Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet …user.uni-frankfurt.de/~dingerma/Podcast/9.Gentechnik_SS11.pdf · Cetuximab (Erbitux ¨) pro Monat ca. 5 ... 43,3 % der Europäer,

07/12/11

Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie

BiozentrumMax-von Laue-Str. 9

60438 Frankfurt am [email protected]

Pharmazeutische Biologie SS2011

Dienstag, 12. Juli 2011

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Biologicals

• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien

Klassen


Alemtuzumab: MabCampath®

Das CD52-Epitop (Cambridge pathology antigen 1/CAMPATH-1)• ist ein 12 Aminosäuren langes Glycopeptid auf B- und T-

Lymphozyten, das über einen Glycosylphosphatidyl-Inositol-Anker (GPI-Anker) fixiert ist.

• CD52 fehlt auf Erythrozyten, Thrombozyten und Knochenmarkstammzellen.

• Humanisierter (IgG1/κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper.

• Aus rekombinanten CHO-Zellen.• Bindet an CD52 auf CLL- und den

meisten NHL-Zellen (auch auf Lympho-zyten und Monozyten/Makrophagen)





Indikation:Zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist.





Alemtuzumab: MabCampath® - Behandlung der Multiplen Sklerose

ITP als gefährliche UAW:In der Studie wurden insgesamt sechs Patienten mit einer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP), diagnostiziert. Es kommt zu einer Abnahme der Thrombozytenzahl und in der Folge zu einer abnormen Blutungsneigung. ITP ist ein sehr ernst zu nehmender Zustand. Im Allgemeinen ist ITP mit immunmodulatorischen Therapien wie Corticosteroiden behandelbar. Bei Patienten, die darauf nicht ansprechen, kann die Entfernung der Milz notwendig werden.





Catumaxomab: Removab®

Muriner IgG2a anti-EpCAM AntikörperRatten IgG2b anti-CD3-Antikörper

• Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie.

• Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und CD3.

Dosierung:1. Dosis: 10 µg am Tag 02. Dosis: 20 µg am Tag 33. Dosis: 50 µg am Tag 74. Dosis: 150 µg am Tag 10


Catumaxomab: Removab®

Indikation:Zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

• Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie.

• Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und CD3.


9

Biologicals


Klassen


Inhibitoren der Nährstoffzufuhr


Prinzip der Angiogenese


Bevacizumab: Avastin®

Indikation: 1. In Kombination mit einer Chemotherapie auf

Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom.

2. In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.

• Humanisierter Antikörper (IgG1/κ)• Aus rekombinanten CHO-Zellen• Bindet neutralisierend an VEGF• Verhindert Tumorangiogenese


Bevacizumab: Avastin®

Indikation: 3. Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur

First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrit-tenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom.

4. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.

• Humanisierter Antikörper (IgG1/κ)• Aus rekombinanten CHO-Zellen• Bindet neutralisierend an VEGF• Verhindert Tumorangiogenese


Asparaginase : Asparaginase medac®

Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter sowie bei Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter zugelassen.

• Aus Escherichia coli isoliert• Homotetramer mit je 327 AS• Abbau der für die Tumorzellen essentiellen

Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen.


Pegasparagase: Oncaspar®

Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf „native“ L-Asparaginasen zugelassen.

• Aus Escherichia coli isoliert• Pegyliert mit 5 kDa-Ketten• Abbau der für die Tumorzellen essentiellen

Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen.


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Biologicals


Klassen


Supportive Strategien


Filgrastim: Neupogen®

Indikation:• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien• Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen• Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl

neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Symptome bei schwerer kongenitaler Neutropenie

• In Escherichia coli hergestellt• 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1• Nicht-glykosyliert.


Filgrastim: Biosimilars

Zwei Gruppen:1. Biograstim®, Ratiograstim® und Tevagrastim®.2. Filgrastim Hexal® und Zarzio®.

• In Escherichia coli hergestellt• 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1• Nicht-glykosyliert.

Zu 1: In E. coli K802 hergestellt von der Firma SICOR Biotech UAB in Vilnius, Litauen unter dem Wirkstoff-namen XM02.Zu 2: In E. coli herstellt von Sandoz GmbH in Kundl (A).


Pegfilgrastim: Neulasta®

Indikation:Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).

• In Escherichia coli hergestellt• 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1• Nicht-glykosyliert• Mit 20 kDa-Kette pegyliert.


Lenograstim: Granocyte®

Indikation:• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien• Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere

Blut.

• In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt• 174 Aminosäuren lang• Glykosyliert.


Palifermin: Kepivance®

Indikation:Zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades einer Stomatitis (orale Mucositis) bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die eine myeloablative Radiochemotherapie erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz für schwerwiegende Stomatitis assoziiert ist und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.

• Fragment (Δ 1-23) des humanen Keratinozyten-Wachstumsfaktors (KGF).

• 140 Aminosäuren lang• In E. coli hergestellt.


Rasburicase: Fasturtec®

Indikation:Zur Behandlung und zur Prophylaxe einer akuten Hyperurikämie nach einer raschen Tumorlyse.

• Rekombinante Urat-Oxidase aus Aspergillus flavus.

• In Saccharomyces-cerevisiae hergestellt.


Zusammenfassung

Blutbildendes System

Wachstumsinhibitoren:• Unterbrechung der Signaltransduktion• Unterbrechung der Nährstoffzufuhr

Zytotoxische Wirkstoffe:• Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe• Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems

Supportive Wirkstoffe


INN Therapiekosten Kosten

Human-Insulin pro Jahr ca. 420 €

Modifizierte Insuline pro Jahr ca. 600 €

Cetuximab (Erbitux®) pro Monat ca. 5.000 € initial,dann ca. 4.500 €

Trastuzumab (Herceptin®)(metastasierendes Mamma-

CA)

pro Monat ca. 3.400 € initial,dann ca. 2.800 €

Bevacizumab (Avastin®)(Mamma-CA)

pro Monat ca. 5.300 €

Bevacizumab (Avastin®)(Colon-CA)

pro Monat ca. 2.600 €

Was kostet eine moderne Therapie?


4 %

96 %

65 %

35%

Chemie und Biotechnologie


Was kostet eine moderne Therapie?

Präparat INN Anzahl Patienten

Therapiekosten

Umsatz

Cerezyme® Imiglucerase 27.000 119.000 3.200 x 106

Fabrazyme® Agalsidase beta 1.200 182.000 218 x 106

Replagal® Agalsidase alfa 1.200 189.000 227 x 106

Aldurazyme® Laronidase 1.100 284.000 312 x 106

Myozyme® Alglucosidase alfa 4.500 210.000 945 x 106

Elaprase® Idurosulfatase 1.000 465.000 465 x 106

Naglazyme® Galsulfase 400 600.300 240 x 106


Die neue Relevanz der Diagnostik

1. Zwingend für den Einsatz zielspezifischer Wirkstoffe2. Change für eine Kosten-Konsolidierung für das

Gesundheitssystem


Das Moore‘sche Gesetz

Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche


Ist der medizinische Fortschritt der „stille Killer“ des Systems?


07/12/1131

MedizinischerStandard

Zusätzliche Kosten

Zusätzliche Gesundheit

Wann ist eine medizinische Leistung wirtschaftlich?

Schlechter und teurer

Besser und billiger

Besser und teurer

Billiger und schlechter


Wir brauchen ein neues Paradigma

Ökonomisch ermittelte WirtschaftlichkeitMedizinischerStandard

Zusätzliche Kosten

Schlechter und teurer

Besser und billiger

Besser und teurer

Billiger und schlechter

Rationale Leistungspriorisierung auf der Basis des individuellen Nutzens


Offensichtlich gibt es nicht nur ein menschliches Genom!


Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome

Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.

Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.


Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome

… und es sind erstaunlich wenig:Ca. 1 : 1.000 Buchstaben

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)


Krankheit

Genetische „Fehler“ sind auch für Krankheiten verantwortlich, wobei zu den ererbten Fehlern in aller

Regel erworbene Fehler hinzukommen.


Der kranke Patient

ererbteKomponente

erworbene Komponente


Der kranke Patient

Krankheiten resultieren aus der Kombination von ererbten und erworbenen genetischen „Fehlern“


Der kranke Patient


Nachweis der „genetischen Individualität“

jederzeitaus jeder beliebigen Zelle

im Krankheitsfallaus der betroffenen Zelle


Wie sieht denn das alles bei mir aus?


www.23andme.com


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Fragen, die man sich stellen kann

1. Wurde hier tatsächlich meine DNA analysiert?


Augenfarbe

56 %37 %7 %

72 %27 %1 %


Blonde vs. braune Haare

Felix vor ca. 25 Jahren:

Deutlich verringerte Wahrscheinlichkeit für blonde Haare

Typischerweise blonde Haare


Ohrenschmalz –fettig/feucht oder trocken/schuppig?

Nahezu alle Europäer und Afrikaner haben feuchtes Ohrenschmalz, wohingegen Asiaten zu 80 – 95 % trocken/schuppiges Ohrenschmalz haben.

fettig/feuchtes Ohrenschmalz



2. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die ich immer schon vermutet habe, die ich aber nun schwarz auf weiß demonstriert bekomme?


Lactose-Intoleranz

Wahrscheinlich Lactose-tolerant


Schmerzsensitivität

Verminderte Schmerzsensitivität



3. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die mich wirklich überraschen? ... oder auch nicht?


Übergewicht63,4 % der Europäer, die meine Genausstattung besitzen, entwickeln Fettleibigkeit im Alter zwischen 17 und 59 Jahren.

Durchschnittlich entwickeln 63,9 % der Europäer im Alter zwischen 17 und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.


Übergewicht

Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt zwischen 64 – 84 %



4. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, aus denen ich Konsequenzen ziehen sollte?


Altersdiabetes

43,3 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes im Alter zwischen 20 und 79 Jahren

Durchschnittlich entwickeln 23,7 % der Europäer im Alter zwischen 20 und 79 Jahren einen Typ-2-Diabetes.

Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt bei 26 %.


Altersdiabetes – und die Konsequenzen

BMI: KG

cm X cm

73

182 X 182= 22,04

BMI < 25 NormalgewichtBMI < 30 präadipösBMI > 30 adipös

83 25,06


Altersbedingte Maculadegeneration (MD)

13,4 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln im Alter zwischen 43 und 79 Jahren eine AMD.

Durchschnittlich entwickeln 7 % der Europäer im Alter zwischen 43 und 79 Jahren eine AMD.


Herzinfarkt

17,5 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, werden einen im Alter zwischen 40 und 79 Jahren einen Herzinfarkt erleiden.

Durchschnittlich erleiden 21,2 % der Europäer im Alter zwischen 43 und 79 Jahren einen Herzinfarkt.

Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt bei Frauen bei 38 %, bei Männern bei 57 %.Risikofaktoren sind das Alter, Rauchen und Alkohol, zu hohe Cholesterinwerte und ein zu hoher Blutdruck, Bewegungsarmut, Übergewicht, Diabetes und Stress.



5. Finde ich in meinem Genom Informationen, wie ich mit Arzneimitteln umgehe?


Coffein-Metabolismus

Menschen, die Coffein langsam abbauen, sollten wenig Kaffee und andere Coffein-haltige Getränke trinken, da mit einem erhöhten Coffein-Konsum das Herzinfarktrisiko deutlich steigt.Ferner können solche Menschen auch untypisch auf folgende Medikamente reagieren: Antidepressiva, Östrogen, Theophyllin, Marcumar, verschiedene Mittel gegen zu hohen Blutdruck u.a.

Schneller Metabolisierer für Coffein


Lumiracoxib und Leberschäden

Wegen dieser Gefahr wurde Lumiracoxib aus dem Handel genommen!

Stark erhöhtes Risiko, bei Einnahme von Lumiracoxib einen Leberschaden davonzutragen.


Simvastatin und MuskelschädenDeutlich erhöhtes Risiko, bei Einnahme von Simvastatin mit Muskelschmerzen zu reagieren.


Simvastatin und Muskelschäden

SLCO1B1 = leberspezifischer AnionentransporterABCG2 = ABC-Transporter G2ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein


Simvastatin und Muskelschäden

SLCO1B1 = leberspezifischer AnionentransporterABCG2 = ABC-Transporter G2ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

Gen SNP TD IZ

SLCO1B1 rs4149056 TC TT

ABCG2 rs2231142 CA CC

ABCB1

rs1128503 TT TC

ABCB1 rs2032582 TT TCABCB1

rs1045642 TT TC


Tamoxifen

Patientinnen, die das Enzym CYP2D6 nicht in einer funktionsfähigen Form besitzen, werden praktisch nicht behandelt, obwohl sie jeden Tag ein Medikament einnehmen!

Tamoxifen ist nur eine Vorstufe

der Wirkstoff heißt Endoxifen

Das Enzym CYP2D6 katalysiert diese Umwandlung


Tamoxifen

!



6. Will ich eigentlich alles wissen, was ich heute wissen könnte?

7. Wie steht es mit Datenmissbrauch?


Erhöhte Risiken vs. verminderte Risiken?


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Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet …user.uni-frankfurt.de/~dingerma/Podcast/9.Gentechnik_SS11.pdf · Cetuximab (Erbitux ¨) pro Monat ca. 5 ... 43,3 % der Europäer,