Empfehlungen und Erfahrungen zur klinischen Praxis mit Pradaxa bei Vorhofflimmerpatienten

Paul Kyrle

www.thrombosezentrum.at

14.2.2013

Vorhofflimmern

• selten bei Personen < 50 Jahre• betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre• mittleres Alter: 72 Jahre• jeder 4. > 40 Jahre• erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache• Ursache für 15% aller Insulte• Morbidität und Mortalität höher als bei

Schlaganfällen anderer Genese

• CHADS2 (US, Canada)

• CHA2DS2 VASc (ESC)

Risikostratifizierung

Vorhofflimmern

CHA2DS2-VASc - Score

Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie

ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

ESC Guidelines 2012

ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

VKA und Vorhofflimmern

• Effektive Schlaganfallprävention, aber …

Wie viele Patienten werden behandelt?

Indi

zier

ter

Ein

satz

von

War

farin

(%

)

Gesamteinsatz= 55%

Alter (Jahre)

100

<55

80

60

40

20

055–64 65–74 75–84 85

44%

58% 61%57%

35%

Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927–34

Wie lange nehmen die Patienten VKA?

Glader, Stroke 2010;41:397–401

Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich?

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Clinic (1) Trial (2) Self-management (3)

(1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)

65% 66% 70%

35% 34% 30%

Antikoagulanzien

Features of Dabigatran

Dabigatran

Brand name Pradaxa

Target thrombin

Molecular weight (D) 628

Prodrug Yes

Bioavailability (%) 6

Time to peak (h) 2

Half life (h) 12-17

Renal excretion (%) 80

Studiendesign

18.113 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und> 1 zusätzlichen Risikofaktor

WarfarinINR 2.0-3.0n=6.022

R

Dabigatran2x110 mgn=6.015

Dabigatran2x150 mgn=6.076

ProspectiveRandomizedOpen-LabelBlinded-Endpoint

Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

• Primärer Endpunkt:– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) und

systemischen Thromboembolien

• Sekundäre Endpunkte:– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) +

systemischen Thromboembolien + Mortalität– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) +

systemischen Thromboembolien + Pulmonalembolien + Myokardinfarkten + Tod vaskulärer Ursache (inkl. blutungsbedingte Todesfälle)

• Sicherheitsendpunkte:– Blutungen aller Schweregrade und jeglicher Lokalisation,

intrazerebrale Blutungen, andere intrakranielle Blutungen– Leberfunktion– andere unerwünschte Wirkungen

Endpunkte

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Dabigatran 2x110 mg

Dabigatran 2x150 mg

Warfarin

Randomisiert 6015 6076 6022

Alter (Jahre) 71.4 71.5 71.6

Männer (%) 64.3 63.2 63.3

VH-Flimmernpersistierendparoxysmalpermanent

32.432.135.4

31.432.636.0

32.033.834.1

VKA Naïve (%) 49.9 49.8 51.4

Studienpopulation

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Dabigatran 2x110 mg

Dabigatran 2x150 mg

Warfarin

Randomisiert 6015 6076 6022

RisikofaktorenZ. n. Insult/TIA (%)Z. n. Myokardinfarkt (%)Herzinsuffizienz (%)Diabetes mellitus (%)Hypertonie (%)

19.916.832.223.478.8

20.316.931.823.178.9

19.816.131.923.478.9

CHADS2-Score

Mittelwert0-1 (%)2 (%)3+ (%)

2.132.634.732.7

2.232.235.232.6

2.130.937.032.1

Studienpopulation

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Country distribution of mean time in INR therapeutic range

Wallentin, Lancet 2010

Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie

1,54

1,11

1,71

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D 2x110mg D 2x150mg Warfarin

% p

ro J

ahr

RR 0.65 (95% CI: 0.52-0.81)

RR 0.90 (95% CI: 0.74-1.10)

* p<0.001 für Non-Inferiority vs. Warfarin‡ p<0.001 für Superiority vs. Warfarin

*

*

‡

-10% -35%

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

RE-LY - Stroke/systemic embolism

New oral anticoagulants in atrial fibrillation

45

1214

0

10

20

30

40

50

D 2x110mg D 2x150mg Warfarin

Ere

ignis

se

RR 0.26 (95% CI: 0.14-0.49)

RR 0.31 (95% CI: 0.17-0.56)

* p<0.001 vs. Warfarin

**

-74%-69%

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Connolly, N Engl J Med 2009

Hämorrhagische Insulte

Blutungsrisiko gesamt

18,2

16,4

14,6

0

5

10

15

20

D 2x110 mg D 2x150 mg Warfarin

% p

ro Jahr

RR 0.91 (95% CI: 0.85-0.97)

RR 0.78 (95% CI: 0.74-0.83)

-9%-22%

Connolly, N Engl J Med 2009

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

RR 0.40 (95% CI: 0.3–0.6)

RR 0.31 (95% CI: 0.2–0.5)Cum

ula

tive h

aza

rd r

ate

s

WarfarinD 2x110 mgD 2x150 mg

Jahre

0.0

0.01

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

RRR60%

RRR69%

Intrakranielle Blutungen

Connolly, N Engl J Med 2009

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen

Nicht-valvuläres VHFL und

Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder

Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder

Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder

Alter > 75 Jahre oder

Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie

Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern

Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

ESC Guidelines 2012

Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen

Nicht-valvuläres VHFL und

Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder

Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder

Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder

Alter > 75 Jahre oder

Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie

Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern

Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

< 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag

Welche Dosis soll verwendet werden?

VHFL - Dabigatran

2 x 110 mg/Tag ist empfohlen

Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation 

2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen

Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter

Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux

Welche Dosis soll verwendet werden?

VHFL - Dabigatran

Patientenpräferenz TTR < 60 – 70% Z. n. schwerer (z.B. zerebraler) Blutung

Wer soll von VKA umgestellt werden?

VHFL – neue Antikoagulantien

Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK (

VKA-Monotherapie) Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min)

Wer soll nicht umgestellt werden?

VHFL – neue Antikoagulantien

INR < 2: Pradaxa sofort

INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-Ko Pradaxa , wenn INR < 2

Wie wird umgestellt?

VHFL – neue Antikoagulantien

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0P

VKA PAUSE

MARCOUMARABSETZEN

INR Kontrollewenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollenwenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)

INR Kontrollewenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o.

INR Kontrollewenn < 1.5: OP möglich

UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKAPRÄOPERATIVES VORGEHEN

Tage

THROMBOSEPROPHYLAXESINTROM

ABSETZEN

0P +1 +2 +3 +4 +5 +6

VKA WIEDERBEGINN

UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKAPOSTOPERATIVES VORGEHEN

Tage

ÜBLICHE THROMBOSEPROPHYLAXE

GERINGESTHROMBOSERISIKO

HOHES/MÄßIGES THROMBOSERISIKO

VKA WIEDERBEGINN

NMH DOSIS

PROPHYLAKTISCHE

THERAPEUTISCHE

NMH ABSETZENWENN INR >2.0

NMH ABSETZENWENN INR >2.0

GFRin ml/min

T 1/2in Stunden

≥ 80 13,4 (11,0‑21,6)

≥ 50 und < 80 15,3 (11,7‑34,1)

≥ 30 und < 50 18,4 (13,3‑23,0)

< 30 27,2 (21,6‑35,0)

Wann kann operiert werden (elektiv)?

VHFL – Dabigatran

Nierenfunktion(CrCl in ml/min)

GeschätzteHalbwertszeit (Stunden)

Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran

Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff

Standardrisiko

≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher24 Stunden vorher

≥ 50 bis < 80 ca. 15 2‑3 Tage vorher 1‑2 Tage vorher

≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher2‑3 Tage vorher (> 48 Stunden)

Wann kann operiert werden (elektiv)?

VHFL – Dabigatran

• Nein!

Neuen oralen Antikoagulanzien

Überbrückung mit Heparin?

Kein Gerinnungsmonitoring

Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich?

VHFL – neue Antikoagulantien

van Ryn, Thromb Haemost 2010

Laboreffekte von Dabigatran

Vor Therapiebeginn: CrCl im Notfall vor Operationen (?)

Wann sind Laborkontrollen erforderlich?

VHFL – neue Antikoagulantien

Thrombinzeit (Hemoclot) aPTT

Welche Laboruntersuchungen sollen gemacht werden?

VHFL - Dabigatran

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern

86 48 kg

1.2

CCr = 25.5 ml/min

Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-

Monotherapie)

Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min)

Wer soll nicht umgestellt werden?

VHFL – neue Antikoagulantien

Pradaxa - Gegenanzeigen

• Valvuläres Vorhofflimmern• Künstliche Herzklappen • Kreatininclearance (ml/min): < 30 Dabi, • Bekannte Hepatopathie • Schwere Gerinnungsstörung• Schwangerschaft/Stillzeit• Komedikation:

– Pradaxa: Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Tacrolimus, Rifampicin, Carbamzepin, Phenytoin, Johanniskraut, HIV-Proteasehemmer, Dronedaron

Vorhofflimmern

Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten?

VHFL - Dabigatran

Was ist bei einer Blutung zu tun?

VHFL – neue Antikoagulantien