Erhöhte Leberwerte – Was tun? · Leberhistologie mit Autoimmun -Hepatitis vereinbar = Chronische Hepatitis mit lymphozytischerInfiltration ohne sämtliche typische Merkmale. Atypisch

Erhöhte Leberwerte –Was tun?

Wien, 24. Jänner 2019Michael Gschwantler

Erhöhte Leberwerte – großes Spektrum

• Zufallsbefund bei Routineuntersuchung oder akutes Krankheitsbild

• nicht jeder mit erhöhten Leberwerten ist leberkrank• ABER:• unerkannte behandelbare Lebererkrankungen können zu

Zirrhose und HCC führen• Akute Lebererkrankungen können tödlich sein!!!

• Daher erhöhte Leberwerte immer weiter abklären• Einfacher Algorithmus sinnvoll• Nie vergessen: „Was häufig ist, ist häufig!“

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Chronische Hepatopathien

• Fettleber • Viral• Hereditär• Autoimmun• Medikamentös• Vaskulär• „Kryptogen“

• ANAMNESE• KLINISCHE

UNTERSUCHUNG• LABOR• BILDGEBUNG

Erhöhte Leberwerte – was tun?




Anamnese – der wichtigste Schritt

• Symptome: Ikterus, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Juckreiz, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Übelkeit, Veränderungen von Stuhl und Urin, Abgeschlagenheit

• Medikamente, chemische Substanzen, pflanzliche Heilmittel (chinesische Kräuter aus Internet), Anabolika, „Proteinshakes“ (insbes. bei jungen Männern)– zeitl. Zusammenhang mit erhöhten LFPs?

• Bluttransfusionen, intravenöser Drogenabusus, Tätowierungen, sexuelle Aktivität, Reiseanamnese, Kontakt mit ikterischen Personen, Konsum von kontaminierten Lebensmittel

• Alkoholkonsum, Überernährung, übermäßiger Konsum von Softdrinks (Fructose!!)




Fall 1

• Ein 53-jähriger Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination:

• GOT: 89 U/l (0-31)• GPT: 50 U/l (0-34)• GGT: 876 U/l (0-42)• AP: 107 U/l (35-104)• Bilirubin: 0,4 mg/dl (0-1)• PTZ: 100% (70-125)• Cholinesterase: 6700 U/l (4300-12900)• Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)

Fall 1

Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose?

A) chronische Hepatitis CB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Alkoholische HepatopathieD) Hereditäre HämochromatoseE) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)

„Leberwerte“

Nekrose-Parameter:• GOT (AST)• GPT (ALT)• LDH

De Ritis Quotient = GOT/GPT>1: spricht für alkoholischen

Leberschaden

Cave:Keiner der genannten Parameter ist

spezifisch für Lebererkrankung!

S F U M E D

De-Ritis Quotient (GOT/GPT)

• GPT: im Zytoplasma• GOT: in Mitochondrien und Zytoplasma

• GOT/GPT < 1z.B. bei meisten Virushepatitiden

• GOT/GPT > 1spricht für ausgeprägte MitochondrienschädigungDD: - alkoholischer Leberschaden (Transaminasen meist gering oder mäßig erhöht)- sehr schwerer Leberschaden (durch welche Ätiologie auch immer, Transaminasen massiv erhöht)

„Leberwerte“


Cholestase-Parameter:• Alkalische Phosphatase• Gamma-GT• Konjugiertes (direktes) Bilirubin


Leberschaden



Hepatozellulär

Ductulär (kl. Gänge)

Ductal (gr. Gänge)

NekroseApoptose

Mechanische Obstruktion

Ductopenie (VBDS)

• Intraluminale Obstruktion• Extraluminale Kompression

Cholestatische HepatitisBlande Cholestase

NekroseApoptose

Med.AlkoholViral

PSC

PBC

Hormone, Med.Schwangersch.

Genetisch

Trauner et al., J Clin Gastro 2005; 39: S111

ALT < AP

Ursachen der Cholestase (GGT, AP)

Differentialdiagnose der Cholestase

Extrahepatische Cholestase:• Choledocholithiasis• Pankreaskarzinom, Choledochuskarzinom• Papillensklerose, entzündliche oder postoperative Strikturen• Chronische Pankreatitis, andere RF des Pankreas

Intrahepatische Cholestase:• Hepatozelluläre Erkrankungen (Alkohol, Viren etc.)• Vaskuläre Erkrankungen (Budd-Chiari-Syndrom etc.)• PBC, PSC, IgG4-assoziierte Cholangitis• Alagille-Syndrom, M. Byler und andere Syndrome• Genetischer Mangel an Transportproteinen (z.B. Dubin-

Johnson Syndrom)

„Leberwerte“


Cholestase-Parameter:• Alkalische Phosphatase• Gamma-GT• Konjugiertes (direktes) Bilirubin

Synthese-Parameter:• Albumin• Cholinesterase• Gerinnung (PTZ, NT, INR….)


Leberschaden



Fall 1

• Ein 53-jähriger Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination:


Fall 1



Fall 1



Fall 2

• 20-jährige Frau (45 kg, 162cm) mit anamnestischem i.v.-Drogenkonsum kommt zur „Gesundenuntersuchung“ in Ihre Ordination:


Fall 2Was denken Sie über den Laborbefund?

A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen.

B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung.

C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

Fall 2Was denken Sie über den Laborbefund?

A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen.

B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung.

C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

Eine 53-jährige Frau kommt wegen erhöhter Leberwerte in ihre Ordination:

Routinelabor:• Bilirubin: 0,9 mg/dl (0,0-1,0 mg/dl)• GOT: 37 U/l (0-35 U/l)• GPT: 55 U/l (0-35 U/l)• Gamma-GT: 237 U/l (0-40 U/l)• Alkalische Phosphatase: 563 U/l (35-104 U/l)• Albumin: 42,2 g/l (40,2-47,6 g/l)• Cholinesterase: 9474 U/l (7000-19000 U/l)• PTZ: 73% (70-125%)

• Nierenwerte (Kreatinin, BUN): normal• Elektrolyte (Na, K, Ca): normal• KBB: normal• T3, T4, TSH: normal• Serumelektrophorese: geringe Erhöhung der γ-Globuline: 14,2 g/l (8,0-

13,5 g/l)

Fall 3

Fall 3


A) chronische Hepatitis BB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) IgG4-assoziierte CholangitisD) PBC (primär biliäre Cholangitis)E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)

Fall 3


A) chronische Hepatitis BB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) IgG4-assoziierte CholangitisD) PBC (primär biliäre Cholangitis)E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)

Fall 4

• Ein 57-jähriger Mann kommt wegen „erhöhter Leberwerte“ in Ihre Ordination:


Fall 4

Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen?

A) Leberzirrhose mit eingeschränkter SyntheseleistungB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Morbus WilsonD) Akute VirushepatitisE) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend

Fall 4

Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen?

A) Leberzirrhose mit eingeschränkter SyntheseleistungB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Morbus WilsonD) Akute VirushepatitisE) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend

Fall 5

• Ein 23-jährige Mann kommt wegen „erhöhter Leberwerte“ in Ihre Ordination:


Fall 5

Was ist Ihre Verdachtsdiagnose?

A) AutoimmunhepatitisB) Morbus MeulengrachtC) Dekompensierte LeberzirrhoseD) Primär biliäre CholangitisE) Akute Hämolyse

Fall 5

Was ist Ihre Verdachtsdiagnose?

A) AutoimmunhepatitisB) Morbus MeulengrachtC) Dekompensierte LeberzirrhoseD) Primär biliäre CholangitisE) Akute Hämolyse

Differentialdiagnose des Ikterus

Prähepatischer Ikterus• Durch Hämolyse

Hepatischer Ikterus• Durch eine Erkrankung des Leberparenchyms (z.B.

Alkoholabusus oder Virushepatitis)

Posthepatischer Ikterus• Durch Kompression des Ductus choledochus (z.B. durch ein

Pankreaskopfkarzinom oder Choledocholithiasis)

Autoimmune Lebererkrankungen

• Autoimmunhepatitis• Primär biliäre Cholangitis• Primär sklerosierende Cholangitis• Overlap Syndrom

• Autoimmuncholangitis

Periportale Felder

Zwischen den Lerberläppchen erscheinen am Schnittpräparat sogenannte periportaleFelder

Jedes dieser Felder beinhaltet mindestens einen Ast der A. hepatica, der V. portae und einen Gallengang

Dieses Dreigespann wird „Glissonsche Trias“ genannt

Periportales Feld

Schnittbild der menschlichen Leber

Schema der Leberläppchen

mit periportalen

Feldern




Überblick über Autoimmunhepatitis (AIH) Chronisch-entzündliche

Leber-Erkrankung

Kann – beginnend mit Episoden einer akuter Hepatitis – zu Leberzirrhose, HCC, Lebertransplantation und Tod führen

Prävalenz (variiert): Bis zu 24 Fälle pro 100.000 Einwohner in Europa mit zunehmender Inzidenz, sowohl bei Männern, als auch Frauen

AIH kann in der gesamten Bevölkerung und bei allen Altersgruppen auftreten

Frauen > Männer (4:1)

Vorführender

Präsentationsnotizen

Approval number: AT-OT-MED-00005

Autoimmunhepatitis Klassifikation

• Typ I: ANA (anti-nuclear antibodies)und/oder

ASMA (anti-smooth muscle cell antibodies)

• Typ II: LKM (liver kidney microsomes)LC (liver cytosol)

• Typ III: SLA (soluble liver antigen)

Vereinfachte Diagnosekriterien

EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis, J Hepatol 2015;63:971-1004.

Parameter Diskriminator ScoreANA oder SMA+ ≥ 1:40 +1*

ANA oder SMA+ ≥ 1:80 +2*Oder LKM+ ≥ 1:40 +2*Oder SLA/LP+ Jeglicher Titer +2*

IgG oder γ-Globulin-Level

Oberer Grenzwert des Normbereichs > 1,1x des oberen Grenzwertes

+1+2

Leber-Histologie (Hepatitis-Evidenz notwendig)

Passend zu einer AIHAIH-typischAtypisch

+1+2+0

Fehlen einer viralen HepatitisNeinJa

0+2

Definitive Autoimmun-Hepatitis: ≥ 7Wahrscheinliche Autoimmun-Hepatitis: ≥ 6*Zusätzliche Punkte für alle Autoantikörper (Maximum zwei Punkte). Typische Leberhistologie bei Autoimmun-Hepatitis = jedes der folgenden Merkmale muss vorhanden sein: Interface-Hepatitis, lymphozytische/lymphoplasmazytische Infiltration der Portalfelder und Ausweitung in die Leberlappen, Emperipolesen(aktive Penetration einer Zelle in oder durch eine größere Zelle hindurch) und Ausbildung einer hepatischen Rosette.Leberhistologie mit Autoimmun-Hepatitis vereinbar = Chronische Hepatitis mit lymphozytischer Infiltration ohne sämtliche typische Merkmale.Atypisch = Anzeichen einer anderen Diagnose, wie beispielsweise Steato-Hepatitis.

Vorführender


Approval number: AT-OT-MED-00005

Primär Biliäre Cholangitis (PBC)

• Definition:Chronische, destruierende Entzündung der kleinen Gallengänge, die zur Leberzirrhose führen kann

• Diagnostikerhöhte CholestaseparameterAMA (antimitochondriale Antikörper), M2Leberbiopsie

Klinische Symptome

PBC kann von asymptomatisch mit langsamer Progression bis hin zu symptomatisch mit rascher Progression sehr stark variieren.

Hypercholesterinämie

Weitere Autoimmunerkrankungen

Reduktion Knochendichte

Pruritus

Fatigue

Vorführender


Approval number: AT-PB-MED-00024

PBC im Überblick

PBC ist eine seltene, autoimmun vermittelte, cholestatische Lebererkrankung Frauen weitaus häufiger betroffen (10:1) Prävalenz: 6,7 – 402/1 Mio. Einwohner

Vorführender



Überblick PSC

PSC ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung Entzündung und Fibrose der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge Prävalenz (variiert): Bis zu 16 auf 100.000 Einwohner > 60% der PSC-Patienten sind männlich Mittleres Manifestationsalter: 30 – 40 Jahre Assoziation mit CED: 60 – 80% Männer : Frauen = 7 : 3

Vorführender


Approval number: AT-PS-MED-00002

Serum-Antikörper bei PSC

Chapman R et al. Hepatology 2010;51:660-678

Antikörper (AK) Prävalenz (%)

Anti-neutrophile zytoplasmische AK 50 – 80

Anti-nukleäre AK (ANA) 7 – 77

Glatte Muskulatur-AK (ASMA) 13 – 20

Antikörper gegen Endothelzellen (AECA) 35

Anti-Cardiolipin-AK 4 – 66

Thyroperoxidase 7 – 16

Thyroglobulin 4

Rheuma-Faktor 15

Vorführender


Approval number: AT-PS-MED-00002

Overlap-Syndrom

2–19% der PBC-Patienten

und

PSC

AIH

PBC

Diese Merkmale beinhalten Symptome, klinische Symptome, biochemische Tests, eine Vielzahl von immunologischen Parametern und die Histologie

7–14% der PSC-Patienten

zeigen Merkmale eines AIH Overlaps.

I

II

I

II

Vorführender






IgG4-assoziierte systemische Erkrankung

• Autoimmunpankreatitis• IgG4-assoziierte Cholangitis• Cholecystitis• Gastritis, Ulcus ventriculi• Papillitis• IgG4-Hepatopathie• Tubulointerstitielle Nephritis• Retroperitoneale Fibrose• Sicca-Syndrom• Lymphadenopathie• anderes

Genetische Lebererkrankungen

– Hämochromatose: • häufige genet. Erkrankung (0,5% der Bevölkerung

homozygot Cys282Tyr) Transferrinsättigung > 45% Ferritin Genetik, ev. Leberbiopsie (bei Homozygoten nicht notwendig)

– M. Wilson:• Coeruloplasmin ↓, Harn-Cu ↑↑• KFR, ev. Neurolog. Symptomatik• Häufigste Mutation His1069Glu

50

Abklärung bei Hyperferritinämie

Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64: 505-515

Volkskrankheit Nr. 1: Fettleber

Häufigste Lebererkrankung der westlichen

Welt

Prävalenz ca 20-40%, bei MS bis 75%

Erhöhtes Risiko für extrahepatische

Erkrankungen (DM II,CVD, Malignome)

Einzige Lebererkrankung mit steigender Ind.

LTX

NAFLD – wichtige Ursachen

Hauptursachen:• Adipositas• Diabetes mellitus• Hyperlipidämie

• NAFLD wird die wahrscheinlich wichtigste Lebererkrankung des 21. Jahrhunderts

HCC

Zirrhose

Fettleber (NAFL)

7-25%NASH

NAFLD – Krankheitsspektrum

Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056Mateoni et al. Gastroenterology 1994;116:1413Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202Adams et al. Gastroenterology 2005;129:113

Alk.Steatose

ASH

Leberzirrhose

10-35%

8-20%

20-40%

Alkoholische Fettleber versusnicht-alkoholische FettleberProgression und Prognose

NAFLD

NASH

Leberzirrhose

5-20%

1-3%

7-25%

eher „benigner“ Verlaufeher „maligner“ Verlauf

75-100%90-95%

Abgrenzung zwischen alkoholischer und nicht-alkoholischer Fettleber

BAFLBASH

(B=both)

AFLASH

>40-60g/d

NAFLNASH

<20-30g/d

Virushepatitiden - Erreger• „Klassische“ Hepatitisviren:

- Hepatitis A Virus (HAV)- Hepatitis B Virus (HBV)- Hepatitis C Virus (HCV)- Hepatitis D Virus (HDV) - Hepatitis E Virus (HEV)- (Hepatitis G Virus)

• Erreger systemischer Virusinfektionen, die auch die Leber betreffen können:

- Zytomegalievirus- EBV- Herpes simplex- (Coxsackie A und B, Echoviren, Adenoviren, Rötelnvirus, Masernvirus)

• „Exotische“ Hepatitisviren:- Gelbfiebervirus, Lassavirus, Arenaviren, Marburgvirus, Ebolavirus, Rift-

Valley Virus und andere Bunyaviren

Virushepatitis Diagnostik

Das Hepatitis-ABC HAV Anti-HAV IgM (Stuhl-PCR?) HBV Anti-HBc HBsAg, Anti-HBs, HBeAg HCV Anti-HCV HCV-RNA HDV Anti-HDV nur bei HBsAg Trägern HEV Anti-HEV IgM (Stuhl-PCR?)

Hepatitis B Virus – Aufbau, Antigene und Antikörper

Antigene:HBs-AgHBe-Ag

Antikörper:HBs-AkHBe-AkHBc-Ak(HBc-IgM-Ak)(HBc-IgG-Ak)

HBV-DNA

Spontanverlauf der chronischen HBV-InfektionHBV wild-type

Vir

usre

plik

atio

n

Imm

unol

ogis

che

Kon

trol

le

Spontanverlauf der chronischen HBV-InfektionHBV wild-type

~10%/Jahr

~2%/Jahr

Vir

usre

plik

atio

n

Imm

unol

ogis

che

Kon

trol

le

„Heilung“Cave: Virus nicht vollständig

eliminiert

HBeAg-pos chronische Infektion(früher: Immuntolerante Phase)

HBV DNA > 2.000 U/mlHBsAg +, HBeAg +

Transaminasen normal,keine relevante chron. Hepatitis

HBeAg-pos/neg chronische Hepatitis BHBV DNA > 2.000 U/ml

HBsAg +, HBeAg +/-Transaminasen deutlich erhöht

Immunaktive PhaseTransaminasen erhöht

Gefahr: Progression zu Zirrhoseund HCC

HBeAg-neg chronische Infektion(früher: inaktiver Carrierstatus)

HBV DNA < 2.000 U/mlHBsAg +, HBeAg -

Transaminasen weitgehend normal,geringe entzündliche Aktivität,

Gefahr: Reaktivierung beiImmunsuppression

HBsAg-neg Phase(früher: Immunität)

HBV DNA neg (< 2.000 U/ml)HBsAg -, HBeAg -

Take Home Messages

KRANK – NICHT KRANK?AKUT – CHRONISCH?

HEPATITISCH – CHOLESTATISCH?HÄUFIG – SELTEN?

• Anamnese und klinische Untersuchung haben einen hohen Stellenwert

• Mit wenigen Parametern kann man schon viele Erkrankungen diagnostizieren/ausschließen

• Nicht jede Erhöhung von Leberwerten ist eine Lebererkrankung, dennoch sollte sie immer abgeklärt werden!!!!

Acknowledgement:

• Univ.-Prof. Dr. Petra Munda• Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer• Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner

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Erhöhte Leberwerte – Was tun? · Leberhistologie mit Autoimmun -Hepatitis vereinbar = Chronische Hepatitis mit lymphozytischerInfiltration ohne sämtliche typische Merkmale. Atypisch