Jg. 32, t[efg !3/14 W. B~EN~g: Untersuchungen zur Therapie der sog. energetisch-dynamischen t{erzinsuffizienz. 295 1. April 195~

E X P E R I M E 3 ~ T E L L E U N T E R S U C H U N G E N Z U R T H E R A P I E D E R SOG. E N E R G E T I S C H - DYNAMISCHE~N ~ H E R Z I N S U F F I Z I E N Z *

Von

W A L T E R BRENNER.

Aus der Universi~/~t,s-]~inderklinik ~Bonn (Direktor: Prof. Dr. O. ULI~I~ICH).

Ein ideales nnd absolut zuverl/~ssig wirkendes Cardiaeum bei der energetisehen oder energetiseh-dy- namisehen Herzinsuffizienz beim Mensehen, und zwar bei derjenigen Form, die dutch eine Myokardstoff- weehselstSrung verursaeht ist, existiert bis heute nieht. Immerhin sahen HE~LINI-aU. a. am Krankenbett bei Behandlung derselben mit Strophanthin oder Digitalisglykosiden ,,unbestreitbar gfinstige Effolge". Diese Pharmaka erhShen die Aktivit/it der Adenosin- triphosphatase (ATP) und greifen so direkt in den Myokardstolfweehsel ein. Eine therapeutisehe Wh'- kung ist abet nur bei leichten Fallen dieser Herz- insuffizienz naehweisbar, bei sehwereren versagt sie (HEGGLIN, B R E N N E R 4 - 6 ) .

Wir haben nun angesiehts dieser unbefriedigenden Therapieerfotge umfangreiehe Versuehe angestellt mit dem Zie], zun~ehst im Tierexperiment den gesehgdig- ten Myokardstoffwechsel gfinstig zu beeinflussen. Man kann mit Veratrin intraperitoneal beim Kaninehen Schockzustgnde erzeugen, die solehen der mensehliehen Patho]ogie £hnlieh sind; auf der m5he des Schoek- syndroms sehen wir n~mlieh dabei die ganz gleiehen Ver~nderungen der tIerzdynamik auftreten, wie man sie bei komatSsen oder infekti5s-toxisehen Zust~nden beim Menschen beobaehten kann. Als Kriterimn des Therapieeffolges gelten der rasehere t~fickgang der klinisehen Zeichen des Schockes bzw. der Vergiftungs- erseheinungen und vor al]em das raschere (ob]elctiv me[3bare) Versehwinden der Dissoziation zwischen elelc- trischer und mechanischer Systole.

Von den in nnseren ~Serexperimenten gepriiften Mitteln sei hier im Rahmen eines Knrzreferates nur fiber die Wirkung yon Strophanthin (Combetin) und l~eeosenin (l~obapharm, Basel) bzw. der Kombination der beiden Pharmaka berichtet. Eine ausffihrliehe Mitteflung fiber die gesamten therapeutisehen Ver- suehe mit Wiedergabe der 0riginal-EKG- und Schall- befunde usw. effolgt yon B~EN)rE:a, HEU~ER und Dnt.'~osc~ an anderer Stelle. Da die eehte energe- tisehe Herzinsuffizienz dureh StSrungen im Myokard- stoffweehsel verursaeht sein kann, ist es naheliegend naeh Mitteln zu suehen, die auf denselben einzuwirken imstande sind.

Die StSrungsmSglichkeiten im Herzstoffweehsel sind mannigfaltige und k6nnen bis jetzt im einzelnen nieht verifiziert werden: Veranderungen des Myosins, ElektrolytstSrungen, verminde~er ATP-Gehalt, StS- rungen der oxydativen Phosphorylierung oder des Pyruvatabbaues, Fehlen oder Verminderung der Coearboxylase, hormonelle St6rungen. Es ist dureh- aus denkbar, dag bei Mangel an Substrat oder Fer- menten oder bei unzureiehender Funktion derselben die Zufuhr eines wirksamen Extraktes aus dem Ge- samtherzen bier regulierend eingreifen kSnnte.

Von der experimentell geprii~ten Recoseninwirkung (wasserlSslieher Totalextrakt aus Tierherzen) ist fol- gendes bekannt: Zunahme der HubhShe, der Per-

* Herrn Prof. Dr. O. ULs~xo~ zum 60. Geburts~ag gewidmet.

Klinische Wochensclc~if~, 82. Jahrg.

Iusionsgesehwindigkeit, der Sehlagfrequenz am iso- lierten Meersehweinehenherzen (HAEMMERLI 7 1952); an der isolierten Frosehherzkammer: Vertieflmg der Diastole, Verst/~rkung der Systole, Steigerung des Minutenvolumens (K~G 8 1951) ; die mittels Sehwimm- proben kfinstlieh erzeugte Herzhypertrophie bei Ratten konnte dutch prophylaktisehe l~eeoseningaben ver- mindert werden (GgANDJ~'~ 9 1950); die Uberlebens- zeit isolierter Eskulentenherzen konnte dutch 4t~gige Vorbehandlung mit Reeosen wesentlieh verl~ngert werden (Ki~c 1° 1950); starke kranzgef~LBerweiternde ~Tirkung (ST~R~ ~n 1951) ; Dm~ehblu~ungssteigerung der Kranzgef~ge (BLT~R und S C H I ~ ~ 1951); Sehutzeffekt auf Herzmuskel, Reeosenin sensibilisiert gegen herzaktive Glykoside und steigert die Empfind- liehkeit gegen Digitalis (ST~,R~ und Hu~:owc la 1953) ; VergrTgerung des Potentialanstieges des monophasi- sehen Aktionsstromes und Vermehrung der Hyper- polarisation (MISL~N ~ 1953) ; Verbesserung der Coro- n~rreserven ( L ~ E ~ ~ und Mitarbeiter 1951). Es besteht wohl kein Zweifel, dab ein Teil der aufge- z/~hlten Wirkungen fiber einen EinfluB auf den Myo- kardstoffweehsel zustande kommt.

Versuehsanordnung.

{3ber die Methodik habe ieh in frfiheren Arbeiten zum TeiI schon berichtet (BR~N~Eg ~-6, 16). Erga, n- zend dazu sei erwghnt, dab a]le Tiere eine Urethan- narkose (0,6 g/kg intravenSs) bekamen; das Veratrin (1,0 mg/kg) wurde intraperitoneal nach einer kleinen Er6ffnung der BauchhShle appliziert; laparotomiert wurde deshalb, um sich GewiBheit zu versehaffen, dab das Mittel auch wirklich in den Peritonealraum und nicht, wie die Erfahrung bei eirffacher Injektion zeigte, in den Darm oder die Darmwand oder ins GekrSse ge- spritzt wurde. Auf dem H5hepunkt des Schock- syndroms wurden die Therapeutiea intraven6s in eine Ohrvene gegeben (Dosierung: Die Erwachsenendosen, 0,5 mg Strophanthin, 2 cm 3 t~ecosenin, umgerechnet auf Kilogramm je Tier bei Annahme eJnes Erwach- senengewichtes yon 70 kg). Die Xnderungen der elek- trisehen und mechanischen Systole, der Herz- und Atemfrequenz so~de die Abweiehung der elektrischen und mechanischen Systole yon den Normalwerten sind auf den Abb. 1 und 2 eingetragen. Die Normal- kurve der Beziehungen der Q-T-Streeke bzw. der Q-2- Ton-Strecke zur Herzfrequenz wurde an einer groBen Anzahl gesunder Tiere mittels Frequenz/~nderung dutch Gynergeninjektionen bzw. elektrischer Vagus- reizung gewonnen ( B R ~ N ~ und ZIpF~). Zur Aus- wertung gelangten 32 Versuehe, die an. 8 Kaninchen durchgeffihrt wurden. Um zur Erprobung der Thera- peutiea immer gleiche Versuchsbedingungen einzu- halten, wurden bei jedem Tier in monatelangem Ab- stand, wobei sich das Tier yon der Vergiftung wieder erholen konnte, 4 Vergiftungen mit Veratrin durch- geffihrt: 1. Leerversuch; es wurde die individuelle Reaktion des Tieres auf Veratrin registriert, Abb. 1

19b

296 W. B ~ E ~ : Untersuchnngen zur Therupie der sog. energetisch-dynamischen Herzinsuffizienz. Xllnische Wochensehrift

und 2 A; 2. auf dem H6hepunkt der 2. Veratrinvergif- tung wurde mit Combe/in und 3. auf dem ttShepunkt der 3. Vergiftung mit Recosenin (Abb. 1 und 2 C nnd D), auf dem HShepunkt der 4. Vergiftung mit der Kombi- nation yon Combe/in und Recosenin behandelt (Abb. 1 und 2 B).

Versuchsergebnisse. Alle 32 Versuehe, die zusammen mit H~VTS~ durch-

geffihrt wurden, :zeigen ein volll~ommen gleichsinniges Ergebnis, das aus den Abb. 1 und 2, welche ein typi- sches Beispiel darstetlen, anschaulich zu entnehmen is/.

indirektes Eingreifen in den Myokardstoffwechsel im Sinne einer Tonisierung des tterzmuskels, ein myo- /roper ]%k/or, eine Regu]ierung yon Dysfunktionen sind zu vermuten.

Die Ergebnisse scheinen die bisherige Indilsations- stellung ]i~r eine ]combinierte Combetin(Digitalis)- Recosenintherapie in der menschlicheu Pathologie, die mit sehr gutem Erfolg vorwiegend bei stenok&rdischen Zust~nden (G~EIF und H6]~LER 17, WILLEMS 18, WEISS 19 , SAnACO¢SV~°), bei chroniseher Herzdekompensation (SuR~YONa ~) und neuerdings bei schwerer, zum Tell toxiseher Diphtherie (IvA~c~c, L z v ~ a T ~ c , N~KS~C ~)

s e c Ver3uch 27 sec K~alrin Combelin+ Veto/tin . i

~ ~ ~o ~ ~o z2~ 15 z~ ~{Uhr

sec

~22

B Versuch ~

nech Vera/r/h; 70 28 30 gO 50 65 33 rain 97

~ 0 5 . . . 20 30 ~ 50 7~l~ 07~9 ~ 27 q7 57Uh P

~ 1 I ! I I ~ I i I n~t:h 20 30 z/O ~z7 +t9 5+l 67 87 97rain

I I I I I n~Ch Com[;~t/n + Recosenin: 2 7 20 gO 50rain

C VeP3uch 29 D Ver3uch 38 sec Recosem'n

I ~ " - D . . . . / 0 ~/# I I I ! r I I I I I i I I , , I [ , I I r r . . . . . . I

nach Vera/rin: 10 20 3g gO ~5 ~7 52 65 35 95rain hack Ver~/rin:lO 20 30 40 ~ ~ 51 ~+/ ,f~ rain 10~ I I ~ I ~ I I I I I

nach Combe/in: 2 7 gO ~0 5groin nach Recoxenin: 2 7 20 ~ m i n EO

Abb. 1A--D. Q-T-Strecke o - - o ; Q-2. Ton-Streeke ~ - - ~ ; ]~erzfrequenz • - - - - - - • ; A.temfrequenz • . . . . . • . Anderungen der Q-T-Streeke, der raeehanischen Systole, der Atem- und li[erzfrequenz beim mit Veratrin vergiIteten Xaninehen. (A--D, gleiehes Tier, gleiche ¥ersuchsbedingungen.

I m iibrigen s. Text!)

Abb. 1 A zeigt, daI~ die Dissozi&tion zwischen elektri- scher und mechaniseher Systole 97 rain nach Veratrin- gabe noch nieht behoben is/ (Leerversueh); aus den Abb. 1 C nnd D geht hervor, dal3 nach alleiniger Com- be/in- oder l~eeosening&be die Diskrepanz wohl ge- ringer wird, abet noch sehr lange bis zum Abbrueh des Versuches anh~lt; Abb. 1 B t~Bt dagegen sehr eindruc/~s- roll die gi~nstige und potenzierte Wirlsung der Kombi- nation der beiden PWipa~'ate erkennen; schon 7 rain naeh dem Ther&piebeginn is/die Dissozia.tion zwisehen elektrischer und meehanischer Systole behoben. Gleiehlaufend mit dem Verschwinden des energetiseh- dyn&mischen Syndroms geht eine klinische Besserung der Vergiftungserseheinungen einher; wenn auch Herz- und Atemfrequenz yon den exeessiv tiefen Werten auch unter der Kombinationstherapie nur langsam ansteigen. Uber den Wirkungsmechanismus l~tl~t sich n~tfirlich nichts Exaktes &ussagen; ein direktes oder

angewandt wurde, zu erweitern. Bei dersog, energetisch- dynamischen Herzinsu//izienz kann die Strophanthin- wirkung, dutch Recoseninzusatz erheblich gesteigert werden. Die Kombinationstherapie scheint desha]b als untersti~tzende Ma[3nahme zur Entgi/tung angezeigt bei allen sehweren un d lebensgef~hrliehen komatSsen und infektiSs-toxisehen Znst~nden. Die Isombinierte intraven6se Combetin-Recosenintherapie £'~ann zur lsIini- schen Erprobung bei energetisch-dyn~.mischer Herz- insu//izienz emp/ohlen werden. Vielleieht ergibt sich mit dieser Kombinationstherapie anch die 5ISgliehkeit die neuerdings versehiedenenorts betonte nnd reeht un&ngenehme Strophanthini~beremp/indlieM~eit zu be- k~mpfen bzw. mit kleineren Dosen Strophanthin die gleiche Wirksamkeit zu erzielen als mit den bisher gebrguchlichen und so ,,dieser XSnigin unter den Pharmaka ihren Wirkungsbereich wiederzugeben"

Jg. a2, Heft la/14 E. WI~ZL~B, K~. Gormwm'z~g-M~iE~ und K. Dog, aT : Die Wirkung yon wasserl6sliehen Herzextrakten. 297 1. April 1954

Literatur. ~ HE,GLIb, R. : Die Klinik der energetiseh- dynamisehen i~erzinsuffizienzen. Basel-New York: S. Karger 19¢7. - - e H~eGLI~', g . :Kl in . "Wsehr. 1949, Nr 19/20, 330. - -

H~GGLI~, 1~. : Praxis (Bern) 1950, 1009. --- ~ BRE~E~, W., u. It . F. Z I ~ : Kiln. Wsehr. 195~, 64, - - ~ B ~ E ~ , W. : Mschr. Kinderheilk. 100, 153 (1951). - - ~ B x ~ : ~ , W. :Kl in . Wsehr.

A Versuch 27

I . I n~ch V~ro~r/rl: fO 20

Yhr

30 ~O 50 60 83rain 97

Hv:~ow]~: Z. Kreislaufforseh. 1953, 1/2, 40. - - ~ }hs- I,I> ~, H. : Z. Kreislaufforseh. 4~, 620 (1953). - - ~ L , ~ , ~ , A., ~ . LO~DO~ u. G . W ~ s E ~ : Schweiz. reed. Wsehr. 1953, Nr 15, 360. - - ~ BI~E~EI~, W. : Z. Kinderheilk. g], 251 (1953). ~ G*¢~I~, S~., u. I. I-I6~LE~: Wien. med. Wsehr. 1951, 850. - - ~s WIL~B~s, H. : Die 1Kedizinisehe 13, 1 (1953). - - *~ W~,ss, 8. :

B Versuch l~ +0,0~ Ver~z/mn sec ~ . Combet/n+Recosenin

roach Com&t/n + Recosem'n : 2 7

C Combe h'n Versuch 2,9 D Ver~r/r/n RecoserTl~Z

4;:I

-4oe.

Nh o7o.~ N I I , I I I I

nach Veratriiz: lO 20 30 qO ~z7 g9 5~

~zUhr sz I i . . . . . I

87 o°7min~O7 i I [

20 gOminSO

Versuch 38

---1 I ~ I

I t { I { { { { I { ~ t I I I l I ngc~ Vgf~'[f/r/: 70 20 30 gO 35 37 5~ 2 ~5" R5 2.5"rain rlac/] V~l'g, ff/z/:lO 20 30 zl~ ~z q~ 5f

n~c/z Combeh'z: 2 7 20 qo 50rain z~rch Zecosem'n: 2 7

-o, o2~

-o,o~ L

Uhr 17 ~

~ g¢ mfn ~og

20 ~0 rain ~o Abb. 2 A- -D: gleiches Tier wie Abb. 1. Abweiehungen der elektrischen und meehanisehen Systole v o n d e r Norm. Deutlich ist das H~3GG]~INsehe

Syndrom naehweisbar: Verl~ngerung der elektrischen und Yerkfirzung der mechanisehen Systole, das unter Kombinationstherapie noeh verschwindet (B),

1951, 153. - - 7 H.~E~IE~LI, A. : Helvet. reed. Acts 19, 9 (1952). Sehweiz. reed. Wsehr. 195~, Nr 30, 767. - - 20 SA~ACOGLV, K. : s Kiixc,, t I . L. : Cardiologia (Basel) 19, 3 (1951). - - 9 G~A_~D- Ars Medici 41, 745 (1951). - - ~1 8 ~ I ¥ o ~ a , 1%. : Praxis (Bern) aEax, E. : Sehweiz. reed. Wsehr. 1950, 203. --- ~ K $ - ~ , H. L. : 1951, 825. - - s~ IvA~crs, R., S. L a v ~ I ~ w l c et S. I ~ K s ~ : Sehweiz. med. Wsehr. 1950, 205. - - ~ SwmzI~, P.: Z. Kreis- Vortrag ~uf der internat, kardiologischen Woehe des H6- l~ufforsch. 1951, 40, 23/24. - - ~z B 5 6 _ ~ , It. , u. G. 8c~> spiral de la pitre, Paris 1953. - - ~ LA~-a~, F.: Dtsch. reed. ~ I ~ : Schweiz. reed. Wsehr. 1951, 1108. - - ~ S ~ , P., u. Wsohr. 19~1, Nr 8, ~00.

UBER DIE WIRKUNG YON WASSERL(}SLICHEN HERZEXTRAKTEN A U F D E N STOFFWECHSEL DES HERZENS.

V o n

E. ~¥1TZLEB, EL. GOLL~¥ITZER.-~IEIEI~ und K. DONAT. Aus dem Insti tut ffir experimentelle Pathologic und Balneologie der Universitgt Hamburg (nirektor: Prof. Dr. KL. GOLLWITZER-~IEIER).

N ~ e h I n j e k t i o n e ines wasser lSs l ichen , e iwe iBf re i en T o t a l e x t r a k t s aus d e n H e r z e n g e s u n d e r T i e r e k o m m t es zu e iner d e u t l i e h e n S t e i g e r u n g de r C o r o n a r d u r e h - b l u t u n g 1, die in 2 P h a s e n v e r l g u f t . D ie in i t i a l e Zu- n a h m e de r D u r e h b l u t u n g w i r d auf e ine d i r ek t e W i r k u n g des I t e r z e x t r a k t e s au f d ie Coronargefgl3e bezogen , d ie s e k u n d g r e , s e h r v ie l l~nge r d ~ u e r n d e ~{ehrdu rehb lu - t u n g v e r m u t u n g s w e i s e m i t A n d e r u n g e n des H e r z s t o i f - weehse ls in Z u s a m m e n h a n g g e b r a e h t , d ie j e d o e h b i s h e r n i e h t d u t c h U n t e r s u e h u n g e n ges i ehe r t s ind. I s e h g m i - sche Z e i e h e n i m E l e k t r o k a r d i o g r a m m , e n t s t a n d e n d u r e h I n j e k g i o n g r o g e r M e n g e n y o n I I y p o p h y s e n - h i n t e r l a p p e n h o r m o n , w e r d e n d u r e h V o r b e h a n d l u n g

m i t d e m H e r z e x t r a k t an gesunden , n i c h t n a r k o t i s i e r - t e n T i e r e n v e r h i n d e r t % A n i so l i e r t en I-Ierzen y o n K a l t - u n d W a r m b l f i t e r n w u r d e auf e ine F 6 r d e r u n g de r H e r z l e i s t u n g gesch lossen 7, 9,11. D i e s e n T i e r v e r s u c h e n w e r d e n ~ i n i s e h e ] 3 e o b ~ e h t u n g e n bei E r k r a n k u n g e n de r Co ron~rge fgge z u r Se i t e ges te ] l t i, 12-15

U n t e r s u c h u n g e n f iber d ie ~ 'Virkungen des t I e r z - e x t r a k t e s guf d e n H e r z s t o f f w e e h s e l l i egen b i s h e r n i c h t vor . W i r h g b e n uns d a h e r m i t d i e se r F r a g e be- sch~f t ig t .

W i r b e r i c h t e n i m f o l g e n d e n f iber d ie W i r k u n g des H e r z e x t r a k t e s auf die E n e r g e t i k u n d D y n ~ m i k a m d e n e r v i e r t e n I - I e r z - L u n g e n p r g p a r a t sowie a m inner -