Verfahrens. Mittelwert ± SEM. Statistischer Vergleich derMittelwerte der einzelnen OP- Verfahren mittels univariater ANOVA. Anzahl der Patientenzum jeweiligen Zeitpunkt und OP- Verfahren siehe Abb. 40.
0
2
4
präop postop 1 Jahr > 2 Jahre
p = 0,99
PPDPFreyBeger
Insu
linre
sist
enz
(HO
MA)
0
100
200
präop postop 1 Jahr > 2 Jahre
p = 0,71
- Z
ellfu
nktio
n (H
OM
A)
Abbildung 43: Prä- und postoperative Insulinresistenz und B- Zellfunktion bei Patienten mitchronischer Pankreatitis in Abhängigkeit des OP- Verfahrens. Mittelwert ± SEM. StatistischerVergleich der Mittelwerte der einzelnen OP- Verfahren mittels univariater ANOVA. Anzahlder Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt und OP- Verfahren siehe Abb. 40.
65
3. Ergebnisse
3.3 Vergleich der endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinomund bei chronischer Pankreatitis
3.3.1 Patientencharakterisitka
Im folgenden Kapitel wird die präoperative endokrine Funktion der Patienten mit chronischer
Pankreatitis und Pankreaskarzinom verglichen. Als Kontrollgruppe dienen gesunde
Probanden, die im gleichen Zeitraum untersucht wurden. Tab. 12 zeigt die klinischen
Charakteristika. Beim Geschlechterverhältnis dominieren die Männer in der Gruppe mit
chronischer Pankreatitis. Bei der Altersverteilung sind die Probanden der Kontrollgruppe am
jüngsten. Aber auch Karzinompatienten sind signifikant älter als Patienten mit Pankreatitis.
In der Gruppe der Malignome findet sich erwartungsgemäß ein höherer Anteil von Patienten
mit Ikterus, höherer AP und Bilirubin, sowie ein höherer Anteil von Patienten mit Stent. Diese
Unterschiede sind signifikant. „Body Mass Index“ und Nierenfunktion, die ebenfalls eine
wichtige Bedeutung für die endokrine Funktion haben, sind vergleichbar.
Parameter Einheit Pankreatitis Karzinom Normal-personen
p- Wert
Geschlecht [m/ w] 26/93 20/19 4/4 0,001Alter [Jahre] 44,7 ± 9,2 63,7 ± 1,2* 32,4 ± 2,6 0,000Body-Mass-Index [kg/m2] 22,7 ± 3,4 23,9 ± 0,5 22,4 ± 0,6 0,14Kreatinin [mol/l] 69 ± 19 72 ± 3 78 ± 2 0,32Nüchternblutzucker [mmol/l] 5,6 ± 0,2 6,1 ± 0,4 3,7 ± 0,2 0,007HbA1c [%] 5,3 ± 0,1 7,3 ± 1,7 4,2 ± 0,2 0,10Alkalische Phosphatase [U/l] 146 ± 14 220 ± 22* 60 ± 19 0,003Bilirubin [mol/l] 17 ± 2 48 ± 9* 12 ± 1 0,000Lipase [U/l] 738 ± 128 803 ± 181 0,80P-Amylase [U/l] 133 ± 46 60 ± 19 0,35Ca 19-9 [U/ml] 79 ± 37 640 ± 193* 0,000Gesamteiweiss [g/l] 67 ± 5 67 ±2 0,93Ikterus [ja/ nein] 21/85 23/12* 0,000Stent [ja/ nein] 29/77 21/13* 0,000Exokrine Insuffizienz [ja/ nein] 17/90 2/28 0,16
Tabelle 12: Patientencharakteristika der Patienten mit chronischer Pankreatitis (n= 119),Pankreaskarzinom (n= 39) mit präoperativem oralem Glukosetoleranztest undNormalpersonen (n= 8). Mittelwert Standardabweichung. Signifikanzprüfung mittelsANOVA und Chi- Quadrat Test. Sternchen kennzeichnen signifikante Unterschiede zwischenPankreatitis und Karzinom.
66
3. Ergebnisse
3.3.2 Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz
Teilt man die Glukosetoleranz anhand des Nüchternblutzuckers ein, ergibt sich kein
signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Karzinom und chronischer Pankreatitis
(Tab. 13).
Tabelle 13: Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz in Abhängigkeit derGrunderkrankung anhand des Nüchternblutzuckers
Nüchternblutzucker diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 16 (13%) 14 (12%) 89 (75%)Karzinom 9 (22%) 6 (14%) 27 (44%)
Chi- Quadrat Test: p = 0,38.
Demgegenüber findet sich anhand der WHO Kriterien bei über 70 % der Patienten mit
Karzinom eine Störung der Glukosetoleranz. Dieser Unterschied ist signifikant (Tab. 14).
Tabelle 14: Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz in Abhängigkeit derGrunderkrankung anhand der 2h- Werte nach oraler Glukose (75g)
WHO-Kriterien diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 30 (25%) 25 (21%) 64 0(54%)Karzinom 17 (41%) 13 (31%) 12 (28%)
Chi- Quadrat Test: p = 0,02.
3.3.3 Vergleich der stimulierten Glukosetoleranz
Aufgrund des Anteils an Patienten mit gestörter Glukosetoleranz sind die Blutzuckerwerte in
der Patientengruppe über den gesamten Untersuchungszeitraum erhöht. Die
Insulinsekretion ist durch eine verzögerte und abgeschwächte Insulinsekretion im Vergleich
zu Normalpersonen charakterisiert. Nach 120 und 180 Minuten finden sich bei
Karzinompatienten höhere Insulinwerte. Überraschenderweise ist die stimulierte C-
Peptidsekretion bei Karzinompatienten im gesamten Zeitraum erhöht. Dies sowohl
gegenüber Normalpersonen, als auch gegenüber Patienten mit chronischer Pankreatitis und
vergleichbarer Insulinsekretion (Abb. 44).
67
3. Ergebnisse
Abbildung 44: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid- Verlauf nach oraler Glukose (75g) der Patienten mit Pankreaskarzinom,chronischer Pankreatitis undNormalpersonen. Signifikanzprüfungmittels ANOVA für Messwiederholungen.Bei p < 0,05 Bonferroni posthoc Test.Sternchen markieren signifikanteUnterschiede zwischen Karzinom undPankreatitis.
Patienten mit chronischer Pankreatitis unterscheiden sich von Karzinompatienten durch
signifikant erniedrigte Glukagon-, GIP- und GLP-1 Werte. Beide Patientengruppen sind im
Vergleich zu Normalpersonen durch niedrigere GIP- Werte charakterisiert. Während
Patienten mit Karzinom ein identisches GLP-1 Sekretionsmuster zeigen wie
0 60 120 1800
5
10
15
0
50
100
150
200
250
p < 0,001
Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
0 60 120 1800
20
40
60
80
0
100
200
300
400**
p < 0,001
Pankreatitis (n= 118)Pankreaskarzinom (n= 42)Normalpersonen (n=8)
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
4
5
0.0
0.5
1.0
1.5
p < 0,001
****
*
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nmol/l]
68
3. Ergebnisse
Normalpersonen, ist die stimulierte GLP1- Sekretion bei chronischer Pankreatitis signifikant
erniedrigt. (Abb. 45)
Abbildung 45: Glukagon-, GIP- und GLP-1-Verlauf nach oraler Glukose (75 g) derPatienten mit Pankreaskarzinom,chronischer Pankreatitis undNormalpersonen. Signifikanzprüfung mittels
ANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05 Bonferroni posthoc Test; Sternchenmarkieren signifikante Unterschiede zwischen Karzinom und Pankreatitis.
0 60 120 1800
5
10
15
20
p < 0,001**
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l]
0 60 120 1800
25
50
75
100
p < 0,001
Pankreatitis (n= 60)Pankreaskarzinom (n= 22)Normalpersonen (n= 8)
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
****
0 60 120 1800
20
40
60
p < 0,001
Zeit [min]
GL
P-1
[pm
ol/l] *
***
69
3. Ergebnisse
3.3.4 Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion undInsulinwirkung nach oraler Glukosestimulation, in Abhängigkeit derGrunderkrankung
Im Vergleich zu Normalpersonen finden sich vergleichbare Nüchterninsulinspiegel. Die
Gesamtinsulinsekretion der Patientengruppe ist erniedrigt, jedoch ohne statistische
Signifikanz. Bei vergleichbarer Gesamtinsulinmenge haben Normalpersonen deutlich
niedrigere Blutzuckerwerte, was sich in einem signifikant erhöhten Insulin/Glukose Verhältnis
widerspiegelt (Abb. 46). Auffallend in der Patientengruppe ist jedoch eine verzögerte frühe
Insulinsekretion (Abb. 44). bei Karzinom- und Pankreatitispatienten. Entsprechend der
schlechteren Glukosetoleranz haben Patienten mit Pankreaskarzinom die höchsten
Blutzuckerwerte. Das Verhältnis Insulin zu Glukose ist in beiden Patientengruppen sowohl zu
verschiedenen Einzelzeitpunkten, als auch über den gesamten Zeitraum signifikant
erniedrigt.
Die Patientengruppe unterscheidet sich durch signifikant höhere Nüchtern- und 120
Minuten- Insulinwerte bei Karzinompatienten. Die Gesamtinsulinmenge ist allerdings
annähernd gleich. Die Indizes in beiden Gruppen sind vergleichbar, ohne signifikante
Unterschiede. Die - Zellfunktion (HOMA Analyse) ist in der Patientengruppe erniedrigt und
nahezu identisch. Allerdings zeigen die Karzinompatienten eine signifikant höhere
Insulinresistenz, als Patienten mit chronischer Pankreatitis (HOMA Analyse; Abb. 47).
Sämtliche Parameter sind in Tabelle 16 dargestellt.
Tabelle 15: Einfluss von Insulin und Glukosemessungen nach oraler Glukosestimulation aufdie WHO Klassifikation der Glukosetoleranz.
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen p- WertAnzahl 119 41 8Insulin [mU/l]Nüchterninsulin 7,1 0,4 9,0 1,2* 8,9 2,4 0,12120 min 37,4 2,5 49,4 4,9* 31,8 6,0 0,02Insulinanstieg 30 min 29,0 2,6 19,6 3,0 50,0 12,2 0,009Gesamtinsulin 6163 337 6927 602 7569 1692 0,36Glukose [mmol/l]Nüchternglukose 5,6 0,2 6,1 0,4* 3,8 0,2 0,13Gesamtblutzucker 1588 67 1876 115* 774 43,7 0,0001Abgeleitete IndizesIns0/ Glu0 1,3 0,1 1,5 0,2 2,4 0,6 0,015Ins30/ Glu30 4,2 0,3 3,5 0,5 9,6 2,1 0,0001Gesamtinsulin/Gesamtblutzucker
4,6 0,3 4,4 0,5 9,5 1,9 0,0001
(Ins30–Ins 0)/(Glu 30–Glu 0) 8,6 1,1 7,4 1,6 24,8 5,4 0,0001Insulinresistenz (HOMA) 1,8 0,1 2,8 0,7* 1,5 0,5 0,06- Zellfunktion (HOMA) 179 56 158 59 478 212 0,0001
70
3. Ergebnisse
Mittelwerte SEM. Gruppenvergleich mittels Varianzanalyse (univariat). T- Test fürunverbundene Stichproben. Signifikanzniveau p < 0,05. Sternchen markieren signifikanteUnterschiede zwischen Pankreatitis und Karzinom.
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
2500
5000
7500
10000 p= 0,36
In
sulin
[mU
. l-1. m
in]
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
5
10
15
p< 0,001
Insu
lin 3
0 m
in /
Blu
tzuc
ker
30 m
in
*
*
Abbildung 46: Gesamtinsulinanstieg und Insulin 30min/ Blutzucker 30min Quotient nachoGTT bei chronischer Pankreatitis (n= 119), Pankreaskarzinom (n=41) und Normalpersonen(n= 8). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater Varianzanalyse.
Vergleicht man die präoperative Insulinresistenz so findet sich für Patienten mit
Pankreaskarzinom eine erhöhte Insulinresistenz gegenüber Patienten mit chronischer
Pankreatitis und Normalpersonen. Der Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant.
Beide Patientengruppen sind durch eine signifikant erniedrigte B- Zellfunktion charakterisiert.
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
1
2
3
4
p= 0,06
Insu
linre
sist
enz
(HO
MA)
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
250
500
750
p< 0,001
*
*
- Z
ellfu
nktio
n (H
OM
A)
Abbildung 47: Insulinresistenz und Betazellfunktion bei chronischer Pankreatitis (n= 119),Pankreaskarzinom (n=41) und Normalpersonen (n= 8) (HOMA- Analyse; n= 19). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater Varianzanalyse und T- Test für gepaarteStichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede zwischen Pankreatitis undKarzinom.
3.3.5 Intravenöse Glukagonstimulation
Ähnlich wie nach oraler Glukosestimulation finden sich auch nach Glukagonstimulation
signifikant höhere C- Peptidwerte bei Patienten mit Pankreaskarzinom. Die stimulierte
Insulinsekretion ist ebenfalls erhöht, jedoch ohne statistische Signifikanz (Abb. 48)
Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis korreliert der maximale Insulinanstieg nach
Glukagonstimulation (6 min) signifikant mit dem 30 min- Insulinanstieg und dem 120 min-
71
3. Ergebnisse
Blutzuckerwert nach oGTT. Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis lässt sich somit die
Glukosetoleranz mittels Glukagonstimulation vorhersagen. Bei Karzinompatienten findet sich
keine signifikante Korrelation. Dies deutet daraufhin, dass die Glukosetoleranz bei Patienten
mit chronischer Pankreatitis überwiegend durch die - Zellfunktion determiniert wird.
Abbildung 48: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid-,Verlauf nach i.v.- Glukagonstimulation (1mg).Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittelsANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05T- Test für unverbundene Stichproben;Sternchen markieren signifikante Unterschiedezwischen Karzinom und Pankreatitis.
3.3.6 Postoperative Glukosetoleranz
Zum postoperativen Vergleich wurden lediglich Patienten nach pyloruserhaltender
Pankreaskopfresektion herangezogen. Präoperativ ist der Anteil der Patienten mit gestörter
Glukosetoleranz signifikant höher ist, als in der Gruppe der Patienten mit chronischer
Pankreatitis (Tab.16). Trotz Verschlechterung der Insulinsekretion in beiden
Patientengruppen, kommt es bei Patienten mit Pankreaskarzinom zu einer deutlichen
Verbesserung der Glukosetoleranz. Die postoperative Verteilung der Glukosetoleranz ist
vergleichbar mit Patienten mit chronischer Pankreatitis (Tab. 17).
Tabelle 16: Präoperative Glukosetoleranz vor pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion
0 5 10 150
5
10
0
50
100
150
p = 0,54
Glu
kose
[mm
ol/l] G
lukose [mg/dl]
0 5 10 15
0
20
40
0
100
200
p = 0,08
Pankreatitis (n= 113)Pankreaskarzinom (n= 38)
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 5 10 15
0
1
2
3
0.0
0.5
1.0
p < 0,001
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nm
ol/l]
*****
72
3. Ergebnisse
WHO Kriterien diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 6 (15%) 11 (27%) 24 (58%)Karzinom 9 (48%) 5 (26%) 9 (26%)
Chi- Quadrat Test: p= 0,01
Postoperative Glukosetoleranz nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion
WHO Kriterien diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 4 (10%) 11 (27%) 25 (63%)Karzinom 2 (10%) 8 (43%) 9 (47%)
Chi- Quadrat Test: p = 0,50.
Entsprechend der Verbesserung der Glukosetoleranz, ist die Gesamtglukosemenge in
beiden Patientengruppen signifikant erniedrigt. Gegenüber Normalpersonen jedoch deutlich
erhöht. Gleichzeitig reduziert sich die Gesamtinsulinmenge, die präoperativ nahezu mit
Normalpersonen vergleichbar war. Die Reduktion der Insulinsekretion ist bei Patienten mit
Pankreaskarzinom stärker ausgeprägt. Es findet sich allerdings kein signifikanter
Unterschied zu den präoperativen Ausgangswerten (Abb.49).
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
500
1000
1500
2000
p= 0,03 p= 0,04
präoperativpostoperativ
G
luko
se[m
mol
. l-1. m
in]
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
2500
5000
7500
10000p= 0,51 p= 0,07
I
nsul
in [m
U. l-1
. min
]
Abbildung 49: Präoperativer Gesamtblutzucker und Gesamtinsulin nach oGTT beichronischer Pankreatitis (n= 40), Pankreaskarzinom (n=19). Normalpersonen zum Vergleich(n= 8). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels T- Test für unverbundene Stichproben.
Der postoperative Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf ist in beiden Gruppen
identisch. Die präoperativ erniedrigten Glukagonwerte in der Karzinomgruppe sind
postoperativ angenähert und nicht mehr signifikant unterschiedlich. Die GIP- Sekretion fällt
postoperativ in beiden Gruppen ab. Auffallend ist jedoch, dass, die Karzinompatienten bei
gleichem OP- Verfahren, signifikant erniedrigte GIP- Werte gegenüber Patienten mit
Pankreatitis aufweisen. Dieser Unterschied bestand bereits präoperativ. Erwartungsgemäß
steigen postoperativ die GLP-1 Werte deutlich an und sind nahezu identisch (Abb. 50).
73
3. Ergebnisse
0 60 120 1800
5
10
15
0
100
200
p = 0,93
orale Glukose
Glu
kose
[mm
ol/l]
Glukose [m
g/dl]
0 60 120 180
0
10
20
30
40
0
100
200
p = 0,53
Pankreatitis (n= 43)Karzinom (n= 19)
Insu
lin [m
U/l]
Insulin [pmol/l]
0 60 120 180
0
1
2
3
0.0
0.5
1.0
p = 0,69
Zeit [min]
C-P
eptid
[ng/
ml]
C-Peptid [nmol/l]
0 60 120 1800
5
10
15
20
p = 0,06
Zeit [min]
Glu
kago
n [p
mol
/l]
0 60 120 180
0
10
20
30
p = 0,01
* **
*
Pankreatitis (n= 29)Karzinom (n= 19)
Zeit [min]
GIP
[pm
ol/l]
0 60 120 1800
25
50
75
100
p = 0,79
Zeit [min]
GLP
-1 [p
mol
/l]
Abbildung 50: Postoperativer Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1-Verlauf nach oraler Glukose (75 g) der Patienten mit Pankreaskarzinom und chronischerPankreatitis. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05 T-Test für unverbundene Stichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede.
Abbildung 51: Prä- undpostoperatives Quotient „Insulin30min/ Blutzucker 30min“ nachoGTT bei Patienten mit chronischerPankreatitis (n= 40), undPankreaskarzinom (n=19;Mittelwerte SEM.Signifikanzprüfung mittels T- Testfür unverbundene Stichproben.
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
5
10
15 p< 0,0001 p= 0,96
präoperativpostoperativ
0
Insu
lin 3
0 m
in /
Blut
zuck
er 3
0 m
in
74
3. Ergebnisse
Durch die gleichzeitige Verringerung der Insulinsekretion und der Glukosewerte bei
Karzinompatienten bleibt der Insulin/ Blutzucker Quotient annähernd gleich, während
er bei chronischer Pankreatitis ansteigt. Die Unterschiede sind jedoch nicht
signifikant (Abb. 51). Die präoperativ beobachtete Insulinresistenz beim Karzinom
reduziert sich postoperativ und ist vergleichbar mit chronischer Pankreatitis und
Normalpersonen (Abb.52).
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
1
2
3
4
präoperativpostoperativ
Insu
linre
sist
enz
(HO
MA)
p= 0,21 p= 0,17
Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0
200
400
600
p= 0,003 p= 0,27
*
- Z
ellfu
nktio
n (H
OM
A)
Abbildung 52: Postoperative Insulinresistenz und Betazellfunktion bei chronischerPankreatitis (n= 43), Pankreaskarzinom (n=19) und Normalpersonen (n= 8) (HOMA-Analyse). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater Varianzanalyse und T-Test für gepaarte Stichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede zwischenPankreatitis und Karzinom.
Die postoperativ verbesserte Glukosetoleranz der Patienten mit Pankreaskarzinom lässt sich
auch in der HOMA Analyse nachvollziehen. Die postoperative B- Zellfunktion ist geringfügig
erhöht und die Insulinresistenz erniedrigt. Demgegenüber ist die postoperative B-
Zellfunktion bei chronischer Pankreatitis signifikant erniedrigt und die Insulinresistenz gering
erhöht.
75
4. Diskussion
4 Diskussion
4.1 Vergleich der Nüchternglukose und der 2-h Glukose alsKriterium der Glukosetoleranz
Im Jahre 1997 wurden durch die „American Diabetes Association“ und die WHO die Kriterien
zur Diagnose eines Diabetes mellitus aktualisiert und eine neue Gruppe von Patienten mit
eingeschränkter Nüchternglukose eingeführt (66). Seit der Einführung bestehen Zweifel über
die Wertigkeit und die Auswirkung der Nüchternkriterien, beziehungsweise der oralen
Glukosetoleranz, auf die Prävalenz der Diagnose Diabetes (198). Zahlreiche Arbeiten
belegen, dass die verschiedenen Diabetes- Kriterien nicht dieselben Patientengruppen
identifizieren (198; 199) und lediglich ein Viertel der Patienten beide Kriterien aufweisen.
Auch unsere Ergebnisse zeigen, dass durch alleinige Beurteilung der Glukosetoleranz
anhand der Nüchternkriterien signifikant weniger Patienten eine Störung der
Glukosetoleranz aufweisen. Dies trifft sowohl für Patienten mit Pankreaskarzinom, als auch
für Patienten mit chronischer Pankreatitis zu. Bei beiden Patientengruppen sind jedoch
erhebliche Veränderungen der Glukosetoleranz und Hormonsekretion zu verzeichnen. Dies
unterstreicht die Bedeutung der oralen Glukosestimulation in der Beurteilung der endokrinen
Pankreasfunktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom. Eine
mögliche Erklärung der unterschiedlichen Beurteilung liegt darin, dass
Nüchterninsulinkonzentrationen eher eine Insulinresistenz widerspiegeln (126; 200) und die
Insulinantwort auf orale Glukose mehr die pankreatische B- Zellfunktion abbildet (127).
Erhöhte Nüchternglukosewerte bei normaler Glukosetoleranz sind durch eine gestörte B-
Zellfunktion bedingt, während eine eingeschränkte Glukosetoleranz bei normalen
Nüchternblutzuckerwerten auf eine Insulinresistenz zurückzuführen ist (201). Die
Glukosetoleranz ist das Resultat des Zusammenspiels von Insulinangebot an die Zielzellen
und Sensitivität der Zielzellen gegenüber der metabolischen Wirkung von Insulin (124).
4.2 Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom
4.2.1 Prävalenz
Die Häufung des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom ist seit langem bekannt und
wurde bereits 1833 durch Bright erstmals erwähnt(202). Zahlreiche Studien beziffern die
Prävalenz einer gestörten Glukosetoleranz zwischen 60 und 80% (117; 137; 138; 140; 145;
203-206).
Auch in unserer Untersuchung findet sich ein hoher Anteil an Patienten mit gestörter
Glukosetoleranz. Während unter Nüchternbedingungen 36% eine eingeschränkte oder
76
4. Diskussion
diabetische Stoffwechsellage aufweisen steigt der Anteil nach oraler Glukosebelastung auf
71%. Da bei Patienten mit bekanntem insulinpflichtigem Diabetes lediglich eine
Glukagonstimulation durchgeführt wurde, ist der Anteil sogar noch höher anzusetzen.
4.2.2 Morphologische Veränderungen
Bereits 1959 spekulierte Frantz, ob gut differenzierte Adenokarzinome (einschließlich
papillärer Adenokarzinome) ihren Ursprung in den großen Gängen nehmen und schlecht
differenzierte Karzinome in den kleinen Gängen entstehen (207). Patienten mit lange
bestehendem Diabetes zeigten einen höheren Anteil an papillärer Hyperplasie und
atypischer Hyperplasie. Klöppel beschrieb zwar auch eine papilläre Hyperplasie bei
Obstruktion des Pankreasganges (208), aber die untersuchten Fälle in der Arbeit von
Ishiwikawa et al. wies keine Obstruktion auf. Möglicherweise begünstigt der Diabetes eine
papilläre Hyperplasie in den großen Gängen (209).
Die Obstruktion des Pankreasganges durch ein Pankreaskarzinom kann auch zu einer
chronischen Retentionspankreatitis führen. Dies zieht eine verschieden stark ausgeprägte
Fibrose nach sich. Bei stark ausgeprägter Fibrose und nahezu vollständiger Umwandlung
des Pankreasgewebes findet sich eine Abnahme der B- Zellen und eine Zunahme der
Glukagon produzierenden A- Zellen. Eine Zunahme der A- Zellen wird auch bei chronischer
Pankreatitis beobachtet (160). In der vorliegenden Arbeit sind allerdings die Patienten mit
Pankreaskarzinom durch signifikant höhere Glukagonspiegel im Vergleich zu Patienten mit
chronischer Pankreatitis charakterisiert.
Im Gegensatz hierzu wird keine Veränderung des Verhältnisses der PP- Zellen bei
obstruktiver Pankreatitis durch Pankreaskarzinom beobachtet. Bei chronischer Pankreatitis
ist das Verhältnis der PP- Zellen in den von Fibrose umgebenen Inseln erhöht (160). In
Korrelation mit der Fibrosierung und Reduktion der B- Zellen beim Pankreaskarzinom findet
sich eine Verschlechterung der Glukosetoleranz. Dies drückt sich am besten im Verhältnis
des Gesamtinsulinanstiegs zum Gesamtblutzuckeranstieg aus. Der Index korreliert
signifikant positiv mit dem B- Zell- Anteil und negativ mit dem A- Zell- Anteil der Inselzellen
und kann somit den Grad der Fibrose einschätzen (210).
Auch in der vorliegenden Arbeit ist der Anteil des Gesamtinsulin/ Gesamtblutzucker in der
Gruppe der diabetischen Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom erniedrigt. Normale und
eingeschränkte Glukosetoleranz unterscheiden sich nicht. Dies könnte bedeuten, dass der
beim Pankreaskarzinom resultierende Diabetes im Endstadium aus einer progredienten
Fibrosierung und Reduktion der B- Zellen resultiert. Dies zeigt sich auch an den signifikant
erniedrigten Insulinwerten in dieser Gruppe. Das Gesamtinsulin/ Gesamtblutzucker-
77
4. Diskussion
Verhältnis der Pankreaskarzinom ist identisch mit dem Verhältnis bei chronischer
Pankreatitis. Bei beiden Erkrankungen ist das Verhältnis signifikant niedriger, als bei
Normalpersonen.
4.2.3 Orale Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom
4.2.3.1 Insulin- und C- Peptidsekretion
Zur Insulin- und C- Peptidsekretion beim Pankreaskarzinom liegen teilweise
widersprüchliche Ergebnisse vor. Während Fogar et al. und Basso et al. über erniedrigte
basale und stimulierte Insulin- und C- Peptidwerte berichten (145; 211) zeigen andere
Studien normale oder sogar erhöhte Plasmainsulinspiegel und eine ausgeprägte
Insulinresistenz (118; 146).
Auch im Tierversuch existieren unterschiedliche Aussagen. N- Nitrosobis- (2-oxopropyl)
Amin induziert beim syrischen Goldhamster nach ungefähr 25 Wochen ein
Pankreaskarzinom. Etwa gleichzeitig mit dem Auftreten des Tumors kommt es zu einer
Verschlechterung der Glukosetoleranz (212; 213). Während Ahren et al. eine
eingeschränkte Insulinsekretion als Ursache der Glukoseintoleranz finden (213), zeigen
Permert et al. eine Hyperinsulinämie nach oraler Glukose (212).
Schwartz et al. verglichen Pankreaskarzinompatienten mit normaler und eingeschränkter
Glukosetoleranz. Hierbei zeigten sich keine Unterschiede. Beiden Gruppen waren durch
eine verzögerte und verminderte Insulinsekretion im Vergleich zur Kontrollgruppe
(Normalpersonen und Diabetiker ohne Pankreaskarzinom) charakterisiert (117). Nakamori et
al. fanden bei Patienten mit Pankreaskarzinom nach oraler Glukosestimulation ähnliche
Glukose- und Insulinkurven im Vergleich zu normalen oder diabetischen Kontrollpersonen.
Die Insulinsekretion in der Gruppe mit eingeschränkter Glukosetoleranz ist im Vergleich zu
normaler Glukosetoleranz halbiert und der Insulinanstieg ist verlangsamt. In beiden
Karzinomgruppen war jedoch die C- Peptidsekretion signifikant gegenüber der
Kontrollgruppe erniedrigt. In dieser Studie wurden nur Patienten ohne Insulintherapie
untersucht (214).
Alle Insulinwerte dieser Studien wurden mittels Radioimmunoassay (RIA) gemessen. In
unserer Studie erfolgte die Insulinmessung mittels Mikropartikel Enzym Immunoassay (IMX
Assay). Während der „IMX Assay“ keine Kreuzreaktivität gegenüber Proinsulin aufweist, ist
die Kreuzreaktivität des im RIA verwendeten Antikörpers bis zu 40%. Da Proinsulin und
Insulin unterschiedliche Halbwertszeiten haben, ist dieser Unterschied besonders bei
dynamischen Untersuchungen, wie der Insulinmessung nach oraler Glukosetoleranz von
78
4. Diskussion
Bedeutung. Beim Vergleich von RIA- und IMX- Insulinmessungen muss demzufolge die
Komponente einer dynamischen Veränderung im Verhältnis von Proinsulin zu Insulin
berücksichtigt werden (215). Dies ist von Bedeutung, da eine erhöhte Proinsulinsekretion
beim Pankreaskarzinom beschrieben ist (214).
Unsere Ergebnisse zeigen vergleichbare Basalwerte für normale, eingeschränkte und
diabetische Glukosetoleranz. Nach oraler Glukosestimulation ist der frühe Anstieg der
Insulin und C- Peptidsekretion in beiden Gruppen mit gestörter Glukosetoleranz deutlich
vermindert. Während die Gesamtinsulinmenge bei eingeschränkter Glukosetoleranz
identisch ist, ist sie bei diabetischer Stoffwechsellage vermindert. Dies deutet auf die
Bedeutung der frühen Insulinsekretion für die normale Regulation des Glukosestoffwechsels
hin und ist vergleichbar mit der Situation beim Typ- 2 Diabetes (58; 59). Im Vergleich zu
Normalpersonen ist die Insulinsekretion beim Pankreaskarzinom vermindert. Patienten mit
Karzinom und normaler Glukosetoleranz zeigen aber vergleichbare Insulinprofile. Die von
Permert beschriebene erhöhte Insulinsekretion bestätigt sich in unserer Untersuchung nicht.
Die C- Peptidsekretion der Patienten mit Pankreaskarzinom und normaler, eingeschränkter
und diabetischer Glukosetoleranz verhält sich in ähnlicher Weise. Es finden sich hier jedoch
keine statistischen Unterschiede. Dies könnte mit der längeren Halbwertszeit von C- Peptid
(15-20 min) zusammenhängen, die das zwei- bis dreifache von Insulin (ca. 7 min) beträgt
(216).
Vergleicht man die Glukosetoleranz von Pankreaskarzinom und chronischer Pankreatitis, so
findet sich bei nahezu identischem Insulinprofil nach oraler Glukose, ein signifikant höherer
Anteil an Patienten mit gestörter Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom (71%
vs 46%). Gegenüber Patienten mit chronischer Pankreatitis ist die C- Peptidsekretion in der
Pankreaskarzinomgruppe signifikant erhöht.
Dies unterstreicht die Sonderrolle des Diabetes beim Pankreaskarzinom. Auch in unserer
Studie findet sich im Vergleich zur chronischen Pankreatitis eine höhere Insulinresistenz bei
vergleichbarer B- Zellfunktion. Neben der gestörten frühen Insulinsekretion spielt die
Insulinresistenz eine entscheidende Rolle in der Entstehung des Diabetes beim
Pankreaskarzinom.
4.2.3.2 Glukagon
Unter normalen Stoffwechselverhältnisen ist eine postprandiale Suppression der
Glukagonsekretion zu erwarten. Schwartz et al. finden bei 67% der Kontrollgruppe und 52%
der Pankreaskarzinomgruppe eine Glukagon- Suppression. Dieser Unterschied ist jedoch
79
4. Diskussion
nicht signifikant (117). Permert et al. finden höhere basale Glukagonwerte bei diabetischen
Patienten mit Pankreaskarzinom bei erhaltener Suppression (217). In unserer Untersuchung
finden sich keine signifikanten Unterschiede der Glukagonwerte. Aber diabetische Patienten
zeigen höhere Werte, ohne Zeichen einer Glukagon- Suppression. Demgegenüber ist die
postprandiale Glukagonsekretion bei normaler und eingeschränkter Glukosetoleranz
supprimiert. Im Vergleich zu chronischer Pankreatitis, unterscheiden sich Karzinompatienten
durch signifikant höhere Glukagonspiegel.
Die Bedeutung einer gestörten Glukagonregulation für die Entstehung eines Diabetes ist
jedoch fraglich (117). Selbst Patienten mit einem Glukagonom und exzessiv erhöhten
Glukagonwerten, weisen nur einen milden Diabetes auf (218).
4.2.3.3 GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide)
Obwohl Glukose der Hauptregulator der Insulinsekretion der B- Zellen ist, wird die Sekretion
durch verschiedene neurale und hormonale Stimuli moduliert. Hierbei handelt es sich um
Hormone, die durch intestinale endokrine Zellen sezerniert werden. Diese insulinotropen
Hormone sind die Hauptregulatoren der postprandialen Glukose- Homöostase. Die
Hauptinkretine sind GIP und GLP- 1. GIP wird durch duodenale K- Zellen sezerniert und die
Sekretion wird durch Fett und Glukose getriggert. Die GIP- vermittelte Insulinsekretion ist an
einen spezifischen B- Zellrezeptor gebunden und benötigt erhöhte Glukosespiegel. GIP ist
für ungefähr 50% der Inkretinwirkung verantwortlich. Im Gegensatz zu GLP- 1 ist die GIP-
Wirkung bei Typ- 2 Diabetikern aufgehoben (219).
Bislang liegen wenige Daten zur GIP- Sekretion beim Pankreaskarzinom vor. Nach oraler
Glukosestimulation berichten Miyata et al. präoperativ über erhöhte GIP- Werte bei
Patienten mit Pankreaskarzinom, verglichen mit Normalpersonen. Nach partieller
Duodenopankreatektomie sinken die GIP- Werte auf Normalwerte ab. Gleichzeitig sind die
prä- und postoperativen Insulinspiegel gegenüber Normalpersonen signifikant erniedrigt.
Nach Gastrektomie kommt es zu einem schnellen GIP- Anstieg mit konsekutiver,
außerordentlich starker Insulinerhöhung. Die Verminderung der GIP- Sekretion nach
Duodenopankreatektomie ist auf die Entfernung des Duodenums, der Hauptquelle von GIP,
zurückzuführen (220).
In der vorliegenden Arbeit steigen die GIP- Werte mit sinkender Glukosetoleranz. Die
Unterschiede sind jedoch nicht signifikant. Im Unterschied zu den Daten von Miyata et al.
sind basale und stimulierte GIP- Konzentrationen beim Pankreaskarzinom geringer, als bei
Normalpersonen. Bei vergleichbaren Basalwerten finden sich jedoch beim
80
4. Diskussion
Pankreaskarzinom signifikant höhere stimulierte GIP- Werte verglichen mit Patienten mit
chronischer Pankreatitis
Postoperativ kommt es zu einem deutlichen Rückgang der GIP- Sekretion um etwa die
Hälfte. Aber auch postoperativ besteht ein signifikanter Unterschied zu den, exakt auf
gleiche Weise operierten Patienten mit chronischer Pankreatitis. Die Insulinspiegel in beiden
Gruppen sind jedoch nahezu identisch. Inwiefern die erhöhten GIP- Werte für die
präoperativ hohen Insulinspiegel verantwortlich sind, bleibt unklar.
4.2.3.4 GLP- 1 (Glucagon-like polypetide- 1)
GLP- 1 wird durch einen proteolytischen Prozess aus Präproglukagon Molekülen in
intestinalen L- Zellen gebildet. GLP- 1 ist das am stärksten wirksame, bislang
charakterisierte Inkretinhormon. Wie GIP benötigt es einen spezifischen Membranrezeptor
und wirkt nur bei erhöhten Glukosespiegeln. Im Gegensatz zu GIP ist es auch bei Typ- 2
Diabetikern wirksam (219). Zum Pankreaskarzinom liegen bislang keine Daten vor.
Nach oraler Glukosestimulation werden bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und
diabetischer Glukosetoleranz signifikant höhere GLP- 1- Werte beschrieben als bei
Patienten mit eingeschränkter oder normaler Glukosetoleranz (221).
Im Gegensatz hierzu zeigen unsere Ergebnisse bei chronischer Pankreatitis keine
signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz. Im Vergleich zu
Normalpersonen und Patienten mit Pankreaskarzinom ist die stimulierte GLP- 1 Sekretion
jedoch signifikant erniedrigt. Eine GLP- 1 Hyposekretion findet sich auch beim Typ- 2
Diabetes. Inwieweit eine defiziente GLP- 1 Sekretion und dadurch bedingte Verminderung
der Insulinsekretion für die Entstehung des Diabetes verantwortlich ist, oder die GLP- 1
Hyposekretion Folge des Diabetes ist, ist derzeit unklar (222).
Beim Pankreaskarzinom ist der stimulierte GLP-1 Anstieg verglichen mit Normalpersonen
nahezu identisch. Eine gestörte GLP- Sekretion ist bei Patienten mit Pankreaskarzinom nicht
nachzuweisen und spielt somit für die Pathophysiologie der gestörten Glukosetoleranz beim
Pankreaskarzinom keine Rolle.
4.2.4 Intravenöse Glukosestimulation
Die Magenentleerung beeinflusst die postprandiale Blutzuckerkonzentration. Da bei
Patienten mit Pankreaskarzinom zwischen 42% und 60% eine Magenentleerungsstörung
beschrieben ist (103; 104) kann dies die Ergebnisse der oralen Glukosetoleranz erheblich
verändern. Aufgrund des Inkretineffektes ist mit einer höheren Insulinsekretion nach oraler
Nahrungsaufnahme als nach intravenöser Glukosestimulation zu rechnen. Der rasche
Anstieg nach intravenöser Glukosestimulation gilt als Maß der frühen Insulinsekretion.
81
4. Diskussion
Vergleicht man die präoperative intravenöse Glukosestimulation in Abhängigkeit zur
Glukosetoleranz, so findet sich eine nahezu erhaltene frühe Insulinsekretion und eine
erniedrigte Gesamtinsulinsekretion in der Gruppe der eingeschränkten Glukosetoleranz. Bei
diabetischen Patienten ist die frühe Insulinsekretion erloschen und die
Gesamtinsulinsekretion stark reduziert. Die C- Peptidwerte sind bei gestörter
Glukosetoleranz reduziert, unterscheiden sich aber nicht signifikant von Normalpersonen.
Die Unterschiede zur oralen Glukosestimulation betreffen hauptsächlich die Gruppe der
eingeschränkten Glukosetoleranz. Hier zeigt sich eine deutlich geringerer Insulinantwort
nach intravenöser Glukosestimulation. Dies könnte mit einer Kompensation durch den
Inkretineffekt, zusammenhängen. Die Unterschiede der Inkretinhormone nach oraler
Glukosestimulation und die Insulinsekretion zwischen normaler und eingeschränkter
Glukosetoleranz nach intravenöser Stimulation sind jedoch nicht signifikant.
4.2.5 Intravenöse Glukagonstimulation
Mit intravenöser Glukagonstimulation ist es möglich, eine starke Insulinantwort der B- Zellen
zu provozieren. Auch bei der Glukagonstimulation ist man unabhängig von einer eventuell
vorliegenden Magenentleerungsstörung. Bei Patienten nach Pankreastransplantation, bei
denen die Glukosetoleranz hauptsächlich über die B- Zellfunktion determiniert ist, gelingt es
mit Glukagonstimulation die Glukosetoleranz analog des 120- Minuten Wertes nach oraler
Glukosegabe vorherzusagen (134).
Beim Pankreaskarzinom trennt der Test Patienten mit normaler und diabetischer
Glukosetoleranz. Blutzucker und Insulinwerte sind signifikant erhöht. Demgegenüber kann
die beim Pankreaskarzinom so interessante Gruppe der eingeschränkten Glukosetoleranz
nicht unterschieden werden. Während die Insulinsekretion zwischen normaler und
eingeschränkter Glukosetoleranz nahezu identisch ist, sind die C- Peptidwerte bei
eingeschränkter Glukosetoleranz identisch.
Mit Glukagonstimulation kann eine der oralen Glukosestimulation vergleichbare B-
Zellsekretion ausgelöst werden. Da die eingeschränkte Glukosetoleranz beim
Pankreaskarzinom jedoch nicht durch eine reduzierte Insulinsekretion bedingt ist, können
Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz nicht von Patienten mit normaler
Glukosetoleranz unterschieden werden. Das bedeutet, dass die Glukagonstimulation nicht
zum „Screening“ der endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinom geeignet ist.
82
4. Diskussion
4.2.6 Einfluss der Tumorresektion auf den Glukosemetabolismus
4.2.6.1 Orale Glukosestimulation
Nach Tumorresektion kommt es zu einer deutlichen Verbesserung der Glukosetoleranz bei
Patienten mit Pankreaskarzinom. Bei Patienten mit einer palliativen Operation und
verbliebenem Tumor dagegen verschlechtert sich der Glukosestoffwechsel progredient
(145). Im hyperglykämischen „Clamp“ ist die metabolische Glukosekapazität und die
Insulinsensitivität in allen untersuchten Fällen gebessert (146). Diese Tatsache widerlegt die
Hypothese, dass die gestörte Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom auf eine direkte
Zerstörung der B- Zellen beruht. Tumorgröße und Tumorstadium beeinflussen die
Diabeteshäufigkeit nicht (145; 148).
Auch bei unserem Patientengut verbessert sich die Glukosetoleranz signifikant. Zeigen
präoperativ 74% eine gestörte Glukosetoleranz, sinkt der Anteil postoperativ auf 52 %. Noch
deutlicher wird der Unterschied bei diabetischer Glukosetoleranz alleine: Hier verringert sich
der Anteil diabetischer Glukosetoleranz von 48% auf 10%.
Gleichzeitig ist die postoperative Insulinsekretion etwa halbiert und signifikant erniedrigt. Die
C- Peptidwerte verhalten sich identisch. Auch die frühe Insulinsekretion bleibt postoperativ
aus. Die Reduktion der Insulinsekretion ist nicht auf eine postoperative Reduktion der
Inselzellmasse zurückzuführen. Vielmehr sind die niedrigen postoperativen Insulinspiegel als
Ausdruck der erniedrigten Blutzuckerwerte zu werten.
Im Gegensatz zu Patienten mit Typ- 2 Diabetes und erhöhten Glukagonspiegeln, werden bei
der Pankreasresektion in gleicher Weise auch Glukagon- produzierende A- Zellen entfernt.
Geringere Glukagonspiegel reduzieren den Insulinbedarf (15; 223). In unserer Untersuchung
sind jedoch die prä- und postoperativen Glukagonspiegel nahezu identisch. Somit sind
postoperative Glukagonwerte nicht für die verbesserte Glukosetoleranz verantwortlich.
Andererseits kann auch eine präoperativ gestörte Glukagonsekretion als Ursache einer
eingschränkten Glukosetoleranz ausgeschlossen werden.
Die gebesserte Glukosetoleranz, bei stark verringerter postoperativer Insulinsekretion,
deutet auf eine Zunahme der Insulinsensitivität der insulinabhängigen Gewebe (Leber und/
oder peripheres Gewebe) hin. Die verringerte Insulinsensitivität beim Pankreaskarzinom
wurde in mehreren Arbeiten nachgewiesen (117; 118; 148). Die Verbesserung der
Insulinsensitivität ist in erster Linie auf eine Verringerung der Insulinresistenz
zurückzuführen.
83
4. Diskussion
Zusätzlich resultiert postoperativ eine Reduktion der duodenalen Faktoren. Aufgrund der
Entfernung des Duodenums, als Hauptquelle von GIP, finden sich postoperativ signifikant
erniedrigte GIP- Werte. Dies deckt sich mit der Beobachtung von Miyata et al. (220). Durch
rasche intestinale Nahrungsstimulation nach pyloruserhaltender Duodenopankreatektomie
erklären sich die signifikant erhöhten GLP- 1 Werte.
Darüberhinaus wird die postoperative Glukosetoleranz durch eine möglicherweise
vorliegende Motilitätsstörung und dadurch verzögerte Magenentleerung begünstigt, wie dies
besonders nach pyloruserhaltender Operation beschrieben wird (164). Die Magenentleerung
wurde in unserer Untersuchung nicht untersucht. Klinisch ergab sich jedoch kein Anhalt für
eine postoperativ verlängerte Magenentleerung. Neuere Untersuchungen auch an unserem
Patientengut zeigen keine relevante Magenentleerungsstörung nach pyloruserhaltender
Operation (224; 225).
Da nach intravenöser Glukosestimulation keine Verbesserung der Glukosetoleranz
festzustellen ist, kann eine postoperative verzögerte Magenentleerung mit dadurch
verzögerter Glukoseresorption als Ursache der verbesserten postoperativen
Glukosetoleranz in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht ausgeschlossen werden. Dagegen
spricht jedoch, dass bei Patienten mit chronischer Pankreatitis, bei denen in identischer
Weise eine pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion durchgeführt wurde, zwar ein
ähnlicher Glukoseverlauf nach intravenöser Glukosestimualtion beobachtet wird, es aber zu
keiner Verbesserung der postoperativen Glukosetoleranz nach oraler Stimulation kommt.
Auch eine exokrine Insuffizienz mit Maldigestion und Gewichtsabnahme wirkt sich positiv auf
die Glukosetoleranz aus (1).
Die deutliche Verbesserung der Glukosetoleranz bei erniedrigten Insulinwerten bestätigt,
dass die präoperativ sezernierte Insulinmenge für eine normale Glukosetoleranz ausreicht
und eine unzureichende Insulinsekretion nicht für den Diabetes verantwortlich ist. Vielmehr
ist die Wirkung des Insulins eingeschränkt. Dieser Effekt verschwindet mit der Entfernung
des Tumors.
4.2.6.2 Intravenöse Glukosestimulation
Im Gegensatz zur oralen Glukosestimulation sind die prä- und postoperativen
Glukosespiegel nach intravenöser Stimulation identisch. Die präoperativ bestehende
erhebliche Störung der Glukosetoleranz wird durch die intravenöse Stimulation nicht erfasst.
Dies deutet auf die Bedeutung Nahrungspassage und hier insbesonders auf die Rolle der
Inkretinhormone, für die Regualtion des Glukosestoffwechsels hin.
84
4. Diskussion
Die postoperative Insulin- und C- Peptidsekretion unterscheidet sich nicht signifikant.
Während die präoperative gesamte Insulinmenge nach intravenöser Stimulation geringer ist,
als nach oraler Stimulation, ist die postoperative Insulinsekretion nach intravenöser
Stimulation vergleichbar der Insulinsekretion nach oraler Glukose. Das bedeutet, dass der
Effekt der Inkretinhormone postoperativ schwächer ausgeprägt ist. GIP ist postoperativ
erwartungsgemäß erniedrigt. GLP- 1- Werte sind zwar signifikant höher, ohne dass jedoch
eine relevante Erhöhung der Insulinsekretion resultiert.
Andererseits kann die fehlende Verschlechterung der postoperativen intravenösen
Glukosetoleranz auch auf eine Verzögerung der Magenentleerung mit verlangsamter
Glukoseresorption als Ursache der postoperativ gebesserten oralen Glukosetoleranz
hindeuten. Es wurde zwar keine klinisch relevante Magenentleerungsstörung beobachtet
und fand sich auch keine Korrelation zwischen Liegedauer der Magensonde und dem
Blutzucker nach 120 Minuten. Aber in der vorliegenden Arbeit wurde die Magenentleerung
nicht simultan zur oralen Glukosestimulation erfasst. Somit ist eine definitive Beurteilung der
Bedeutung der Magenentleerung für die orale Glukosestimulation nicht möglich.
4.2.6.3 Glukagonstimulation
Auch nach Glukagonstimulation kommt es zu einem signifikanten Abfall der Insulinsekretion.
Dies kann als Ausdruck der Reduktion der B- Zellmasse interpretiert werden. Während die
präoperativen Insulinwerte niedriger sind als nach oraler Glukosestimulation, sind die
postoperativen Werte identisch. Auch dies deutet auf eine postoperativ schwächere
Inkretinwirkung hin.
4.2.7 Mögliche Ursachen der gestörten Glukosetoleranz
4.2.7.1 Körpergewicht, Gewichtsverlust und Tumorkachexie
Übergewicht und Insulinresistenz aufgrund erhöhter Lipolyse sind ein wichtiger
pathophysiologischer Mechanismus bei der Entstehung des Typ- 2 Diabetes (16; 82). Die
meisten Patienten mit Pankreaskarzinom sind jedoch normalgewichtig. Rascher
Gewichtsverlust oder Inappetenz sind klinische Zeichen einer malignen Erkrankung. Beim
Pankreaskarzinom geben jedoch nur 5% der Patienten in den letzten 6 Monaten vor
Diagnosestellung Gewichtsverlust oder Vorzeitiges Sättigungsgefühl an (226).
Im Vergleich zu Normalpersonen und Patienten mit Pankreatitis, weisen die Patienten
unserer Untersuchung sogar einen leicht höheren „Body Mass Index“ auf. Auch bezüglich
der Glukosetoleranz, finden sich innerhalb der Gruppe der Patienten mit Pankreaskarzinom
gleiche „Body Mass Indizes“. Die Patienten sind schlank und normalgewichtig. Auch bei
85
4. Diskussion
Patienten mit Tumorkachexie und fortgeschrittenen Tumorleiden (227) oder raschem
Gewichtsverlust (228) wird eine eingeschränkte Glukosetoleranz beschrieben. Beim
Pankreaskarzinom spielt das jedoch zum Zeitpunkt der Diagnose keine Rolle. Im Gegenteil
könnte die ideale Gewichtskonstellation bei den Pankreaskarzinompatienten die postoperativ
gute Glukosetoleranz bei geringer Insulinsekretion mit erklären.
4.2.7.2 Ikterus
Auch bei Ikterus ist eine Störung der Glukosetoleranz beschrieben (229). Permert et al.
finden höhere Bilirubinwerte bei Patienten mit Pankreaskarzinom und insulinpflichtigem
Diabetes gegenüber Patienten mit normaler Glukosetoleranz. Das Tumorstadium
unterscheidet sich jedoch nicht. Im Gegenteil ist die Rate der Resektabilität bei Patienten mit
gestörter Glukosetoleranz sogar höher (148). Auch wir finden signifikant häufiger einen
Ikterus bei Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz. Bilirubinwerte, alkalische
Phosphatase und die Anzahl von Gallengangsstents unterscheiden sich jedoch nicht. Die
bilirubinangeglichene Analyse ergibt keinen höheren Anteil an gestörter Glukosetoleranz
(Daten nicht gezeigt). Ikterus und erhöhte Bilirubinwerte treten bei Obstruktion des
Gallenganges durch den Tumor auf und müssen nicht automatisch mit einem größeren
Tumor oder fortgeschrittenen Tumorleiden einhergehen.
4.2.7.3 Proinsulin
Proinsulin wird nur in den B- Zellen des Pankreas gebildet. Normalerweise wird Proinsulin
mittels eines Proinsulin- spaltenden Enzyms in der B- Zelle zu gleichen Teilen in Insulin und
C- Peptid umgewandelt. Nur ein kleiner Teil Proinsulin gelangt in den systemischen
Kreislauf. Wird jedoch das Proinsulin- spaltende System gestört, können große Mengen
Proinsulin direkt aus dem Pankreas freigesetzt werden (230). Beim Typ- 2 Diabetes finden
sich bei eingeschränkter Glukosetoleranz erhöhte Proinsulinspiegel (231). Die
Proinsulinspiegel steigen mit Verschlechterung der Glukosetoleranz (232).
Da eine Kreuzreaktivität mit den bei der Insulinmessung eingesetzten Antikörpern besteht,
können die Insulinspiegel beeinflusst werden (131; 215; 230). Da Proinsulin nur 5% der
biologischen Aktivität von Insulin besitzt und eine höhere Halbwertszeit aufweist, kann die
abnorme Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom auf einer Einschränkung der
Proinsulinkonversion beruhen, obwohl hohe Insulinspiegel gemessen werden. Nakamori et
al. fanden bei Patienten mit Pankreaskarzinom sowohl bei nicht diabetischen, als auch bei
diabetischen Patienten erhöhte Proinsulinwerte. Die Proinsulinwerte waren in der nicht
diabetischen Gruppe höher. Die Beurteilung ist jedoch eingeschränkt, da in der nicht
diabetischen Gruppe 12 von 18 Patienten eine eingeschränkte Glukosetoleranz aufwiesen.
Nach Resektion des Tumors normalisierte sich das präoperativ erhöhte Proinsulin/ C- Peptid
86
4. Diskussion
Verhältnis. Dies deutet darauf hin, dass die Inselzellen in oder um den Tumor für die
Einschränkung der Proinsulinkonversion verantwortlich sind (214).
In der vorliegenden Arbeit wurden keine Proinsulinspiegel gemessen. Der verwendete
„Immunoassay“ für Insulin weist jedoch keine Kreuzreaktivität gegenüber Proinsulin auf.
Entsprechend finden sich nur geringe Unterschiede zwischen Insulin- und C- Peptid-
Sekretion. Da ausreichend hohe Spiegel mit „echtem“ Insulin vorliegen und die postoperative
Glukosetoleranz deutlich gebessert ist, ist die Bedeutung der erhöhten Proinsulinspiegel für
die Entstehung des Diabetes beim Pankreaskarzinom fraglich. Ein erhöhtes Proinsulin/ C-
Peptid Verhältnis scheint aber beim „Screening“ von Risikopatienten eines
Pankreaskarzinoms von Bedeutung zu sein (214).
4.2.7.4 Amylin (Islet Amyloid Polypeptid; IAPP)
Unter pharmakologischen Bedingungen, das heisst weit überphysiologischer Dosierung
verursacht Amylin beim Hund eine periphere Insulinresistenz(94). Die physiologische Rolle
scheint aber eher in einer Hemmung der Insulinsekretion zu liegen (93). Permert et al. finden
bei Patienten mit Pankreaskarzinom erhöhte Amylinspiegel und erhöhte Insulinspiegel,
verglichen mit Normalpersonen und Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter
Glukosetoleranz. In der Gruppe der Pankreaskarzinompatienten zeigen Patienten mit nicht
insulinpflichtigem Diabetes die höchsten Amylin- Werte, gefolgt von Patienten mit
insulinpflichtigem Diabetes, eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz. Auch Patienten
mit normaler Glukosetoleranz und Pankreaskarzinom haben signifikant höhere Amylinwerte
als Normalpersonen. Nach Resektion normalisieren sich die Amylinwerte vollständig (95).
Im Gegensatz hierzu finden Mäkimattila et al. erhöhte Amylinwerte und normale Insulinwerte
bei nichtdiabetischen Patienten mit Pankreaskarzinom. Amylin ist jedoch nicht erhöht bei
diabetischen Patienten mit und ohne Pankreaskarzinom. Auffgrund dieser Daten ist das
Verhältnis Amylin zu Insulin ein Marker des Pankreaskarzinoms bei nichtdiabetischen
Patienten. Erhöhte Amylinwerte sind jedoch nicht ursächlich für die gestörte Glukosetoleranz
(233).
4.2.7.5 Insulinresistenz
Der eingeschränkte Glukosemetabolismus beim Pankreaskarzinom ist durch eine reduzierte
Insulinsensitivität charakterisiert, welche auf eine Insulinresistenz hinweist (143; 145; 231;
234).
Ein möglicher Mechanismus der Insulinresistenz beim Pankreaskarzinom beruht auf einem
post- Insulinrezeptordefekt. Dies führt zu einer eingeschränkten Glykogensynthese und
Glykogenspeicherung im Skelettmuskel. Demgegenüber ist die Insulinrezeptorbindung, die
87
4. Diskussion
Insulinrezeptor „messenger“ RNA, GLUT-4 und der GLUT-4 mRNA Gehalt beim
Pankreaskarzinom normal (235).
Injiziert man SCID- Mäusen (severe complete immundeficient) den Überstand einer
Zellkultur der pankreatischen Krebszelllinie MIA PaCa 2 wird eine Verschlechterung der
Glukosetoleranz induziert. An isolierten perfundierten Rattenhepatozyten wird die
Verstoffwechslung von Glukose zu Laktat reduziert (236; 237). Der Mediator,
beziehungsweise die Mediatoren, sind aber nicht im Einzelnen bekannt.
Die nicht verstoffwechselte Glukose wird in die Glykogen- und Triglycerid- Synthese
eingeschleust. Das bei der Triglyceridsynthese entstehende 1,2-Diacylglycerol wird als der
wichtigste intrazelluläre Aktivator der Proteinkinase C angesehen. Proteinkinase C triggert
verschiedene biochemische Kaskaden die zum Zellwachstum und metabolischen Prozessen
führen. Mit Tumorzellen konditionierte Hepatozyten produzieren weniger Laktat und mehr
1,2 Diacylglycerol, als nicht konditionierte Zellen. Möglicherweise führt die Überproduktion
von 1,2- Diacylglycerol als natürlicher Aktivator der Proteinkinase C zu deren verstärkter
Aktivierung (238).
MIA PaCa 2 Zellen produzieren einen Faktor der den Insulin- vermittelten intrazellulären
Stoffwechsel des Glukosemetabolismus beeinträchtigt, am ehesten die Glykolyse. Der
nachteilige Effekt auf die Glykolyse stützt sich auf einen abgeschwächten Laktatanstieg im
MIA PaCa 2 konditionierte Medien nach Glukosestimulation. Laktat ist das Endprodukt der
Glykolyse. Möglicherweise transferiert diese Substanz ihr Signal in die Zelle und aktiviert den
Adenylat- Zyklase- Stoffwechsel (237). Valerio et al. gelang es ein niedermolekulares
Protein mit einem Molekulargewicht unter 18500 Dalton zu identifizieren (238). Li et al.
identifizierten bei PANC-1 und Colo 320 Tumorzellen ein Protein mit einem Molekulargewicht
von 5000 Dalton, das ebenfalls mit einer Insulinresistenz assoziiert war (239). In einer
weiteren Arbeit konnte bei PANC-1-, HPAF- und MIA PaCa2 Zellen ein Protein mit einem
Molekulargewicht von 1500 nachgewiesen werden, welches mit erhöhter Amylinsekretion
assoziiert war. Ko- Kultur mit Colo 320- Zellen führte in diesem Ansatz nicht zu einer
erhöhten Amylinsekretion (240). Der diabetogene Effekt der Tumorprodukte scheint über
Stickstoffoxid (NO) vermittelt zu werden (241).
4.2.7.6 Connexin26
Die Überexpression von Connexin32, einem GAP Junction Protein, kann bei Inselzellen der
Maus zu einer gestörten Glukosetoleranz führen (242). Eigene Untersuchungen mit
quantitativer PCR und Immunhistochemie zeigten eine Überexpression von Connexin26 in
den Inselzellen in der Umgebung des Pankreaskarzinoms. Gleichzeitig korreliert der mRNA
88
4. Diskussion
Connexin26- Level mit der Höhe des Blutzuckers zwei Stunden nach oraler Glukosegabe.
Möglicherweise ist die Überexpression von Connexin26 an der Einschränkung der
Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom beteiligt (243). Darüber hinaus wurden eine Reihe
weiterer Gene identifiziert, die selektiv im Pankreaskarzinomgewebe exprimiert werden
(244).
4.2.8 Prognostische Bedeutung der eingeschränkten Glukosetoleranz fürPatienten mit Pankreaskarzinom
Die Prognose des Pankreaskarzinoms wird durch den Befall der Lymphknoten, den
histologischen Differenzierungsgrad und eine Tumorgröße über 2,5 cm bestimmt. Meist ist
zum Zeitpunkt der Diagnose keine kurative Resektion mehr möglich (245). Die
Resektionsrate liegt lediglich zwischen 5% und 15% (246-248) Obwohl kumulative
Überlebenswahrscheinlichkeiten bis zu 20% und 24% berichtet werden (246; 247; 249-252),
ist die Langzeitprognose fatal. Ein „Review“ über 37000 Patienten mit Pankreaskarzinom mit
4100 resektablen Tumoren zeigt, dass lediglich 156 Patienten überlebten. Das 5
Jahresüberleben betrug gerade 0,4% (253). Neue Therapieansätze mit interferonbasierter
Radiochemotherapie versprechen deutlich verbesserte Überlebensdaten für Patienten mit
resektablem Pankreaskarzinom (254).
Bei Patienten die reseziert werden können, scheint die Tumorbiologie von Bedeutung für die
Prognose zu sein (245). Die Prognose gut differenzierter Tumoren ist etwas besser als bei
schlecht differenzierten Tumoren (255) .
Ishikawa et al. berichten über eine günstigere Tumorbiologie bei Pankreaskarzinompatienten
und Diabetes, insbesondere wenn der Diabetes länger als zwei Jahre vor dem
Pankreaskarzinom bestand(209). Es besteht aber keine Korrelation zwischen Tumorstadium
und der Tumorgröße gegenüber Diabeteshäufigkeit oder Störung der Glukosetoleranz (145).
In unserer Untersuchung finden wir keine signifikanten Unterschiede in der kumulativen
Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von der Glukosetoleranz. Patienten mit
diabetischer Glukosetoleranz weisen die schlechteste Überlebenswahrscheinlichkeit auf.
Auffallend ist eine Stufe mit einem Abfall um 30% vor Ablauf des ersten Jahres. Aufgrund
der kleinen Gruppengröße ist diese Aussage jedoch nicht statistisch aussagekräftig. Es
deutet jedoch daraufhin, dass die Glukosetoleranz kein wesentlicher prognostischer Faktor
des Pankreaskarzinoms ist.
Die präoperativen Veränderungen des Glukosestoffwechsels stellen keinen Risikofaktor für
das Patientenüberleben dar. Da das Pankreaskarzinom schwer zu diagnostizieren ist und
89
4. Diskussion
häufig spät erkannt wird, können beim klinischen Verdacht eines Pankreaskarzinoms
Veränderungen der Glukosetoleranz zusätzliche Hinweise liefern. Bei normalgewichtigen
Patienten, neu aufgetretenem Diabetes und Tumorverdacht sollten alle Anstrengungen
unternommen werden, ein Pankreaskarzinom auszuschließen (256).
4.3 Diabetes bei chronischer PankreatitisDie Inzidenz der chronischen Pankreatitis wird mit 3,5%- 4% pro 100 000 Einwohner
angegeben (257). Die häufigste Ursache ist Alkoholkonsum. Die Geschwindigkeit der
Progression der chronischen Pankreatitis ist bei alkoholischer Pankreatitis schneller, als bei
nicht alkoholischer Pankreatitis. Patienten mit Alkoholgenese entwickeln durchschnittlich
nach 7,8 Jahren Kalzifikationen, verglichen mit 15,0 Jahren bei nicht alkoholischer Genese.
Eine exokrine Insuffizienz wird durchschnittlich nach 8,1 Jahren bei Alkohol- und 15,2 Jahren
ohne Alkoholgenese beobachtet. Die Inzidenz eines Diabetes liegt bei 39% mit Alkohol und
33% ohne Alkohol und tritt in der ersten Gruppe nach 7,8 Jahren und in der zweiten nach
12,2 Jahren auf. Die Inzidenz einer Operation aufgrund von Schmerzen ist in beiden
Gruppen mit 32% und 33% gleich. Bei Patienten mit Alkoholgenese liegt der
durchschnittliche Operationszeitpunkt 6,1 Jahre nach Diagnose der Pankreatitis und bei
nicht alkoholischer Genese bei 12,1 Jahren (149).
Die Progression diabetischer Spätschäden bei chronischer Pankreatitis ist nicht eindeutig
geklärt. Es wird angenommen, dass die vaskulären Komplikationen bei chronischer
Pankreatitis später auftreten (258). Das Risiko und die Charakteristik einer diabetischen
Retinopathie ist vergleichbar mit idiopathischem Diabetes (156).
Die Prävalenz eines Diabetes bei chronischer Pankreatitis schwankt zwischen 40% und 86%
(149; 166) und ist abhängig von den diagnostischen Kriterien der chronischen Pankreatitis,
der Definition des Beginns der chronischen Pankreatitis, den diagnostischen Kriterien der
Glukosetoleranz, der Dauer der Nachsorge und der untersuchenden Institution (medizinisch,
chirurgisch oder gemischt). Der Anteil diabetischer Patienten ist bei vorhandenen
Kalzifikationen am höchsten (166).
Zu Beginn der chronischen Pankreatitis findet sich bei 10% ein Diabetes mellitus und 2% der
Patienten sind insulinpflichtig. Das kumulative Risiko einen Diabetes zu entwickeln steigt
nach 10 Jahren auf 50% ± 3% und nach 25 Jahren auf 83% ± 4%. Die kumulativen Raten
einer erforderlichen Insulintherapie steigen auf 26% ± 3% und 53% ± 6% nach 10 und 25
Jahren. Der Diabetes nach chronischer Pankreatitis stellt den größten Anteil des sekundären
Diabetes dar. Der Anteil an allen Diabetes Erkrankungen beträgt aber lediglich 0,5% (166).
90
4. Diskussion
In unserer Gruppe liegt der Anteil der Patienten mit Alkohol als Ursache der Pankreatitis bei
68%. Bei 22% ist die Ursache nicht alkoholisch, davon war lediglich bei 2% eine biliäre
Genese bekannt und bei 10% der Patienten lag keine Angabe zur Genese vor. Bei 25% der
Patienten findet sich eine diabetische Glukosetoleranz und bei 21% eine eingeschränkte
Glukosetoleranz. Der Verteilung Alkohol/ kein Alkohol an der Genese der Pankreatitis ist in
allen Gruppen der Glukosetoleranz gleich und unterscheidet sich nicht signifikant. Der Anteil
an Diabetikern in unserer Untersuchung ist unterrepräsentiert, da Patienten mit
insulinpflichtigem Diabetes nicht mittels oraler Glukosetoleranz untersucht wurden.
4.3.1 Exokrine Pankreasfunktion
Die endokrine Funktion verschlechtert sich progressiv in direktem Verhältnis zur
Verschlechterung der exokrinen Funktion (259). Untersucht man die exokrine Funktion
mittels Pankreozymin/ Sekretin Test so findet sich bei 97% der Patienten mit chronischer
Pankreatitis eine Störung der exokrinen Funktion(259).
In der vorliegenden Untersuchung wurde die exokrine Insuffizienz nur anamnestisch erfasst.
Nur 10% der Patienten gaben Symptome einer exokrinen Insuffizienz an. Der Anteil war für
alle Glukosetoleranzgruppen gleich. Die Lipase war höher in der Gruppe mit normaler
Glukosetoleranz ohne sich jedoch statistisch zu unterscheiden.
4.3.2 Morphologische Veränderungen und deren Auswirkungen auf dieendokrine Funktion
Die chronische Pankreatitis ist ein pathomorhpologisch heterogenes Krankheitsbild. Es
lassen sich zwei unterschiedliche ätiologische Formen unterscheiden. Die seltenere
chronisch obstruktive Pankreatitis entsteht auf dem Boden einer Einengung des Ductus
pancreaticus (260). Distal der Gangobstruktion entwickelt sich eine periduktale Fibrose mit
minimaler Entzündungsreaktion und Dilatation der nachgeschalteten Gänge. Häufiger findet
sich jedoch eine chronisch kalzifizierende Pankreatitis mit intraduktalen Mikroverkalkungen
und periduktalen entzündlichen Zellinfiltraten. Mit Fortschreiten der Entzündung kommt es zu
einer Aufhebung des lobulären Aufbaus und zu einer progredienten Fibrosierung.
Im Endstadium der chronischen Pankreatitis ist das Parenchym bei beiden Formen
weitgehend durch Fibrose ersetzt und erstreckt sich auf Gefäße, Nerven und Inselzellen
(261; 262).
Im Gegensatz zur Parenchymdestruktion ist die Obstruktion des Pankreasganges von
untergeordneter Bedeutung für das Auftreten eines Diabetes. Eine endoskopische
91
4. Diskussion
Gangdrainage und extrakkorporale Schockwellen- Lithotrypsie korreliert nicht mit einer
Verbesserung der endokrinen Funktion (263). Der einzige signifikante Risikofaktor für einen
Diabetes mellitus und die Notwendigkeit einer Insulinbehandlung stellen Kalzifikationen dar.
Nach deren Auftreten steigt das Risiko eines Diabetes um das dreifache (166). Je früher die
Kalzifikationen im Verlauf der chronischen Pankreatitis auftreten, desto größer ist das
Risiko, einen Diabetes zu entwickeln (162).
Die entzündlichen Veränderungen des Pankreas können diffus oder fokal auftreten. Nach
Pankreasresektion wegen fokaler Läsionen findet sich seltener ein Diabetes, als bei diffuser
Pankreatitis (264). Eine typische Spätveränderung der chronischen Pankreatitis ist die
entzündliche Pankreaskopfvergrößerung, die bei etwa 20% der Patienten auftritt und zur
Kompression des Ductus choledochus, des Duodenums oder der Milzvene führt (265).
Pathogenetisch dominieren zwei Modelle die Entstehung der chronischen Pankreatitis.
Sarles et al. postulieren eine Pankreatolithiasis auf dem Boden einer azinären
Hypersekretion, die zu einer Obstruktion des Pankreasganges führt (266). Die zweite
Theorie stammt von Klöppel und Maillet und basiert auf der Beobachtung der hohen
Prävalenz frischer Nekrosen bei chronischer Pankreatitis. Hieraus leitet sich die Nekrose-
Fibrose- Sequenz- Theorie ab, die davon ausgeht, dass periazinäre und periduktale
Nekrosen die Entzündungsreaktion triggern und zur Gangobstruktion führen (267).
Pathologisch erhöhte TGF-β Expression (268) und aktivierte T- Zellen (269) unterstützen die
Entzündungstheorie und deuten daraufhin, dass Cytokine den Entzündungsprozess und die
Fibrosierung unterhalten (270).
4.3.3 Glukosetoleranz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis
4.3.3.1 Insulin- und C- Peptid- Sekretion
Die chronische Pankreatitis führt zu einer progredienten Fibrosierung des Pankreas. Die B-
Zellfunktion korreliert mit der exokrinen Funktion. Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis
und Diabetes mellitus findet sich nur noch 10% der normalen exokrinen Funktion (271). Mit
zunehmender Dauer des Diabetes verschlechtert sich die B- Zellfunktion. Patienten mit
chronischer Pankreatitis und insulinpflichtigem Diabetes zeigen eine vergleichbare endokrine
Funktion, wie Patienten mit Typ- 1 Diabetes (272). Die Verschlechterung der endokrinen
Funktion geht mit einer signifikanten Verringerung der B- Zellen einher (273). Patienten mit
kalzifizierender Pankreatitis sind gegenüber Normalpersonen und Patienten mit nicht-
kalzifizierender Pankreatitis durch eine signifikant erniedrigte C- Peptid Ausscheidung im
92
4. Diskussion
Urin charakterisiert (274). Neben einer eingeschränkten Insulinsekretion scheint aber auch
eine Insulinresistenz für die Verschlechterung der Glukosetoleranz verantwortlich zu sein.
Vergleicht man in der vorliegenden Arbeit Patienten mit normaler und eingeschränkter
Glukosetoleranz, so findet sich bei vergleichbarer Gesamtinsulinmenge eine deutliche
Verzögerung der Insulinsekretion. Die verzögerte Insulinsekretion ähnelt der
eingeschränkten Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ- 2 Diabetes und führt zur
Verschlechterung der Glukosetoleranz. Die Insulinsekretion bei Patienten mit chronischer
Pankreatitis und normaler Glukosetoleranz ist nahezu identisch zu Normalpersonen. Der
Übergang zur diabetischen Glukosetoleranz ist durch eine signifikante Erniedrigung der
Insulinsekretion charakterisiert. Durch den progredienten Verlust der B- Zellen erschöpft sich
das Pankreas und der Diabetes manifestiert sich. Nach intravenöser Glukosestimulation
zeigen sich ähnliche Kurvenverläufe, ohne dass jedoch ein signifikanter Unterschied besteht.
Da sich aber nach intravenöser Glukagonstimulation ebenfalls signifikant erniedrigte
Insulinspiegel bei Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz finden, ist der Anteil der
enteralen Stimulation (Inkretinhormone) eher von untergeordneter Rolle.
Errechnet man mittels HOMA Analyse die Insulinresistenz, so finden sich vergleichbare
Werte zu Normalpersonen. Bei einer Vielzahl der Patienten ist von einer andauernden
Entzündungsreaktion durch die chronische Pankreatitis auszugehen. Obwohl dadurch eine
Insulinresistenz begünstigt wird, scheint dies für die Entstehung der eingeschränkten oder
diabetischen Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis von untergeordneter Bedeutung
zu sein. Dies unterstreicht auch die Tatsache, dass anders als beim Pankreaskarzinom,
nach Entfernung des entzündlichen Tumors keine Verbesserung der Glukosetoleranz
resultiert. Demgegenüber ist die B- Zellfunktion in der HOMA Analyse signifikant reduziert.
Somit ist die diabetische Glukosetoleranz überwiegend auf die reduzierte Insulinsekretion
zurückzuführen und durch eine progrediente Zerstörung der Inselzellen bedingt. Der
sekundäre Diabetes bei chronischer Pankreatitis zeigt stadienabhängig Merkmale des Typ-2
und Typ- 1 Diabetes.
4.3.3.2 Glukagon
Morphologisch findet sich bei chronischer Pankreatitis eine Zunahme der
glukagonproduzierenden A- Zellen mit zunehmender Fibrose (160). Trotzdem ist der
pankreatische Diabetes durch einen Glukagonmangel charakterisiert (161; 274). Dies ist von
klinischer Bedeutung, da besonders Patienten mit pankreatischem Diabetes und
Insulintherapie durch Hypoglykämien gefährdet sind. Dies gilt in besonderem Maße bei
fortgesetztem Alkoholkonsum. Aufgrund des Glukagondefizites ist die Glukoneogenese
vermindert. Durch die gleichzeitig bestehende autonome Neuropathie ist die Adrenalin-
93
4. Diskussion
Antwort auf insulininduzierte Hypoglykämie vermindert. Patienten mit chronischer
Pankreatitis weisen zudem eine prolongierte Hypoglykämie gegenüber Normalpersonen auf.
In der vorliegenden Arbeit finden sich ebenfalls signifikant erniedrigte Glukagonspiegel bei
Patienten mit chronischer Pankreatitis gegenüber Patienten mit Pankreaskarzinom.
Untersucht man jedoch die Glukagonsekretion in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz, so
finden sich signifikant niedrigere Glukagonwerte bei Patienten mit normaler Glukosetoleranz.
Während in der Gruppe der normalen Glukosetoleranz die Suppression der
Glukagonstimulation nach oraler Glukose intakt ist, kommt es in der Gruppe der
diabetischen Glukosetoleranz zu einem Anstieg der Glukagonstimulation. Die höheren
Glukagonspiegel bei gestörter Glukosetoleranz könnten durch eine verstärkte Inflammation
in dieser Gruppe erklärt werden (34). Da die Glukagonspiegel jedoch insgesamt erniedrigt
sind, scheint ein nachteiliger Effekt auf die Glukosetoleranz ausgeschlossen.
4.3.3.3 GIP
Die vorliegenden Daten zu GIP bei chronischer Pankreatitis sind kontrovers. Domschke et
al. finden einen identischen GIP- Gehalt der Mukosa bei Patienten mit chronischer
Pankreatitis. Die stimulierte GIP- Sekretion ist zwar bei Normalpersonen höher, der
Unterschied ist aber nicht signifikant. Die GIP Sekretion unterscheidet sich auch nicht bei
unterschiedlicher Ausprägung der endokrinen und exokrinen Insuffizienz (275).
Demgegenüber beschreiben Creutzfeldt et al. bei chronischer Pankreatitis signifikant höhere
GIP Konzentrationen als bei Normalpersonen. Als Vergleichsgruppe untersuchte Patienten
mit Zoeliakie zeigen dagegen erniedrigte GIP- Werte, was mit einer villösen Atrophie und
einer reduzierten intestinalen Absorption als Stimulus erklärt wird (276). In einer neueren
Arbeit ist die mahlzeitstimulierte GIP- Antwort bei chronischer Pankreatitis gegenüber
Normalpersonen signifikant erniedrigt. Die erniedrigte GIP- Sekretion ist bei Patienten mit
normaler oder diabetischer Glukosetoleranz gleichermaßen ausgeprägt (277).
Auch in der vorliegenden Arbeit finden sich signifikant geringere stimulierte GIP- Spiegel
gegenüber Normalpersonen, aber auch gegenüber Patienten mit Pankreaskarzinom. In
Abhängigkeit der Glukosetoleranz sind die GIP- Spiegel vergleichbar. Möglicherweise ist die
bei chronischer Pankreatitis beobachtete Malabsorption für die erniedrigten GIP- Spiegel
verantwortlich. Unabhängig vom Schweregrad sind Patienten mit chronischer Pankreatitis
durch reduzierte GIP- Konzentrationen charakterisiert.
4.3.3.4 GLP- 1
Bislang wurde lediglich eine Arbeit zur GLP- 1 Antwort auf orale Glukosestimulation bei
chronischer Pankreatitis publiziert. Bei 17 Patienten fand sich ein signifikant höherer GLP- 1
Anstieg in der Gruppe der Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz gegenüber
94
4. Diskussion
eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz. Die Autoren schließen daraus, dass die
Entwicklung eines pankreatischen Diabetes zu einer GLP- 1 Erhöhung führt(221).
Demgegenüber fand sich in unserer Arbeit bei 49 Patienten ein identischer GLP-1 Anstieg
bei Patienten mit normaler, eingeschränkter und pathologischer Glukosetoleranz. Der
stimulierte GLP-1 Anstieg ist also unabhängig von der endokrinen Funktion. Im Vergleich zu
Normalpersonen und Patienten mit Pankreaskarzinom sind die stimulierten GLP- 1 Werte
sogar signifikant erniedrigt.
Exogenes GLP- 1 erhöht die Insulinkonzentration und senkt gleichzeitig die
Glukagonkonzentration. Dieser Effekt ist auch bei Patienten mit sekundärem Diabetes bei
chronischer Pankreatitis erhalten. Voraussetzung ist jedoch eine noch vorhandene Insulin-
und Glukagonsekretionskapazität (278).
Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz sind durch eine reduzierte Insulin- und
Glukagonsekretion charakterisiert. Die GLP- 1 Sekretion bei chronischer Pankreatitis ist
insgesamt vermindert und es kommt zu keinem kompensatorischen GLP- 1 Anstieg im
Verlauf der Entwicklung eines Diabetes. Die Ursache der verringerten GLP- 1 Sekretion ist
unklar.
4.3.4 Einfluss der Operation auf die endokrine Funktion
Der Verlust von funktionellem Pankreasgewebe bei Patienten mit chronischer Pankreatitis
kann durch ein Fortschreiten der Erkrankung oder durch chirurgische Resektion herrühren.
Der Einfluss der chirurgischen Therapie auf die Entwicklung eines Diabetes wird kontrovers
diskutiert. Einerseits besteht bei den resezierenden Verfahren eine erhöhte perioperative
Morbidität im Vergleich zu den rein drainierenden Verfahren. Die Morbidität wird unter
anderem auf eine akute Verschlechterung der exokrinen und endokrinen Funktion
zurückgeführt. Andererseits besteht nur durch die Resektion die Möglichkeit, den
fortschreitenden Entzündungsprozeß innerhalb des Pankreas in der Mehrzahl der Patienten
zu unterbrechen. Ammann et al. berichten über eine spontane Verbesserung der
Schmerzsymptomatik unter konservativer Therapie im Median nach 4,5 Jahren. Gleichzeitig
verschlechtert sich aber die endokrine Funktion erheblich. Aufgrund dieser Daten sehen die
Autoren die Indikation zur Operation eher kritisch (162).
Neuere Arbeiten finden jedoch keine spontane Verbesserung der Schmerzsymptomatik
(279; 280). Aufgrund dieser Befunde sollten Patienten mit starken Schmerzen einer
chirurgischen Therapie zugeführt werden.
95
4. Diskussion
4.3.4.1 Drainageoperationen
Auch die Diskussion, ob eine Drainageoperation durch Ableitung des obstruierten
Pankreasganges zu einer Erhaltung oder Verbesserung der endokrinen Funktion führt, ist
kontrovers (152; 281; 282). Erstmalig wurde eine Verzögerung der Pankreasdysfunktion
durch Ableitung von Nealon 1988 beschrieben (283). Bei 143 Patienten und einer
durchschnittlichen Beobachtungszeit von 47,3 Monaten verschlechtert sich die
Pankreasfunktion bei 13% der Patienten mit Gangdrainage und 78% der konservativ
behandelten Gruppe. Die Arbeit vergleicht allerdings Patienten mit dilatiertem Pankreasgang
die operiert wurden, mit dem natürlichen Verlauf der Patienten ohne Gangerweiterung.
Möglicherweise sind die Patientengruppen nicht vergleichbar. Malka et al. zeigen, dass die
Erweiterung des Pankreasganges für die Entwicklung eines Diabetes von untergeordneter
Bedeutung ist (166). Andere Arbeiten zeigen keinen Vorteil der Drainageoperation im
Langzeitverlauf (264; 282). Auch nach interventioneller Endoskopie und extrakorporaler
Schockwellenlithothypsie findet sich keine Verbesserung der endokrinen Funktion (263).
4.3.4.2 Distale Pankreasresektion
Die distale Pankreasresektion ist das einzige chirurgische Verfahren, das mit einem
signifikant erhöhten Risiko eines postoperativen Diabetes verbunden ist (166; 281; 284).
Nach 40%- 80%- iger distaler Pankreasresektion steigt die Prävalenz eines Diabetes nach
3,6- 7 Jahren von 0%- 10% auf 19%- 48%. Bei 80%- 95%- iger Resektion steigt die
Prävalenz auf 58%- 100%.
Auch bei normalem Pankreas mit höherer endokriner Kapazität als bei chronischer
Pankreatitis, führt die Hemipankreatektomie im Rahmen einer Lebendspende zur
Pankreastransplantation zu einer signifikanten Reduktion der Insulinsekretion (285). Bei
25% der Spender entwickelt sich postoperativ ein Diabetes (167).
Die schlechte endokrine Funktion nach Pankreaslinksresektion erklärt sich durch die
heterogene Verteilung der Inselzellen im Pankreas und die überwiegende Lokalisation im
Schwanzbereich (286).
4.3.4.3 Totale Pankreatektomie
In der Vergangenheit berichteten mehrere Gruppen über Ihre Ergebnisse nach totaler
Pankreatektomie (163; 287). Definitionsgemäß hatten alle Patienten eine vollständige
exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz. 10 % der Todesfälle in der
Langzeitbeobachtung waren direkt auf Probleme der Insulintherapie, mit Hypoglykämie
aufgrund fehlender Glukagongegenregulation, zurückzuführen. Die erhebliche
Einschränkung der Lebensqualität durch die Diabetestherapie, insbesondere bei
96
4. Diskussion
fortbestehendem Alkoholkonsum ist unbestritten. Überraschenderweise war lediglich ein
Drittel der Patienten postoperativ schmerzfrei (288).
4.3.5 Bedeutung der enteroinsulinären Achse für den Glukosemetabolismus
Orale Glukoseaufnahme führt zu einer höheren Insulinsekretion, als nach intravenöser
Glukosestimulation (289). Diese Differenz wird auf den Inkretineffekt zurückgeführt (290).
Die höhere glukoseinduzierte Insulinstimulation beruht auf dem insulinotropen Effekt
gastrointestinaler Hormone (GIP und GLP- 1). Gleichzeitig besteht eine neurale
Komponente der Insulinstimulation. Dies wird aus der starken Innervation des endokrinen
Pankreas (291; 292) und der Existenz glukosesensitiver Nervenendigungen im oberen
Gastrointestinaltrakt (293) abgeleitet. Außerdem wurden gastropankreatische und
duodenopankreatische Nervenfasern identifiziert (294). Das Zusammenspiel der neuralen
und humoralen Regulation wird als entero- insulinäre Achse bezeichnet (295). Ziel der
entero- endokrinen Verbindung ist es, rasch nach Nahrungsaufnahme die Insulinsekretion
zu stimulieren und so eine Glukose Homöostase ohne hyperglykämische Episoden zu
gewährleisten. Die relative Bedeutung der autonomen Innervation und der endokrinen
Sekretion sind nicht bekannt.
Nauck et al. zeigen nach humaner Pankreastransplantation und vollständiger extrinsischer
Denervation einen erhaltenen Inkretineffekt. Die Schlussfolgerung daraus ist, dass das
autonome Nervensystem nicht an der Stimulation der Insulinsekretion über die entero-
insulinäre Achse partizipiert. Zumindest wird der Effekt der fehlenden Innervation vollständig
kompensiert (296). Auch nach trunkulärer Vagotomie finden sich keine signifikanten
Unterschiede der glukoseinduzierten Insulinsekretion (297).
Nach Ösophagusresektion und Mageninterposition kommt es zu einer signifikanten
Beschleunigung der Magenentleerung. Daraus resultiert sowohl eine signifikante Erhöhung
der frühen, als auch der gesamten Insulinsekretion im Vergleich zu Normalpersonen.
Gleichzeitig waren die Spitzenblutzuckerwerte signifikant höher. Als Folge der
überschießenden Insulinsekretion kam es nach zwei Stunden zu hypoglykämischen
Episoden.
Ein ähnlicher Effekt mit überschießender Insulinsekretion und erhöhter Glukagonsekretion
zeigt sich nach Gastrektomie. Auch hier finden sich postoperativ signifikant höhere
Blutzuckerspitzenkonzentrationen und erniedrigte Blutzuckerwerte nach zwei Stunden (298).
Bittner et al. finden nach verschiedenen abdominalchirurgischen Eingriffen als Ausdruck des
operativen Traumas eine erhöhte Insulinsekretion bei verschlechterter Glukosetoleranz. Die
97
4. Diskussion
erhöhte Insulinsekretion wird auf eine postoperative Insulinresistenz zurückgeführt. Auch
hier ist die Insulinstimulation nach enteraler Stimulation deutlich stärker ausgeprägt. Die
Autoren schlussfolgern eine postoperative Überfunktion der entero- insulinären Achse (299).
Nach Proktokolektomie, Jejunum- oder Ileumresektion findet sich keine postoperative
Veränderung der Funktion der entero- insulinären Achse. Die postoperative Glukosetoleranz
unterscheidet sich nicht (300). Nauck et al. finden nach Kolektomie höhere Insulin und C-
Peptid- Antworten und GIP- Spiegel auf orale Glukosestimulation, als bei
dünndarmresezierten Patienten und Normalpersonen. Obwohl wichtige Quellen der GLP- 1
Produktion entfernt werden, sind die GLP- 1 Werte in allen Gruppen identisch (301).
Diese Beispiele zeigen, dass eine Alteration der entero- insulinären Achse einen wichtigen
ätiologischen Faktor postchirurgischer Veränderungen der gastrointestinalen Funktion
darstellt. Gleichzeitig besteht ein hohes Maß an Kompensationsmechanismen, so dass der
Ausfall einer Komponente nicht zur Verschlechterung der endokrinen Funktion führen muss.
Eher im Gegenteil kann nach Ösophagus- und Magenresektion eine nachteilige
Überfunktion beobachtet werden.
4.3.6 Einfluss unterschiedlicher Verfahren der Pankreaskopfresektion auf diepostoperative Glukosetoleranz
Die klassische Pankreaskopfresektion nach Whipple mit 2/3- Magenresektion,
Pankreaskopfresektion, Gallengangsresektion, Cholezystektomie und Duodenektomie führt
zu erheblichen Veränderungen der enteroinsulinären Achse.
Mit dem Ziel die postoperative Morbidität zu verringern und den Patienten eine höhere
postoperative Lebensqualität zu gewährleisten, wurden zahlreiche Modifikationen der
Operationsverfahren entwickelt. Der Vergleich der einzelnen Operationsverfahren
hinsichtlich ihres Einflusses auf die endokrine Funktion ist schwierig, da der präoperative
Status in Bezug auf die Diabetesprävalenz in den einzelnen Patientenkollektiven sehr
heterogen ist und nicht immer angegeben wird. Darüber hinaus sind die Methoden zur
Beurteilung des Glukosestoffwechsels in den verschiedenen Publikationen unterschiedlich.
Nur selten wurden Glukosestimulationstests zur Evaluation herangezogen. Schließlich ist
der Nachbeobachtungszeitraum bei den einzelnen Autoren sehr unterschiedlich. Die
Auswahl der zur Verfügung stehenden Operationsverfahren zur chirurgischen Therapie bei
chronischer Pankreatitis wird kontrovers diskutiert.
98
4. Diskussion
4.3.6.1 Auswahl des Operationsverfahrens
Seit 1998 wurden Patienten mit chronischer Pankreatitis im Rahmen einer randomisierten
Studie operiert. Hierzu wurden bislang 80 Patienten eingeschlossen. Es wurde die
pyloruserhaltende Operation gegen die duodenumerhaltenden Verfahren verglichen. Die
Auswahl der jeweiligen duodenumerhaltenden Operationsart erfolgte anhand des
vorliegenden Befundes. Bei langstreckiger Gangerweiterung und Fehlen einer signifikanten
Einengung von Choledochus oder Pfortader erfolgte die duodenumerhaltende Operation
nach Frey. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das gesamte Patientenkolektiv zu
analysieren.
4.3.6.2 Klassische Pankreatikoduodenektomie (Whipple)
Die postoperative Diabeteshäufigkeit bei insgesamt 31 Patienten nach kephaler
Duodenopankreatektomie und 2/3- Magenresektion (Whipple-Operation) steigt von
präoperativ 26% und 38% auf 40% und 61% an (163; 264). Der Anteil der insulinpflichtigen
Diabetiker ist ebenfalls erhöht. Erfolgt eine 80- 95%- ige Pankreatektomie steigt die Inzidenz
eines insulinpflichtigen Diabetes von 9,2 % auf 58 %.
Untersucht man den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit normaler Glukosetoleranz nach
Whipple- Operation, zeigt sich ein erhaltener Inkretineffekt mit identischem Insulinanstieg im
Vergleich zu gesunden Normalpersonen (302). Im Gegensatz hierzu fanden Creutzfeldt et
al. (276) bei Patienten nach Whipple- Operation im Vergleich zu Normalpersonen eine
signifikant eingeschränkte Insulinsekretion und einen vermehrten Glukoseanstieg.
Gleichzeitig war die GIP- Antwort auf Mahlzeitstimulation erhöht. Im Vergleich zu Patienten
mit chronischer Pankreatitis ohne Operation waren jedoch keine signifikanten Unterschiede
nachweisbar. Der erhöhte GIP- Anstieg wird mit einer vermehrten Stimulation durch eine
raschere Nahrungspassage erklärt.
In unserer Einrichtung stellt die klassische Whipple- Operation keine Standardoperation dar.
Es wurden lediglich fünf Patienten nach Whipple operiert, bei denen prä- und postoperativ
ein Glukosetoleranztest vorlag. Ein Patient hatte eine diabetische Glukosetoleranz, bei vier
Patienten fand sich eine normale Glukosetoleranz. Postoperativ veränderte sich die
Verteilung der Glukosetoleranz nicht. Der Glukose-, Insulin- und C- Peptidverlauf nach oraler
Glukosestimulation ist identisch zu Patienten, die mittels pyloruserhaltender
Pankreaskopfresektion operiert wurden. Nach Whipple- Operation wurden lediglich bei zwei
Patienten Glukagon, GIP und GLP- 1 bestimmt. Die Glukagon- und GIP- Spiegel reduzieren
sich postoperativ und unterscheiden sich nicht von pyloruserhaltend operierten Patienten.
Dagegen ist die GLP- 1 Sekretion erniedrigt. Aufgrund der kleinen Fallzahl ist die statistische
Aussagekraft eingeschränkt. Da sich diese Befunde von den Ergebnissen in der Arbeit von
Creutzfeldt unterscheiden, sollen sie jedoch dennoch diskutiert werden. Da mit dem
99
4. Diskussion
Duodenum die Hauptquelle der GIP- Produktion entfernt wird, ist eine postoperative GIP-
Erhöhung unwahrscheinlich. Auch Miyata et al. zeigen eine signifikant reduzierte stimulierte
GIP- Sekretion nach klassischem Whipple bei Pankreaskarzinompatienten. Im Gegensatz
hierzu ist die postoperative GIP- Sekretion nach Gastrektomie erhöht. Rehfeld zeigt, einen
erhaltenen Inkretineffekt und postuliert, dass andere Hormone als GIP für die
Aufrechterhaltung des Inkretineffektes verantwortlich sind. Durch die distale Magenresektion
kommt es zu einer rascheren Nahrungspassage in das Jejunum und dadurch zu einer
stärkeren GLP- 1 Stimulation. Bei den zwei untersuchten Patienten findet sich allerdings
keine postoperative GLP- 1 Erhöhung. Demgegenüber steigt die GLP- 1 Sekretion bei 29
untersuchten Patienten nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion signifikant an. Im
Gegensatz zu Literatur (302; 303) kommt es bei unserem Patientenkollektiv durch die
klassische Whipple- Operation nicht zu einer Verschlechterung der postoperativen
Glukosetoleranz.
4.3.6.3 Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire)
Zahlreiche Arbeiten beschäftigen sich mit der endokrinen Funktion nach pyloruserhaltender
partieller Duodenopankreatektomie. Aufgrund der oben erwähnten Einschränkungen ist ein
Vergleich der Auswirkung der Operation auf die endokrinen Funktion kaum möglich.
In der einzigen randomisierten Studie wird keine Aussage zur prä- und postoperativen
Verteilung der Glukosetoleranz getroffen. In dieser Studie ist die postoperative
Insulinsekretion signifikant geringer als in der Vergleichsgruppe nach duodenumerhaltender
Pankreaskopfresektion. Glukagon ist in beiden Gruppen postoperativ signifikant erniedrigt
(303).
Bei zehn Studien mit 417 Patienten und chronischer Pankreatitis und einer
Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren bis 6,5 Jahren steigt die Rate eines Diabetes nach
Duodenopankreatektomie von präoperativ 0% bis 16% auf 11% bis 68% im postoperativen
Langzeitverlauf (151; 264; 281; 284; 288; 304; 305).
Nur drei Arbeiten zeigen keinen negativen Effekt der Duodenopankreatektomie. Jalleh et al.
finden keine frühpostoperative Veränderung der Glukosetoleranz nach pyloruserhaltender
Pankreaskopfresektion(281). Malka et al. vergleichen das kumulative Risiko nach
Duodenopankreatektomie einen Diabetes zu entwickeln und finden keinen signifikanten
Unterschied zum natürlichen Verlauf der Pankreatitis bei konservativ behandelten Patienten
(166). Auch die Art der Pankreasanastomose (Pankreatikojejunostomie oder
Pankreatikogastrostomie hat keinen Einfluss auf die endokrine Funktion. Beide Gruppen
zeigen über sieben Jahre eine stabile endokrine Funktion mit 50-60% normaler
Glukosetoleranz (OGTT) (254).
10
0
4. Diskussion
In unserem eigenen Patientenkollektiv mit 43 Patienten nach pyloruserhaltender
Pankreaskopfresektion ist die frühpostoperative Glukosetoleranz sogar geringfügig
verbessert. Der Anteil an Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz sinkt von präoperativ
20% auf 14%. Im Langzeitverlauf über 2 Jahre nach Operation verschlechtert sich die
Glukosetoleranz. Der Anteil an Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz liegt bei 37%.
Der Anteil mit diabetischer Glukosetoleranz ist aber mit 21% unverändert zur präoperativen
Ausgangssitutation. Ähnlich wie von Büchler et al. beschrieben sinkt die postoperative
Insulin und C- Peptidsekretion signifikant (303). Nach intravenöser Stimulation finden sich
prä- und postoperativ identische Insulin- und C- Peptidspiegel. Dies deutet auf einen
reduzierten postoperativen Einfluss des Inkretineffektes hin. Als Folge der Duodenektomie
finden sich signifikant erniedrigte GIP- Spiegel. Dies entspricht den Ergebnissen von
Rehfeld, der nach klassischer Whipple- Operation ebenfalls signifikant erniedrigte GIP-
Spiegel beschreibt. Mit einem schönen Versuchsansatz, bei dem intravenös exakt die
Glukosewerte nach oraler Stimulation nachempfunden wurden, konnte er jedoch zeigen,
dass der Inkretineffekt auch nach Duodenektomie erhalten ist (302). In unserer
Untersuchung sind die postoperativen GLP- 1 Werte signifikant erhöht, ohne dass dies
jedoch zu einer kompensatorischen Erhöhung der Insulinsekretion führt. So ist die reduzierte
Insulinsekretion am ehesten mit einer reduzierten postoperativen Inselzellmasse zu erklären.
Im Gegensatz zu Büchler ist die Glukagonsekretion nach pyloruserhaltender Operation
signifikant erhöht (303). Obwohl Patienten mit chronischer Pankreatitis in der HOMA Analyse
eine mit Normalpersonen vergleichbare Insulinresistenz aufweisen, ist die postoperative
Glukosetoleranz bei reduzierter Insulinsekretion identisch. Zusammenfassend kann der
beschriebene nachteilige Effekt der Duodenopankreatektomie auf die endokrine Funktion
nicht bestätigt werden.
4.3.6.4 Duodenum- erhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)
Beim randomisierten Vergleich der duodenumerhaltenden versus der pyloruserhaltenden
Pankreaskopfresektion ist die Glukosekonzentration nach Stimulation bei Patienten nach
pyloruserhaltender Resektion signifikant erhöht und die Insulinsekretionskapazität erniedrigt.
Die bessere Glukosetoleranz wird mit einer geringeren Menge an resezierten
Pankreasgewebe (duodenumerhaltend: 30 -40% vs. pyloruserhaltend: 40 -60%) und einer
intakten enteroinsulinären Achse erklärt (303). Nach duodenumerhaltender
Pankreaskopfresektion zeigt sich postoperativ, gemessen am kG-Wert nach intravenöser
Glukosestimulation, bei 60% der Patienten eine verbesserte Glukosetoleranz. Dabei sind die
prä- und postoperativen Insulinspiegel nach Stimulation ohne signifikanten Unterschied. Als
Ursache der postoperativ verbesserten Glukosetoleranz wurde eine signifikante
Erniedrigung des Glukagonspiegels aufgrund der Entfernung des inflammatorischen
10
1
4. Diskussion
Prozesses im Pankreaskopf vermutet (165). In der vorliegenden Arbeit zeigt sich
demgegenüber ein postoperativer Anstieg der Glukagonwerte. Der Anstieg ist besonders
nach pyloruserhaltender Operation ausgeprägt. Das bedeutet, die postoperative
Glukosetoleranz wird nicht durch eine Reduktion der Glukagonspiegel begünstigt. Im
Gegenteil weist die pyloruserhaltende Operation die höchsten Glukagonspiegel auf.
Izbicki et al. finden in einer prospektiv randomisierten Studie beim Vergleich beider
duodenumerhaltender Pankreaskopfesektionen (Beger/ Frey) eine reduzierte postoperative
Insulinsekretion bei unveränderter Verteilung der Glukosetoleranz ohne Unterschied
zwischen beiden Gruppen (292). Auch Eddes et al. finden reduzierte stimulierte C-
Peptidwerte postoperativ, ohne negativen Effekt auf die Glukosetoleranz (306). Beim
Vergleich zwischen duodenumerhaltender Operation und klassischer Whipple- Operation
sind die postoperativen stimulierten C- Peptidwerte identisch (307). Beger beschreibt an
seinem Patientengut an 128 Patienten ebenfalls eine unveränderte postoperative Verteilung
der Glukosetoleranz. Auch im Langzeitverlauf kommt es nur zu einer geringfügigen
Verschlechterung der Glukosetoleranz.
Bei unseren 13 Patienten nach duodenumerhaltender Operation nach Beger sind die
postoperativen Insulinspiegel signifikant erniedrigt. Die C- Peptidspiegel unterscheiden sich
allerdings nicht signifikant. Die GIP- Werte sind postoperativ zwar erniedrigt, aber ohne
statistische Signifikanz. Dies spiegelt den Erhalt des Duodenums als Hauptquelle von GIP
wieder. Im Gegensatz zur pyloruserhaltenden Operation, sind die postoperativen GLP- 1
Werte nahezu identisch. Die Verteilung der Glukosetoleranz verschlechtert sich geringfügig
zuungunsten einer eingeschränkten und diabetischen Stoffwechsellage. Im Vergleich zu der
pyloruserhaltenden Operation sind die Insulinspiegel nach intravenöser Stimulation
geringfügig erniedrigt. Dieser Effekt ist allerdings nicht signifikant. Der postulierte positive
Effekt des Erhalts der Duodenalpassage und damit der Integrität der entero- insulinären
Achse auf die endokrine Funktion lässt sich nicht nachvollziehen. Gleichwohl sind die
endokrinen Ergebnisse vergleichbar mit den anderen untersuchten Operationsverfahren.
4.3.6.5 Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)
Nach lokaler Pankreaskopfresektion und longitudinaler Pankreatikojejunostomie, bei der
lediglich 7 -10 % Pankreasgewebe entfernt werden, erhöht sich die postoperative
Diabetesinzidenz von 31 auf 38 % (171).
10
2
4. Diskussion
Izbicki et al. zeigen in einer randomisierten Studie vergleichbare endokrine Ergebnisse
zwischen Patienten, die nach Beger beziehungsweise nach Frey operiert wurden (185; 292).
Auch in unserer Untersuchung findet sich eine ähnliche endokrine Funktion bei nach Beger
und Frey operierten Patienten. Allerdings ist die postoperative Verringerung der
Insulinsekretion bei nach Frey operierten Patienten nicht signifikant. GIP und GLP- 1 Werte
unterscheiden sich prä- und postoperativ nicht. Nach intravenöser Stimulation sind die prä-
und postoperativen Insulin- und C- Peptidverläufe identisch. Die postoperative Verteilung der
Glukosetoleranz ist nahezu gleich, ohne signifikanten Unterschied. Ein Vorteil bezüglich der
endokrinen Funktion gegenüber der Beger- Operation oder der pyloruserhaltenden
Operation lässt sich nicht feststellen.
4.3.6.6 Vergleich der Operationsverfahren im Langzeitverlauf
Vergleicht man die Verteilung der Glukosetoleranz im Langzeitverlauf, so lässt sich bei allen
drei Operationsarten eine geringfügige Verschlechterung der Glukosetoleranz feststellen.
Die Unterschiede zwischen den Operationsverfahren sind aber nicht signifikant. Die
integrierten Glukoseverläufe nach oraler Glukosestimulation erhöhen sich nur minimal. Auch
die integrierte Insulinsekretion verschlechtert sich nicht im beobachteten Zeitraum. Auch
nach über zwei Jahren finden sich keine Unterschiede bezüglich der Operation. Bislang
wurden 32 Patienten in einem Zeitraum größer als zwei Jahre mittels oraler Glukosetoleranz
nachuntersucht. Aufgrund der noch kleinen Fallzahl sind die statistischen Aussagen zum
Langzeitverlauf eingeschränkt
4.4 Vergleich der Glukosetoleranz zwischen chronischerPankreatitis, Pankreaskarzinom und Normalpersonen
Patienten mit Pankreaskarzinom sind im Vergleich zu Patienten mit chronischer Pankreatitis
durch einen signifikant höheren Anteil an gestörter Glukosetoleranz nach oraler
Glukosestimulation (WHO- Kriterien) charakterisiert. Beurteilt man die Glukosetoleranz allein
anhand des Nüchternblutzuckers, finden sich jedoch keine signifikanten Unterschiede.
Als Ausdruck der schlechteren Glukosetoleranz der Patienten mit Pankreaskarzinom und
chronischer Pankreatitis finden sich verzögerte und erniedrigte Insulin- und C-
Peptidkonzentrationen. Die Insulinsekretion nach oraler Glukosestimulation ist im Vergleich
zu Normalpersonen bei beiden Patientengruppen erniedrigt.
10
3
4. Diskussion
Die glukagonstimulierte Insulinsekretion wiederspiegelt bei chronsicher Pankreatitis die
Ergebnisse der oralen Glukosestimulation. Die Glukagonstimulation ist bei dieser
Patientengruppe zur Beurteilung der Glukosetoleranz. Besteht jedoch der Verdacht eines
Pankreaskarzinom, kann mittels Glukagonstimulation nicht zwischen Patienten mit
eingeschränkter oder normaler Glukosetoleranz unterschieden werden.
Im Vergleich zu Patienten mit Pankreaskarzinom, sind Patienten mit chronischer Pankreatitis
durch erniedrigte Glukagon, GIP und GLP-1- Spiegel charakterisiert. Beide
Patientengruppen zeigen
Postoperativ kommt es bei Patienten Pankreaskarzinom zu einer signifikanten Verbesserung
der oralen Glukosetoleranz. Demgegenüber ist die Glukosetoleranz bei Patienten mit
chronischer Pankreatitis unverändert. Nach intravenöser Glukosestimualtion sind bei beiden
Patientengruppen vergleichbare prä- und postoperative Glukose- und Insulinspiegel
nachzuweisen. Dies könnte im Falle der Patienten mit Pankreaskarzinom auf eine
verbesserte orale Glukosetoleranz durch eine verzögerte postoperative Glukoseresorption
bei verzögerter Magenentleerung hindeuten. Da beiden verglichenen Patientengruppen
jedoch identisch operiert sind, scheint die Magenentleerung für die postoperative
Verbesserung der Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom eher von untergeordneter Rolle
zu sein. Neuere Arbeiten zeigen über dies eine normale Magenentleerung nach
pyloruserhaltender Pankreskopfresektion (224; 308).
10
4
5. Zusammenfassung
5 ZusammenfassungHintergrundDas Pankreaskarzinom und die chronische Pankreatitis können zu einer Verschlechterung
der endokrinen Pankreasfunktion führen. Während bei der chronischen Pankreatitis vor
Allem die Verringerung und Erschöpfung des endokrinen Organs die Ursache zu sein
scheint ist der Mechanismus beim Pankreaskarzinom weitgehend ungeklärt. Erhöhte
Blutzuckerspiegel stellen den stärksten Stimulus für die Insulinsekretion dar. Neben der
enteralen Stimulation können die B- Zellen auch durch gastrointestinale Peptidhormone und
parasympathische Innervation stimuliert werden. Die bedeutendsten Peptidhormone sind
„Gastric Inhibitory Polyeptid“ (GIP) und „Glucagon- like Peptide 1“ (GLP-1). Die Wirkung des
sezernierten Insulins wird durch das Ansprechen der Zielzellen bestimmt und kann durch
eine Insulinresistenz reduziert sein. Darüber hinaus ist die Geschwindigkeit der
Nahrungspassage und die damit verbundene Glukoseresorption und Stimulation der
gastrointestinalen Peptidhormone von entscheidender Bedeutung.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es: (a) die Wertigkeit verschiedener
Untersuchungsverfahren (Nüchternblutzucker, orale Glukosestimulation, intravenöse
Glukosestimulation, intravenöse Glukagonstimulation) zur Beurteilung der Glukosetoleranz
bei Patienten mit Pankreaskarzinom und chronischer Pankreatitis zu überprüfen; (b) die
präoperative endokrine Pankreasfunktion durch Laborparameter (Insulin, C- Peptid,
Glukagon) unter spezieller Berücksichtigung der gastrointestinalen Peptidhormone (GIP,
GLP- 1) zu charakterisieren und (c) den Einfluss unterschiedlicher OP- Verfahren auf die
endokrine Funktion und den Glukosestoffwechsel zu untersuchen.
Patienten und MethodenDie Charakterisierung der endokrinen Pankreasfunktion erfolgte durch orale
Glukosetoleranztest, intravenöse Glukosestimulation (0,33g/ kg Körpergewicht) und
intravenöse Glukagonstimulation (1mg). Es wurden folgende Parameter bestimmt:
Blutzucker (Glukoseoxidase), Insulin (Mikropartikel Enzym Immunoassay), C- Peptid
(Enzymimmunoassay), GIP, GLP- 1 und Glukagon (Radioimmunoassay). Die Einteilung der
Glukosetoleranz erfolgte (a) anhand der Nüchterblutzuckerkonzentrationen entsprechend
der Empfehlungen der „American Diabetes Association“ (normal: < 6,1 mmol/l;
eingeschränkt 6,1- 7,0 mmol/l; diabetisch: > 7 mmol/l) und (b) nach oraler
Glukosestimulation (75g) anhand der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (normal
(NGT): < 7,8 mmol/l; eingeschränkt (EGT): < 11,1 mmol/l; diabetisch (DGT): > 11,1 mmol/l).
10
5
5. Zusammenfassung
Zur präoperativen Charakterisierung wurden 42 Patienten mit einem Adenokarzinom des
Pankreas untersucht. Bei 19 Patienten mit Pankreaskarzinom und pyloruserhaltender
Pankreaskopfresektion erfolgte ein prä- und postoperativer oraler Glukosetoleranztest, bei
12 Patienten eine intravenöse Glukosestimulation und 18 Patienten eine intravenöse
Glukagonstimulation.
Die präoperative endokrine Funktion bei chronischer Pankreatitis wurde bei 119 Patienten
charakterisiert. Prä- und postoperative Untersuchungen lagen bei 43 Patienten mit
pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion, 13 Patienten mit duodenumerhaltender
Pankreaskopfresektion nach Beger und 15 Patienten mit duodenumerhaltender
Pankreaskopfresektion nach Frey vor.
Ergebnisse:Die präoperative Nüchternblutzuckerbestimmung zeigt bei einer signifikant geringeren
Anzahl von Patienten eine Störung der Glukosetoleranz, als nach oraler Glukosestimulation:
Pankreaskarzinom: 36% vs 71% gestörte Glukosetoleranz (p= 0,004); chronische
Pankreatitis: 25% vs 46% (p= 0,003). Auch nach intravenöser Glukose- und
Glukagonstimulation sind Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz durch höhere
Blutzuckerwerte gekennzeichnet (p< 0,0001). Eine Unterscheidung zwischen gestörter und
normaler Glukosetoleranz ist jedoch nicht möglich.
Die eingeschränkte Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom ist durch eine
verzögerte Insulinsekretion bei vergleichbarer Gesamtinsulinmenge (NGT: 7900 ± 1050 vs
EGT: 7700 ± 1100 mU.l-1.min; p= 0,23) charakterisiert. Bei diabetischer Stoffwechsellage ist
die Insulinsekretion signifikant erniedrigt (p= 0,02). Die C- Peptidsekretion ist ebenfalls
geringfügig erniedrigt. Die Unterschiede sind jedoch nicht signifikant (p= 0,23). Auch die
Gesamt- Glukagonsekretion (NGT: 1620 ± 400 pmol.l.-1.min; EGT: 1730 ± 470; DGT: 2600 ±
700; p= 0,41), GIP Sekretion (NGT: 4400 ± 1240 pmol.l.-1.min; EGT: 5500 ± 1000; DGT:
7040 ± 1200; p= 0,35) und GLP- 1 Sekretion (NGT: 6500 ± 1500; EGT: 5300 ± 760; DGT:
6400 ± 1200 pmol.l.-1.min, p= 0,70) sind bei allen Gruppen der Glukosetoleranz vergleichbar.
Auffallend ist lediglich die gegenüber Normalpersonen verringerte GIP Sekretion.
Nach Tumorresektion durch eine standardisierte pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion
verbessert sich die postoperative Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom
signifikant (präoperativ: DGT: 48%; EGT: 26%; NGT: 26%; postoperativ: DGT: 10%; EGT:
42%; NGT 42%; p= 0,04). Die Verbesserung der Glukosetoleranz kommt trotz einer
signifikanten Verringerung der Insulin- (p= 0,001) und C-Peptid- (p= 0,001) Sekretion
zustande. Durch die Entfernung des Duodenums und der damit verbundenen Reduktion
eines Hauptteils der GIP- bildenden K- Zellen, verringert sich die postoperative GIP
10
6
5. Zusammenfassung
Stimulation erwartungsgemäß signifikant (p= 0,02). Die postoperative GLP-1 Sekretion ist
demgegenüber signifikant erhöht.
Nach intravenöser Glukosestimulation ist der prä- und postoperative Blutzuckerverlauf
identisch (p= 0,67) und die Insulinsekretion nicht signifikant erniedrigt (p= 0,40).
Auch bei chronischer Pankreatitis ist die Einschränkung der Glukosetoleranz durch eine
Verzögerung der Insulinsekretion (Gesamtinsulinmenge: normale Glukosetoleranz: 6814
473 eingeschränkte Glukosetoleranz 7065 713 mU.l-1.min; diabetische Glukosetoleranz
norma vs diabetisch und eingeschränkt vs. diabetisch: p < 0,01) charaktierisiert. Es findet
sich bei diabetischer Stoffwechsellage eine signifikant geringere Insulinausschüttung (101
22 mU.l-1.min; p = 0,0001). Beim Pankreaskarzinom ist diese Verzögerung mit signifikant
höheren Insulinwerten nach 120 und 180 Minuten allerdings deutlicher ausgeprägt (p <
0,001). Der C- Peptidverlauf widerspiegelt die Insulinsekretion mit den höchsten Werten bei
eingeschränkter Glukosetoleranz und signifikanter Verringerung bei diabetischer
Glukosetoleranz (p = 0,0001).
Verglichen mit dem Pankreaskarzinom ist die Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis
seltener verändert. Während beim Pankraskarzinom 72% der Patienten eine gestörte
Glukosetoleranz aufweisen, findet sich bei chronischer Pankreatitis lediglich bei 46 % eine
gestörte Glukosetoleranz (Verteilung der Glukosetoleranz anhand der WHO- Kriterien:
Pankreatitis: DGT: 25 %; EGT 21%; NGT: 54%; Pankreaskarzinom: DGT: 41%; EGT: 31%;
NGT 28%; p = 0,02). Trotz besserer Glukosetoleranz ist die Insulin- und C- Peptidsekretion
bei chronischer Pankreatitis signifikant verringert. Auch die GIP und GLP-1 Sekretion als
Stimuili der Insulinsekretion sind signifikant erniedrigt. Auch Glukagon als antiinsulinäres
Hormon wird bei Patienten mit chronischer Pankreatitis geringer sezerniert, ohne dass ein
stimulierender Effekt durch Glukosegabe resultiert.
Vergleicht man die prä- und postoperative Glukosetoleranz in Abhängigkeit des
Operationsverfahrens, so findet sich kein Unterschied bezüglich der Verteilung anhand der
WHO- Kriterien. Präoperativ haben lediglich 55 % vor PPDP, 50% vor duodenumerhaltender
Resektion nach Frey und 56% vor der Beger`schen Operation eine normale Glukosetoleranz
(p = 0,52). Postoperativ haben noch 58% nach PPDP, 40% nach Frey und 37% nach Beger
eine normale Glukosetoleranz. Es findet sich jedoch kein signifikanter Anstieg zwischen den
Operationsverfahren (p = 0,31). Im Langzeitverlauf über 2 Jahre verschlechtert sich die
Glukosetoleranz bei den untersuchten Patienten in allen drei Gruppen nahezu gleichmäßig.
Nur noch 42 % nach PPDP, 33% nach Frey und 42% nach Beger haben eine normale
Glukosetoleranz. Auch hier zeigt sich kein Vorteil bezüglich eines Operationsverfahrens (p =
10
7
5. Zusammenfassung
0,97). Auch beim Vergleich der Gesamtinsulinsekretion prä – und postoperativ findet sich
kein Unterschied bezüglich der Operationsverfahren. Bei allen Operationsverfahren ist die
postoperative Insulinsekretion reduziert (prä vs post: PPDP 6672 vs 4064 mU.l-1.min; Frey:
5497 vs 4195 mU.l-1.min; Beger: 5704 vs 3532 mU.l-1.min).
Während bei der pyloruserhaltenden Pankreaskopfresektion durch die Entfernung des
Duodenums die GIP- Sekretion signifikant abfällt, ist sie nach der Beger Operation
geringfügig erniedrigt (p = 0,22) und nach Frey Operation unverändert (p = 0,74). Bei beiden
duodenumerhaltenden Operationsverfahren verändert sich die postoperative GIP- Sekretion
nicht signifikant. Vergleicht man die drei Operationsverfahren, so ist die postoperative GIP
Sekretion nach PPDP signifikant erniedrigt (PPDP: 2431 pmol.l-1.min; Frey: 4260 pmol.l-1.min;
Beger: 3281 pmol.l-1.min; p = 0,0004). Umgekehrt ist die postoperative GLP- 1- Sekretion
nach den duodenumerhaltenden Operationen unvervändert (Frey: p = 0,42; Beger: p =
0,28). Nach pyloruserhaltender Operation ist die GLP- 1- Sekretion mehr als verdoppelt (p <
0,0001). Beim Vergleich der Operationsverfahren ist die postoperative Gesamt- GLP- 1-
Sekretion nach PPDP signifikant höher (PPDP 9357 pmol.l-1.min; Frey: 4115 pmol.l-1.min,
Beger: 3691 pmol.l-1.min; p = 0,0006).
Schlussfolgerungen:Eine Störung der Glukosetoleranz kann bei Patienten mit Pankreaskarzinom oder
chronischer Pankreatitis häufig nachgewiesen werden. Die alleinige Beurteilung der
Glukosetoleranz anhand der Nüchternblutzuckerwerte deckt diese Veränderungen nicht auf
und ist unzureichend. Demgegenüber trennt der orale Glukosetoleranztest definitionsgemäß
in normale, eingeschränkte und diabetische Glukosetoleranz. Dass diese Einteilung für die
klinische Beurteilung relevant ist, zeigen die assoziierten Veränderungen der
Insulinsekretion, die durch die orale Glukosetoleranz aufgezeigt werden. Der Übergang zu
einer diabetischen Stoffwechsellage ist durch ein absolutes Insulindefizit gekennzeichnet.
Die Bestimmung der Insulinspiegel stellt eine sinnvolle Ergänzung des oralen
Glukosetoleranztests dar. Die Bestimmung der C- Peptidwerte ergibt keine wesentlichen
zusätzlichen Erkenntnisse. Womöglich aufgrund der längeren Halbwertszeit, sind die
Unterschiede nicht so deutlich ausgeprägt. Für eine bessere Vergleichbarkeit der
endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinom und bei chronischer Pankreatitis ist die
Durchführung eines oralen Glukosetoleranztest anhand der WHO- Kriterien und die
zusätzliche Insulinbestimmung empfehlenswert.
Patienten mit Pankreaskarzinom sind in besonders hohem Maße durch eine Einschränkung
der Glukosetoleranz charakterisiert. Die Störung der Glukosetoleranz ist zum Zeitpunkt der
Diagnose häufig klinisch inapparent und wird erst durch Stimulation aufgedeckt. Als
10
8
5. Zusammenfassung
Hauptursache ist eine Insulinresistenz anzusehen. Störungen der Betazellfunktion mit
verminderter Insulinsekretion sind eher sekundär. Neben den Inselhormonen finden sich
auch Verschiebungen bei den Inkretinhormonen. Während GLP- 1 durch das
Pankreaskarzinom nicht beeinträchtigt wird, steigt GIP mit sich verschlechternder
Glukosetoleranz und ist gegenüber Normalpersonen und Patienten mit chronischer
Pankreatitis erhöht.
Trotz einer erheblichen Reduktion der Insulinsekretion durch die pyloruserhaltende
Pankreaskopfresektion, ist die postoperative orale Glukosetoleranz signifikant gebessert.
Bei über 2/3 der Patienten mit präoperativer diabetischer Stoffwechsellage bildet sich der
Diabetes postoperativ zurück.
Da bei Patienten mit chronischer Pankreatitis nach pyloruserhaltender
Pankreaskopfresektion keine Verbesserung der endokrinen Funktion beobachtet wird, ist
der Anteil einer verzögerten Magenentleerung an der verbesserten postoperativen
Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom von untergeordneter Bedeutung.
Der pathophysiologische Mechanismus des Diabetes beim Pankreaskarzinom ähnelt dem
beim Typ- 2 Diabetes. Solange das Pankreas eine ausreichend hohe Insulinsekretion der
Insulinresistenz entgegensetzen kann, ist die Glukosetoleranz normal oder eingeschränkt.
Sobald die Inselzellen sich erschöpfen und die Insulinsekretion nachlässt entwickelt sich ein
manifester Diabetes, welcher meistens mit dem Zeitpunkt der klinischen Diagnose des
Pankreaskarzinoms zusammenfällt.
Da das Pankreaskarzinom schwer zu diagnostizieren ist und häufig spät erkannt wird,
können beim klinischen Verdacht eines Pankreaskarzinoms Veränderungen der
Glukosetoleranz zusätzliche Hinweise liefern. Bei normalgewichtigen Patienten mit neu
aufgetretenem Diabetes oder eingeschränkter Glukosetoleranz und Tumorverdacht, sollten
alle Anstrengungen unternommen werden, ein Pankreaskarzinom auszuschließen.
Die endokrine Funktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis ist durch eine sich
progredient verschlechternde B- Zellfunktion gekennzeichnet. Patienten mit eingeschränkter
Glukosetoleranz zeigen eine verzögerte Insulinsekretion bei gleicher Gesamtinsulinmenge,
ähnlich Patienten mit Typ- 2 Diabetes. Der Übergang zu diabetischer Stoffwechsellage ist
durch deutlich reduzierte Insulinsekretion mit absolutem Insulindefizit, wie beim Typ- 1
Diabetes charakterisiert. Die chronische Pankreatitis ist, unabhängig von der Ausprägung
der Glukosetoleranz, durch signifikant reduzierte Glukagon-, GIP- und GLP-1-
Konzentrationen nach oraler Glukosestimulation charakterisiert.
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9
5. Zusammenfassung
Im Gegensatz zu Patienten mit Pankreaskarzinom wird bei Patienten mit chronischer
Pankreatitis keine Verbesserung der Glukosetoleranz durch resezierende
Operationsverfahren beobachtet. Die zu erwartende postoperative Verschlechterung des
Glukosestoffwechsels bleibt allerdings aus.
Untersucht man den Einfluß der Operationsverfahren, so findet sich kein Unterschied
zwischen pyloruserhaltender und duodenumerhaltenden Verfahren. Der postulierte
günstigere Effekt der duodenumerhaltenden Operation auf die endokrine Funktion bleibt
aus. Bei den duodenumerhaltenden Operationsverfahren soll durch den geringeren
Parenchymverlust, die Integrität der enteroinsulinären Achse und Erhalt des Duodenums
eine Verbesserung der endokrinen Funktion resultieren. In der vorliegenden Arbeit bestätigt
sich dieser positive Effekt auf den postoperativen Glukosestoffwechsel nicht. Bezüglich der
postoperativen endokrinen Funktion findet sich kein signifikanter Unterschied zwischen den
verschiedenen Operationsverfahren. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die
pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion zu einer signifikant stärkeren GLP-1 Stimulation
führt, als nach den duodenumerhaltender Operation.
Inwieweit eine unterschiedlich schnelle Magenentleerung für diese Unterschiede
verantwortlich ist, wurde in der vorliegenden Arbeit nicht untersucht. Aber auch nach
intravenöser Glukosestimulation sind die prä- und postoperativen Glukose- und
Insulinspiegel bei den jeweiligen Operationsverfahren ohne signifikante Unterschiede. Es
zeigen sich sogar im Trend bessere Ergebnisse der pyloruserhaltenden Operation. Eine
langsamere Glukoseresorption als Ursache der besseren endokrinen Funktion ist somit
unwahrscheinlich. Eine eindeutige Klärung ist nur bei gleichzeitiger oraler
Glukosestimulation und Messung der Magenentleerung möglich.
Die Auswirkung auf die endokrine Funktion ist somit nicht für die Auswahl des
Operationsverfahrens maßgebend. Unabhängig vom Operationsverfahren zeichnet sich bei
allen Verfahren eine Verschlechterung der Glukosetoleranz im Langzeitverlauf ab. Auch
nichtoperierten Patienten mit chronischer Pankreatitis verschlechtert sich die endokrine
Funktion im Verlauf der Erkrankung. Diese Entwicklung kann wahrscheinlich auch durch die
Pankreaskopfresektion und der damit verbundenen Entfernung des inflammatorischen
Focus nicht verhindert werden.
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0
6. Literaturverzeichnis
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299. Bittner R, Butters M, Ebert R, Beger HG. 'Entero-insular axis' and surgical trauma.Scand J Gastroenterol 23: 633-40, 1988.
300. Naito H, Sasaki I, Matsuno S. Surgical aspect of enteroinsular axis aftergastrointestinal surgery with reference to incretin secretion. Pancreas 16: 370-8,1998.
301. Nauck MA, Siemsgluss J, Orskov C, Holst JJ. Release of glucagon-like peptide 1(GLP-1 [7-36 amide]), gastric inhibitory polypeptide (GIP) and insulin in response tooral glucose after upper and lower intestinal resections. Z Gastroenterol 34: 159-66,1996.
302. Rehfeld JF, Stadil F, Baden H, Fischerman K. The enteral insulin-stimulation afterWhipple's operation. Diabetologia 11: 207-10, 1975.
303. Buchler MW, Friess H, Muller MW, Wheatley AM, Beger HG. Randomized trial ofduodenum-preserving pancreatic head resection versus pylorus-preserving Whipplein chronic pancreatitis. Am J Surg 169: 65-9, 1995.
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307. Klempa I, Spatny M, Menzel J, Baca I, Nustede R, Stockmann F, Arnold W.Pankreasfunktion und Lebensqualität nach Pankreaskopfresektion bei derchronischen Pankreatitis. Eine prospektive, randomisierte Vergleichsstudie nachduodenumerhaltender Pankreskopfresektion versus Whipple´scher Operation.Chirurg 66: 350-9, 1995.
12
5
6. Literaturverzeichnis
308. Horstmann O, Becker H, Post S, Nustede R. Is delayed gastric emptying followingpancreaticoduodenectomy related to pylorus preservation? Langenbecks Arch Surg384: 354-9, 1999.
7 LebenslaufFrank Pfeffer
Im Gaisbühl 1a
79294 Freiburg
05.05.62 geboren in Tübingen
verheiratet mit Kristin Lunde
9.12.1999 Geburt unserer Tochter Liv Pauline
25.07.2002 Geburt unseres Sohnes Leonard
1981 Abitur
1982-1983 Zivildienst beim DRK Reutlingen
Studium1983 Eberhard-Karls-Universität Tübingen
27.08.1985 Ärztliche Vorprüfung
26.03.1987 Erstes Staatsexamen
21.03.1989 Zweites Staatsexamen
24.04.89 Praktisches Jahr am Kreiskrankenhaus Reutlingen;
15.5.1990 Drittes Staatsexamen
Promotion1988-1990 Prof. Luft, Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Thema:
"Magenentleerungsstudie bei Diabetikern mit und ohne autonomer
Neuropathie. Ein Vergleich zwischen Magensequenz- szintigraphie
und Ultraschalluntersuchung"
Approbation27.02.1992
Facharzt für Chirurgie15.4.1998
12
6
6. Literaturverzeichnis
Beruflicher Werdegang27.08.1990-26.02.1992 Arzt im Praktikum im Rahmen eines Drittmittelprojektes
gefördert durch das BMFT bei Prof. Hopt/ Chirurgische
Universität Tübingen und Prof. Bretzel/ Innere Medizin,
Universität Gießen; Thema: Bioartifizielles Pankreas
26.02.1992- 31.08.1994 Wissenschaftlicher Angestellter der Chirurgischen
Universitätsklinik Tübingen Abteilung für Allgemein-
Transplantations-chirurgie (Prof. Becker)
01.09.1994-12/2001 wissenschaftlicher Angestellter der Chirurgischen
Universitätsklinik Rostock; Abteilung für Allgemein-, Thorax-,
Gefäß- und Transplantationschirurgie (Prof. Hopt)
seit 1.1.2002 Wissenschaftlicher Angestellter der Chirurgischen
Universitätsklinik Freiburg; Abteilung für Allgemein- und
Viszeralchirurgie mit Poliklinik (Prof. Hopt)
seit 1.6.2002 Oberarzt
Mitgliedschaft in wissenschaftlichen Gesellschaften:
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie 1997
Gesellschaft für Verdauungs- Stoffwechselkrankheiten 1996
Gründungsmitglied „Wundnetz e.V.“ 1996
Mitglied Arbeitsgemeinschaft chirurgische Wundheilung 2000
Deutsche Gesellschaft für Wundheilung 2003
Gründung einer Softwarefirma zur Erhebung klinischer Daten:
Jekov GmbH Gesellschaft zur Erhebung medizinischer Daten:
Wissenschatliche Auszeichnungen:Preisträger des Wundheilungspreises 2002 der Deutschen
Gesellschaft für Chirurgie (Arbeitgemeischaft Wundheilung)
„Die Vernetzung chirurgischer Wundzentren mit Hilfe eines
neuen EDV Dokumentationssystems“
12
7
6. Literaturverzeichnis
Preisträger der Mittelrheinischen Chirurgengesellschaft 2003
„Ludwig Rehn Preis“
12
8
8. Danksagung
8 DanksagungAn dieser Stelle ist es mir ein Bedürfnis, all jenen zu danken, die mich während meiner
beruflichen und wissenschaftlichen Arbeit unterstützt haben und die zum Gelingen dieser
Arbeit beigetragen haben.
Zunächst bei meinem chirurgischen Lehrer Prof. Dr. med. Dr. h.c. U.T. Hopt, der mich seit
Beginn meiner beruflichen Tätigkeit begleitet, mit dem ich längs durch Deutschland gereist
bin und der meine „Liebe“ zum Pankreas geweckt hat.
Weiterhin möchte ich Prof. Dr. med Michael Nauck danken, der mir von kleinsten Anfängen
an, über viele Jahre das wissenschaftliche Arbeiten gelehrt hat. Er war der Ideengeber für
zahlreiche Projekte und hat einen chirurgischen Diabetologen aus mir gemacht. Über diese
Arbeit ist eine echte Freundschaft entstanden.
Neben vielen ungenannten möchte ich mich besonders bei Martin Jekov, Dr. med. Hartwig
Riediger und Dr. med. Ernst von Dobschütz bedanken. Von jedem habe ich auf seine Art viel
gelernt und ohne Ihre Hilfe wäre diese Arbeit nicht zustande gekommen. Super Jungs!
Zum Schluß gilt mein herzlicher Dank den medizinisch technischen Assistentinnen der
Chirurgischen Universitätsklinik in Rostock: Bianca Pajewski, Berit Blendow und Dorothea
Frentz für Ihre hervorragende technische Assistenz und die unzähligen Glukosetoleranztests
die Sie durchgeführt haben. Auch ohne Ihre Hilfe gäbe es diese Arbeit nicht! Bianca
Pajewski ist leider viel zu früh durch einen Verkehrsunfall ums Leben gekommen. Vielen
Dank, die Arbeit mit Euch hat Spaß gemacht!
Nicht zu Vergessen die Patienten, die an den Test teilgenommen haben.