Höhepunkte des Amerikanischen Hämatologie-Kongresses: ASH … · 2020. 1. 17. · JAKARTA) und bei RUX-vorbehandelten Patienten (Phase II: JAKARTA2) eingesetzt • JAKARTA und JAKARTA2:

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Höhepunkte des Amerikanischen Hämatologie-Kongresses: ASH 2019

Myeloproliferative Erkrankungen

Dominik Schneidawind und Robert Möhle 15. Januar 2020

2

Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor

• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl

Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung

• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2

Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den

SMAD2/3-Signalweg

• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit

CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne

Zulassung

Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,

Immunmodulator

• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung

Neue Kombinationen

Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor

• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid

Übersicht

Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor

• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML

3






SMAD2/3-Signalweg



Zulassung


Immunmodulator


Neue Kombinationen



Übersicht



4

Ruxolitinib Erstlinie PV (Ruxo-BEAT Trial)

Koschmieder et al. Ruxolitinib Shows Efficacy in Patients with Newly-Diagnosed Polycythemia Vera: Futility Analysis of the Randomized Ruxo-BEAT Clinical Trial of the German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 2944. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-123985

Primärer Endpunkt: Complete clinicohematologic Response-Rate (CHR) nach 6 Monaten Sekundäre Endpunkte: Aderlassfreiheit, Milzgröße, Patient-reported Outcomes, Überleben

5

Ruxolitinib Erstlinie PV (Ruxo-BEAT Trial)

Koschmieder et al. Ruxolitinib Shows Efficacy in Patients with Newly-Diagnosed Polycythemia Vera: Futility Analysis of the Randomized Ruxo-BEAT Clinical Trial of the German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 2944. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-123985

6






SMAD2/3-Signalweg



Zulassung


Immunmodulator


Neue Kombinationen



Übersicht



7

Ruxolitinib + Thalidomid (Phase II-Studie)

Rampal et al. Safety and Efficacy of Combined Ruxolitinib and Thalidomide in Patients with Myelofibrosis: A Phase II Study. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4163. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-127661

8

Ruxolitinib + Thalidomid (Phase II-Studie)

Rampal et al. Safety and Efficacy of Combined Ruxolitinib and Thalidomide in Patients with Myelofibrosis: A Phase II Study. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4163. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-127661

9






SMAD2/3-Signalweg



Zulassung


Immunmodulator


Neue Kombinationen



Übersicht



10

Ruxolitinib + Azacitidin (Phase II-Studie)

Masarova et al. Phase 2 Study of Ruxolitinib (RUX) in Combination with 5-Azacitidine (AZA) in Patients (pts) with Myelofibrosis. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 1656. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-130691

11

Ruxolitinib + Azacitidin (Phase II-Studie)

Masarova et al. Phase 2 Study of Ruxolitinib (RUX) in Combination with 5-Azacitidine (AZA) in Patients (pts) with Myelofibrosis. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 1656. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-130691

12






SMAD2/3-Signalweg



Zulassung

Ruxolitinib + Thalidomid bei MF

• Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie, Immunmodulator


Neue Kombinationen



Übersicht

Ruxolitinib + Azacitidin bei MF

• Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor


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Fedratinib reduziert die Milzgröße und Symptomlast von Patienten mit MPN-assoziierter MF und Thrombopenie

INREBIC® (Fedratinib) • Fedratinib inhibiert stärker JAK2

als JAK1, JAK3 oder TYK24 • Fedratinib wurde zur

Behandlung der MF von JAKi-naïven Patienten (Phase III: JAKARTA) und bei RUX-vorbehandelten Patienten (Phase II: JAKARTA2) eingesetzt

• JAKARTA und JAKARTA2: Einschluss von Patienten mit Thrombopenie ≥50 × 109/L

• 2x5 mg RUX für Thrombopenie 50-100 × 109/L; aber schlechtes Ansprechen bzgl. Milzgröße und Symptomlast

Harrison et al. Fedratinib Induces Spleen Responses and Reduces Symptom Burden in Patients with Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Associated Myelofibrosis (MF) and Low Platelet Counts, who were Either Ruxolitinib-Naïve or were Previously Treated with Ruxolitinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 668. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129288

JAKARTA JAKARTA2 Study phase III II

Study design Randomized, double-blind, placebo-controlled Single-arm

Treatment arms

Placebo

FEDR 400

FEDR 500

FEDR 400

Study population

JAK inhibitor–naïve Prior ruxolitinib treatment

Int-2, High risk Int-1 (symptomatic), Int-2, High risk

Primary, post-ET, or post-PV MF Primary, post-ET, or post-PV MF

Primary endpoint SVRR at EOC6†‡ SVRR at EOC6†

Key secondary endpoint Symptom RR at EOC6§ Symptom RR at EOC6§

14



JAKARTA Trial Baseline Platelet Count

50 to <100 × 109/L ≥100 × 109/L

Placebo n = 18

Fedratinib 400 mg n = 14

Placebo n = 77


Age, years, median (range) 66.5 (38–82) 68.0 (50–86) 66.0 (27–85) 62.5 (39–79)

Disease setting, n (%)

Primary MF 14 (78) 8 (57) 43 (56) 54 (66)

Post-PV MF 1 (6) 4 (29) 26 (34) 20 (24)

Post-ET MF 3 (17) 2 (14) 8 (10) 8 (10)

Risk status, n (%)

Intermediate-2 7 (39) 5 (36) 39 (51) 52 (63)

High 11 (61) 9 (64) 38 (49) 30 (37)

Time since MF diagnosis, months, median (range) 14 (0.2–126) 56 (0.8–171) 34 (0.8–413) 42 (1.1–311)

RBC transfusion-dependent, n (%) 2 (11) 2 (14) 4 (5) 6 (7)

Spleen size >10 cm, n (%) 12 (67) 9 (64) 59 (77) 59 (72) Spleen volume, mL, median (range) 2400 (670–6054) 2867 (1058–5049) 2773.5 (662–7911) 2652 (316–6430)

MFSAF total symptom score, mean [SD] n=16 15.3 [13.4]

n=13 11.8 [10.6]

n=65 15.5 [11.5]

n=76 13.6 [16.6]

15


-100%

-80%

-60%

-40%

-20%

0%

20%

40%

60%

80%

100% Placebo (n = 9)

Perc

ent c

hang

e in

spl

een

volu

me

from

BL

35% reduction

-100%

-80%

-60%

-40%

-20%

0%

20%

40%

60%

80%

100% Fedratinib 400 mg (n = 12)

Perc

ent c

hang

e in

spl

een

volu

me

from

BL

35% reduction

BL Platelet Count: 50 to <100 × 109/L Fedratinib 400 mg

n = 14 Placebo n = 18

SVRR: 0% [95%CI NE]

Symptom RR (n=16): 0%

[95%CI NE]

SVRR: 35.7% [95%CI 11%, 61%]

Symptom RR (n=13): 30.8%

[95%CI 6%, 56%]

BL Platelet Count 50 to <100 × 109/L


Placebo n = 77

SVRR: 1.3% [95%CI 0%, 4%]


[95%CI 3%, 18%]

SVRR: 48.8% [95%CI 38%, 60%]


[95%CI 31%, 53%]

BL Platelet Count ≥100 × 109/L

16



JARKATA 2 Baseline Platelet Count

50 to <100 × 109/L n = 33

≥100 × 109/L n = 64

Age, years, median (range) 66.0 (51–78) 68.0 (38–83) Disease setting, n (%)

Primary MF 19 (58) 34 (53) Post-PV MF 11 (33) 14 (22) Post-ET MF 3 (9) 16 (25)

Risk status, n (%) Intermediate-1 with symptoms 5 (15) 11 (17) Intermediate-2 16 (49) 31 (48) High 12 (36) 22 (34)

Years since MF diagnosis, median (range) 6.5 (0.7–18) 3.0 (0.3–25) Number of prior MF therapies n (%)

1 8 (24) 12 (19) 2 17 (52) 30 (47) ≥3 8 (24) 22 (34)

RBC transfusion-dependent, n (%) 3 (9) 11 (17) Spleen size, cm, median (range) 18.0 (5–28) 18.0 (5–36) Spleen volume, mL, median (range) 2917 (785–5811) 2870 (737–7815)

MFSAF total symptom score, mean [SD] n=31 21.0 [12.6]

n=59 20.5 [12.0]

17



SVRR: 36.4% [95%CI 20%, 55%]

Symptom RR (n = 31): 38.7%

[95%CI 22%, 58%]

SVRR: 28.1% [95%CI 18%, 41%]

Symptom RR (n = 59): 20.3%

[95%CI 11%, 33%]

JAKARTA2

n = 33

BL Platelet Count 50 to <100 × 109/L

BL Platelet Count ≥100 × 109/L

n = 64

-100%

-80%

-60%

-40%

-20%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

Fedratinib 400 mg/day (n = 22)

Perc

ent c

hang

e in

spl

een

volu

me

at E

OC

6

35% reduction

BL Platelet Count: 50 to <100 × 109/L

18



JAKARTA JAKARTA2 Placebo n = 18



BL Platelet Counts of 50 to <100 × 109/L 4 (22) 4 (29) 16 (49)

BL platelet counts ≥100 × 109/L 2 (3) 1 (1) 5 (8)

Grade 3–4 Thrombocytopenia in Patients with

19






SMAD2/3-Signalweg



Zulassung


Immunmodulator


Neue Kombinationen



Übersicht



20

PAC203: Phase II – Dosisfindung Pacritinib

Gerds et al. Results of PAC203: A Randomized Phase 2 Dose-Finding Study and Determination of the Recommended Dose of Pacritinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 667. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129293

• Pacritinib zeigte Überlegenheit gegenüber BAT (best available therapy) bzgl. SVR (spleen volume response) bei MF-Patienten in zwei Phase III-Studien (PERSIST-1 und PERSIST-2).

• In beiden Studien waren Patienten mit schwerer Thrombozytopenie vertreten.

• SVR-Benefit wurde in beiden Studien bei Patienten mit schwerer Thrombozytopenie beobachtet.

“Concern over high-grade cardiac and hemorrhagic events in pacritinib-treated patients on PERSIST-1/-2 led to development of a new dose-finding study (PAC203)”

Kein Überlebensvorteil.

21



22



23



24



Phase III: PACIFICA vergleicht Pacritinib mit Physician’s Choice bei Patienten mit MF und schwerer Thrombozytopenie (<50,000/µl)

25





Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGF-β-Familie hemmt den

SMAD2/3-Signalweg



Zulassung


Immunmodulator


Neue Kombinationen



Übersicht



26

Luspatercept für Patienten mit MF-assoziierter Anämie

Gerds et al. A Phase 2 Study of Luspatercept in Patients with Myelofibrosis-Associated Anemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 557. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-122546

Luspatercept ist ein “first-in-class” Erythrozyten-Reife-Aktivator, der mehrere TGF-β-Liganden bindet und dadurch die Smad2/3-Signalübertragung hemmt was in einer Steigerung der Erythropoese resultiert.

Luspatercept ist in den USA zur Behandlung der transfusionspflichtigen Anämie bei β-Thalassämie zugelassen.

Modified extracellular domain of ActRIIB

Human IgG1 Fc domain

Luspatercept ActRIIB / IgG1 Fc recombinant

fusion protein

Luspatercept responsive

EPO dependent

RBCs BFU-E CFU-E Pro-E Baso-E Poly-E Ortho-E Retic

Hb

27



Patienten ohne Transfusion von LAEs (Kohorten 1 und 3A): • Hb-Anstieg ≥ 1.5 g/dl über 12 Wochen ohne Transfusion Patienten mit Transfusion von LAEs (Kohorten 2 und 3B): • Transfusionsfreiheit über 12 Wochen

Primary Endpoint

28



29



30



• Häufigste TEAEs ware Bluthochdruck (12%), Knochenschmerzen (9%) und Diarrhoe (5%) • Drei °3 TEAEs waren behandlungsbedingt: jeweils Bluthochdruck, Diarrhoe, Dehydratation

– Keine °4 or °5 TEAEs berichtet

• °3 Hypertension in 3 Patienten (4%); kein Behandlungsabbruch notwendig

31






SMAD2/3-Signalweg



Zulassung


Immunmodulator


Neue Kombinationen



Übersicht



32

MANIFEST (Phase II): CPI-0610 + RUX in JAKi-naïven MF-Patienten

Harrison et al. Preliminary Report of MANIFEST, a Phase 2 Study of CPI-0610, a Bromodomain and Extraterminal Domain Inhibitor (BETi), in Combination with Ruxolitinib, in JAK Inhibitor (JAKi) Treatment Naïve Myelofibrosis Patients. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4164. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-128211

• BET-Proteine binden an azetylierte Histon-Lysin-Residuen und fungieren als Ko-Aktivatoren der Genexpression.

• Rekurrente Mutationen im JAK/STAT-Signalweg führen zu einer Erhöhung der Produktion inflammatorischer Zytokine.

• BET-Proteine kooperieren mit dem Transkriptionsfaktor NF-κB.

• CPI-0610 alleine oder in Kombination mit Ruxolitinib führt zu einer Reduktion proinflammatorischer Zytokine.

CPI-0610

CPI-0610

33



Study Population Treatment Arm / Cohort 10 Endpoint

Cohort 3: JAKi Naive

n = up to 101*

No prior JAKi DIPSS: Int-2 or higher PLT: ≥100 x 109/L

SVR CPI-0610 + Ruxolitinib

JAKi

Naï

ve

Disposition *Enrolled (n) 30 Ongoing [n (%)] 30 (100.0) Treatment Duration (wk) n 30 Median 12.1 Min, Max 0.3, 35.3 ≥ 12 Wks of treatment [n (%)] 15 (50) Dose Modifications (n, %) Rux and/or CPI-0610 Dose Reduction 6 (40.0) CPI-0610 Dose Escalation 4 (26.7)

* Study is active and enrollment ongoing

34



% Spleen Volume Reduction @ 12-Wk (n=15)

-1 0 0

-8 0

-6 0

-4 0

-2 0

0

2 0

% C

ha

ng

e f

rom

Ba

selin

e

-3 5

Response in High-Risk-Studienpopulation!

– 87% DIPSS ≥Int-2

– 80% Hgb <10 g/dl

– 53% HMR positive

% TSS2 Improvement @ 12-Wk (n=14)

-1 0 0

-9 0

-8 0

-7 0

-6 0

-5 0

-4 0

-3 0

-2 0

-1 0

0

1 0

2 0

5 0

1 0 0

% C

ha

ng

e f

rom

Ba

selin

e

0 1 2 3 40

200

400

600

800

1000

Cycle

IL-1

8 (p

g/m

L)

Normal range

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● CPI-0610 + RUX wurde insgesamt gut vertragen

● Kein AE führte zum Studienabbruch

● 3 Patienten mit Anämie ≥°3

● 1 Patient mit Thrombozytopenie °4

● Nicht-hämatologische Toxizität v.a. AE °1/2: Diarrhoe, Übelkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe

● Niedrige Infektionsrate

Adverse Events1 All Grade N = 302 n (%)

≥3 Grade N = 302 n (%)

Hematological Events

Anaemia 6 (20.0%) 3 (10.0%) Thrombocytopenia3 5 (16.7%) 1 (3.3%)4

Non-hematological Events

Gastrointestinal Events Diarrhoea 8 (26.7%) 0 Nausea 6 (20.0%) 0 Constipation 3 (10.0%) 0 Mouth ulceration 3 (10.0%) 0

Other non-hematological Events

Dizziness 4 (13.3%) 0 Muscle spasms 4 (13.3%) 0 Dyspnoea 3 (10.0%) 1 (3.3%)4

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SMAD2/3-Signalweg



Zulassung


Immunmodulator


Neue Kombinationen



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15. Januar 2020 Dominik Schneidawind und Robert Möhle

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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