PharmakogenomikIntegraler Bestandteil der Individualisierten

Medizin

Urs Albert Meyer

Biozentrum, Universität Basel

www.ursmeyer.biozentrum.unibas.ch

1

Walter-Siegenthaler-Gesellschaft für Fortschritte in der Inneren Medizin

Köln, 5. November 2016

Programm

Probleme der heutigen Medizin

Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)

Strategien für eine bessere Medizin

Pharmakogenomik

Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil

Translation in klinische Anwendung

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• Für viele häufige Krankheiten ( Krebs, Alzheimer‘sche Demenz, Atherosklerose, Rheuma, Emphysem, etc.) keine bei allen wirksame,ursächliche Behandlungen.

• Auch bei etablierten Therapien spricht ein beträchtlicher Teil von Patienten nicht auf die Therapie an.

• Alle Arzneimitteltherapien können unerwartete und unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

Medizin heute

3

* UWs /ADR unerwünschte Wirkungen

Probleme mit der Therapie

Mangelnde Wirksamkeit und Sicherheit

Unerwünschte Wirkungen (UW):

• Ursache Spitalaufnahme ~ 5 %

• Im Spital ~ 7 %

• Allgemein ~ 10 %

Grosse interindividuelle Unterschiede in Wirksamkeit & Risiko für

unerwünschte Wirkungen

* UWs /ADR unerwünschte Wirkungen

Was tun ?

• Mehr wirksame Arzneimittel entwickeln

• Patienten identifizieren, die mit grosser Wahrscheinlichkeit auf Behandlung ansprechen werden (Wirksamkeit)

• Patienten identifizieren die grosses Risiko für unerwünschte Wirkungen haben (UW)

Programm

Probleme der heutigen Medizin

Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)

Strategien für eine bessere Medizin

Pharmakogenomik

Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil

Translation in klinische Anwendung

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Deshalb reagieren wir auch verschieden auf

Krankeiten & Arzneitherapien

Jeder von uns hat ein einmaliges Genom, eine einmalige

Kollektion von Genen: GENOTYP

Jeder von uns hat einmalige Eigenschaften und einmaliges

Aussehen: PHAENOTYP

Warum sind wir so verschieden ?

7

8

Klinische Daten

+ Persönliche Omics ( Genomik, ….) +

Umweltfaktoren

= Phänotyp

Was verursacht Variation ?

VereinfachtNeul et al TiPS 2016

Microbiome

Gregor Mendel‘s Fluch

Wieviel ist genetisch (vererbt), wieviel ist Umwelt-bedingt ?9

Programm

Probleme der heutigen Medizin

Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)

Strategien für eine bessere Medizin

Pharmakogenomik

Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil

Translation in klinische Anwendung

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Strategien für eine bessere Medizin

• Individualisierte / personalisierte Medizin

• Stratifizierte Medizin (Untergruppen)

• Genomische Medizin (Genom-basiert)

• Präzisionsmedizin (molekulare Mechanismen)

• Translationale Medizin (bench to bedside)

• Omics-basierte Medizin

Neue Erkenntnisse über Krankheiten und Patienten in praktischen

Nutzen für Gesunde und Kranke umzusetzen

Werkzeuge: Biomarker – Molekulare Diagnostik11

Konzept aller Strategien

Frühes Erfassen des individuellen

Risikos einer Krankheit

Präzisere Diagnose

Optimale persönliche Therapie

Individuelle klinische Evaluation

N = 1

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Programm

Probleme der heutigen Medizin

Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)

Strategien für eine bessere Medizin

Pharmakogenomik

Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil

Translation in klinische Anwendung

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Pharmakogenomik

Befasst sich mit der Frage,

wie Variation in der DNA-

Sequenz eines einzelnen

Gens oder des Genoms mit

der individuellen Reaktion auf

Arzneimittel zusammenhängt

1

Pharmakogenetik : Vererbte Variation in der

Arzneimittelwirkung (Vogel,1959)

Pharmakogenomik : Einfluss des Genoms und seiner

Produkte auf die Arzneimittelwirkung

(nach 2001)

Begriffe werden austauschbar verwendet

Pharmakogenomik

15

Integraler Bestandteil der

• Individualisierten Medizin

• Personalisierten Medizin

• Präzisionsmedizin

Ziele der Pharmakogenomik

• Individuelle Wirkstoffauswahl und / oder Dosierung

• Bessere Wirksamkeit, weniger „Non-Response“

• Weniger Nebenwirkungen

• Weniger Kosten im Gesundheitssystem

• Kürzere, kostengunstigere AM Entwicklung

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Is this the (right) drug or dose for you ?

Klassisches Beispiel der Pharmakogenomik

G6PD, glucose-6-dehydrogenase

Pythagoras wusste schon 510 BC, dass Favabohnen gefährlich sind.

G6PD Mangel: Häufigster angeborener Enzymdefekt ( 400 M Menschen )

Medikamente und andere Xenobiotika können Hämolyse auslösen.

Hofmann S, Buser A, Taegtmeyer A.

Schweiz. Medizin-Forum 16 (10) : 241-244, 2016

Das Wichtigste für die Praxis

Migration führt dazu, dass in Zukunft mehr

Personen mit G6PD Mangel in Europa leben

Patienten können sich mit hämolytischer Krise präsentieren

Diagnostik und Therapie sind etabliert

Für die Betreuung dieser Patienten ist eine Kenntnis der zu

vermeidenden Medikamente wichtig

2014 Deutschland: 20.3 % (16.4 Mio)

Menschen mit Migrationshintergrund,

8,153 Mio Ausländer (Türken > 1.5 Mio)

G6PD-Mangel (%)

Türkei 1.3 – 6.9

Italien 0.1 – 23.1

Griechenland 2.9 – 11.7

Syrien ~ 3.0

Irak 8.6

Internist 57: 444-451 (2016)

20

~ 200 approved drugs include pharmacogenomic information in labels (FDA, EMA)

~ 55 different biomarkers (gene variants, functional deficiencies, expression

changes, chromosomal abnormalities ) are linked to drug response

> 80 drugs with safety / efficacy information associated with gene variants

PHARMACOGENOMICS

www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm

Wang L et al. N Engl J Med 2011;364:1144-1153

Somatische Mutation

Nur in begrenzter Zahl von Zellen

(Tumorbiopsie).Tritt meist ohne

erkennbare Ursachen auf. Wird

nicht innerhalb einer Familie vererbt

Keimbahn Mutation

In allen Körperzellen, da in

Spermien, Oozyten. Wird innerhalb

einer Familie vererbt

21

Krebs Genom und Keimbahn Genom

«Actionable» (umsetzbare) Keimbahn -

Genvarianten und betroffene Arzneimittel

Relling & Evans

Nature 526:343-350,

October 15, 2015

16 Gene / 30 Arzneimittel 22

Gene Arzneimittel

Anastratol, Exemestan, Fulvestrant, Letrozol,Toremifen, Tamoxifen -

Hormone receptors ( ER,PR ) Breast

Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab - HER2 (ERBB2) Breast

Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - BCR-ABL CML

Imatinib - KIT (C-KIT) GI stromal tumor

Panitumumab, Cetuximab - KRASwt CRC, Head and Neck

Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Cetuximab,Vandetinib - EGFR CRC, NSCLC

Crizotinib - EML4-ALK fusion NSCLC

Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib - BRAFV600E, V600K Melanoma

Onkologie Pharmakogenomische Tumor-Biomarker

Klinischer Nutzen etabliert – Mandatorische Tests

23

Beispiele

~20 acquired somatic variants, ~ 30 drugs

Cytochrom CYP2D6 Genotyp-Phänotyp Beziehungen

Meyer UA, Nature Rev Genet 2004

Heim & Meyer

Lancet 336: 529 (1990)

2004

25

Beispiele Dosisanpassungen nach Genotyp

CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 TPMT

Stingl et al Internist 57:289-297 (2016)

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Probleme der heutigen Medizin

Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)

Strategien für eine bessere Medizin

Pharmakogenomik

Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil

Translation in klinische Anwendung

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The personal genome sequence allows to assess the totalityof known pharmacogenomic associations :

Stephen Quake genome

650 annotations for potential

drug-response phenotypes and

63 pharmacogenetic variants

with known potential for clinical

relevance evaluated

Lancet 375:1525-35, 2010

27

The Personal Digital Drug Response Profile

The Personal Drug Response Profile

Genom- & Exom-SequenzAnwendung in der Pharmakogenomik

Digitales Arzneimittel-Antwort Profil

Erfassung seltener Gen-Varianten

Copy Number Variants (CNVs)

Verstehen komplexer Gen-Loci (CYP2D6)

28

29

Pharmacogenetics and Genomics 26:161-168,2016

Clinical Pharmacol Ther (online June 1, 2016), 51 authors

Targeted Sequencing Studies of 82 Pharmacogenes

True Pharmacogenomic Variability by Deep Sequencing

Utility as an affordable clinical test

Ultradeep coverage data identifies many novel, rare variants

96.2 % (N ~5000) had one or more actionable gene variant

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Pharmakogenomik

Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil

Translation in klinische Anwendung

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Die Realität

Trotz Bedeutung in der Individualisierung von

Therapien wird pharmakogenomische Diagnostik

in der Praxis bislang wenig angewendet

31

Stanek et al

CPT 91: 450-458, 2012

32

www.vfa.de/personalisieert

Zugriff 3. November 2016

48 Arzneimittel, für die dieTestung

vor der Anwendung verlangt (40)

oder empfohlen wird (8).

34 der Pflichtests betreffen die

Onkologie, nur 7 die Keimbahn:

Abacavir (HLA-B*5701)

Ataluren ( Dystrophin-Gen)

Eliglustat (CYP2D6)

Ivacaftor/Lumacaftor (CFTR)

Maraviroc (CCR5)

Migalastat (GLA, M.Fabry)

Häufiges Fehlen von überzeugenden Studien in Bezug auf analytische und

klinische Aussagekraft oder klinischen Nutzen

Erst seit wenigen Jahren Entstehen von Richtlinien und klinischen

Entscheidungsinstrumenten (clinical decision support (CDS)) für Aerzte.

Noch wenig Ausbildung von Aerzten in der Interpretation von genetischen

Daten

Die Resultate von pharmakogenomischen Tests sind am Ort der

Behandlung (PoC) nicht verfügbar

PHARMAKOGENOMIK

Barrieren für vermehrte klnische Anwendung

33

Attempts to solve the translational gap

CPIC: The Clinical Pharmacogenetics Implementation

Consortium (open, international non-profit group)

creates standardized guidelines on how to use

genomic data to inform prescribing

DPWG: The Dutch Pharmacogenetic Working Group. Dose

recommendations for gene-drug interactions

PharmGKB.CPIC Genes/Drugs. www.pharmgkb.org/cpic/pairs

PHARMACOGENOMICS

34

From consensus to clinical decision support

From ORs/HRs to decision trees, scoring systems

Prädiktive pharmakogenomische Analytik

Clin Pharmacol Ther

95: 423-431, 2014

* CYP2C19/clopidogrel; SLCO1B1/simvastatin; CYP2C9-VKORC1/warfarin;

TPMT/ thiopurines; CYP3A5/tacrolimus.

• Fünf pharmakogenomische Biomarker -Arzneimittel-

Kombinationen * im elektronischen Patientendossier

• >90 % der Patienten haben mind. 1 pharmakogenetische Variante

• Die Information steht am Ort und zur Zeit der Verschreibung z. V.

• Die Verschreibungspraxis scheint klar verbessert

35

Prädiktive und präventive

pharmakogenomische Diagnostik

GenomsequenzAnalyse aller bereits bekannten Gen-Medikament Interaktionen

Selektive Zahl von GentestsKlinisch wichtige Genvarianten für die Therapie

Die pharmakogenomische Patientenkarte

Mobile Patientenakte, E-HealthEinschluss der pharmakogenetischen Daten in das

elektronische Patientendossier, inkl. «decision tools»

36

37

In der Zukunft wird die Frage nicht mehr sein, ob

man einen pharmakogenomischen Test verordnet,

sondern wie man bereits vorhandene genomische

Testresultate anwendet

PHARMAKOGENOMIK

Making actionable pharmacogenomic data and effective treatment optimization

accessible to Every European citizen H2020-PHC-24-2015Total Budget: 15 million € (Consortium leader Henk-Jan Guchelaar, Leiden, Netherlands)

Schwab M

IKP Stuttgart

Start: 2016

Prospective

Patient cohort

N=8000

3

Das Versprechen

• Das Ergebnis der Therapie verbessern

• Die Dauer der Behandlung verringern

• Die Kosten der Behandlung verringern

• Das Auftreten von UWs vermindern

Geschichte

40

Schwab M

IKP StuttgartMS6724

Pharmakogenomik

42

Vielen Dank für

Ihre Aufmerksamkeit

43

E.R. Pearson 2016

Number of publications / year for search term in title