ENTWICKLUNG VON NEUEN STRUKTUREN IMGEBIET DER ARZNEISTOFFE, DIE KREISLAUF

UND HERZFUNKTION BEEINFLUSSEN

M. PROTIVA

Forschungsinst it at für Pharinazie and Biochemie, Prag, Tschechoslovakei

Arzneistoffe, die Kreislauf und Herzfunktion beeinflussen, stellen einesehr breite Gruppe dar. Die Aufgabe, in 40 Minuten eine Ubersicht uberdie gegenwärtigen Richtungen der Chemie in dieser Gruppe zu geben, istnur unter der Voraussetzung erfullbar, dass wir uns auf einen einzigenAspekt konzentrieren und die tlbersicht auf einen kurzen Zeitabschnittbegrenzen. Der gewahlte Aspekt wird bereits im Titel des Referates ausge-druckt und zwar als 'Entwicklung von neuen Strukturen', da ich diesesvom chemischen Standpunkt fur den wichtigsten Aspekt halte. Was dieZeitbegrenzung betrifft, kannen meistens nur die im letz ten Jahr erzieltenFortschritte diskutiert werden.

Ich muss betonen, dass ich an die Abfassung des Referats als em Chemikerherantrat, dh. es werden hauptsachlich die strukturellen Beziehungenberucksichtigt und die pharmakologischen Daten nur als notwendigeCharakteristika der Substanzen angegeben. Trotzdem hielt ich es furzweckmassig, das pharmakodynamische System zu verwenden. DiesesSystem ist keine eindeutige Angelegenheit und die Meinungen von verschie-denen Autoren in Bezug auf die Einreihung der Substanzen in einzelneKiassen sind verschieden. Die Ursache der Meinungsunterschiede ist dieTatsache, dass bei vielen Substanzen der Wirkungsmechanismus unbekanntist, wobei sich die pharmakodynamische Systematik hauptsachlich aus demMechanismus ergibt. Nach Burger's Medicinal Chemistry1 konnten wir dieKreislauf- und Herz-Pharmaka in Ganglienbiocker, Hypotensiva, adren-ergische Substanzen und Cardiaka (die Coronardilatantia und Antiarrhyth-mika einbegreifen) einteilen. Die Pharmakologie von Goodman und Gilman2verwendet eine abweichende und feinere Kiassifizierung. Tm vorliegendenReferat wird die folgende Einteilung verwendet, die fur diesen Fall furzweckmassig gehalten wird:

1. Sympathomimetika, vasokonstriktive und hypertensive Substanzen.2. o-Adrenolytika. 3. j9-Adrenolytika. 4. Antiadrenergische Guanidine undAnaloga. 5. Inhibitoren von Enzymen, die die Catecholaminsynthesebeherrschen. 6. Ganglienblocker. 7. Serotonin und Substanzen verwandterStruktur. 8. Kreislaufbeeinflussende Polypeptide. 9. Prostaglandine. 10. Herz-glykoside und Cardiotonika. 11. Antiarrhythmika. 12. Hypotensiva vonverschiedenen Typen und Wirkungsmechanismen. 13. GefässerweiterndeSubstanzen, besonders Coronardilatantia. 14. Hypocholesterolamika.

Nun noch kurz zu Wegen, auf denen es zur Entwicklung von neuenStrukturen in diesem Gebiet kommt. In erster Reihe ist es die systematische

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TJrnwandlung der Struktur von Prototypen, dh. naturlichen oder synthe-tischen Verbindungen, die bereits pharmakodynarnische Aktivitat oderauch therapeutische Verwendbarkeit zeigten. Dieser Weg bringt immernoch die meisten Erfolge, dh. Entdeckungen von neuen aktiven Strukturen.Der Fortschritt, der auf diesern Weg erzielt wird, hat meistens keinenTimsturz-Gharakter; es handelt sich urn feinere quantitative Veranderungenim positiven Sinn, dh. zB. Steigerung der Wirksamkeit, Herabsetzung derToxizitat und Unterdruckung der Nebenwirkungen.

Der zweite Weg ist die rationelle Methode. Auf diesem kommt man zurFormulierung der neuen Struktur auf Grund der Kenntnisse oder besserder Vorstellungen uber den Wirkungsrnechanisrnus, Hypothesen uber dieStruktur der betreffenden Receptoren, auf Grund der Kenntnisse vonmetabolischen Transformationen der bekannten Substanzen, Vorstellungenuber den Biochemismus der Entstehung von Kreislaufstorungen usw. DieseRichtung wird vom wissenschaftlichen Standpunkt hoch geschatzt; wahr-heitsgemäss ist jedoch ihre Produktivität an praktischen Resultaten relativniedrig.

Der dritte Weg dagegen ist ganzlich unrationell und kommt zumAuffinden von wirksamen Substanzen dadurch, dass die neuen Verbin-dungen in einem breiten Spektrum von pharmakologischen Testen gepruftwerden. Bei dern riesigen Forschungspotential der pharmazeutischenWeltindustrie und bei den austrocknenden Quellen der Inspiration aufden vorherigen zwei Wegen ist dieser dritte Weg der progressive. SeineErgiebigkeit ist nicht hoch, aberjeder Erfoig hier bedeutet eine uberraschendeEntdeckung einer ganz neuen Struktur, die wieder die Voraussetzungen zurEntfaltung von neuen Arbeiten auf den ersten zwei Wegen ermoglicht.

Und nun schon zur Entwicklung von neuen Strukturen nach demvorausgeschickten System:

In der Gruppe der Syinpathomiinetika kann man mit den einfachstenVerbindungen, dh. aliphatischen Aminen, anfangen. Becker und Dorner3erinnerten ganz ailgemein an die sympathomimetischen Eigenschaftendieser altbekannten Substanzreihe und konzentrierten sich auf das 2-amino-6-methyiheptan (I, Isoctamin), das in Form des (+)-Campher-1O-sulfonatsin Experimenten an Hunden eine kräftige blutdrucksteigernde Wirkungbesitzt. Die ganze Beeinflussung des Kreislaufs ahnelt derjenigen des Adren-alms mit dem Vorteil der wesentlich längeren Wirkungsdauer und deszuverlässigen Effekts bei oraler Verabreichung4. Die Wiederentdeckungeiner bekannten Substanz bedeutet die Einfuhrung von Octopamin (II,Norphen) in die klinische Praxis5. Die Substanz ist chemisch und pharmako-logisch dem Noradrenalin verwandt und besitzt eine blutdrucksteigerndeWirksamkeit, die von keiner hyperglykämischen Wirkung begleitet wird.

Eine reiche Quefle von neuen adrenergischen Substanzen stelit die vonLarsen und Mitarbeiter6 synthetisierte Reihe der Sulfonanilide dar.Besonders interessant sind die Analoga von adrenalinahnlichen Verbin-dungen, in denen das m-ständige Hydroxyl durch die neue bioisostereAlkansulfonamidogruppe substituiert wird. Diese Verbindungen sindhochaktiv als o- und fi-adrenergische Agonisten. Am interessantesten istdas Methansulfonamido-Analogon von Adrenalin (MJ-1993), das dieAdrenalinwirksamkeit ubertrifft. Die isomeren Verbindungen mit der

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NEUE STRUKTUREN TM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

Alkansulfonamidogruppe an Stelle desp-standigen Hydroxyls sind bedeutendweniger wirksam. Die ganze Arbeit der Larsenschen Gruppe imponiertdurch die grosse Anzahl der chemisch nicht eben leicht zuganglichenVerbindungen, durch die eingehende Diskussion der Beziehungen zwischenStruktur und Wirksamkeit, sowie durch die scharfsinnige Interpretationder gefundenen Tatsachen.

CH3CH(CH2)3CHNH2 /-:=-\ —

CH, HO—(\j--_CHCH2NH2

(I) (II) CH3SO2NH

F F ,,MI 1993"

F*CHCH CHCHNH2 HOH(Ill) (EV) R=H CH2

(V) ROH1_'1

Y OH-I

IOH

HO OH (VI)

CH2NH2

(VII)

Chapman und Mitarbeiter7 führten die Synthese des Pentafluorphenyl-Analogons von Noradrenalin (III) durch, bei dem sie irrtümlich dieEigenschaften eines Catecholamin-Antagonisten voraussetzten. Einenanderen Typ der fluorierten Sympathomimetika stellen die Trifluormethyl-analoga von Amphetamin und Norephedrin (IV und V) dar8. Sie sindjedoch pharmakologisch fast unwirksam.

Tóth und Mitarbeiter9, studierten vom Standpunkt der cardiovaskulärenWirksamkeit das sehr einfache Tetrahydroisochinolin, em indirekt wirkendessympathomimetisches Amin. Sein komplizierteres Derivat ist das Tetra-hydropapaverolin (VI), das als em /9-Sympathomimetikum charakterisiertwurde10. Eine weitere adrenergische Verbindung ist das tricyclischeNoradnamin (VII), das nach Broadley und Roberts" unter gewissenBedingungen aus Noradrenalin in vivo gebildet werden kann. Nach intra-venöser Verabreichung an Ratten und Katzen ruft es eine Blutdrucksteig-erung hervor, bedingt durch die Freisetzung von endogenen Catecholaminen.

In der Gruppe der klassischen Sympatholytika'2, dh. meistens cx-Adrenolytika,finden wir nur wenige neue Beitrage. Credner und Gräbner'3 prüften einezahireiche Reihe der Thymoxamin-Analoga, dh. Aminoalkylather, diesich von Thymolderivaten ableiten. Als adrenolytisch wirksamste wãhltensie für weitere Studien die Substanz "WV 0062" aus, die das struktur-verwandte Phenoxybenzamin übertrifft. Chapman und Mitarbeiter14kombinierten in einem Molekül das Phenylathylaminskelett mit dem

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9-Ha1ogenäthy1aminfragment und hoiften auf diese Weise em neuesAdrenolyticum finden zu können. Sie synthetisierten das N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-fluorathylamin (VIII), das jedoch nur eine sehr schwache undnicht spezifische Antiadrenalinwirksamkeit zeigte. In Ubereinstimmungdamit liefert die Base der Substanz das Aethylenimmoniumion in einembeschränkten Ausmass. Eine interessante Reihe der c-Adreno1ytika stellendie l-Aryl-4-(5-tetrazolylalkyl)piperazine dar, von denen die wirksamsteSubstanz als Zolertin (IX) bezeichnet wurde15.

CL

C

OH3

CH ,C2H5Cl OCH OH N CHCH2N(CH3)2 N

CFI(CH3)2(VU!)

N N—NHWV 0062 H2CH2—I

LOG

CHCH2NHH CHCHCH2NHHOH CH3 OCH2CHCH2NHCH OH C2H5

OH CH3

(X) (XI) (XII)

CH3 SO2N H

— CH3 CH3 — CH3

CHa—O--CHHNH H R—Q_CHCH2NHH )CHCH2 NHCH3

H 35/25" INPEA RNO2 MJ 1996

,M31999 F(=NHSO2CH3

Em weitaus grosseres Interesse als die cc-Adrenolytika erwecken die19-Adrenolytika'6, dh. Substanzen, die mehr oder weniger selektiv die adren-ergischen 9-Receptoren blockieren. Man kann sagen, dass eben in diesermodernen Gruppe sich die stürmischste Entwicklung vom ganzen Gebietder kreislaufbeeinflussenden Arzneistoffe abspielt. Nach anfanglichergewisser Verlegenheit über die klinische Verwendbarkeit der 19-Blockerkommt es nun zum Auskristallisieren der Indikationen. Strukturmassigwird der Ton von den zwei Grundprototypen bestimmt—Pronethalol(X)'7 und Propranolol (XI)18.

Durch einfache Strukturumwandlungen gelangten Ferrari undMitarbeiter19 zu dem Butidrin (XII), einem hochwirksamen 19-Blocker, derfrei von sympathomimetischen Effekten ist. Von alien vier hergestelitenIsomeren zeigte sich am wirksamsten das ocR,/R-Isomere, wobei oc das mitPhenyl benachbarte Zentrum und j9 das Zentrum der sek. Butyigruppebezeichnet. Es ist wichtig, dass die Konfiguration am x-Zentrum der

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NFJJTE STRUKTUREN TM GEBTET DER ARZNETSTOFFE

Konfiguration der biologisch aktiven Catecholamine20, besonders Adrenalinund Noradrenalin, entspricht.

Weitere Pronethalol-Analoga sind Verbindungen, die anstatt des Naph-thalinrests em verschiedenartig substituiertes Phenyl besitzen. Eine solcheVerbindung ist die Substanz 'H 35/25', die wirksam die adrenergischenReaktionen von rsoproterenol blockiert und daher einen fl-Blocker dar-stellt21. Sie beeinfiusst starker die Gefass-fi-Receptoren als die Receptorenim Myocard. Grosses Interesse erweckt das I'tT-Jsopropyl-p-nitrophenyl-athanolamin (INPEA)22, das die fi-Receptoren significant blockiert, ohnedabei die x-Receptoren bedeutender zu beeinulussen. Es wurde ubergünstige klinische Befunde bei Storungen der coronaren Durchblutungberichtet. Eine weitere interessante Verbindung dieser Gruppe ist dieSubstanz "MJ 1999", die in die Reihe der Larsenschen Sulfonanilidegehort23. Es ist em fl-Blocker mit selektiver Wirksamkeit auf die Gefass-fl-Receptoren. Das aus derselben Reihe kommende Amidephrin ("MJ 1996")ist eine vasokonstriktive Substanz, die sich als Antirhiniticum bewahrte.

In der Gruppe der Propranolol-Analoga soll an erster Stelle die Reihe derl-Amino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanole erwãhnt werden, die inunserem Institut in Prag von Weichet und Mitarb. synthetisiert und vonTrèka und Mitarb. pharmakologisch studiert wurden24. Die wirksamsteSubstanz der Reihe ist das Trimepranol (XrH), das fl-adrenolytisch ebensohoch wirksam wie Propranolol ist, es zeigt jedoch eine mehr spezifischeWirkung als dieses Praparat, dh. ist praktisch frei der %-adrenolytischenKomponente. Beim Erhalten der Propranolol-Seitenkette genügt zumErreichen des hohen Wirkungsgrades eine zweckmässige o-Substitution desBenzolkerns. Em Beweis dafur ist das Präparat H 56/28, synthetisiert vonBrandstrOm und pharmakologisch studiert von Ablad und Mitarbeitern25,Es gibt günstige Berichte uber die Verwendbarkeit der Substanz beiHerzarrhythmien. Eine sehr ahnliche Verbindung ist das Praparat CibaNo. 39 089-Ba28, das sich von der vorherigen Substanz nur durch dieAnwesenheit der Allyloxygruppe statt der Allylgruppe unterscheidet. Esist wieder em spezifischer und hochaktiver fl-Blocker mit einer unter-druckten negativ inotropen Wirkung.

Die Bemuhungen unserer Arbeitsgruppe27, sich von der Abhängigkeit anSkeletten von Pronethalol oder Propranolol loszumachen, fflhrten lediglichzu wenig wirksamen Verbindungen vom Typus der 3-Aryl-2-hydroxy-propylamine und 4-Aryl-2-hydroxybutylamine, deren Skelett sich von demdes Pronethalols durch die Eingliederung einer oder von zwei Methylen-gruppen zwischen den Kern und die Seitenkette unterscheidet. Relativam interessantesten waren die Naphthalinderivate (XIV) und (XV). DieSubstanz "Ro 3-3528" 28 ist em Pronethalol-Analogon, in dem anstatt des2-Naphthyls der 2-Benzofurylrest steM. Die Substanz ist em fl-Blocker mitantifibrillatorischer und lokalanasthetischer Wirksamkeit. Ehrhart undLindner29 publizierten die Feststellung der fi-blockierenden Wirksamkeit inder Reihe der Prenylamin-Analoga und eine Andeutung der fi-adrenoly-tischen Wirkung wird von Jam und Mitarbeiter8° für das 4-(3,4-Dihydroxy-phenylathyl)-3-aminopyridin beschrieben. Der Gruppe der fi-Adrenolytikawurde im Februar 1966 em Symposium der New York Academy of Sciencesgewidmet und die Mitteilungen wurden in extenso publiziert31.

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In der Gruppe der Arzneistoffe, die die adrenergiscken Neuronen blockieren32,liegt das Schwergewicht der experimentellen Arbeit immer noch in denReihen der Guanidinderivate. Die antiadrenergischen Guanidine, diegegenwãrtig zu den besten verfugbaren therapeutischen Mittein gegenHochdruckkrankheit zãhlen, stellen eine weitere Gruppe von kreislaufbe-einflussenden Mittein dar, auf die sich das Interesse konzentriert. DasGuanethidin ist der Hauptprototyp und daher fange ich mit semen nächstenAnaloga an. Das in unserem Institut hergesteilte Guanisolin (XVI)33 zeigtebei intravenöser Verabreichung eine zuverlassige hypotensive Wirksamkeit

H3O

>=-\ OH OH3 OH OH3

CH3COO— ,,,>—OOH2CHCH2NHOH $ /)OCH2OH OH2NHcHCH3 OH3

H3C CH3 R

(XIII) ,,H 56/28': RCH2CH=CH2

,Oiba 39 O89-Ba ROCH2CH=OH2

OH3 H3O1-OOHOH2NHCHOH2OHOH2NHCR OH3 OH OH3

OH OH3 ,,RO 3-3528'(XIV) RH(XV) R:0H3

I -NHI NOH2OH2NHO (XVIO

-NH NH2H NCH2CH2NHO(

NH2

NH(XVI) H3C

/ NCH2CH2NHC (XVIII)NH2

an normotonischen Kaninchen in ähnlichen Dosen wie das Guanethidin.Auch bei Kaninchen mit der experimentellen renalen Hypertension riefsie langandauernde Blutdrucksenkungen hervor. Bei oraler Dosierung anHypertonikern hat sie jedoch ganzlich versagt, was durch ungenUgendeResorption aus dem Verdauungstrakt erklärt wurde. Polnische Autoren84studieren ähnliche aralicyclische Analoga von Guanethidin; die anti-adrenergische Wirksamkeit wurde besonders beim Hexahydro-3-benzazocin-Derivat (XVII) nachgewiesen. Eine einfachere Struktur hat das starkhypotensiv wirkende 3-Piperideinderivat Cyclazenin (XVIII, Leron)35.

Das Benzylguanidinderivat Bethanidin (XIX)36 wird als Antihyper-tonikum und Antifibrillationsmittel verwendet. Es dient auch als Prototypzur Ableitung von weiteren Strukturen. Short und Darby37 synthetisierten25 Benzylguanidinderivate, von denen besonders das 4-Trifluormethylderivatdie Nickhaut wirksam relaxiert und hypotensive Wirksamkeit bei normo-tonischen Katzen und hypertonischen Hundenzeigt. Von den 2-Phenathyl-guanidinen, beschrieben von Green und Mitarbeitern38, erweckte in erster

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NETJE STRUKTUREN IM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

Linie das (—)-2-Hydroxy-2-phenylathylguanidin (XX) Interesse, dasnoch wjrksamer als Guanethidin den rnhalt an Noradrenalin im Katzen-herz und in Geweben herabsetzt, die mit dem Sympathikus innerviert sind.

Augstein und Mitarbeiter39 beschrieben eine grosse Reihe von Aryloxy-alkylaminoguanidinen, die die adrenergische Neuronen blockieren undDopamin-j9-Oxidase in vitro hemmen. Am wirksamsten ist das 2,6-Dichior-derivat (XXI), das bereits in der Therapie der Hypertonie verwendetwurde. Es mehren sich experimentelle und klinische Berichte über das

CH2NH? CHCH2NHCOCH2CH2NHNHCQ(IX) () (XXI)

0CH2NHC(XXII) P' = R2 = H (XXV) ,Bayer 1470

(XXIII) R1 = CH3,R2=H

(XXIV) R' = H, R2= CH3

CH3

—CH2F4NHCQCH3 BrBr CH3

(XXVI) ,,AH 2035A

Guanoxan (XXII)40, das bei der essentiellen Hypertonie dem Guanethidinganz gleichwertig zu sein scheint. Seine neulich synthetisierten Methyl-derivate (XXIII) und (XXIV) sind im Test an der Nickhaut wesentlichschwãcher als die Grundsubstanz41.

Eine sehr interessante Struktur steilt das Catapresan (XXV)42 dar, daseigentlich em cyclisches iV-Arylguanidin ist. Es gibt neue Berichte überden Charakter seiner hypotensiven Wirksamkeit, die meistens zentral undhöchstens teilweise durch die oc-adrenergische Blockade erklãrt werdenkann. Das Mittel hat eine bedeutende zentral dampfende Wirkung, hatsich jedoch antipsychotisch unwirksam gezeigt. Das 1 ,3-Thiazinderivat'Bayer 1470' wird als Inhibitor von adrenergischen und auch choliner-gischen Neuronen bezeichnet; es wirkt hypotensiv und zentral dampfendund seine strukturelle Verwandschaft mit Catapresan ist ziemlich klar.

Bell und Mitarbeiter44 berichteten über die antihypertonische Wirksam-keit von zwei Amidoximen der Ixidol- und 7-Azaindoireihe. Offensichtlichim Zusammenhang mit der antiadrenergischen Wirksamkeit der Bretylium-saize wurden die Aralkyldimethylhydrazoniumderivate untersucht; das

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o-Brombenzylderivat (XXVI) war als Blocker der adrenergischen Neuronenam wirksamsten45. Ebenfalls die von Nádor46 beschriebenen antiadrener-gischen quartãren Tropan- und Granatan-Derivate konnen als Substanzenvom Bretyliumtypus betrachtet werden. Schwieriger ist es mit der Klassifi-zierung des 1-Amino-4-phenylpyridiniumchlorids 'AH 2035A' 7, das einenstarken hypotensiven Effekt bei normotonischen und hypertonischenHunden ausubt.

Die Inliibitoren von Enzyznen, die die Catecliolaminbiosynthese beherrschen, stelleneine typische Gruppe dar, in der sich die rationelle Methode, die ich amAnfang erwahnte, geltend macht. Ausser zu Methyldopa48 fuhrte jedochdiese Methode zu keinen anderen praktisch verwertbaren Ergebnissen undim Falle des Methyldopa selbst ist es nun kiar, dass seine hypotensiveWirksamkeit mit der DOPA-Decarboxylase-Hemmung nicht viel gemeinsamhat. Nichtsdestoweniger ist Methyldopa em gutes Antihypertonikum mittherapeutischen Erfolgen bei 60—80 % der Hypertoniker.

Glamkowski und Mitarbeiter49 synthetisierten drei Hydrazinanaloga derTryptophanreihe; das 5-Hydroxytryptophananalogon (XXVII) hat sichals der wirksamste DOPA-Decarboxylase-Inhibitor gezeigt. Norton undSanders5° synthetisierten das 2-Pyridylanalogon von DOPA, das dieOxidation von DOPA durch die Tyrosinase hemmt und gleichzeitig emSubstrat für die DOPA-Decarboxylase darstelit, wenngleich ungefähr 10 malweniger gflnstig als das DOPA. Die von Carisson und Corrodi beschriebenenDopacetamide, zB. (XX VIII) 51, die als Inhibitoren der Phenylalanin-hydroxylase und Catechol-O-Methyltransferase wirken, erwecken immernoch das Interesse, ohne jedoch praktische Verwendung gefunden zuhaben. Das nun synthetisierte oc-Cyclohexyldopacetamid (XXIX) 52, dasals potentieller Inhibitor der Phenylalanin- oder Tyrosin-Hydroxylierungbetrachtet wurde, hat keinen Einfluss auf den Noradrenalingehalt desRattengehirns gezeigt. Ebenfalls die vom Phenylalanin abgeleitetenAlkylierungsmittel, zB. vom Typus (XXX) und (XXXI), sind als Phenyl-alaninhydroxylase-Hemmer unwirksam52. Von den x-alkyl-aromatischenAminosäuren, die von Saari und Mitarbeiter54 beschrieben wurden, sindoc-Methyltyrosin und einige seine Derivate als Tyrosinhydroxylase-Hemmeram wirksamsten. Die Wirksamkeit ist offensichtlich nicht zu struktur-speziflsch, da als Inhibitoren auch zB. das fl-Thujaplicin, Tetrabrompyro-catechin, 2,5-Dimethoxybenzochinon usw. wirksam sind. Giles undMiller55 studierten die Wirkung von 3,4-Dihydroxy-cc-methylpropiophenon,das em kompetitiver Inhibitor der Catechol-O-Methyltransferase ist, undubereinstimmend damit modifiziert es die Wirkung von Adrenalin undIsoprenalin.

Substanzen, die die syinpathisehen Ganglien blockieren56, wurden noch voreinigen Jahren in der Therapie der Hypertonie häuflg verwendet; nunverlieren sie schnell an Bedeutung. Da die ganglioplegische Wirksamkeitnicht zu strukturspezifisch ist und zu den haufIger vorkommenden Eigen-schaften der Amine und der quaternãren Salze gehort, finden wir in derLiteratur immer Angaben nber diesen Wirkungstypus bei neuen Verbin-dungen57. Aus Zeitmangel ist es nicht moglich, die einzelnen Strukturenzu diskutieren.

Serotonin and uerwandte Verbindungen stellen im Rahmen unseres Themas

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NEUE STRUKTUREN TM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

auch keinen besonders wichtigen Abschnitt dar. Die Erforschung von neuenTryptaminderivaten und Serotoninanaloga wird zwar fortgesetzt, aber dieArbeit ist eher aut die zentrale Wirksamkeit dieser Substanzen gerichtet, undüber Kreislaufwirkungen findet man meistens keine Angaben. Taborskyund Mitarbeiter58 beschrieben eine Serie von hydroxylierten Tryptaminenund erwähnten auch die Wirkungen auf den Blutdruck; die Resuitatescheinen nicht vom Gesichtspunkt der Pharmakotherapie der Kreislauf-störungen von Bedeutung zu sein.

HO CH2CHCO2H

I I NHNH2 H—Asp—Arg—VaL-—Tyr—Ileu—His—Pro—Phe—OHNH

(XXXIII)(XXVII)

H2 GIu(NH2)—Asp(NH2)—ys—Pro—kg—&y (NH2)

P (XXVII1)R C3H7 _____HO Phe—Tyr Cys

(XXIX)2 1

(XXXIV)

R—-_CH2CHCO2H R—Arg—Pro—Pro—GIy—Phe—Ser—Pro—he—Arg

NH2 (XXX) RCOCH2Br (XXXV) P:H

(XXXI) R:NHCOCH2Br (XXXVI) RLys

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

CH3 Pyroglu—Pro—Ser---Lys—Asp—AIa—Phe—Ileu—Gly—Leu—Met

(XXXII) (XXXV II) (NH2)

An dieser Stelle soil das hypotensive Praparat Dimecarbin (XXXII) °erwãhnt werden, das eine gewisse Strukturverwandschaft zum Serotoninaufweist. Die Substanz wurde in der Sowjetunion von Grinev bereits imJahre 1955 synthetisiert, aber erst neulich wurde ihre hypotensive Wirksam-keit und die therapeutische Verwendbarkeit festgestellt.

Nun müssen kurz die peptidischen Verbindungen erwähnt werden, dieteilweise die Funktionen des Kreislaufsystems mächtig beeinflussen60. Inerster Reihe ist es das Angiotensin ii, em Octapeptid (XXXIII), das imBlutplasma entsteht. Es ist eine vasokonstriktive und blutdrucksteigerndeSubstanz von ungeheurer Wirksamkeit—noch ungef. 40 mal wirksamer alsNoradrenalin. Therapeutisch wird das Hypertensin oder Angiotensinamid,

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dh. 1 -Asparaginyl-5-valylangiotensin II, verwendet und zwar zur Behand-lung der schweren Schockzustande und weiter zum Regulieren der Hypo-tonie im Verlauf der Anãsthesie. Die Kenntniss der Struktur und diestetige Entfaltung von Methoden der Peptidsynthese geben Anlass zurHerstellung von neuen und neuen Angiotensinanalogen61.

Auch das weitere peptidische Hormon, das cyclische Nonapeptid Vaso-pressin (XXXIV), besitzt neben seiner antidiuretischen Wirksamkeitvasopressorische Aktivitat°2, die jedoch nicht therapeutisch ausgenütztwird. Wie bekannt, wird sein mehr selektiv wirkendes Analogon Felypressin,dh. 2-Phenylalanin-8-lysin-vasopressin, verwendet. Indikationen sind wiederSchockzustande, lokale Ischaemie im Verlaufe der chirurgischen Eingriffeusw. Synthese von weiteren Vasopressinanaloga gehort sicherlich zu Wegen,auf denen man zu neuen potentiellen Kreislaufmitteln kommt. Sic konntenjedoch nur dann interessant sein, wenn sie einen hoheren Grad der Selek-tivität in einer Richtung im Vergleich mit den naturlichen Peptiden aufwie-sen. Arbeiten, die in diese Richtung zielen, laufen zB. in Laboratorien derTschech. Akademie der Wissenschaften in Prag. Interessant sind zB. die2-O-Alkyltyrosin-8-lysin-vasopressine, deren Kreislaufwirkungen von KrejèIund Mitarbeiter°3 beschrieben wurden.

Weitere kreislaufaktive Peptide sind die sogen. plasmatischen Kinine,von denen am bedeutendsten das Nonapeptid Bradykinin (XXXV) unddas Decapeptid Kallidin (XXXVI) sind. Diese Substanzen sind hochaktiveVasodilatantia und Hypotensiva; ihre Wirksamkeit ist jedoch so kurzfristig,dass sie klinisch unbrauchbar sind. Auch von der grossen Anzahl derAnaloga°4, die synthetisiert wurden, zeigten bisher keine die nötige längeranhaltende hypotensive oder eine zweckmassige antagonistische Wirksam-keit. rn dieser Richtung erwecken die depsipeptidischen Analoga gewisseHoffnungen, die in Laboratorien der Akademie der Wissenschaften inMoskau65 synthetisiert wurden.

Em weiteres gefässerweiternd und hypotensiv wirksames Peptid ist dasUndecapeptidamid Eledoisin (XXXVII), das in der Giftdrüse des FischesEledone moschata vorkommt. Seiner Strukturermittlung folgten Synthesenvon vielen Analogen und peptidischen Fragmenten66. Hoffnungen aufpraktische Verwendbarkeit sind offensichtlich sehr gering geworden, wiees die niedrige Zahi von experimentellen Arbeiten im letzten Jahr indiziert.Der Struktur und Wirksamkeit nach steht dem Eledoisin das Physalaeminnahe, em weiteres natflrliches TJndecapeptidamid. Es wird auch als Basiszur Ableitung und Synthese von neuen Analogen verwendet67, die wiederals potentielle Pharmakotherapeutika betrachtet werden konnen.

Seit einigen Jahren erweckt viel Interesse eine weitere Gruppe vonNaturstoffen von Hormoncharakter, die biologisch hochaktiv sind und dieals biologische Umwandlungsprodukte der essentiellen Fettsauren identifi-ziert wurden. Es sind die Prostaglandine68, die neben der hypotensiven Wirk-samkeit einen komplexen Effekt auf das cardiovaskulare System besitzen,weiter beeinflussen sie die glatte Muskulatur und den Fettstoffwechsel.Das Bud zeigt die Struktur wenigstens eines Grundkorpers der Reihe, derals Prostaglandin E1 (XXXVIII) bezeichnet wird und hauptsachlich imSeminaiplasma vorkommt. Die Formel deutet auf synthetische Zugänglich-keit und ubereinstimmend damit findet man in der Literatur69 aus der

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NEUE STRUKTUREN IM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

OOHHOH OH

(XXXVIII)

(CH 2)2N(C H3)2

c0O H2)2 H3)2

H3C1If H

HOOCH3

H3C CH3(XX XIX)

HO Br

(XLI)

OCH3

CH3OOCH3CH2CONH (0H2)2N(C2H5)2

(XLII)

CHCH2CH2NJO

CH2CH2N 0

,,DA 1686"

CH2

NNHLI,,SU—13197

letzten Zeit Berichte über Totalsynthesen von Prostaglandinen und Analogenaus den Laboratorien von Upjohn Co., Ayerst Labs., McGill Universityin Montreal, Unilever Co., ETH Zurich und Smith Kline & French Labs.Hoffnungen auf praktische Verwendbarkeit sind inzwischen immer nochzweifelhaft. Arbeiten, die sich mit cardiovaskulärer Wirksamkeit derProstaglandine befassen, werden j edoch haufiger70.

In der Gruppe der Cardiotoni/ca, deren Hauptwirkung der positiv inotropeEffekt, dh. die Steigerung der Kontraktionskraft des Herzmuskels 1st,Uberwiegen ganzlich Naturstoffe von kompliziertem Bau, in erster Reihedie sogen. Herzglykoside. Die Arzneimittelübersicht von Negwer71 führtinsgesamt 28 Substanzen von diesem Typus auf, die sich in klinischerVerwendung befinden, oder die verwendet wurden. Es ist eine stabilisierte

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(XL)

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klassische Gruppe, die sich nur sehr langsam urn neue Glieder vermehrt72.Zu dieser Vermehrung kornrnt es entweder durch Isolieren von neuenNaturglykosiden, oder durch Partialsynthese von Analogen. Das Welt-zentrurn der Isolierungsarbeiten ist das Universitatsinstitut von Reichsteinin Basel; die Zahi von Mitteilungen dieser Gruppe über Glykoside undAglykone hat bereits 300 uberschritten73. In letzten Jahren befassen sichmit der Isolierung auch Laboratorien in der Sowjetunion74, wovon auchBerichte über Partialsynthesen kommen; diese werden auch in Japan, inDeutschland, den Vereinigten Staaten und andernorts studiert75.

Auf dem letzten Kongress der Amerikanischen chemischen Gesellschaftreferierten Ferland und Mitarbeiter76 uber die Umwandlung der naturlichenCardenolide durch Einwirkung von Ammoniak und Alkylaminen in dieentsprechenden hexacyclischen gesãttigten Lactame und weitere Substanzen.Die Produkte sind offensichtlich carditonisch aktiv, wie aus dern Titel derMitteilung folgt, die mir leider nur in Form einer kurzen Zusarnmenfassungzur Verfugung stand.

Eine andere Naturstoffgruppe, die digitalisahnliche cardiotonischeWirksamkeit besitzt, sind die Erythrophleum-Alkaloide, in erster Reihedas Cassain (XXXIX), dessen Totalsynthese im J. 1966 durchgefuhrtwurde. Daum, Clarke und Mitarbeiter77 publizierten eine Reihe von vierMitteilungen uber totalsynthetische Cassain-Analoga. Wahrend tricyclische,dem Cassain weitgehend ähnliche Verbindungen vorn Typus (XL) inotropeWirksamkeit in sehr niedrigen, cassainahnlichen Dosen aufwiesen, habendie stark vereinfachten Modelle hochstens Spuren der cardiotonischenAktivitat. Eine sehr interessante Struktur steilt das Chindoniurnbromid(XLI)78 dar, das als typischste pharrnakodynamische Eigenschaft denpositiv inotropen Effekt aufweist; die Substanz wird bei Schockzustandenverwendet.

Vorn Standpunkt der chirurgischen Eingriffe am Herzen werden auchdie Cardioplegika, dh. Substanzen mit cardioinhibierender Wirksarnkeit,interessanter. Kosegarten und Mitarbeiter79 studierten von diesern Gesicht-spunkt eine Reihe von Cyclohexanol- und Cyclohexylarnin-Derivaten undbeschrieben als wirksarnste Verbindung das trans-2-(p-Chlorphenyl)-N,N-dirnethylcyclohexylamin.

Die Gruppe der antiarrhyt/thnisc/i wirlcsamen Substanzen ist strukturrnãssigziemlich uneinheitlich. Diese Tatsache wird schon durch die Struktur derGrundprototypen angedeutet; es sind dies Chinidin, Ajmalin, Spartein undProkainamid. Das relativ neueste ist das Ajmalin80, das irn Jahre 1967 zumerstenmal totalsynthetisch hergestelit wurde81.

Bei der Synthese von einigen 3,4,5-Trimethoxyphenoxyessigsaure-derivaten stiess unsere Arbeitsgruppe82 auf das antiarrhythmisch wirksameTrimethophenoxamid (XLII). Es ist eine Substanz vom Prokainamidtypus,dem sie auch durch ihre Aktivität ahnelt. Ihr Vorteil ist die deutlichegefässerweiternde Wirkung. Tagijeva83 beschreibt einen hohen Grad derantiarrhythmischen Wirksamkeit für das N,N'-Malonyl-bis-procain.

Werner und Mitarbeiter84 studierten vom Standpunkt der antiarrhythmi-schen Wirksamkeit eine Reihe von Imidazolinylmethylderivaten einigerbicyclischer und tricyclischer Systeme. Als wirksamste wurde die Verbindung'SIJ-13.197' ausgewahlt. Em interessanter Typ der anti-arrhythmischen

142

NEUE STRUKTUREN TM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

Substanz ist die Verbindung DA 1686', vorlaufig beschrieben von Bianchiund Mitarbeiter85.

Wenn ich die Gruppe der Antiarrhythmika vom Standpunkt der Strukturals uneinheitlich bezeichnete, gilt es noch viel mehr von der Gruppe derHypotensiva86. Beeinflussung des Blutdrucks 1st eine sehr verbreitete biologischeEigenschaft von organischen Verbindungen, besonders von den stickstoff-haltigen und aus diesen speziell von Aminen. Die blutdrucksteigerndeWirkung ist dabei ziemlich selten, die hypotensive daher fast üblich. DerBlutdruck wird durch viele Mechanismen herabgesetzt und so wurde emTeil der Hypotensiva bereits in den diskutierten Gruppen erwähnt. Nunalso die restlichen Antihypertensiva.

Die Gruppe der Rauwolfia-Alkaloide87 und Analogen zeigt in letzter Zeitdeutliche Zeichen der Stagnation. Vor wenigen Jahren war diese Gruppenoch im Mitteipunkt des Interesses, aber im letzten Jahr konnte ich keineneuen Strukturen in diesem Gebiet verzeichnen. Eine ãhnliche Lageexistiert in der Gruppe der Veratrum-Alkaloide. Die nun durchgefuhrtenTotalsynthesen von Jervin und Veratramin88, neue Partialsynthesen undStrukturermittlungen89 sind durchwegs Fortschritte, die der Naturstoff-chemie zugehoren.

Die Bedeutung der Diuretika in der Therapie der Hypertonie ist ganzailgemein anerkannt; trotzdem ist es nicht moglich, diese Gruppe nun zubehandein. Nur die Entwicklung soil erwähnt werden, die mit der Struktur

yCH3 CH30N

N(c2 H5)2

CXLIII)

02

(XLVI) X=S02 CH30N- s—'R

(XLIV) ,U—558 R=OHU—935" R=NH2

(C0CH2OH2

'-N CH3 CH3CH3

ciba 1002-60"

,Ciba 31 531-Ba"rY000CH3OH3 -1--0C0CH3

000CHC2 H5

OH3(XLVII)

143

C H3

M. PROTIVA

des Diazoxids (XLIII) zusammenhängt. Traverso, Whitehead und Mitarb-eiter9° publizierten eine Reihe von drei Mitteilungen uber die hypotensivenl,2-Benzisothiazol-i,l-dioxide, bei der sie aus dem Befund der hypotensivenAktivitãt der Substanz, (XLIV) an renal hypertonischen Ratten ausgingen.Als Strukturverwandte des Diazoxids konnen auch die 2-Amino-4(3H)-chinazoiinone9' betrachtet werden, von denen besonders das 2-Diathylamino-6,7-dimethoxyderivat (XLV) pharmakoiogisch interessant ist und sichbereits in vorlauflgen Versuchen an Hypertonikern bewahrte. Der Versuchvon dieser Substanz zu einer dem Diazoxid noch näheren zu kommen, dh.der Substanz (XLVI), erfUllte nicht die Hoffnungen92. Auch fur das 6,7-Dimethoxy-4-hydroxychinoiin '15-558' wurde hypotensive Wirksamkeitangegeben93; sie soil die Foige von radrenergischer Blockade und derdirekten muskulotropen Wirksamkeit sein. Für das ähniiche Amin 'U-935'wird dagegen hypotensive Wirkung von zentralem Mechanismus ange-geben94. Arya und Mitarbeiter95 beschrieben em Hypotensivum von inter-essanter Struktur—die Verbindung 'CIBA 1002-Go'. Die Wirkung resultiertaus den zentralen Mechanismus, der peripharen Gefasserweiterung undder adrenolytischen Wirkung.

Die gefasserweiternclen Substanzen besitzen auch em sehr breites und schwerdefinierbares Strukturfeld. Von neuen periphären Vasodilatantien ist dasPraparat 'Ciba 31.531-Ba', studiert von Brunner und Mitarbeiter90,erwahnenswert. Die Substanz wirkt besonders auf die Lungenstrombahn,und diese Wirkung ist wahrscheiniich das Resuitat der direkten Beeinflussungder glatten Muskulatur.

Von den stickstoffreien Coronardilatantien soil nur das Visnadin (XLVII)genannt werden, eine Natursubstanz aus Ammi visnaga, uber die neueexperimentelle sowie kiinische Berichte vorliegen97. Die Substanz wirktgünstig bei chronisch-degenerativen Myocardschäden.

In der Reihe der stickstoffhaitigen Coronardiiatantia muss in ersterReihe das Prenylamin98 erwahnt werden, das freiiich bereits zum Prototypgeworden ist. Es gibt neue Berichte Uber das Iproveratril (XLVIII)99;das Praparat hat teilweise den Charakter eines fl-Blockers. Das Hexobendin(XLIX)10° hat in MolekUl das typische Reserpinfragment, den Rest der3,4, 5-Trimethoxybenzoesãure.

Weiter gehoren die heterocyclischen Coronardiiatantia hierher. DasBenzofuranderivat Amiodaron (L) wird besonders in einigen Arbeiten vonCharlier und Mitarbeiter'°1 beschrieben. Den weiteren drei Verbindungenist der Piperazinrest gemeinsam. Die erste ist das Trimetazidin (LI)'°2. Diezweite ist das Cinnarizin (LII)103, das zuerst ais Antihistaminikum in diePraxis eingefUhrt wurde, und erst spãter wurden seine coronarerweiterndeund Antiangiotensin-Wirksamkeit aufgefunden. Die dritte Substanz ist dasLidoflazin (LIII), das eine Depot-Wirkung besitzt'°4.

Von den bicyciischen Verbindungen wird das 6,7-Dimethoxy-4-athyl-chinazolin 'MJ 1988' 105 ais eine cardiostimuiierende, gefásserweiternde undbronchoiytische Substanz beschrieben. Das neue N-(4-Dimethylamino-benzyl)derivat von Theophyllin (LIV)106 soil bei guter coronarerweiterndenWirkung frei von zentral stimulierender Wirksamkeit sein. Das Dipyramidol(LV) wurde vor einigen Jahren eingefuhrt; trotzdem gibt es immer neueexperimenteiie Arbeiten, die sich mit diesem Praparat befassen'°7.

144

NEUE STRUKTUREN IM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

CH3OCC(CH2)3CQCH3 (XLVIII)

CH3Q OCH3

CH3OCOO(CH2)3CCH2(CH3OOC *OCH3 (XLIX)

CH3O OCF-13

OCH2CH2N(C2H&2 CH3OCNHC-13O OCH3

(LI)

CHF

(LII)

CCHCH

Zum Schiuss muss noch die Gruppe der hypocholesterolãmischen Substanzenkurz berührt werden, bei denen eine günstige Wirkung bei der Prophylaxeund Therapie der Arterioskierose vorausgesetzt wird. Eine typische Gruppesind hier die steroiden Verbindungen vom Oestrogen-Typus'°8. Auch diesynthetischen Hypocholesterolamika stehen grosstenteils den Oestrogenenstrukturmassig nahe. Burckhalter und Mitarbeiter109 synthetisierten undpruften eine Reihe von mehr als 130 2-(2-Pyridyl)-1,2-diarylalkanolen undAnalogen, von denen die Substanz (LVI) die hochste hypocholesterolamischeWirkung bei Rattenmännchen und oraler Verabreichung aufwies; beimMenschen ist sie jedoch unwirksam. Weitere Substanzen vom ähnlichenTypus besitzen em Aminoalkylatherfragment. Dies ist der Fall bei derSubstanz (LVII), beschrieben von Boissier"°, die chemisch verwandt mitTriparanol ist und die den Cholesterol- und Lipid-Spiegel im Blutplasmavon Ratten herabsetzt. Die weiteren zwei Substanzen (LVIII) und (LIX)wurden von Bencze" beschrieben; die erste besitzt neben der hypocholeste-rolämischen auch die Antifertilität-Wirksamkeit. Eine hochaktive Substanzist weiter das von Bach und Mitarbeiter"2 beschriebene p-Aminophenol-ätherderivat (LX).

Erst nun wurde die Chemie von Benzmalacen (LXI) publiziert"3, einesvor langerer Zeit beschriebenen Hypocholesterolämikums. Eine signifikanteWirkung wurde auch bei den N-Acyl-O-aralkylhydroxylaminen"4, zB. der

145P.A.C.—L

CH3(LIII)

M. PROTIVA

oCH2—-—N(CH3)2

:cc HjlT/>C2H5 CH3

MJ1988 (LIV)

CH_Q CI__CH2__Q_O(cH2)2N(C2H5)2ci (CH2)7CH3

(LVII)(LVI)

CH(LVII1) R=CH2N(C2H5)2

I (LIX) RCOOHci-4 i)— NH-OCH2CN (CH3)2

N CH3

(LX)

Ci-<QCH2 OCH2ONCH2OCI

—CHCHNHCOCH=CHCOOH

2 5

\ / (LXII)CH3

(LXI)

Verbindung (LXII), festgestellt. Eine zuverlãssige Stellung wird vombekannten Clofibrat bezogen"5.

So bin ich am Ende meiner Ubersicht angelangt. Verzeihen Sie mirbitte ihre Unvolikommenheit in mehreren Richtungen, der ich mir sehrgut bewusst bin. Das Gebiet der Substanzen, die Kreislauf und Herz-tatigkeit beeinflussen, ist alizu weit, urn es volikommen überblicken zukönnen. Auch im letzten Jahr wurde aufdiesem Gebiet viel Neues geschaffen.Ich habe jedoch den Eindruck, dass in diesem Jahr ziemlich wenig anFortschritt von massgebender Bedeutung erzielt wurde. Zu der ziemlichhohen Anzahl von Strukturen neuer Substanzen muss ich beifügen, dasses meistens gar nicht moglich ist, nun zu entscheiden, weiche von diesenVerbindungen wirklich bedeutend sind und weiche ihren Platz in derPharmakotherapie finden werden. Die Patentliteratur wurde absichtlichvermieden. Dabei ist es kiar, dass viele Arbeitsgruppen die chemischenResultate fast ausschliesslich in Patentschriften beschreiben. Aus Zeitmangelwar es nicht moglich, die rein chemischen Aspekte zu diskutieren, dh. dieFragen der Strukturaufklarung, Stereochemie, physikochemischen Eigen-schaften, Synthese, von Metabolismus usw. Die Ubersicht war also nicht

146

(LV)

OCH2 R

NEUE STRUKTUREN IM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

vollstandig und konnte es nicht scm. Ich bitte also riochrnals urn nachsichtigeBeurteilung und danke Ihnen für die Aufrnerksarnkeit.

Literatur

'A. Burger. Medicinal Chemistry, 2nd Ed., Interscience, New York, 1960.2 L. S. Goodman mid A. Gilman. The pharmacological basis of therapeutics, 3rd. Ed., The

Macmillan Co., New York, 1965.K. H. Becker und J. Dorner. Arzneimittel-Forsch. 17, 28 (1967).H.-A. Oelkers. Arzneimittel-Forsch. 17, 25 (1967).H. J. Thum. Arzneimittel-Forsch. 17, 1449 (1967).

6 A. A. Larsen, W. A. Gould, H. R. Roth, W. T. Comer, R. H. Uloth, K. W. Dunganund P. M. Lish. J, Med. Chem. 10, 462 (1967).P. M. Lish und K. W. Dungan. Pharmacologist 8, 197 (1966).N. B. Chapman, K. Clarke, R. M. Pinder und S. N. Sawhney. J. Chem. Soc.(C) 293 (1967).R. M. Finder und A. Burger. J. Pharm. Sci. 56, 970 (1967).E. Toth, G. Fassina und E. Santi Soncin, Arch. mt. pharmacodyn. 169, 375 (1967).° R. Santi, M. Ferrari, C. E. Tóth, A. R. Contessa, G. Fassina, A. Bruni und S. Luciani..1. Pharm. Pharmacol. 19, 45 (1967).

"K. J. Broadley und D. J. Roberts. Brit. J. Pharmacol. Chemother. 31, 169 (1967).12 G. E. Ullyot und J. F. Kerwin. Medicinal Chemistry, Vol. 2, p. 234, John Wiley & Sons,

Inc., New York, 1956.J. D. P. Graham. Progress in Medicinal Chemistry, Vol. 2, p. 132, Butterworths, London,1962.' K. Credner und R. Graebner. Arzneimittel-Forsch. 17, 305 (1967).D. Zurwehme. Arzneimittel-Forsch. 17, 310 (1967).

14 N. B. Chapman, R. M. Scrowston und R. Westwood. J. Chem. Soc. (C) 528 (1967).S. Hayao, H. J. Havera, W. G. Strycker, T. J. Leipzig und R. Rodriguez. I. Med. Chem.10, 400 (1967).R. Rodriguez, E. Hong, H. Vidrio und E. G. Pardo. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 148,54 (1965).

16 J H. Bid und B. K. B. Lum. Fortschr. d. Arzneimittelforsch. (E. Jucker, Herausgeb.) 10,46 (1966) (Birkhauser Verlag, Basel).

17 P. A. Bond und E. Howe. Biochem. Pharmacol. 16, 1261 (1967).is P. A. Bond. Nature 213, 721 (1967)."G. Ferrari, C. Casagrande und M. Canova. Boll. Chim. Farm. 103, 32 (1964).

C. Casagrande und G. Ferrari. Farmaco, Ed. sci. 21, 229 (1966).G. Marchetti, L. Merlo und V. Noseda. Arzneimittel-Forsch. 18, 43 (1968).R. Ferrini. Arzneimittel-Forsch. 18, 48 (1968).G. Bertaccini, M. Impicciatore, 0. Visioli und G. Malagnino. Farmaco, Ed. sci. 23, 183(1968).

20 P. Pratesi. Pure Appl. Chem. 6, 435 (1963).21 B. Levy. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 156, 452 (1967).22 Ti. M. Teotino, L. P. Friz, G. Steis und D. Della Bella. Farmaco, Ed. sci. 17, 252 (1962).

W. Murmann und Mitarb. Boll. Chim. Farm. 105, 203, 292, 512 (1966); 106, 101, 251(1967).M. Piva und R. Ongari. Arzneimittel-Forsch. 18, 179 (1968).

23 R. H. Uloth, J. R. Kirk, W. A. Gould und A. A. Larsen. J. Med. Chem. 9, 88 (1966).P. Aramandia und A. J. Kaumann. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 155, 259 (1967).D. M. Aviado, L. E. Folle und J. Pisanty. Arch. in pharmacodyn. 168, 323 (1967).

24 V. Smejkal, V. Trka, M. Vanek, J. Weichet und L. Blaha. Thérapie 22, 1343 (1967).25 A. BrhndstrOm, H. Corrodi, U. Junggrcn und T.-E. Jönsson. Acta Pharmaceut. Suec. 3,

303 (1966).B. Ablad und andere. Acta pharmacol. toxicol. 25, Suppl. 2 (1967).

26 M. Wilhelm, P. Hedwall und M. Mcier. Experientia 23, 651 (1967).H. Brunner, P. R. Hedwall und M. Meicr. Arzneimittel-Forsch. 18, 164 (1968).T. Grandjean und J. L. Rivier. Brit. Heart J. 30(1), 50 (1968).

147

M. PROTIVA27 E. Adlerová, V. Tr&a, V. Srnejkal und M. Protiva. Coil. Czech. Chern. Cominun. 34, 479

(1968).28 V. Haefely, A. Huerlimann und H. Thoenen. Angiologica 4(3—4), 203 (1967); Chein.

Abstr. 67, 62 746 (1967).29 G. R. Ehrhart und E. Lindner. Arzneimittel-Forsch. 18, 291 (1968).° P. C. Jam, V. Kapoor, N. Anand, G. G. Patnaik, A. Ahmad und M. M. Vohra. .1. Med.

Chern. 11, 87 (1968).' N. C. Moran und andere. Ann. N.Y. Acad. Sci. 139(3), 541—1009 (1967).32 F. C. Copp. Advances in Drug Research, Vol. 1, p. 161 (N. J. Harper und A. B. Simmonds,

Herausg.), Academic Press, New York, 1964.M. RaØner, V. Trka, A. Hornych und M. Protiva. Bisher unverqffentlicht." K. Kadzielawa und W. Gumulka. Arch. mt. pharmacodyn. 170, 287 und 297 (1967).G. Kroneberg, K. Schlossmann susd K. Stoepel. Arzneirnittel-Forsch. 17, 199 (1967).J. Bath, D. Pickering und R. Turner. Brit. Med. J. No. 5578, 519 (1967).P. E. Leveque. Arch. mt. pharmacodyn. 163, 422 (1966).J. H. Short und T. D. Darby. J. Med. Chem. 10, 833 (1967).

38 A. L. Green, R. Fielden, D. C. Bartlett, M. J. Cozens, R. J. Eden und D. W. Hills.J. Med. Chem. 10, 1006 (1967).R. Fielden. J. Pharm. Pharmacol. 19, 217 (1967).R. Fielden und A. L. Green. Brit. J. Pharmacol. Chemother. 30, 155 (1967); 32, 350 (1968).' J. Augstein, S. M. Green, A. M. Monro, T. I. Wrigley, A. R. Katritzky und G. J. T.Tiddy. J. Med. Chem. 10, 391 (1967).T. D. W. Lawrie, A. R. Lorimer, S. G. McAlpine und H. Reinert. Brit. Med. J. I, 402(1964).

40 R. H. Burnell und G. M. Maxwell. Arch. mt. pharmacodyn. 163, 465 (1966).J. Ruedy und R. 0. Davies. Clin. Pharmacol. Therap. 8, 38 (1967).V. Vejlsgaard, M. Christensen und E. Clausen. Brit. Med. J. II, 598 (1967).

41 A. M. Monro, G. W. H. Potter und M. J. Sewell. J. Med. Chem. 10, 880 (1967).42 W. Kobinger und A. Walland. Arzneimittel-Forsch. 17, 292 (1967).

H. Kundig, H. Monnier, N. W. Levin und R. W. Charlton. Arzneimittel-Forsch. 17, 1440(1967).M. Davidov, N. Kakaviatos und F. A. Finnerty Jr. Clin. Pharmacol. Therap. 8, 810 (1967).W. Kobinger und A. Walland. Europ. J. Pharmacol. 2, 155 (1967).J. R. Boissier, J. F. Giudicelli, J. Fichelle, H. Schmitt und H. Schmitt. Europ. J. Pharmacol.

2, 333 (1968).H. Schmitt, H. Schmitt, J. R. Boissier, J. F. Giudicelli und J. Fichelle. Enrop. J. Pharmacol.2, 340 (1968).G. P. Sherman, G. J. Grega, R. J. Woods und J. P. Buckley. Enrop. J. Pharmacol. 2, 326(1968).G. M. Simpson, E. Kunz-Bartholini und T. P. 5. Watts. J. Clin. Pharmacol. 7, 221 (1967).A. A, Sugerman. J. Clin. Pharmacol. 7, 226 (1967).G. Kroneberg, A. Oberdorf, F. Hoffmeister und W. Wirth. Arch. exp. Pathol. Pharmakol.256, 257 (1967).M. R. Bell, J. 0. Hoppe, H. B. Lape, D. Wood, A. Arnold und W. H. Selberis. Experientia23, 298 (1967); Federation Proc. 26(2), No. 1128 (1967).' I. B. Simon, V. P. Vvedenskij, B. S. Rozovskaja und R. I. Agranovitch. Chim. Farm. Zh.

(6), 13 (1967).46 M. Doda und K. Nador. Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 31, 177 und 257 (1967).

R. T. Brittain, J. B. Farmer, D. Jack, L. E. Martin und A. C. Ritchie. Nature 213, 731(1967).V. A. CulIum, J. B. Farmer und S. L. Handley. Brit. J. Pharmacol. Chemother. 31, 435(1967).

48 M. D. Day und M. J. Rand. J. Pharm. Pharmacol. 19, 395 (1967).M. Henning und P. A. Van Zwieten. J. Pharm. Pharmacol. 19, 403 (1967).D. Horwitz, W. A. Pettinger, H. Orvis, R. B. Thomas und A. Sjoerdsma. Clin. Pharmacol.Therap. 8, 224 (1967).K. J. Paquet und F. Blittersdorf. Med. Welt 794 (1967).' B. J. Glamkowski, G. Gal, M. Sletzinger, C. C. Porter und L. S. Watson. J. Med. Chem.

10, 852 (1967).5° 5. J. Norton und B. Sanders. J. Med. Chem. 10, 961 (1967).

148

NEUE STRUKTUREN IM GEBIET DER ARZNEISTOFFE

A. Garisson und H. Gorrodi. Heir. Chim. Acta 45, 270 (1962); 46, 2271 (1963); 47, 1340(1964).B. Werdinius. Acta pharmacol. toxicol. 25, 24 (1967).

52J. T. Suh, C. I. Judd und F. E. Kaminski. J. Med. Chem. 10, 262 (1967).53J. 1. DeGraw, M. Gory, W. A. Skinner, M. C. Theisen und C. Mitoma. J. Med. Chem.

11, 225 (1968)."W. S. Saari, J. Williams, S. F. Britcher, D. E. Wolf und F. A. Kuehl, Jr. J. Med. Chem.

10, 1008 (1967).R. B. Giles und J. W. Miller. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 157, 55 (1967).K. Nador. Fortschr. d. Arzneimittel.Forsch. (B. Jucker, Herausg.) 2, 297 (1960) (BirkhauserVerlag, Basel).

" J. R. Boissier, R. Ratouis, C. Dumoat, L. Taliani und J. Forest. J. Med. Chem. 10, 86(1967).M. P. Mertes, S. A. Nerurkar und E. J. Walaszek. J. Med. Chem. 11, 106 (1968).L. M. Rice und C. H. Grogan. J. Med. Chem. 11, 185 (1968).A. W. Pircio, P. J. Parisek, B. J. Groskinsky und C. S. Krementz. Arch. mt. phannacodyn.163, 427 (1966).A. S. Lebedeva. Chim.-Farm. Zh. (1), 26 (1967).G. J. Di Gregorio und J. R. Dipalma. Brit. J. Pliannacol. Chemother. 30, 531 (1967).

58 R. G. Taborsky, P. Delvigs, D. Palaic und M. Bumpus. J. Med. Chem. 10, 403 (1967).' A. N. Grinev, N. K. Kulbovskaja und A. P. Terentev. Zh. Obshch. Khim. 25, 1355 (1955).

F. A. Trofimov, K. S. Sadurskij, V. I. Byrichin, A. N. Grinev und V. I. Svedov. Chim.-Farm. Zh. (6), 19 (1967).F. A. Trofimov, V. I. Nozdri, A. N. Grinev und V. I. Svedov. Chim.-Farm. Zh. (7),22 (1967).T. S. Ku&ina. Vratsch. Delo (9), 56 (1967).

60 G. D. Law, Progress in Medicinal Chemistry, Vol. 4, p. 125 und 134, Butterworths, London,1965.

61 M. C. Khosla, R. R. Smeby und F. M. Bumpus. Biochemistry 6, 754 (1967).W. K. Park, R. R. Smeby und F. M. Bumpus. Biochemistry 6, 3458 (1967).

62 J Nakano. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 157, 19 (1967).63 J KrejI, B. Kupková und I. Vávra. Brit. J. Pharmacol. Chemother. 30, 497 (1967)."N. Yanaihara, M. Sekiya und Mitarb. Chem. Pharm. Bnll. (Japan) 15, 82 und 110 (1967).

K. Suzuki und T. Abiko. Chem. Pharm. Bnll. (Japan) 15, 1508 (1967).B. G. ErdOs. Biochem. Pharmacol. 16, 1035 (1967).V. H. Donaldson und 0. D. Ratnoff. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 125, 145 (1967).

65 G. A. Ravdel, M. P. Filatova, L. A. Shchukina, T. S. Paskhina, M. S. Surovikina, S. S.Trapeznikova und T. P. Egorova. J. Med. Chem. 10, 242 (1967); Farmalcol. i tolcsi/col.30(4), 467 (1967).

66 L. Bernardi, R. De Gastiglione, G. B. Fregnan und A. H. Glasser. J. Pharm. Pharmacol.19, 95 (1967).H. Niedrich und E. Lowe. J. Prakt. Ghem. 35(4), 213 (1967).

67 L. Bernardi, G. Bosisio, R. Dc Castiglione und 0. Goifredo. Gazz. C/tim. Ital. 97, 1837,1848 und 1858 (1967).

68 S. Bergstrom. Science 157, 382 (1967).69 p. F. Beal, J. C. Babcock und F. H. Lincoln. J. Am. Chem. Soc. 88, 3131 (1966).

J. F. Bagli, T. Bogri, R. Deghenghi und K. Wiesner. Tetrahedron Lett. (5), 465 (1966);(1), 5 (1967).G. Just und C. Simonovitch. Tetrahedron Lett. (22), 2093 (1967).C. B. Struijk, R. K. Beerthuis, H. J. J. Pabon und D. A. Van Dorp. Rec. tray. chim. 85,1223 (1966).H.J.J. Pabon, L. Van Der Wolf und D. A. Van Dorp. Rec. tray. chim. 85, 1251 (1966).D. H. Nugteren, H. Vonkeman und D. A. Van Dorp. Rec. tray. chim. 86, 1237 (1967).B. Hardegger, H. P. Schenk und B. Broger. Heir. Chim. Acta 50, 2501 (1967).K. G. Holden, B. Hwang, K. R. Williams, J. Weinstock, M. Harman und J. A. Weisbach.Tetrahedron Lett. (13), 1569 (1968).

70 G. M. Maxwell. Brie. J. Pharmacol. Chemother. 31, 162 (1967).J. Nakano und J. R. McCurdy. J. Pharmacol. Expel. Therap. 156, 538 (1967).

71 M. Negwer. Organisch-chemische Arzneimittei nnd ihre Synonyma. 3. Auflage, Akademie-Verlag, Berlin, 1966.

149

M. PROTIVA

72 A. Stoll. Medicinal Chemistry, Vol. 2, p. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956." A. S. Bhatnagar, W. Stocklin und T. Reichstein. Helv. Chim. Acta 51, 148 (1968).

V. A. Maslennikova, G. L. Genkina, P. U. Umarova, A. M. Nabruzova und N. K.Abubakirov. Khim. prirod. soed. 173 (1967).

75 I. F. Makarevi& Chim.-Farm. Zh. (6), 29 (1967); Chimia prirod. soed. 217 (1967).M. Okada und Y. Saito. Chem. Pharm. Bull. (Japan) 15, 352 (1967).R. Tschesche, M. Baumgarth und P. Welzel. Tetrahedron 23, 249 (1967).M. E. Wolff und W. Ho. J. Org. Chem. 32, 1839 (1967).S. M. Kupchan, M. Mokotoff, R. S. Sandhu und L. E. Hokin. J. Med. Chem. 10, 1025

(1967).C. Bianchi. Brit. J. Pharmacol. Chemot her. 29, 280 (1967).

76 J M. Ferland, Y. Lefebvre und R. Deghenghi. 155th ACS National Meeting, SanFrancisco, Calif., Apr. 1—5, 1968; Abstr. of Papers N-69.

" S. J. Daum, P. E. Shaw, R. L. Clarke und Mitarb. J. Org. Chem. 32, 1427 und 1435(1967); J. Med. Chem. 10, 582 und 593 (1967).

78 R. B. Brown, D. M. Lustgarten, R. J. Stanaback, M. W. Osborne und R. I. Meltzcr.J. Med. Chem. 7, 232 (1964).M. W. Osborne und M. M. Winbury. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 147, 212 (1965).M. W. Osborne, H. M. Rowe, R. N. Kaufman, M. C. Johnson, W. Willems und M. M.Winbury. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 147, 225 (1965).

° D. C. Kosegarten, J. J. De Feo und D. R. Dc Fanti. J. Pharm. Sci. 56, 1004 (1967).° G. Forster und M. Holzmann. Schweiz. med. Wochschr. 97, 185 und 216 (1967).81 5 Masamune, S. K. Ang, C. Egli, N. Nakatsuka, S. K. Sarkar und Y. Yasunari. J. Am.

Chem. Soc. 89, 2506 (1967).82 Jirkovskt, J. Hladovec und M. Protiva. Bisher nicht veroffentlicht.83 Z. D. Tagijeva. Farmalcol. i toksikol. 30(4), 428 (1967).84 L. H. Werner, S. Ricca, A. Rossi und G. De Stevens. J. Med. Chem. 10, 575 (1967).

85 C. Bianchi, T. Bruzzese, S. Casadio, G. Coppi, G. Pala, G. P. Sanna und C. Turba.Experientia 23, 243 (1967).

86 R. Wien. Progress in medicinal chemistry, Vol. 1, p. 34, Butterworths, London, 1961.E. Schlittler, J. Druey und A. Marxer. Fortschr. d. Arzneimittel-Forsch. (E. Jucker, Herausg.)4, 295 (1962) (Birkhauser Verlag, Basel).E. D. Freis und C. J. Cavallito. Molecular modification in drug design, Advances in Chem.Series 45, 67 und 77 (1964).

87 R. A. Lucas. Progress in medicinal chemistry, Vol. 3, p. 146, Butterworths, London, 1963.88 T. Masamune, M. Takasugi, A. Murai und K. Kobayashi. J. Am. Chem. Soc. 89, 4521

(1967).T. Masamune, N. Saw, K. Kobayashi, I. Yamazaki und Y. Mon. Tetrahedron 23, 1591(1967).W. S. Johnson, H. A. P. de Jongh, C. E. Coverdale, J. W. Scott und U. Burckhardt.J. Am. Chem. Soc. 89, 4523 (1967).

W. S. Johnson, J. M. Cox, D. W. Graham und H. W. Whitlock, Jr. J. Am. Chem. Soc.89, 4524 (1967).

89 J Tomko, A. Vassová, G. Adam, K. Schreiber und E. Hohne. Tetrahedron Lett. No. 40,

3907 (1967).G. Adam, K. Schreiber, J. Tomko und A. Vassová. Tetrahedron 23, 167 (1967).J. Tomko, G. Adam und K. Schrciber. J. Pharm. Sci. 56, 1039 (1967).

90 J J Traverso, C. W. Whitehead, J. F. Bell, H. E. Boaz und P. W. Willard. J. Med.Chem. 10, 840, 844 und 849 (1967).

91 M. Schach von Wittenau and T. F. Brewer. J. Med. Chem. 10, 729 (1967).H.-J. Hess, T. H. Cronin und A. Scriabine. J. Med. Chem. 11, 130 (1968).

92 T. H. Cronin und H.-J. Hess. J. Med. Chem. 11, 136 (1968)." P.L. Cox, J. P. Heotis und J. A. Buzard. Arch. int.pharmacodyn. 168, 450 (1967).' B. S. Jandhyala, G. J. Grega und J. P. Buckley. Arch. mt.pharmacodyn. 167, 217 (1967).

V. P. Arya, R. S. Grewal, J. Davis und C. L. Kaul. Experientia 23, 514 (1967).96 H. Brunner, K. Eichenberger, M. Meier, M. Wilhelm und P. Schmidt. Experientia 22,

208 (1966).L. Granata, G. Losano und A. Pasque. Arch. mt. pharmacodyn. 165, 191 (1967).

' H. Erbring, H. Uebel und G. Vogel. Arzneimittel-Forsch. 17, 283 (1967).R. Bargheer, G. Fiegel, S. Saito und W. Guttman. Arzneimittel-Forsch. 17, 288 (1967).

10

NEUE STRUKTUREN TM GEBIET DER ARZNEISTOFFE'H. Obianwu. Acta pharmacol. toxicol. 25, 127 und 141 (1967).H. Haas und E. Busch. Arzneimittel-Forsch. 17, 257 (1967).E. Rodrigues-Pereira und A. P. Viana. Arzneimittel-Farsch. 18, 175 (1967).L. Benda, D. Doneff, A. Luifund K. Moser. Wien. med. Wochschr. 117, 829 (1967).0. Kraupp. Europ. J. Pharmacal. 1, 140 (1967).'' R. Charlier, A. Baudine, F. Chaillet und G. Deltour. Acta Cardiologica 22, 323 (1967);Arch. in!. pharmacodyn. 169, 469 (1967); Arch. in!. physiol. biochim. 75, 508 (1967).J. Broekhuysen, R. Laruel, A. Debrucq-Laruel und G. Deltour. Biochem. Pharmacol.16, 2069 und 2077 (1967).V. Fujita. Japan. J. Pharmacol. 17, 19 (1967).W. K. A. Schaper, A. H. M. Jageneau, R. Xhonneux, J. Van Nueten und P. A. J.Janssen. L(fe Sciences No. 12, 963 (1963).

104 W. K. A. Schaper, R. Xhonneux, A. H. M. Jageneau und P. A. J. Janssen. J. Pharmacol.Exptl. Therap. 132, 265 (1966); Arch. exp. Path. Pharma/cal. 252, 1 (1965); Arzneimittel-

Farsch. 17, 582 (1967).K. Dziuba. Med. Welt 894 (1967).

105 D. M. Aviarlo, L. E. Folle und J. Pisanty. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 155, 76 (1967).P. W. Carr. Brit. J. Pharmacol. Chemother. 31, 56 (1967).

100 A. Quevauviller, 0. Foussard-Blanpin, S. Garcet, J. Levrier-Pottier, V. N. Huyen, M.Bezancon, P. Muller und L. Hengl. Arch. mt. pharmacadyn. 166, 398 (1967).

107 M. Halmagyi, K. J. Hempel, T. Ockenga, G. Richter, W. Wernitsch und E. Zeitler.Arzneimittel-Farsch. 17, 272 (1967).H. D. Schmidt und J. Schrnier. Arzneimittel-Farsch. 17, 861 (1967).G. Schmitt und W. H. Hauss. Arzneimittel-Farsch. 17, 959 (1967).

W. H. Haus, G. Junge-Hulsing, G. Schmitt und H. Wagner. Arzneimittel-Forsch. 17,964 (1967).M. Miura, S. Tominaga und K. Hashimoto. Arzneimittel-Forsch. 17, 976 (1967).E. Laustela und P. Tala. Arzneimittel-Farsch. 17, 1125 (1967).

100 R. M. Tomarelli, T. M. Dougherty und F. W. Bernhart. J. Pharm. Sci. 55, 1392 (1966).109J H. Burckhalter, W. D. Dixon, M. L. Black, R. D. Westland, L. M. Werbel, H. A.

De Wald, J. R. Dice, G. Rodney und D. H. Kaump. J. Med. Chem. 10, 565 (1967).J. R. Boissier, R. Ratouis, C. Dumont, J. Lesbros und J.-P. Lavaux. Arzneimittel-Forsch.17, 1193 (1967).

'' W. L. Bencze, L. I. Barsky, R. W. J. Carney, A. A. Renzi und G. DeStevens. I. Med.C/oem. 10, 138 (1967).F. L. Bach, J. C. Barclay und E. Cohen. J. Med. Chem. 10, 802 (1967)." E. M. Schultz, W. A. Bolhofer, A. Augenblick, J. H. Bicking, C. N. Habecker, J. K.Homer, S. F. Kwong und A. M. Pietruszkiewicz. J. Med. Chem. 10, 717 (1967).S. H. Pines, J. M. Chemerda, M. A. Kozlowski, L. M. Weinstock, P. Davis, B. Handels-man, V. J. Grenda und G. W. Lindberg. J. Med. Chem. 10, 725 (1967).

114 B. J. Ludwig, F. Dursch, M. Auerbach, K. Tomeczek und F. M. Berger. J. Med. Chem.10, 556 (1967).L. V. Baranova. Terap. Arch. 39(7), 61(1967).

151