408 Verhalten von Drogen bei hohen Oxydationspotentialen

Tabelle 11. (Fortsetzung.)

Radix Angelicae Thuringica sicc. depur. . . . . . . . . . . . . . . . .

Radix Colombo electa . . . . . . . Radix Gentianae rubrae siccata

depur. . . . . . . . . . . . . . . . .

Radix Valerianae Thuringia cult. sicc. dep. . . . . . . . . . . . . .

Radix Valerianae Hercyn. mont. cult. depur. sicc. . . . . . . . . .

Semen Strophanthii plv. gr. . . . .

Radix Ononidis spinosae . . . . . . Radix Ratanhiae plv. . . . . . . .

Bezeichnung der Droge

4.1

3.05 4.1

6.2 13.3 3.4

2.2

3.9

I Chlor- ~ m i n z a h l

- 42.

43. 44.

4-5. 46. 47.

45.

49.

Extrakt- zahl

0.77

0.61 0.93

0.49 0.26 0.78

0.62

0.63

Relative Chlor- minzahl

2.7

2.5 2.2

6.3 25.6

2.2

1.8

3.1

= Gerb- stoff-

gehalt "0

8.9

2.3 10.8

2.7 7.5

15.5

13.3

-

652. R. Wegler und W. Frank:

Isomere und Derivate des Hexetons.

(Aus dem Organ. und Pharm.-chem. Laboratorium der Technischen Hochschule Stuttgart.)

Eingegangen am 3. Mai 1935.

Infolge seiner geringen Wasserloslichkeit ist der altbewahrte Kampfer, der aber mitunter auch bei Injektionen ortliche Reiz- erscheinungen zur Folgc hat, erganzt worden durch eine in der che- mischen Konstitution ganz ahnliche Verbindvng mit fast denselben physiologischen Eigenschaften das l-Methyl-3-~isopropyl-cyclohexen(6)- on-5, auch Hexeton genanntl). DaB auch das Hexeton keinen idealen Ersatz fur Kampfer darstellt, sei hier nicht weiter erortert. Es trat die Frage auf: Konnte nicht beim Hexeton, das als Razemat in den Handel kommt, eine der optisch isomeren Formen neben geringerer toxischcr Wirksamkeit eine bessere und starkere Herzwirkung auf- weisen, so dais die Moglichkeit bestundc, mit kleineren Dosen den- selben Effekt zu erzielen?

Derartige Erscheinungen. daB der Korper auf ein optisch Isomeres spezifisch starker reagiert, sind ja allgemein bekannt; so sei nur an das Adrenalin bzw. das Ephedrin erinnert. Allerdings scheint det Kampfer hierbei eine Ausnahme zu machen und synthetischer, d. h. praktisch inaktiver Kampfer von derselben Wirksamkeit zu sein wie

1) Angew. Chemie 38, 315.

Isomere und Derivate des Hexetons 4r)9

der natiirliche d-Japankampfer. Trotzdem wurde die Spaltung des Hexetons in seine optischen Antipoden in Angriff genommen, schon im Hinblick auf die negativen Versuche mit Kampfer. Um das Re- sultat vorwegzunehmen, es hat sich auch hier ergeben, da8 eine ausge- sprochene Wirkungssteigerung keiner der Antipoden aufweist, ganz in Analogie zum Kampfer. Vielleicht ist diese Unspezifitat der phy- siologischen Wirksamkeit eine Eigentiimlichkeit der Herzmittel vom T y p s des Kampfers.

Da das Hexeton ein fliissiges Keton ist, ergab sich die Aufgabe, ein festes Derivat darzustellen, das mit einer optisch aktiven Ver- bindung zu Diastereomeren gepaart werden, auf Grund verschiedener Loslichkeit dieser Verbindungen in seine Isomeren getrennt und aus diesen als optische Isomere wieder zuruckerhalten werden kann. Ver- suche, aus dem Hexeton mit verschiedenen Hydrazinsvlfonsauren ein festes Hydrazon zu bilden, ergaben wohl feste, amorphe Hydrazone. aber mit Alkaloidlen keine kristallisierbaren Salze. Wegen der schwierigen Darstellungsmoglichkeit fur optisch aktive Hydrazinea) und deren schlechten Kristallisationseigenschaften kam die Darstel- lung von optisch aktiven Hydrazonen auch nicht in Frage. Mit optisch aktiven Aminen lieB sich nach unseren Versuchen ebenfalls kein kristallines Ketimin erzielen. Wir griffen daher zu einer Ver- bindung, die schon V. H o p p e r und F. J. W i 1 s o n a) zur Spaltung eines Ketons, des Benzoins, benutzt hatten. Es ist dies das optisch aktive a-Phenylathylsemikarbazid. Dabei bot sich uns der Vorteil, da8 das dem Semikarbazid zugrunde liegende Amin in gro8en Mengen nach Methoden zuganglich war, die im Stuttgarter Laboratorium ent- wickelt worden sind'). Um b e i d e Formen des Semikarbazids zu er- halten, wurde au8erdem noch die Spaltung des Amins in die beiden Formen so ausgearbeitet, daO unter Vermeidung der scither notigen teuren Apfelsaure nur mit Wcinsaure gearbeitet werden kann.

Die Spaltung in dieser modifizierten Art bcruht auf folgendem: Das saurc Tartrat des (-)-Amins ist in Methylalkohol sehr viel s c h w e r e r Ioslich als das der (+)-Form. Wird nun der Riickstand des Filtrats, welches das (+)-Amin im Uberschu8 enthalt, aus Wasser umkristallisiert, so erhalt man nach kurzer Zeit r e i n e s (+)-Amin; denn in Wasser sind die Loslichkeitsunterschiede der beiden Tartrate viel geringer, so da8 das methylalkoholische Filtrat i n b e z u g a u f W a s s e r einen UberschuB an Tartrat des (+)-Amins enthalt. Dieser Umstand wird noch unterstiitzt durch den Effekt der sehr viel gro- 8eren Kristallisationsgeschwindigkeit des (+)-Tartrates in Wasser. Razernisches Amin scheidet aus iibersattigten Losungen als saures Tartrat stets das des (+)-Amins aus, obwohl bei sehr langem Stehen aus gerade gesattigten Losungen unter Vermeidung von zu raschem Verdunsten des Losungsmittels stets das (-)-Amin als Tartrat aus- fallt, wie es seiner schwereren Loslichkeit auch entspricht.

2) Dissertation W e g 1 e r , Stuttgart 1931, und Dissertation S a d d e d i n ,

3) J. chem. SOC. London 130, 2483 (1928). 4) Siehe 2).

Stuttgart 1903.

410 R. W e g l e r und W. F r a n k

Mit diesen beiden (+)- und (-)-Phenylathylsemikarbaziden waren damit auch die beiden optischen Isomeren des Hexetons rein er- haltlich. Allerdings ergab die physiologische Priifung durch das Elber- felder Laboratorium der I. G. Farben keine bemerkenswerte Unter- schiede. Die (-)-Form scheint etwas geringere Wirksamkeit auf- zuweisen, doch liegt der Unterschied innerhalb der Fehlergrenzen. Die Analogie zum Kampfer bleibt somit auch beim Hexeton gewahrt.

Im Verlauf der Arbeit wurden noch einige Derivate, insbesondere Reduktionsprodukte des Hexetons sowie Amine dargestellt. Von allgemeinerem Interesse ist die Art der spezifischen Reduktion, die sich dabei ergab. So konnte mit Palladium auf Tierkoh-le nur die C-C-Doppelbindung im Kern hydriert werden, ohne die Ketongruppe anzugreifen. Platin auf Tierkohle dagegen reduzierte ohne weiteres auch die Ketongruppe zu einer Alkoholgruppe und weiter bei An- wendung grofierer Katalysatormengen in Eisessig langsam selbst bis zum Kohlenwasserstoff. Diese Erscheinung, da8 Platin sehr haufig energischer oder unspezifischer reduziert. fanden wir auch bei S c h i f f schen Basen des ‘Hexetons, die durch Palladium nicht ange- griffen wurden, mit Platin aber einer reibungslosen Hydrierung unter- lagen.

Einige weitere Derivate, deren Darstellung kein allgemeineres theoretisches Interesse beanspruchen kann, finden sich im prak- tischen Teil beschrieben.

Beschrcibung der Versuche.

H e x e t o n .

1-12

Die Darstellung von Hexeton erfolgte ohne wesentliche Ab- anderung nach der von K n o v e n a g e 1 5, angegebenen Methode.

n - H e x e t o n - p h e n y 1 h y d r a z o n - p - s u l f o n s au r e. 16 g Keton wurden mit einer Losung von 19 g p-phenylhydrazin-

sulfonsaure in 100 ccm Wasser eine Stunde erhitzt. Allmahlich er- starrte alles zu einem gelben festen Brei. Nach dem Aufschlammen mit Wasser wurde filtriert, evtl. vorhandene Reste von Phenyl- hydrazinsulfonsaure wurden mit Wasser ausgewaschen. Das Hydra- zon war etwas loslich in heilZem Wasser. Alkohol und Eisessig, fast

5 ) Liebigs Ann. Chem. 288, 323 (1895).

Isomere und Derivate des Hexetons 41 1

unloslich in Essigester, Toluol, Xylol und Benzol. Nach der Um- kristallisation aus heiRem verdunnten Alkohol (50 %) lag der Schmelz- punkt bei 2 2 8 O . Mit Bruzin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, a-Phenyl- athylamin ergaben sich nur olige Ausscheidungen. Kein Salz zeigte trotz geringer Loslichkeit Kristallisationstendenz. Mit 10%iger Schwefelsaure lieBen sich die Salze bzw. das Hydrazon im Wasser- dampfstrom in Hexeton und Hydrazin aufspalten.

a - P h e n y 1 a t h y 1 a m in. Die Darstellung geschah nach dem schon angegebenen Ver-

fahrena) aus Azetophenon und Formamid.

S p a l t u n g i n d i e A n t i p o d e n . 2 Mol Amin wurden langsam zu einer Losung von 2 iMol Wein

saure in etwa 1% 1 Methylalkohol gegeben. Sofort nach dem Erkalten w r d e der auskristallkierte Anteil abfiltriert. Meist schon nach ein- maliger Umkristallisation aus Methylalkohol war das Amin rein. a = -38.7. Beim Umkristallisieren war dabei die Kristallmasse mit 2 1 Methylalkohol einige Zeit am RiickfluB zu kochen. Vollstan- dige Losung wird bei dem weitgehend gereinigten sauren Tartrat nicht erreicht, ist aber auch unnotig, da der in dieser Weise ausgekochte Anteil kein (+)-Amin mehr enthalt. Die Filtrate, aus denen durch Einengen und Umkristallisieren noch weitere Anteile an (-)-Amin erhalten werden konnen, wurden zuletzt gut von Methylalkohol be- freit. (Eine Probeaufspaltung ergab Amin von a: =+20 bis a".) Die erhaltene feste Kristallmasse wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei meist weitgehend einzuengen und notigenfalls durch Tempe- raturerniedrigung mit Eis fur gute Kristallisation zu sorgen ist. Kri- stal1,bildung trat hier - wenn auch nicht so gut wie in methylalkoho- lischer Losung - stets ohne Impfkristalle ein. Das (+)-Amin zeigte dieselbe Drehung wie sein Antipode. Meist wird aber optische Rein- heit nicht notwendig sein und ein Amin von a = +37 bis 38O schon genugen, wodurch eine wesentlich groBere Ausbeute erzielt werden kann.

Die Einfuhrung des a-Phenylathylaminrestes in das Semikarbazid erfolgte, wie H o p p e r und W i l s o n schon angaben, durch Er- hitzen des reinen Amins mit Azetonsemikarbazon und anschlieRende Verseifung des gebildeten Azeton-a-Phenylathylsemikarbazons. Das Chlorhydrat wurde aus absolutem Alkohol umkristallisiert, bis der Schmelzpunkt 185O betrug. (In der Literatur ist 188O angegeben).

S p a l t u n g d e s H e x e t o n s i n s e i n e A n t i p o d t e n . 40 g Hexeton wurden langsam in eine Losung von 52 g a-Phenyl-

athylsemikarbazidchlorhydrat und 25 g Natriumazetat in wasserigerd

20

D

6) Dissertation We g 1 e r 1931, Dissertation 2 i n n i u s , Stuttgart 1931.

412

Alkohol eingetropft. Die klare Losung wvrde ein bis zwei Tage bei Eistemperatur unter wiederholtem Ruhren aufbewahrt. Allmahlich wurde das zuerst olig ausfallende Semikarbazon fest. Aus %%igem Alkohol umkristallisiert, ergab sich der Schmelzpunkt 146O. Das Um- kristallisieren aus Alkohol wurde fortgesetzt, bis der Schmelzpunkt 154O betrug. Die Ausbeute an schonen, wcif3en Kristallen, die sich an der Luft etwas gelblich farbten, betrug 23 g. Das Hexeton laBt sich fast vollstandig in Freiheit setzen, wenn das Semikarbazon unter Zutropfen von 5 %iger Schwefelsaure einer Wasserdampfdcstilla- tion unterworfen wird. (Salzsaure erwies sich als ungeeignet, da sich chlorhaltige Produkte mit unscharfcm Siedepunkt ergaben; zudem trat weitgehende Razemisation ein.) Bei Verwendung von (-)-a-Phenylathylsemikarbazidchlorhydrat erhielt man aus der schwerloslichen Karbazonfraktion cin Hexeton von a ii- = -3723'.

Die Mutterlaugen wurden auf (+)-Hexeton aufgearbeitet, das mit schr guter Ausbeute einer Spaltung mittels (+)-a-Phenylathyl- semikarbazid unterworfen wurde. Dabei resultierte Hexeton von 0 = +370.

R. W e g l e r und W. F r a n k

200

?I)

1)

K a t a l y t i s c h e R e d u k t i o n d e s H e x e t o n s Zuni g e s a t t i g t e n K e t o n .

CH3 I

6.08 g Hexeton wurden unter gewohnlichem Druck in Methyl- alkohol gelost und mti 0.5 g Tierkohle und 0.05 g Palladiumchlo'riir in reinem, elektrolytisch entwickeltem Wasserstoff geschuttelt. Inner- halb etwa 1 bis 2 Stunden erfolgte einc Wasserstoffaufnahme, die nur urn wenige Kubikzentimeter von der theoretisch erforderlichen (fur die Hydrierung der Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung) abweicht. Bei verschiedenen Versuchen, auch mit etwas grof3eren Katalysator- mengen, konnte nie eine Hydrierung der Ketongruppe beobachtet werden. Das entstandene Keton mit dem Siedcpunkt % bis 98O/14 mm hat im Gegensatz zum Hexeton typischen Mentholgeruch.

E i n w i r k u n g v o n G r i g n a r d v e r b i n d u n g e n a u f H e x e t o n .

Bei Verwendung von Methyl-, Athyl- und Propylmagnesium- bromid und Jodid ergaben sich stets nur Kohlenwasserstoffe, die auch nur geringe Mengen von Alkoholen enthielten. Die entstehenden Verbindungen ergaben bei sorgfaltigerer Prufung auf aktiven Wasser- stoff das vollstandige Fehlen einer Hydroxylgruppe.

Isomere und Derivate des Hexetons 413

R e d u k t i o n d e s H e x e t o n s z u m g e s a t t i g t e n A l k o h o l . C H,

""3" 0 CH8 '- A Z H

Die Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung wurde zuerst mit wenig Palladium-Tierkohle reduziert, sodann gab man zu der Losung von 5 g hydriertem Keton in Methylalkohol nochmals 1.5 g Tierkohle, 0.3 g Platinchlorwasserstoffs. Kalium und etwa 2 ccm Wasser. Meist muBte zur guten Bildung des Katalysators schwach auf 40° erwarmt werden; sobald aber die Reduktion eingesetzt hatte, wurde sie in der K d t e weiter fortgesetzt. Fast genau nach Aufnahme der fur die Bddung der Alkoholgruppe erforderlichen Menge Wasserstoff trat in der KaIte Stillstand der Reduktion ein. (In der Warme wurde sehr langsam weiter Wasserstoff aufgenommen.) Das mentholartig rie- chende U1 wurde zur Befreiung evtl. noch vorhandenen Ketons mit Bisulfitlauge geschuttelt und dann destilliert. Kp. 152111 mm. Eine Bestimmung des aktiven Wasserstoffs lie8 auf reinen Alkohol schlieben.

1 - M e t h y l - 3 - i s o p r o p y l - 5 - A m i n o a t h a n o l - c y c l o h e x an.

CH3 I

A cH3>H-v<" NH * CHZ. CHzOH CHll

Aquivalente Mengen hydrierten 'Hexetons und Athanolamins er- gaben sofort die Bildung einer S c h i f f schen Base. Kp. 125O113 bis 14 mm. Das Amin wurde durch Wasser leicht in seine Komponenten aufgespalten.

Mit Palladium-Tierkohle konnte nur geringfugige R e M t i o n er- zielt werden. Auf Zusatz von Platinchlorwasserstoffsaure trat aber in methylalkoholischer Losung sofort energische Reduktion ein. Es wurde in 80%iger Ausbeute ein in Wasser unlosliches Amin vom Kp.151°/15 bis 16 mm erhalten. Sehr leicht loslich in verdunnten Mineralsauren.

1 - M e t h y 1 - 3 -is o p r o p y 1 - 5 - A m i n o - c y c l o h e x e n.

30 g Hexeton w r d e mit einer Mischung von 150 g Formamid und 15 g Eisessig 85 Stunden zum schwachen Sieden erhitzt. Das Re-

414 Isomere und Derivate des Hexetons

aktionsprodukt, das in der Hauptsache aus der Formylverbindung des Amins bestand, wurde mit der funffachen Menge konzentrierter Salz- saure durch 6 Stunden langes Kochen verseift. In saurer Losung wurden alle nicht als Chlorhydrat vorliegenden Verunreinigungen durch Ausathern beseitigt. Aus der anschlieRend alkalisch gemachten Flussigkeit wurden 12 bis 15 g eines stark riechenden Amins er- halten. Kp. 90°/12 mm.

Mit Weinsaure, Chinasaure oder Kampfersulfonsaure ergaben sich keine kristallisierenden Salze. Zur Reinigung kann das oxalsaure Salz dienen. Ein Versuch, das Amin zu spalten, hatte Erfolg bei

20" Anwendung von Diphenylbernsteinsaure (a -E = $400"). Es wurde aber darauf verzichtet, die optischen Antipoden rein herzustellen, da das Amin keine bemerkenswerten Eigenschaften bei der pharma- kologischen Priifung ergab.

C o r a m i n a r t i g e V e r b i n d u n g aus Nikotinsaurechlorid und dem eben beschriebenen Amin.

I c H3

12 g Amin wurden mit 6 g Nikotinsaurechloridchlorhydrat' in Benzol vermischt. Nach kurzer Selbsterwarmung wurde noch einige Stunden auf kochendem Wasserbade erhitzt, stark alkalisch gemacht und ausgeathert. Bei der Vakuumdestillation ergab sich, auBer uber- schussigem Amin im Vorlauf, ein hellgelbes Ul vom Kp. 230°/14 mm. Es war etwas wasserloslich, leicht loslich als Chlorhydrat. Auch diese Verbindung wies keine Eigenschaften auf, die eine Neueinfuhrung wunschenswert erscheinen lassen.

Einige andere Versuche, die wir noch mit Hexeton und seinen Derivaten anstellten. finden sich in der Diplomarbeit von W. F r a n k , Stuttgart 1934. So z. B. wurde versucht, einen kardiazolartigen Korper aus hydriertem Hexe- ton und Stickstoffwasserstoffsaure zu synthetisieren, was aber nur mit teil- weisem Erfolg erreicht wurde. Auch ein Versuch, Hexeton biochemisch mittels garender Hefe in optisch aktiven Alkohol zu verwandeln. ergab posi- tive Ergebnisse, wurde aber infolge der Unverwertbarkeit der Alkohole nicht weiter verfolgt.