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Gastro Standards:Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
G. Novacek
Einteilung
• Morbus Crohn• Colitis ulcerosa• IBDU (IBD unclassified)
Symptome
• Diarrhoe– Blut (bes. CU)
• Bauchschmerz• Gewichtsverlust• Müdigkeit• Gelenkbeschwerden• perianale Fisteln oder Abszesse (MC)• Stenosesymptomatik bis Ileus (MC)
Inzidenz
Geographische Verteilung
CED
• Epidemiologie: – M. Crohn: Prävalenz ca. 322 in Europa, 319 in Nordamerika, große geographische Variation; Häufigkeit weiter im Steigen!
– CU: Prävalenz ca. 550 in Europa, 249 in Nordamerika; weiter im Steigen
– In Österreich min. 40.000 CED‐Pat
• Pathogenese/Ätiologie: multifaktoriell, letztlich unbekannt
M. Crohn: Umweltfaktor Rauchen
Cosnes J, et al. Gastroenterology 2001
Morbus Crohn
Entzündung
Obstruktion/Stenose
Zu anderer Darmschlinge oder zu einem benachbarten Organ
Fistel/Abszess
Schaden am Darm nimmt ohne Therapie zu
Probleme:‐ Diagnostic delay‐ Zögerliche Therapie‐ Begrenzte Wirksamkeit der Therapie
Zögerliche Therapie?
Patie
nten
(%)
100
80
60
40
20
0
Jahre nach Diagnose0 5 15 20 3010 25 35
Mekhjian HS et al. Gastroenterol 1979;77:907-913.
Operationsrisiko etwas geringer, aber noch immer relevant
Operationsrisiko bei Morbus Crohn
IleocolonoskopieMorbus Crohn des
DünndarmsSchwerer Morbus Crohn
des Colons
Montreal-Klassifikation: M. Crohn
Colitis ulcerosa
Endoskopie bei Colitis ulcerosa
Montreal-Klassifikation: CU
• Labor (CRP, Blutbild, Eisenstatus, ...)• Fäkales Calprotectin• Koloskopie (inklusive Intubation terminales Ileum!) mit Biopsien
• Stuhlkulturen• Enteroklysma‐MRT• Gastroskopie (nur bei Symptomen!)• Eventuell MRT kleines Becken
Diagnostik
• Iritis, Uveitis• Arthritis• M. Bechterew• Aphtöse Stomatitis• Erythema nodosum, Pyoderma gangränosum• PSC• Thrombosen
Extraintestinale Manifestationen
Colon-CA bei CU und colonischemM. Crohn
Regelmäßig Surveillance‐Coloskopien!
Therapieziele
Purinanaloge, Biologika
Therapiepyramide des Morbus Crohn
BudesonidAminosalizylate
Kortikosteroide
AZA/6-MP/MTX
OP
Biologika
Biologika:- TNF-alpha-Blocker
- Infliximab- Adalimumab
- Vedolizumab- Ustekinumab
Therapiepyramide der Colitis ulcerosa
ProbiotikaAminosalizylate
KortikosteroideAZA/6-MP
OP
Biologika
Biologika:- TNF-alpha-Blocker
- Infliximab- Adalimumab- Golimumab
- Vedolizumab i.v. SteroideCyA/IFX
5‐ASA für die CU
• Oral– Akute Phase 4g/d– Remissionserhaltung 2g/d
• Topisch– Suppositorien– Rektalschaum– Klysmen
Budesonid
• Für leicht bis moderat aktiven Crohn• Dosis 9 mg, Reduktion monatlich um 3 mg• Maximal 3 Monate mit Ausschleichen• Kontrolle 4‐6 Wochen nach Beginn• Cave: kann auch systemische Nebenwirkungen haben!
• Daher sicherheitshalber Calcium und Vitamin D dazu
Prednisolon
• Nie als Dauertherapie!• Dosierung:
– Beginn mit 50mg bis zu 1mg/kg– Stufenweise wöchentliche Reduktion– Dauer (2)‐3 Monate
• Kalzium + VitD
Immunsuppressiva
• Azathioprin und 6‐Mercaptopurin – AZA 2‐2.5mg/kg; 6‐MP 1‐1.5mg/kg– Laborkontrolle nach 1, 4 und 8 Wo; dann alle 2‐3 Mo– Infektionen, Pankreatitis, Leukopenie, NMSC, Ly,..
• Als Reserve bei Unverträglichkeit: Methotrexats.c.!, 48 Stunden später Folsäure 5mg– 3 Monate 25mg 1x/Woche, dann 15mg– Laborkontrollen alle 2 Monate, klinisch alle 6 Monate– Cave: strikte Verhütung!!, Schwangerschaft erst 6 Monate nach Absetzen!!
TNF-alpha-Blocker bei Morbus Crohn
Doppelte Immunsuppression (Azathioprin und Infliximab) bei Morbus Crohn
Colombel JF, et al. NEJM 2010
25
41
MucosalHealing
PBO (n= 149)VDZ 300 mg (n=225)
34
62
31
60
0
25
50
75
100
Mucosal Healing
PBO (n= 121)IFX 5 mg/kg (n= 121)PBO (n=123)IFX 5 mg/kg (n=121)
42 47
MucosalHealing
PBO (n= 130)ADA 160/80 (n= 130)
35
49
MucosalHealingPBO (n= 145)ADA 160/80 (n= 150)
Mukosale‐Heilungs‐Raten auf Biologika nach derInduktionsphase in TNF‐alpha‐Blocker naiven Pat mit CU
ACT 1 & ACT2(Wk 8)1 ULTRA 2 (Wk 8)3
*p<0.05** p≤0.001
ULTRA 1 (Wk 8)2
TNF-naïve
***
2942
MucosalHealing
PBO (n= 251)GLM 200/100 (n= 253)
PURSUIT (Wk 6)4
TNF-naïve
**
TNF-naïve Overall Population#
GEMINI 1 (Wk 6)5
n.s.**
TNF-naïve subgroup§
**
Zur Verfügung gestellt von Närr G
www.oeggh.at
Einwanderung der Lymphozyten
Vedolizumab als Induktions‐ und Erhaltungstherapie der Colitis ulcerosa• Monoklonaler AK gegen α4β7‐Integrin• Fehlendes Ansprechen: Cortison, AZA/6‐MP und/oder IFX
• Induktion– Plazebo vs.– VDZ 300mg i.v. zu Woche 0 und 2
• Erhaltungstherapie (VDZ‐Responder zu Woche 6)– Plazebo vs– VDZ 300mg i.v. alle 4 Wochen– VDZ 300mg i.v. alle 8 Wochen
Feagan BG, et al. N Engl J Med 2013
PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab
24.7
4.1
26.3
6.6
38.9
8.4
53.1
23.1
0
10
20
30
40
50
60
70
Clinical Response Clinical Remission Clinical Response Clinical Remission
Induction Phase: Prior Anti‐TNFα Exposure:Outcomes at week 6
14.3 (0.4, 28.2) 4.3 (–10.9, 19.4) 26.8 (13.7, 39.9) 16.5 (2.4, 30.2)
Patients With Prior Anti-TNFα Exposure(n=168)
Patients Without Anti-TNFα Exposure(n=206)
Patie
nts,
%
Mean % (95% CI)VDZ vs PBO
PBOVDZ
Rutgeerts P, et al. UEGW 2012
10.6
19.1 19.026.6
36.044.0 45.8
65.3
40.4 46.2 47.9
56.2
0
10
20
30
40
50
60
70
Maintenance Phase: Prior Anti‐TNFα UseOutcomes at Week 52
Patients With Prior Anti-TNFα Use(n=149)
Patients Without Anti-TNFα Use(n=224)
25.4 (5.1, 43.8)29.7 (10.3, 47.7)
24.9 (7.1, 42.6)27.0 (9.4, 44.6)
26.8 (12.4, 41.2)29.0 (14.6, 43.3)
38.7 (24.0, 53.4)29.6 (14.6, 44.6)
ClinicalRemission
Durable ClinicalResponse
ClinicalRemission
Durable ClinicalResponse
Patie
nts,
%Maintenance ITT Population
PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab.
Mean % (95% CI)VDZ Q8W:VDZ Q4W:
VDZ/PBOVDZ Q8WVDZ Q4W
Wirkmechanismus von Ustekinumab
Zur Verfügung gestellt von Janssen
IL-12 IL-23
Vereinfachte DarstellungIL: Interleukin NK: Natürliche Killerzelle
Zulassungsstudien für Ustekinumab bei M. Crohn
Zur Verfügung gestellt von Janssen
*Responder: CDAI-100-Ansprechen in Woche 8 (Rückgang des CDAI um 100 oder mehr Punkte) Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375:1946-60
UNITI-1: Nach Versagen von Anti-TNFα-Therapie
UNITI-2:Nach Versagen einer
konventionellen Therapie
IM-UNITI: Responder* aus
UNITI-1 und UNITI-2
UNITI‐1: Primärer Endpunkt Ansprechen* in Woche 6 (Patienten nach Anti‐TNFα‐Versagen)
21,5%
34,3% 33,7%
0
10
20
30
40
50
Placebo**(n=247)
130 mg(n=245)
~6 mg/kg(n=249)
p=0,002 p=0,003
An
teil
der
Pat
ien
ten
[%]
Ustekinumab
*CDAI-100-Ansprechen: Rückgang des CDAI um 100 oder mehr Punkte**Placebo bedeutet hier: Patienten unter Standardmedikation Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375:1946-60
Zur Verfügung gestellt von Janssen
UNITI‐2: Ansprech*‐ und Remissionsraten** im Verlauf von 8 Wochen
Patienten nach Versagen einer konventionellen Therapie
p=0,002 p=0,003
Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375:1946-60
Zur Verfügung gestellt von Janssen
*CDAI-100-Ansprechen: Rückgang des CDAI um 100 oder mehr Punkte; Alle p-Werte <0,05**Remission: CDAI <150; Alle p-Werte <0,05, außer 130 mg-Gruppe in Woche 3+ p<0,05 nominell signifikant
21,528,7
32,132,5+
51,747,4
38,8+
55,5 57,9
0
20
40
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8
11,517,7 19,615,8
28,7+ 30,623,0+
34,9+
40,2
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Ansprechraten* Remissionsraten**
Placebo (Standardmedikation) UST 130 mg UST ~6 mg/kg
IM‐UNITI Primärer Endpunkt: Remission* in Woche 44
p=0,002 p=0,003
Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375:1946-60
Zur Verfügung gestellt von Janssen
* CDAI <150; s.c.:subkutan, q8w: alle 8 Wochen, q12w: alle 12 Wochen** Placebo bedeutet hier: Patienten, die unter der UST i.v. Induktionstherapie das klinische Ansprechen erreicht hatten und in der
Erhaltungsstudie auf Placebo s.c. randomisiert wurden. Bei allen Patienten war eine Standardmedikation möglich.
35,9%
48,8% 53,1%
0
20
40
60
80
Placebo s.c.**(n=131)
90 mg s.c. q12w(n=129)
90 mg s.c. q8w(n=128)
p=0,040p=0,005
An
teil
der
Pat
ien
ten
[%]
Ustekinumab
Tofacitinib für die Induktions‐ und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa
Sandborn W, et al. NEJM 2017
Januskinase (1,3) ‐ Inhibitor
Tofacitinib für die Induktions‐ und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa
Sandborn W, et al. NEJM 2017
Tofacitinib bei CU: Sicherheitsprofil zu Woche 52
n, (%) PBO (n=198) Tofa 5mg (BID) Tofa 10mg (BID) (n=197)
Therapie‐assoziierte UAW 149 (75.3) 143 (72.2) 156 (79.6)
Therapie‐assoziierte schwere UAW 13 (6.6) 10 (5.1) 11 (5.6)
Infektionen 48 (24.2) 71 (35.9) 78 (39.8)
Herpes Zoster 1 (0.5) 3 (1.5) 10 (5.1)
Schwere Infektionen 2 (1.0) 2 (1.0) 1 (0.5)
Malignität, excl. NMSC 1 (0.5) 0 (0.0) 0 (0.0)
NMSC 1 (0.5) 0 (0.0) 3 (1.5)
Therapieabbruch wegen UAW 37 (18.7) 18 (9.1) 19 (9.7)
Sandborn et al. ECCO 2017. OP032.
Verlaufskontrolle und Therapiesteuerung
• Klinisch (CCR)• Labor inkl. Calprotectin• Medikamentenspiegel• Endoskopie• Bildgebung (US, MRI/CT)
Effect of tight control mangement on Crohn‘s disease(CALM): a multicentre, randomised controlled phase 3 trial
Colombel JF, et al. Lancet 2017
Effect of tight control mangement on Crohn‘s disease(CALM): a multicentre, randomised controlled phase 3 trial
Colombel JF, et al. Lancet 2017
Mukosale Heilung (CDEIS<4) und keine tiefen Ulcera
Daher auch CRP und fäkales Calprotectin beachten und zur Therapiegestaltung heranziehen!
Effect of tight control mangement on Crohn‘s disease(CALM): a multicentre, randomised controlled phase 3 trial
Colombel JF, et al. Lancet 2017
Zusammenfassung
• Oft bei CED eine IS/Biologika Therapie erforderlich
• Derzeit keine Heilung möglich• Therapieoptionen nehmen zu• Derzeit kaum Head‐to‐Head‐Vergleiche• Optimierung der Therapie durch gute Verlaufskontrolle
