Just a virus! Kleine Viren - grosse Wirkung

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Dieses Begleitheft zum 3D-Film

« Just a Virus ! » ( 8 Minuten )

ergänzt und vertieft das Thema

« Grippe-Viren ». Das Material

eignet sich besonders für

den Unterricht in Biologie oder

Chemie auf Sekundar- und Gym-

nasialstufe. Es hilft, spannende

Lektionen zu einem aktuellen

und vieldiskutierten Thema zu

gestalten und ist auch eine gute

Informationsgrundlage für

weiterführende individuelle

Arbeiten. lllll Dieses Begleitheft

will mit dem Schwerpunktthema

« Influenza » bestehende

Fachbücher ergänzen und

neuste Forschungsresultate und

Problemkreise einbringen.

Zusätzliche Informationen fin-

den sich auf der Web-Seite : www.

biotechlerncenter.interpharma.ch

( Just a Virus ! ). Auch können

weiterführende Arbeits blätter

heruntergeladen werden.

Zudem stehen dort ein Bio-In-

formatikprogramm sowie

Vorschläge für die Unterrichts-

gestaltung zur Verfügung. lllll

Wir hoffen, dass viele Lehrerin-

nen und Lehrer sich für das aus

verschiedensten Blickwinkeln

aufgezeigte Thema « Influenza »

interessieren und ihre Schul-

klassen für das biologische,

chemische und medizinische

Phänomen « Grippe- Viren »

begeistern können.

Filmpräsentationen mit

Begleitmaterial können

angefordert werden bei :

Janine Hermann

Leiterin Educationals

Interpharma, Petersgraben 35

Ch-4003 Basel

Mobile +41( 0 )79 791 49 81

[email protected]

Didaktische Hinweise

Die Kapitel sind so organisiert,

dass auch einzelne Themen

(nicht zwingend in der vorgege-

benen Abfolge) erarbeitet

werden können. lllll Basis-

kenntnisse in Molekular- und

Zell–Biologie werden für

die individuelle Lektüre voraus-

gesetzt. lllll Schülerinnen und

Schüler ohne Vorkenntnisse

benötigen einen einführenden

oder begleitenden Unter-

richt. lllll Die einzelnen Themen

eignen sich gut für Gruppenarbeit

oder zur Vorbereitung individu-

eller Vorträge im Unterricht. lllll Das Kapitel zur Grippeüberwa-

chung ( Seite 14-15 ) kann auch

unabhängig von vertieftem Bio-

logiewissen erarbeitet wer-

den. lllll Auf der letzten Seite

finden Sie die Lernziele jedes

Kapitels.

2-3

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Umschlag : Bilder aus dem

3D-Film « Just a Virus ! ».

Dendritische Zellen.

Graphik : Influenza-Virus,

S. 3. ( F. Höffeler )

2

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virus ( lat. gift, schleim, gestank )Viren sind Partikel mit einem Genom aus dop-pelsträngiger oder einzelsträngiger DNA oder RNA von unter-schiedlichster Grösse.Einige sind von einer Protein hülle um-schlossen ( behüllte Viren ), andere sind nackt. Vermehren kön-nen sie sich nur in lebenden Zellen, an die sie nach einem Schlüssel- Schloss- Prinzip andocken und in sie eindringen.Viren besitzen keinen eigenen Stoffwechsel. Sie benutzen den Syn-theseapparat der Zelle, die sie befallen haben. → wirtsspezifisch / organspezi-fisch.

Bakteriophage T4 (Bakterien-Virus) Tabak-Mosaik-Virus/TMV (Pflanzen-Virus)

Maul- und Klauenseuche-Virus (Tier-Virus)

HIV (Menschliches Immunschwäche-Virus)

Kopf

Einzelsträngige RNA / ss(+)RNA Kapsid-Protein

Aufsicht auf Kapsid

Schwanz

Schwanzfiber

Doppelsträngige DNA/ dsDNA

KapsidEinzelsträngige RNA /ss(+)RNA

Influenza-Virus A (Tier-Virus, menschliches Grippe-Virus)

Matrixproteine

HämagglutininNeuraminidase

Hülle

Polymerase

mit Proteinen umhüllte RNA (8 verschiedeneChromosomen)

Einzelsträngige RNA/ss(-)RNA

mit Proteinen umhüllte RNA (2 identische Chromosomen)

Einzelsträngige RNA /ss(+)RNA

Matrixproteine

Hülle

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Integrase und Protease

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Matrixproteine

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Matrixproteine

Hülle

Glykoprotein



3

Schloss- Prinzip an. Sobald das Virus angedockt hat, wird es von der Zelle mit einer Membranhülle umschlossen und als Vesikel ins Zellinnere geschleust, wo ein Vermehrungszyklus beginnen kann.

aufbau eines influenza-virusDas Genom des Influenza-Virus be-steht aus 8 viralen → ss( – )rna-Strän-gen unterschiedlicher Länge, die für alle Virusproteine kodieren. Sie liegen mit Nukleoproteinen und einem RNA-Polymerase-Komplex in einer Hülle aus Matrixproteinen. Daran la-gert sich eine äussere Virushülle an. Membranproteine der Virushülle, wie Hämagglutinine ( HA ) und Neurami-nidasen ( NA ) sind für das Eindringen in die Zelle und das Verlassen der Zelle verantwortlich.

1

2

3

4

5

67

8virale RNA

Nukleoprotein

RNA-Polymerase-Komplex(RNA-Polymerase +zwei Bindeproteine)

Die Gene der acht viralen Chromosomen

Ribonukleotide

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terien neue Phagen entstehen zu lassen. Damit wurde gezeigt, dass die DNA die Trägerin der Erbinformation ist → hershey-chase experiment.

influenza-viren aInfluenza-Viren A befallen Menschen, Vögel, Schweine und Pferde → vogel-grippe → schweinegrippe. lllll Bei der saisonalen Grippe erkranken in der Schweiz jedes Jahr zwischen Dezember und März etwa 200‘000 Menschen an akuten Atemweginfektionen → grippesymptome → influenza. lllll Das Virus wird hauptsächlich durch Tröpfchen ( Aerosole ) übertragen ( Husten, Niesen ). lllll Beim Menschen befallen Influenza-Viren die Bronchien und seltener auch die Lungenbläschen. Auf diesen Körperzellen sitzen Mem-branproteine, die von den Influenza- Viren als Rezeptoren genutzt werden. Oberflächenproteine des Influenza- Virus binden dort nach dem Schlüssel-

Influenza-Virus-ChromosomenAufbau eines Influenza-Virus

Aufnahmen mit Elektronenmikroskop ( EM )

Tabak-Mosaik-Virus / TMV,

Länge 300 nm, ∅ 18 nm

Bakteriophage T4,

Länge 111 nm, ∅ 78 nm

Influenza-Virus A,

∅ 80-120 nm

HIV,

∅ 100 - 120 nm

1 Neuraminidase ( NA )

2 Hämagglutinin ( HA )

3 Matrixprotein

4 Virushülle

virenViren sind kleinste, für das Auge unsichtbare Partikel und können viel bewirken : Sie befallen nicht nur Bakterien → bakteriophagen, sondern gehören für Pflanzen, Tiere und Men-schen zu den gefährlichsten Krankheits-erregern. lllll Ende 19. Jahrhundert suchten niederländische Forscher nach der Ursache einer Tabakpflanzenkrank-heit. Filtrierungsexperimente zeigten deutlich, dass die Krankheit nicht durch Bakterien verursacht wurde → beije-rinck. lllll 1935 konnten die Erreger kristallisiert werden. Die im Elektronen-mikroskop als feine Stäbchen erkenn-baren Partikel (S. 3) sind seither als Tabak-Mosaik-Viren bekannt → bernal → Klug. lllll Mit Bakteriophagen T und Escherichia coli konnte 1952 in einem Experiment ( Hershey-Chase- Experiment ) eindeutig bewiesen werden, dass allein die Information der Phagen-DNA ausreicht, um in Bak-

5 Ionenkanal ( M2-Protein )

6 RNA-Polymerase-Komplex

7 Nukleoprotein

8 virale RNA

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Zellmembran

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Adsorption

Festsitzen an Zellmembran

Freisetzen der Viren

Endozytose

Öffnung des Endosoms

Wanderung in den Zellkern

mRNA-Synthese

Erster Replika-tionsschritt

Zweiter Replikations-schritt

Bildung der viralen Chromosomen

Vom Nukleus zur Virushülle

Knospung neuer Viren

Translation von Proteinen

Translation von Membran-proteinen

Transport von Membran-proteinen

Transport von Matrix-proteinen

Transport von Nukleo-proteinen

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Erster Replika-tionsschritt

Zweiter Replikations-schritt

Bildung der viralen Chromosomen

Vom Nukleus zur Virushülle

Knospung neuer Viren

Translation von Proteinen

Translation von Membran-proteinen

Transport von Membran-proteinen

Transport von Matrix-proteinen

Transport von Nukleo-proteinen

Viren nähern sich der Bronchienoberfläche,

docken an Zellrezeptoren an und werden ins

Zellinnere geschleust

Im Zellinnern ist das Virus in ein Endosom

verpackt

Virale Chromosomen diffundieren aus dem

Endosom ins Zellplasma

Im Zellkern wird die virale Erbsubstanz

(RNA ) repliziert und transkribiert

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Beim Influenzavirus dauert ein Infektions-Zyklus ( 1–12 ) etwa vier Stunden.

1 adsorption Hämagglutinine des Influenza-Virus binden an spezifi-sche Membranproteine menschlicher Bronchialzellen, die ihnen als Rezepto-ren dienen. Diese Membranproteine tragen auf der Aussenseite kurze Zucker ketten, an deren Ende eine Sia-linsäure sitzt.

2 endozytose Die Zelle schleust das Virus in Vesikeln ( → endosomen ) verpackt ins Zellinnere ( Zytosol ). → endozytose.

3 Öffnung des endosoms Die Endosomen wandern zum Zellkern. Dabei werden Protonen (H+) in diese Endosomen gepumpt. Im Innern sinkt der pH auf etwa 5. Dadurch ändern die Hämagglutinine ihre räumliche Struktur. Die Virusmembran kann mit der Membran des Endosoms fusionie-ren (« verschmelzen »). Es entstehen Öffnungen im Endosom und die vira-len Chromosomen strömen aus.

4 wanderung in den zell-Kern Durch Nukleoporen gelangen die viralen Chromo somen in den Zell-kern. Hier lösen sich die Nukleopro-teine von den → ss( – )rna-Strängen.

5a mrna-synthese Die ss( – ) RNAs werden zu → ss( + )rnas transkri-biert, die dann virale mRNAs sind. Die virale RNA-Polymerase, die das Virus an den RNA-Segmenten in die Zelle schleust, kann nicht ohne RNA -Vorlaufsequenz ( Primer ) die Trans- kription beginnen. Daher schnappen die viralen Eindringlinge im Zellkern der zellulären mRNA die Kappen weg. → Kappe weg !

5b erster repliKationsschritt Das virale Genom wird zunächst von ss( – )RNA zur ss( + ) transkribiert.

6a translation von proteinen Die virale mRNA gelangt ins Zytosol. An freien Ribosomen werden die Matrix- und die Nukleoproteine, sowie die Komponenten des Polyme-rase-Komplexes synthetisiert.

6b zweiter repliKations-schritt Die ss( + )RNA dient als Kopiervorlage zur Bildung der ss( – )RNA, die das Genom der neuen Viren darstellen.

7a translation von membran-proteinen Die viralen Hüllproteine, z.B. HA und NA, werden von Riboso-men in Proteine übersetzt, die an den Membranen des Endoplasmatischen Retikulums ( ER ) gebunden sind. Da-durch werden die Proteine während ihrer Synthese direkt in die Membran eingebaut.

7b bildung der viralen chromo-somen Nukleoproteine und der Poly-merase-Komplex binden an die fertigen neuen ss( - )RNAs.

8a transport von membran-proteinen Membranvesikel, die virale Hüllproteine wie Hämagglutinine und Neuraminidasen enthalten, schnüren sich vom ER ab und gelangen zur Zell-membran, mit der sie verschmelzen.

8b vom nuKleus zur virus-hülle Die im Zellkern zusammenge-bauten Chromosomen wandern durch die Kernporen ins Zytoplasma und finden den Weg zur sich neu bildenden Virushülle mit den Matrixproteinen.

9a transport von matrix-proteinen Matrixproteine werden im Zytosol an freien Ribsomen gebildet. Sie wandern zur Zellmembran. Dort, wo die viralen Hüllproteine sitzen, lagern sie sich unter die Membran und bilden eine Schicht aus Matrixproteinen.

9b Knospung neuer viren Das neue Virus baut sich schrittweise zusammen und schnürt sich von der Zellmembran ab.

10 transport von nuKleo-proteinen und rna-polymerasen Nukleoproteine und Bestandteile des viralen Polymerasenkomplexes werden an freien Ribosomen gebildet und dann wieder in den Zellkern ge-schleust.

11 festsitzen an zellmembran Die Viruspartikelbildung ist abgeschlos-sen, doch meistens bleiben die Partikel mit den Hämagglutininen noch an den Zellrezeptoren hängen (S. 12).

12 freisetzen der viren Das virale Hüllprotein Neuraminidase schnürt das neu gebildete Virus vom Zellober-flächenrezeptor ab. Die befreiten Viren können nun neue Zellen infizieren und sich weiter vermehren.

6

Rezeptor

2-3-Bindung

2-6-Bindung2

23

6

N-Acetyl-Neuraminsäure(Sialinsäure) Galactose

2-3 Bindungen bei Schweinen, Vögeln und Pferden; bei Menschen in Lungenbläschen

2-6-Bindungen beiSchweinen; bei Menschen in Bronchien

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Kappe weg ! ( cap-snatching ) Zellrezeptor mit Sialinsäure

Kappe weg ! ( « cap-snatching » )Viren müssen zu ihrer Vermehrung den Syntheseapparat der Zelle nutzen. Zur Transkription, Replikation und Translation nutzen sie Nukleotide und Aminosäuren der Zelle (Seite 4 und 5). lllll Zudem entreissen sie den zellulä-ren mRNAs die → 5’-Kappen. Die virale Polymerase, aus drei Untereinheiten bestehend, schneidet durch ihre Endonuklease von der zellulären mRNA die 5’-Kappe mit etwa 10-15 Nukleo-tiden ab. Diese dient der viralen Poly-merase dann als Vorläufersequenz ( Primer ) für die Synthese der viralen mRNAs. lllll Die 5’-Kappen sind für mehrere Prozesse von entscheidender Bedeutung. Sie schützen die mRNAs vor frühzeitigem Abbau, sind wichtig für den Transport aus dem Nukleus und helfen den Ribosomen beim Be-ginn der Translation. Mit dem Abschnei-den der 5’-Kappen zellulärer mRNAs legen die Viren die Synthese zelleigener Proteine lahm .

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zellrezeptor mit sialinsäureInfluenza-Viren binden mit dem Ober-flächenprotein Hämagglutinin an ver-schiedene zelluläre Membranproteine, die Zuckerreste mit endständiger Sialinsäure tragen. An → epithelzellen der menschlichen → bronchien ist die Sialinsäure über eine alpha-( 2,6 )- Bindung an die Galaktose gebunden und an Zellen der Lunge über eine a-( 2,3 )-Bindung. lllll Es existieren insgesamt 16 verschiedene Hämagglu-tinine ( H1, H2, H3… ), von denen jedes Virus nur eine Variante trägt. Die Varianten binden zum Teil unterschiedlich stark an die 2,6- und die 2,3-Bindung.

5´-Kappe der zellulären mRNA

RNA-Polymerase-Komplex an viraler ( – ) RNA

Kappe weg !

virale ( + ) RNA

virale ( – ) RNA

Influenza-Viren gelangen mit der Atemluft in den Körper

Viren nähern sich der Bronchial-Aussenmembran, die von Flimmerhärchen bedeckt ist

Influenza-Viren gleiten diesen Härchen entlang zur Membran

7

8

Täglich kommen wir mit Viren in Kontakt. Nur gut, dass wir ein wirk- sames Immunsystem besitzen. Es nimmt mit diesen Eindringlingen den Kampf auf. Es schaltet auch die von Viren befallenen Zellen aus, sodass sich die Viren in diesen Zellen nicht weiter vermehren können. lllll Die → immunität der Wirbeltiere gegen Erreger ist zum einen → angebo-ren, zum anderen → erworben. Ist ein Virus, wie das Grippe-Virus, in den menschlichen Körper gelangt, so befällt es Zellen und vermehrt sich darin.

angeborenes immunsystemNatürliche Killerzellen ( → nK-zellen ) gehören zur angeborenen Immunität

« todeskuss » → apoptoseBei dem Zusammentreffen der NK-Zelle mit der infizierten Zelle gibt die NK-Zelle ein Eiweiss ab – das → perforin. Perforin, wie der Name schon andeutet, perforiert, durchlöchert die infizierte Zelle. Nun können durch diese Poren wichtige Ionen, wie z.B. Kalium- ionen (K+), aus der Zelle ausströmen und Wasser kann in die infizierte Zelle einströmen – sie platzt. NK-Zellen verpassen der infizierten Zelle noch eine weitere Schädigung. Sie sondern Enzyme ab, → granzyme. Die Granzyme gelangen hauptsächlich durch die von Perforin gebildeten Poren ins Zellinnere und bauen dort Proteine ab.

und können sehr rasch eingreifen. Sie zirkulieren durch den Körper und spüren Zellen auf, die mit Viren infiziert sind. Dies gelingt ihnen dank Ober- flächenmolekülen, die auf der virusinfi-zierten Zelle vorkommen.

personalausweisAlle Körperzellen mit Zellkernen tragen eine Art Personalausweis auf ihrer Oberfläche, die → mhc moleküle ( Klas-se-I ). Manche Viren verursachen durch ihre Infektion, dass die infizierte Zelle diesen Personalausweis ( fast ) nicht mehr ausbildet. NK-Zellen bemerken dies schnell und greifen an. Sie binden an die infizierte Zelle und versetzen ihr den « Todeskuss ».

Natürliche Killerzellen wandern zu infizierten Zellen Natürliche Killerzellen greifen infizierte Zellen an

Lymphozyten stossen Antikörper aus

Antikörper fangen Viren ab

Antikörper fangen Viren ab, bevor diese

an Zellrezeptoren andocken können Dendritische Zelle mit ihren charakteristischen Ausstülpungen fängt Erreger ein

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wachpostenDiese Aufgabe übernehmen die → dendritischen zellen. Sie sind Wäch-terzellen und gleichsam Feuermelder des Immunsystems. Sie streifen durch den Körper auf der Suche nach Ein-dringlingen. Haben sie einen solchen aufgespürt, verleiben sie sich den Eindringling, in diesem Fall das Grip-pe-Virus, ein. Sie bauen das Virus zu Bruchstücken ab und wandern zu einem nächstgelegenen Lymphknoten. Sie zeigen Teile des abgebauten Virus, besonders des Hämagglutinins, auf ihrer Zelloberfläche. Die verschiedenen Grippe-Viren besitzen verschiedene Hä-magglutininvarianten und die Bruch-stücke jeder Variante passen an eine andersartige besondere Empfänger-struktur ( Rezeptor ) auf den T-Zellen. Trifft eine T-Helferzelle mit einer für dieses Virus passenden Empfänger-struktur ( Rezeptor ) ein, dann bindet sie an die dargebotene Virusstruktur ( z.B. Hämag glutin inbruchstück ) und wird dadurch aktiviert.

gedächtnis ist gefragt !Die aktivierte T-Helferzelle begibt sich nun in einen anderen Bereich im Lymphknoten, in dem vor allem B-Zellen vorkommen. B-Zellen, die Rezeptoren für Teile des Grippe-Virus besitzen, werden nach Bindung an diese Strukturen und die zusätzlichen Signale, die sie von Grippe-Virus spezi-fischen T-Helferzellen erhalten, stimu-liert : Sie vermehren sich und reifen zu → plasmazellen, die nun spezifische Antikörper gegen das Grippe-Virus absondern. ( → primärantwort ) lllll Die Antikörper passen nun zu den Virus-strukturen ( → antigen ) wie ein Schlüs-sel zum Schloss. Der entstandene Antigen-Antikörper-Komplex kann dann von → fresszellen ( → makropha-gen ) aufgenommen und verdaut werden. lllll Ein Teil der spezifischen Plasmazellen bleibt auch nach Bekämp-fung der Grippeinfektion noch erhalten und wird zu → b-gedächtniszellen. Diese können im Falle einer erneuten Infektion mit demselben Grippe - virusstamm sehr rasch wieder die Antikörperbildung aufnehmen. ( → sekundär antwort )

warnsignalDie virusinfizierten Zellen sondern → interferone ab, die den benachbar-ten, noch nicht infizierten Zellen signalisieren, dass eine Virusinfektion stattgefunden hat. Daraufhin bilden die nicht infizierten Zellen Proteine, die die Virusvermehrung hemmen. Auf diese Weise wird eine Virusausbrei-tung von Zelle zu Zelle eingedämmt.

erworbenes immunsystemNeben diesen angeborenen und un spezifischen Abwehrmechanismen existieren ganz spezifische Vorgänge. Diese werden erst erworben, nachdem die Infektion erfolgt ist. Sie werden parallel zur angeborenen Abwehr gestartet, kommen aber wegen der langen Anlaufphase erst nach ein paar Tagen zum Tragen. Während die NK-Zellen infizierte Körperzellen abtöten und so eine weitere Vermeh-rung in diesen Zellen verhindern, wirken → antikörper, die spezifisch für ein bestimmtes Virus sind, als Viren-fänger für frei im Körper vorkommende Viren. Die Antikörper werden erst nach Viruskontakt von bestimmten → lymphzellen, den → b-zellen, gebildet. Damit die B-Zellen zur Anti-körperbildung angeregt werden, müssen sie stimuliert und aktiviert werden. Dies geschieht über andere Spezialzellen des erworbenen Immun-systems : die → t-helferzellen sind eine weitere Untergruppe von Lymph-zellen. Aber auch die T-Helferzellen müssen zuvor stimuliert werden.

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10

Fresszellen beseitigen Eindringlinge und Zellabfall. Ursprünglich kannte man nur die → makrophagen, die der russische Biologe Ilia Metschnikow als Erster beschrieb. lllll Später ent-deckten die Immunologen eine weitere Zellart, die Erreger aufnehmen kann : Die → dendritischen zellen ( dc ). Der Name bezieht sich auf die vielen langen, fingerartigen Fortsätze dieser Zellen, die wie baumartige Verzwei -gungen erscheinen ( griech. dendron = Baum ). lllll Dendritische Zellen sind nur in geringer Zahl vorhanden, kleiner als Makrophagen und im ganzen Körper verbreitet. lllll Dendritische Zellen ( DC ) kommen als unreife oder als reife Zel-len vor. Wenn ein Erreger in den Körper gelangt, verursacht er eine → entzün-dung. lllll Im Gewebe ansässige unreife dendritische Zellen suchen ihre Umgebung ab. Sie fangen den Er-reger ab, nehmen ihn ins Zellinnere auf und zerlegen ihn ( → antigenpro-zessierung ). Sie wandern weiter

zu einem benachbarten Lymphknoten. Dort präsentieren sie die Antigene des Erregers auf ihrer Zelloberfläche. lllll Auf dem Weg zum Lymphknoten reifen sie also von einer Antigen sam-melnden Zelle zu einer → antigen prä-sentierenden zelle. lllll Dendritische Zellen werden zum angeborenen Immunsystem gerechnet, sie sind aber auch ein Bindeglied zwischen dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem. ( S. 8 ) lllll Dendritische Zellen tragen auf ihrer Oberfläche Mustererkennungsrezeptoren ( PRRs ), die molekulare Muster auf Erregern ( engl. patho gen-associated molecular patterns → pamp ) registrieren und sie somit erkennen. lllll Zu diesen Rezeptoren zählen auch die Toll-artigen Rezeptoren ( → tlr ). Die TLR sind entwicklungsgeschichtlich sehr alt und während der Evolution konserviert worden. Den Rezeptor hat man ur-sprünglich bei der Fruchtfliege Droso-phila, dem Haustier der Genetiker, gefunden und ihm den Namen « Toll » gegeben ( → toll ).

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.Ein «Arm» der dendritischen Zelle hat ein Virus « gepackt »

Das Virus wird ins Zellinnere aufgenommen

Virale Fragmente werden auf den dendritischen Zellen gezeigt

Es gibt verschiedene dieser TLRs und sie kommen u.a. auf unreifen dendri-tischen Zellen vor. Die über die TLRs empfangenen Signale haben Einfluss auf den Fressvorgang der Zellen ( → phagocytose → endozytose ), ihre Wanderung ( → chemotaxis ) und das Absondern von bestimmten Boten-stoffen ( → zytokine und → chemokine ). Auch beeinflusssen sie die Antigen-

präsentation der dendritischen Zellen an T-Zellen im Lymphk noten. lllll DC verlieren während ihrer Reifung die Fähigkeit, Erreger zu fressen, sind jedoch nun fähig, T-Zellen zu aktivieren. Sie können auch natürliche Killerzellen ( → nK-zellen ) aktivieren. lllll Dendri-tische Zellen sind aber keine einheit-liche Gruppe von Zellen, sondern eine Familie mit mehreren Mitgliedern. Sie entstehen nicht aus einer einzigen Vorläuferzellart. Am bekanntesten sind die konventionellen dendritischen Zellen ( auch myeloide dendritische Zellen oder mDC genannt ) und die plasmocytoiden dendritischen Zellen ( pDC ). Beide entstehen aus einer blutbildenden Stammzelle im Knochen-mark. Die mDC und pDC zirkulieren als Vorläufer-DC im Blut. Angelockt durch → chemotaktische signale wandern sie als unreife Zellen in Gewebe ein. Dort werden sie durch → chemokine festgehalten und somit ansässig. Ein weiterer Zelltyp, der zu den dendri-tischen Zellen gerechnet wird, sind die → langerhans-zellen, sie kommen in den Deckgeweben und den Membra-nen von Schleimhäuten vor, die beson-ders durch Eindringlinge gefährdet sind und deshalb wirksame Wächterzellen benötigen.

Das Virus wird über Hämagglutinin an Rezeptor der dendritischenZelle ( DC ) gebunden und in die Zelle geschleust.

Das Virus wird während der Passage durch das Membran-System zerlegt. Bestimmte Virus-Fragmen-te werden an MHC-Moleküle gekoppelt, die sich auf der Innenseite der Mem-branvesikel befinden.

Transportvesikel bringen die MHC-Moleküle mitsamt den viralen Fragmenten an den Zellrand. Durch Fusion der Mem branen gelangen die MHC-Moleküle auf die Aussenfläche der DC und diese können sie nun anderen Zellen präsentieren.

MHC-Molekül

Virus-Fragment

MHC-Molekül

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MHC-Molekül

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Virus


ralph steinman – entdecker der dendritischen zellen (dc)Steinman, ein kanadischer Immunologe, ging im Jahre 1970 in das Labor des Makro- phagenforschers Zanvil Cohn an der Rockefeller-Uni-versität in New York. Stein-man beschrieb dort, wie Zellen Moleküle verschlin-gen. → endocytose. lllll Anfang der 1970er -Jahre entwickelten die Immunolo-gen Zellkultursysteme, um die zellulären Grundlagen der Immunität besser un-tersuchen zu können. Bald hatte man erkannt, dass neben den B- und T-Lym-phozyten ein weiterer Zell-typ vonnöten war, man nannte ihn « akzessorische Zelle » ( Hilfszelle ). Diese akzessorischen Zellen hafte-

ten im Laborversuch an Glas- oberflächen, und Steinman untersuchte sie mit verschie-denen Mikroskopiertechni-ken. Ihm offenbarte sich ein neuer Immunzelltyp, der verzweigte, sich rasch ändernde Ausstülpungen bildete. Steinman nannte ihn dendritische Zellen (DC), wegen der « baumartigen » Erscheinung ( dendron = griech. Baum ). Er war davon überzeugt, dass die dendri-tische Zelle die « Hilfszelle » war. Sie konnte die T-Zellen zur Zellteilung und die T-Killerzellen zur Reaktion gegen Antigene veranlassen. Auch war er überzeugt, dass es sich bei dieser Hilfs-zelle nicht um Makrophagen handelte. lllll Die Wissen-schaftsgemeinde anerkannte nur langsam die Bedeutung seiner Entdeckung.

Steinman erntete zuerst unbarmherzige Kritik. Es schien weit hergeholt zu sein, im Zeitalter der begin-nenden molekularen Zell-biologie einen neuen Zelltyp einfach durch den Blick ins Mikroskop entdecken zu können. lllll Beharrlich verfolgte Steinman seine Forschungen an dendriti-schen Zellen. Steinman und seine Mitarbeiter erkannten erstmals die Rolle der DC bei Immunreaktionen : Er wies nach, dass DC auch im menschlichen Blut vor-kommen. Im Tierexperiment gelang es ihm mit antigen-beladenen dendritischen Zellen eine Immunität gegen Tumore herbeizuführen. Er erkannte, dass DC mit Krankheit serregern aktiviert werden können, um eine Immunität einzuleiten.

1868 beschrieb erstmals Paul Langerhans Zellen, nach ihm « Langerhans-Zellen » genannt, die er für einen Teil des Nervensystems hielt. Diese gehören jedoch zu den 1973 erstmals von Ralph Steinman und Zanvil A. Cohn beschriebenen dendritischen Zellen des Immunsystems. lllll Steinman war Grundla-genforscher, dennoch begriff er die enorme Heraus forder-ung, die die Übertragung einer Entdeckung vom Labor auf den Patienten darstellt. Mithilfe dendritischer Zellen versuchte Steinman → vakzine zu entwickeln. Für seine For schungen an dendritischen Zellen bekam Steinman ( 1943-2011 ) den Nobelpreis für « Physio-logie oder Medizin » 2011 verliehen.

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An der Virushülle der Influenza-Viren stechen die zwei Oberflächenproteine Hämagglutinin und Neuraminidase hervor. Hämagglutinine überwiegen in der Zahl. lllll Diese beiden Mem-branproteine, an der Virusoberfläche exponiert, sind starke → antigene, denn sie rufen eine heftige Immun-antwort hervor. Zudem sind sie häufig Mutationen unterworfen. Die Impf-stoffzubereitung beschäftigt sich vor allem mit diesen beiden Proteinen.

hämagglutinin ( ha )Drei wichtige Schritte der Virusinfektion werden durch dieses Protein gesteuert :1. Durch die Hämagglutinine bindet das Influenza-Virus an die → epithelialzellen der Bronchien und eventuell der Lunge. lllll 2. Weiter bewirkt es, dass im Zellinnern die virale Membran mit der endosomalen Membran fusio-niert. Damit entstehen Löcher im Endosom. Die RNA-Segmente des In-fluenza-Virusgenoms diffundieren ins Zytosol und können dann in den Zellkern gelangen. lllll 3. Verlässt das Virus die Zelle, so wird es noch an der Zell-oberfläche festgehalten, denn das Hämagglutinin ist noch an den Sialin-Zuckerrest des Rezeptors gebunden.

neuraminidase (na)Dieses Oberflächenprotein ist ein Enzym. Als Enzym spaltet es alpha- ( 2,3 )- oder alpha (2,6) glykosidische Bin-dungen zwischen terminaler Sialinsäu-re und dem gebundenen Zuckerrest des Zellrezeptors (S.13). lllll Die Neu-raminidase bewirkt, dass neu gebildete Viren die Zellen verlassen können. Sie befreien das Virus, das durch das Hämag glutinin an den Sialin-Zucker-rest des Rezeptors gebunden ist, indem sie die Sialinsäure abschneiden. Studien haben gezeigt, dass Viren mit niedriger NA -Aktivität die Zellen nicht effizient verlassen können. lllll Auch die häufi-gen Mutationen der Neuraminidase sind für die Impfstoffherstellung eine Herausforderung → mutation.

ha und na mutieren häufig !Influenza-Viren schleusen mit ihrem RNA-Genom auch die RNA-abhängi-gen RNA-Polymerasen ein, ohne die sie sich nicht vermehren können. Bei der Synthese des Komplementär-strangs werden Fehler gemacht, da die Polymerasen falsche Basen ( Nukleotide ) einfügen. Bei den DNA-Polymerasen gibt es einen Korrekturmechanismus, der bei den RNA-Polymerasen fehlt.Dies ist der Hauptgrund dafür, dass RNA-Viren in einem rasanten Tempo mutieren. Das Virus passt sich an. Abwehrmassnahmen wie Impfstoffe wirken nicht oder weniger gut ! Daher müssen Impfungen jährlich neu entwickelt und produziert werden. lllll Die virale RNA Synthese ist höchst fehleranfällig. lllll Die Fehler-rate bei der RNA-Polymerase ist etwa 1 Fehler auf 10 4–10 5 Nukleotide. Im Vergleich dazu ist die Fehlerrate bei der DNA-Polymerase etwa 1 : 10 7–10 9.

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1. Endosom mit Influenza- Virus

Schnittstellen derNeuraminidase

N-Acetyl-Neuraminsäure(Sialinsäure) Galactose

2-3-Bindung

2-6-Bindung2

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6

Neuraminidase (NA) Hämagglutinin ( HA ) in Aktion !

Das Hämagglutinin entfaltet sich und « sticht » mit drei Zacken in die Membran. Daher bilden sich Löcher im Endosom und die viralen Chromosomen gelangen ins

Zellplasma

2. Ein pH-Wechsel bewirkt, dass sich das HA zu entfal-ten beginnt.

3. Mit einem 3-teiligen, stachelförmigen Arm « sticht » es in die en-dosomale Membran.

4. Die Konformationsände-rung des Hämagglutinins bewirkt, dass die Virus-membran mit der Mem-bran des Endosoms « verschmilzt ».

5. Es bilden sich Öffnungen ( Poren ) im Endosom.

6. Das virale Genom diffundiert ins Zytoplasma.

Beim Verlassen von infizierten Zellen bleiben neu gebildete Viren über die Sialinsäure noch an den Zellrezeptor gebunden. Das virale Hüllprotein, die Neuraminidase, schneidet als Enzym die Sialin-säure vom Zuckerrest des Rezeptors weg und befreit damit die Viren.

Nachdem das Influenza–Virus durch das Hämagglutinin an den Zellrezeptor gebunden hat, wird es in ein Endosom aufgenommen.

Pore

Membran des Virus

Membran des Endosoms

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Influenza-Viren verbreiten sich welt-weit und verursachen Krankheiten und Todesfälle. Saisonale Grippen treten meistens lokal auf und verlaufen mehr oder weniger schwer ( von Erkältungen bis zu hohen Fieberschüben ). Periodisch treten jedoch → pandemien auf : spanische grippe 1918-1919hong-Kong- grippe 1957asiatische grippe 1968 Die « Spanische Grippe » forderte weltweit mehrere Millionen Menschen-leben. lllll 1997 brach die « Vogel-grippe » bei Hühnern in Hong Kong aus, hervorgerufen durch das Influenza-Vi-rus H5N1. Seither haben sich Hunderte von Menschen angesteckt, die in direkten Kontakt mit infizierten Vögeln ( Kot, Federn, Sekret etc. ) kamen, und etwa die Hälfte ist daran gestorben.

Die Übertragung von Vögeln auf Menschen ist jedoch noch selten. Diejenige von Mensch zu Mensch bis anhin nicht nachge wiesen. lllll 2009-2010 sprach man von der « Schweine-grippe ». Dieses Influenza-Virus H1N1 hat sich jedoch schnell von Mensch zu Mensch übertragen, die geographi-sche Verbreitung war zum Glück gering.

schweine im fokusSchweine können von unterschied-lichsten Influenza-Viren befallen wer-den, sei es durch Kontakt mit infizierten Vögeln ( A ) oder Menschen ( B ). Die in Schweinen vermehrten Viren können dann wiederum Vögel bzw. Menschen befallen. lllll Werden Schweine gleichzeitig von Viren verschiedenster Herkunft befallen, können sich die Viren rekom binieren und neue Viren-

varianten bilden ( C ). Dies wird erleicht ert, weil das Influenza-Genom aus 8 RNA – « Stücken » besteht. Wenn unterschiedliche Viren die gleiche Zelle befallen, können sie frei kombi-nieren. Dies nennt man → antigen-shift. Neue Virus-Varianten könnten wieder Menschen befallen und viel-leicht schlimmere Krankheitssymp- tome her vorrufen. Zudem könnte sich das Virus von Mensch zu Mensch aus-breiten. lllll Dies sind mögliche Sze-narien. Wie das Virus genau beschaffen sein muss, um diese Szenarien hervor-zurufen, ist nicht völlig aufgeklärt und ein aktuelles Forschungsproblem.

whoDas Ziel der Weltgesundheitsorgani-sation ist die weltweite Förderung und Erhaltung der menschlichen Gesund-heit. Durch koordinierte Information und Programmvorschläge zur Bekämp-fung von Krankheiten, im Besonderen der Infektionskrankheiten, unterstützt sie das öffentliche nationale Gesund-heitswesen. lllll Die WHO wurde 1948 als Sonderorganisation der Vereinten Nationen gegründet. Der Hauptsitz ist Genf. lllll Mit 194 Mit gliedstaaten ist die WHO weltweit in sechs Regionen aufgeteilt. Kopenhagen ist der europäi-sche Hauptsitz. lllll Die WHO veröffentlicht jährlich ( im Februar für die Nordhemisphäre und im September für die Südhemisphäre ) Empfehlungen für die Zusammensetzung der Grippe-impfung, wobei es dann jeder nationa-len Gesundheitsbehörde überlassen ist, Impfstoffe dieser Zusammenset-zung zu produ zieren. Im Gegen satz zu anderen Impfungen muss der Impf-stoff für Influenza jährlich neu produ-ziert werden, weil Influenza-Viren sich schnell ändern. (S. 12) → mutation.

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Rote Pfeile : Vogelzug von Osten nach Westen und Richtung Afrika

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wie kommt die impfempfehlung der who zustande ?Ärztinnen und Ärzte der Schweiz, die freiwillig an das Meldenetz Sentinella angeschlossen sind, informieren über die Anzahl der Grippepatienten. Sie schicken Nasenrachenabstriche an das Laboratorium des Influen-za-Überwachungszentrums in Genf, das im Auftrag des Bundesamtes für Gesundheit die Proben analysiert, charakterisiert und zahlenmässig auswertet. Pro Jahr werden zwischen 1000–1500 Proben mit folgenden Methoden analysiert :– Genomanalyse des Influenza-Virus

mit → rt-pcr.– Virusvermehrung auf Zellkulturen. – Charakterisierung durch den

Hämagglutinationstest. ( S. 17 ) Diese Technik erlaubt, den

→ serotyp des Influenza-Virus zu bestimmen und mit den im Impfstoff verwen deten Typen zu vergleichen.

– Sequenzierung des Hämaggluti-nin-Gens, um den Virus-Subtyp zu bestimmen.

– Sequenzierung des Neuraminidase- Gens, um mögliche Resistenzen gegenüber vorhandenen Medika-menten zu identifizieren.

Die Resultate werden dem öffentlichen Gesundheitslabor-Netzwerk GISRS ( Global Influenza Surveillance and Res-ponse System ) gemeldet. Dieses Netz-werk ist eine Informationszentrale zur Influenza-Viren-Verbreitung. Auf-grund der vom GISRS gesammelten Informationen spricht die WHO War-nungen vor aufkommenden oder ausgebrochenen Epidemien und Pan-demien aus und schlägt entsprechende Gegenmassnahmen vor.

Blaue Pfeile: Vogelzug von Mittelamerika nach Osten, Richtung Europa und Afrika

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Blutbahn mit Erythrozyten, Lymphozyten und Antikörpern

rote Blutzellen = Erythrozyten weiss gefärbte Zelle = dendritische Zelle

Antikörper, die mit grünen Farbstoffen markiert sind, können Influenza-Viren in Zellkulturen sichtbar machen. A. Diese

Negativkontrolle zeigt, dass keine Viren vorhanden sind. B. Die grünen Fluoreszenzflächen weisen auf Influenza-Viren hin.

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Virus

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Mit diesem Test können Influenza-Viren nachgewiesen werden. Das Influenza-Virus bindet über Hämagglutinin ( HA ) an zellu-läre Membranproteine mit Sialinsäure-haltigen Zuckerketten. Heften sich die Viren an die Rezeptoren der roten Blutkörperchen, verkleben die Komponenten zu einer hellroten Netz-Struktur. Dieser Prozess heisst Hämagglutination. lllll A. Wenn keine Influenza-Viren im → serum vorhanden sind, sinken die roten Blutkörperchen ab und bilden einen roten Klumpen (« Knopf »). lllll B. Viren sind vorhanden und es entsteht ein hellrotes « Netz ».

Mit diesem Test sucht man nach Antikörpern, die das Hämagglutinin des Influenza-Virus erkennen. A. Wenn ein Antikörper das virale Hämagglutinin nicht er-kennt, docken die Viren an die Membranproteine der roten Blutkörperchen und bilden ein hellrotes « Netz ». lllll B. Wenn Antikörper das HA des Influenuza-Virus erkennen und daran binden, können die Viren nicht mehr an die roten Blutkörper-chen andocken. Sie sinken zu Boden und bilden einen roten Klumpen (« Knopf »). Die Hämagglutination wird also durch die Antikörper des Antiserums gehemmt. Verdünnungsreihen zeigen die relative Konzentration der Antikörper an.

1 hämagglutinationstest 2 hämagglutinations-hemmungstest

Von den zu testenden Proben werden Verdünnungsreihen ge-macht ( 1:2, 1:4 etc. ), um die relative Virus-Konzentration, den sogenannten → titer, zu bestimmen. lllll Probe 1 ( Virus 1 ) bewirkt eine Hämagglutination bis zur Verdünnung von 1:128 ; es hat daher einen Titer von 128, Probe 2 ( Virus 2 ) dagegen einen Titer von 256.

Probe 1

Probe 2

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A/Victoria/ 361/11

A/Wisconsin/ 15/09

A/Perth/ 16/09

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A/Victoria/ 361/11

A/Wisconsin/ 15/09

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B. B.

virus 2Das Virus 2 hat ein ähnliches Antigen ( Hämagglutinin ) wie das Influenza-Virus A/Wisconsin/15/09.

virus 1 Das Virus 1 hat ein ein ähnliches Antigen ( Hämagglutinin ) wie das Influenza-Virus A/Victoria/361/11.

Labortest mit Titrierschalen Labortest mit Titrierschalen

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Im 20. Jahrhundert gab es drei grosse Pandemien durch Influenza A. 1918 mit der Hüllproteinkombination H1N1, 1957 mit H2N2 und 1968 mit H3N2. lllll Influenza-Pandemien können immer dann ausbrechen, wenn Menschen durch Viren mit neuen, durch → antigenshift entstandenen HA- und NA-Kombinationen infiziert werden. Das menschliche Immun-system ist dann nicht gewappnet, sodass sich der Erreger schnell ausbrei-tet und alle Altersgruppen davon betrof-fen sein können. (S. 14) → pandemie

epidemieSaisonal bedingte → epidemien sind immer wiederkehrende Ereignisse.Wenn bei mindestens 1,5 % der Patien-ten eine Grippe diagnostiziert wird, spricht man von einer Epidemie. lllll Die sozialen Folgen der jährlich wiederkehrenden Grippe-Epidemien werden oft unterschätzt : Arbeitsausfälle, hohe Gesundheitskosten ( Arztbesuche, Spitalaufenthalte ) und Todesfälle. Der Schweregrad einer Grippe-Epidemie variiert von Jahr zu Jahr. Die Ursache der unterschiedlichen → virulenz der Influenza-Viren ist noch nicht auf-geklärt und gehört zu den ungelösten Fragen der Forschung. Viren verändern sich nicht nur durch neue Kombinatio-nen von HA und NA ( → antigenshift ), sondern auch auf Grund von → punkt-mutationen in den HA- und NA-Genen ( → antigendrift ). Besonders stark antigen-wirkende Abschnitte der Hüllproteine HA und NA werden als → epitope bezeichnet. HA-und NA-Mutationen in diesen Abschnitten beeinflussen die Immun- antwort in besonderem Masse. lllll Je schneller eine Immunantwort erfolgt, desto geringer sind die Schäden, die das Virus hervorrufen kann. Das Immun-system braucht bei neuen Antigenen wesentlich mehr Zeit für die Vernich-tung des Erregers. Daher ist es sinnvoll, diesen langsameren Lernprozess durch eine Impfung mit den neuen An-tigenen zu stimulieren. Die WHO und das BAG empfehlen die jährliche Impfung für Menschen bestimmter Risikogruppen, z.B. für ältere oder im-munschwache Personen.

die impfung bleibt ein eckpfeiler der grippepräventionSeit über 60 Jahren sind → impfungen aus inaktivierten Grippe-Viren in Ge-

brauch. Impfstoffe stellen einen Durch-bruch in der Medizin dar. Sie vermindern das Risiko, an Grippe zu erkranken und tragen dazu bei, dass sich das Virus in der Bevölkerung weniger aus-breiten kann.

impfstoffherstellungDie Herstellung des Impfstoffs ( → vakzine ), das Im pfprogramm und seine Umsetzung sind jedem Land überlassen. Fachleute informieren die Bevölkerung über Vorteile und Risi-ken einer Impfung (www.bag.admin.ch/influenza/ ). lllll Es braucht 4-6 Mo-nate, bis ein Impfstoff hergestellt ist. lllll Folgendes Material wird dazu verwendet :a. In angebrüteten Eiern werden aus-

gewählte Virenstämme vermehrt, isoliert, inaktiviert und zum Impf-stoff aufbereitet. Dieser enthält keine infizierenden Viren mehr.

b. Die Virus-Bestandteile werden weiter aufbereitet und die meisten Komponenten entfernt ( split-virus ).

c. Nur die beiden wichtigsten Antige-ne des Virus, HA und NA, werden für die Vakzine verwendet ( subunit-vac-cines ).

Impfstoffe werden ohne oder, falls notwendig, auch mit Substanzen, die die Immunantwort verstärken, herge-stellt ( → adjuvans ).

ein impfstoff ahmt eine natürliche infektion nach Der Impfstoff ruft eine Immunantwort hervor, die über längere Zeit aktiv bleibt oder auch nach längerer Zeit wieder ak-tiviert werden kann ( → gedächtniszel-len ). Die Effizienz eines Impfstoffs wird daran gemessen, wie hoch die spezifi-sche Antikörperkonzentration nach d

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der Impfung im Serum ist, verglichen mit derjenigen einer natürlichen Infektion. Die Wirkung ( Spezifität ) des Impfstoffs wird mit dem Hämag-glutinations-Hemmtest verifiziert und der Titer der Antikörper bestimmt. ( S. 17 ) Ein Impfstoff bewirkt ab etwa zwei Wochen nach einer Impfung einen effi-zienten Schutz. Voraussetzung ist natürlich, dass die in der Bevölkerung zirkulierenden Virenstämme denjeni-gen entsprechen, gegen die der Impf-stoff gerichtet ist.

neuere strategienMit biotechnologischen Methoden können Impfstoffe gegen Influenza in Zellkulturen produziert werden. Zell-kulturen sind weniger aufwendig als die Herstellung von angebrüteten Eiern. Sie enthalten keine Spuren von Hühnereiweiss, gegen das einige Menschen allergisch reagieren. lllll Es können auch nur einzelne virale Proteine produziert werden, im Fall von Influenza vor allem die beiden An-tigene HA und NA. Die Gene werden als DNA-Sequenzen in → plasmide gesetzt. Die Plasmide werden vermehrt und in Hefezellen eingebracht, wo dann die → rekombinanten Proteine produziert werden.

Ein anderer Typ von zugelassenen Influenza-Impfstoffen enthält → viro-some. lllll In der Regel werden die Impfstoffe eingespritzt, neuerdings existieren auch Nasensprays. lllll Antivirale Medikamente wirken beim Virus-Replikationszyklus : entweder beim Eintritt des Virus in die Zelle, im Endosom oder beim Verlassen der Zelle. lllll Solche Medikamente sind erst seit einigen Jahren auf dem Markt und werden stetig weiter-entwickelt. Das Augenmerk ist auf Nebeneffekte und auf virale Resisten-zen gerichtet. lllll M2 -Ionenkanal–Hemmer wirken nur gegen Virus A, da M2 in → influenza-viren b und c nicht vorkommt. Die Wirkstoffe binden direkt an den M2- Ionenkanal, blockie-ren dessen Aktivität und erhöhen da-durch in den virushaltigen Endosomen den pH-Wert. Sie verhindern deshalb die Strukturänderung des Hämagglu-tinins, die für die Öffnung der Endoso-men unabdingbar ist. ( S. 13 ) lllll Neura minidase-Inhibitoren intera-gieren mit der Neuraminidase von In-fluenza A und B. Diese Medikamente verhindern die Neuraminidasen aller Subtypen N1-N9. Sie hindern das Virus daran, durch die Schleimschicht an die Epithelialzellen der Bronchien zu gelangen und verzögern so die In-fektion. Sie verhindern auch

das Verlassen ( budding ) der Viren aus den infizierten Zellen ( S.12 ). Damit verlangsamen sie die Verbreitung des Virus in die Atemluft und dadurch die Übertragung von Person zu Person.

eine wissenschaftliche herausforderungZiel der Forschung ist es, Impfstoffe herzustellen, die einen langjährigen und universellen Immunschutz gegen alle Influenza-Typen bewirken. lllll Damit eine Immunantwort schneller und stärker erreicht werden kann, wird an Methoden gearbeitet, die es erlau-ben, die Antigene zielgerichtet z.B. an dendritische Zellen zu lenken und dadurch den Prozess zur Antikörperbil-dung zu beschleunigen. lllll Es ist dringend notwendig, schnellere und kostengünstigere Verfahren zur Her-stellung von Impfstoffen zu entwi-ckeln, damit in einem Ernstfall rascher reagiert werden kann. lllll Zudem sind neue, noch spezifischer wirkende Medikamente gefragt. lllll Es ist von grosser Bedeutung, die Grundlagen der viralen Infektion, die verschiedenen Übertrag ungs wege der Viren, die Aus-wirkungen der Infektion sowie die Akti-vierung der Immunantwort noch genauer zu verstehen. Die Forschung muss den Herausforderungen der Zukunft begegnen können.

Antikörper fangen Viren ab. Meistens gegen das virale Hämagglutinin gerichtet, blockieren sie dieses Antigen

Die von Antikörpern eingefangenen Viren können keine Zellen mehr infizieren

20

bioinformatik zur überwachung von in fluenza-virenDie Bioinformatik erlaubt es, DNA-, RNA- oder Aminosäuresequenzen zu analysieren und zu vergleichen. So gewonnene Erkenntnisse geben zum Beispiel Aufschlüsse über die Evolution von Genen. Damit ist die Bioinformatik ein wichtiges Instru-ment, um schnell evoluierende Organismen, wie Influenza-Viren, welt-weit zu überwachen. lllll Die Erarbei-tung dieser Informationen wird nur durch die enge Zusammenarbeit von Medizinern, Informatikern, Biologen und Chemikern möglich. lllll Influen-za-Viren gehören zur Familie der Or-thomyxoviridae und mutieren schnell. Ein wichtiger Grund ist der fehlende Korrekturmechanismus bei der Repli-kation. Daher wird ungefähr 1 Base ( Nukleotid ) pro 10’000 Basen falsch eingefügt, was eine sehr hohe Fehler-frequenz ist ( S. 12 ). lllll Für unser Immunsystem und für die Entwick-lung von Impfstoffen und antiviralen Medikamenten sind die Mutationen in den antigenen Hüllproteinen Hämagglutinin ( HA ) und Neuramini-dase ( NA ) von grösster Bedeutung. Bei Influenza A sind 16 HA-Unterarten ( Subtypen ) ( H1, H2, H3, …H 16 ) und 9 NA-Subtypen ( N 1, N2, N3 …N9 ) bekannt, die serologisch unterschieden werden. Antikörper gegen einen Sub-typ reagieren schlecht oder gar nicht mit einem anderen Subtyp. Daher schützt eine Impfung gegen H1N1- Viren kaum vor einer Infektion mit einem H3N2-Virus. Alle diese Subty-pen zirkulieren in Wasservögelpopula-tionen. Nur einige davon sind schon in Menschen identifiziert worden, be-sonders H1N1-, H2N2- und H3N2-Viren

die auch Auslöser der drei grössten → pandemien waren (S.14). Influenza A ist auch in andern Tieren nachgewie-sen worden : z.B. in Schweinen, Pferden, Katzen, Seehunden und Walfischen. Influenza B kommt hingegen nur beim Menschen vor und es werden keine HA- und NA-Subtypen unterschieden. lllll Die Bezeichnung von analysierten Virenstämmen ( Subtypen ) folgt dem aufgeführten Schema : Influenza A oder B / Ursprung ( Welches Tier ? Ohne Bezeichnung ist der Ursprung der Mensch. ) / Ort der ersten Isolierung ( Land oder Stadt ) / Nummer ( von Labo-ratorien bestimmt ) / Jahr der Isolierung. ( H N ) Subtypen werden in Klammern zugefügt. Beispiele :A/Switzerland/7729/98 (H3N2 )A/ swine/Iowa/157/30 ( H1N1 )A/Puerto Rico/8/34 ( H1N1 )B/Yamagata/16/88

aktuelle virenstämme unter der lupe!Bei Grippeviren haben Mutationen im Hämagglutinin grosse Auswirkungen auf den Schweregrad von Grippe–Epi-demien und werden daher genauestens untersucht. lllll Nasen-Rachen-Abstri-che werden von Ärzten an bestimmte Laboratorien geschickt. Sind Viren vor-handen, werden deren Genome analy-siert. Bei Influenza-Viren mit einem Genom aus einzelsträngiger RNA, die in 8 Chromosomen aufgeteilt ist, wird die Information zuerst in DNA überschrieben und dann sequenziert. Das Hämagglutinin-Gen enthält etwa 1700 Nukleotide und hat als Protein eine Länge von etwa 570 Aminosäuren.

Ziel dieser Aufgabe ist es nun :1. In den vorgegebenen Virensequenzen

nach Mutationen zu suchen.2. Mutationen aufzuzeigen, die Auswir-

kungen auf die Proteinsequenz des Hämagglutinins haben.

3. Im Vergleich zu Referenzstämmen den HA-Subtyp zu bestimmen.

Interessant dabei ist, dass man hier neueste Informationen zu den in der Schweiz neu aufgespürten Influenza- A-Viren bekommt, die im Grippe - Referenzzentrum in Genf analysiert worden sind. lllll Auf der Webseite : www.biotechlerncenter.interpharma.ch ( Just a Virus ! – Bioinformatik ) findet man die zur Lösung der Aufgaben nötigen Dokumente. Viel Spass !

zeitachse der grippeinfektion

Tag 1Kontakt mit von Grippeviren angesteckten Menschen.

Tag 1-3Inkubationsphase. Viren greifen Bronchienzellen an. Vermehrung der Viren.

Tag 2-8 Ansteckungsphase ohne Grippe- symptome. Während diesen 3-5 Tagen ( bei Kindern bis zu 7 Tage ) sind die Angesteckten ohne Grippesymptome, kennen jedoch andere Personen anstecken.

Tag 4-10Krankheitszeichen : Husten, Schnupfen, Fieber, Müdigkeit etc. Weiter können Komplikationen wie Lungenentzündungen etc. auftreten.

Nach 2-3 WochenBildung von Antikörpern.

Im Zellinnern : Sicht auf Kernpore mit Filamenten

Ein Endosom mit Virus in der Nähe einer Kernpore

Im Zellkern : Locker « verpackte » DNA

Um Histonproteine geschlungene DNA bilden eine « Perlenkette »bioi

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22

→ adjuvans ein Stoff, der bei der Impfung zu-

sammen mit dem Antigen verabreicht wird und

der die Reaktion auf das Antigen verstärkt.

Adjuvanzien ermöglichen damit auch, die Anti-

genmenge geringer zu halten, was bei Impfungen

aus Gründen der Kostenersparnis von Bedeutung

sein kann.

→ angeborene immunität eine Reihe

un spezifischer und stammesgeschichtlich alter

Ab wehrmechanismen, die im Gegensatz zur er wor-

benen Immunität keinen zuvor erfolgten Kontakt

mit dem Antigen erfordern, um wirksam werden

zu können. Zur angeborenen Immunität gehören

z.B. Fresszellen, natürliche Killerzellen, Boten-

stoffe ( Zytokine ) und das Komplementsystem.

→ antigen ein Stoff, den das Immunsystem

als fremd erkennt. Antikörper und Lymphzellen

binden ihr passendes Antigen spezifisch. Löst das

Antigen eine Immunantwort aus, so heisst es Im-

munogen.

→ antigendrift Änderungen der Antigene

eines Virus ( Antigene bei Influenza sind haupt-

sächlich die Hüllproteine HA und NA ). Diese ent-

stehen durch Punktmutationen im Virusgenom.

Grund dafür ist die fehlerhafte Replikation des Vi-

rusgenoms. Der Antigendrift von Hämagglutinin

ist die Ursache für die jährlich wiederkehrende

Grippe-Epidemie.

→ antigen präsentierende zellen dendri-

tische Zellen, Makrophagen und B-Zellen können

Antigene präsentieren. Sie können z. B. Eiweiss-

stoffe zu Bruchstücken abbauen und sie gemein-

sam mit anderen für die Stimulierung notwendigen

Molekülen T-Zellen darbieten.

→ antigenprozessierung Abbau von Anti-

genen zu Bruchstücken, die an MHC-Moleküle

binden und gemeinsam mit diesen den T-Zellen

gezeigt werden.

→ antigenshift Austausch von Gensegmen-

ten ( RNA-Moleküle ) zwischen Viren bei Doppel-

infektionen von Zellen mit unterschiedlichen

Virustypen. Die Nachkommenviren können dann

Neukombinationen der RNA-Segmente und damit

neue Eigenschaften erhalten. Besonders von In-

fluenza-A-Viren ist dieser Mechanismus bekannt.

→ antikörper Ein Eiweissmolekül, das Plas-

mazellen als Reaktion auf ein Antigen bilden. Der

Antikörper kann sein Antigen spezifisch binden.

Antikörper heissen auch Immunglobuline.

→ apoptose programmierter Zelltod, bei dem

eine Zelle in geordneter Weise abgebaut wird,

ohne dass Zellinhalt auf Nachbarzellen ausfliesst.

Gegenteil : Nekrose.

→b-gedächtniszellen Siehe → Gedächtnis-

zellen.

→ b-zellen heissen auch B-Lymphozyten. Sie

sind neben den T-Zellen eine Hauptgruppe von

Lymphozyten. Ihr Antigenrezeptor ist ein auf der

Zellmembran sitzendes Antikörpermolekül. Nach

Stimulierung durch ein Antigen werden sie zu an-

tikörperbildenden Plasmazellen.

→ bakteriophage wörtlich « Bakterienfres-

ser ». Ein Virus, das Bakterien befällt und zu deren

Tod führt.

→ beijerinck, martinus willem nieder-

länd. Mikrobiologe, 1851–1931 ; entwickelte die

Anreicherungskultur für Mikroorganismen, er-

forschte die Tabakmosaikkrankheit und erkannte,

dass der Erreger ( später als Tabak-Mosaik-Virus

identifiziert ) bakteriendichte Filter passieren kann.

→ bernal, John desmond britischer Phy-

siker, 1901–1971 ; untersuchte Virusstrukturen

mit Hilfe von Röntgenstrahlen.

→ bronchien Die Luftröhre verzweigt sich in

einen rechten und linken Ast, die Stammbronchi-

en genannt werden. Diese verzweigen sich wie-

der baumartig und führen in die Lungenbläschen.

→ chemokine kleine Eiweissstoffe, die die

Wanderung und Aktivierung von Fresszellen

( Phagozyten ) und Lymphozyten stimulieren. Sie

spielen bei Entzündungsreaktionen eine zentrale

Rolle.

→ chemotaktische signale ( chemoki-ne ) Signale, die bei bestimmten Zellen eine

Chemotaxis auslösen und diese z. B. an einen In-

fektionsort locken.

→ chemotaxis Bei einer Gewebsverletzung

werden Stoffe freigesetzt, die Fresszellen zu die-

ser Stelle anlocken. Diese gerichtete Bewegung

von Zellen zum Ort der Stoffe heisst Chemotaxis.

→ dendritische zellen ( dc ) sind Spezialis-

ten der Antigenpräsentation. Ihren Namen ver-

danken sie ihrem baumartigen Aussehen ( griech.

dendron, Baum ).

→ endoplasmatisches retikulum ( er ) Die Membranen des ER stehen mit der Kernhülle

in Verbindung. Man unterscheidet ein glattes ER

(sER ; smooth, engl. = glatt) von einem rauen ER

(rER). Auf den Membranen des rER sitzen zum

Zellplasma gerichtet Ribosomen (Proteinfabri-

ken), an denen die Proteinsynthese stattfindet.

In Zellen, die auf Proteinexport spezialisiert sind,

ist das rER besonders stark entwickelt, also z. B.

in antikörperbildenden Plasmazellen (reife B-Zel-

len). Das sER ist nicht mit Ribosomen besetzt

(daher « glatt »). Es enthält zahlreiche Enzyme,

bildet Fettsäuren und Steroidhormone (wie z.B.

Sexualhormone) und ist auch für die Entgiftung

von Alkohol und Arzneistoffen verantwortlich.

→ endosom membranumhülltes Bläschen

( Vesikel ) mit saurem pH-Wert innerhalb von Zel-

len ; enthält Enzyme für den Proteinabbau.

→ endozytose Aufnahme von Stoffen oder

Partikeln in eine Zelle ; dabei umfliesst die Zell-

membran die Partikel, stülpt sich dann ein und

schnürt sich als Bläschen ( Vesikel ) innerhalb der

Zelle ab. Die Fähigkeit zur Endozytose besitzen

alle Zellen. Bei Fresszellen ( Phagozyten ) heisst

die Endozytose jedoch Phagozytose.

→ entzündung ist die typische Antwort des

Gewebes auf einen Verletzungs- oder Infektions-

reiz. Sie soll den Reiz beseitigen und verhindern,

dass er sich ausbreitet sowie eingetretene Schä-

den reparieren. Charakteristisch für eine Entzün-

dung sind Rötung, Wärme, Schwellung, Schmerz.

glos

sar

→ epidemie zeitlich und örtlich gehäuft auf-

tretende Infektionskrankheit.

→ epithelzellen sind polare Zellen, die eine

apikale und eine basale Seite aufweisen. Die api-

kale Seite zeigt nach aussen ( bei der Haut ) oder

nach innen ins Lumen des Darms zum Beispiel.

Die apikale und die basale Zellmembran der Epi-

thelzellen unterscheidet sich in der Struktur und

der Funktion.

→ epitop der Teil des Antigens, der vom B- oder

T-Zell-Rezeptor gebunden wird. Synonym : anti-

gene Determinante.

→ erworbene immunität auch adaptive

Immunität genannt ; entwickelt sich aufgrund

eines Kontakts mit einer Fremdsubstanz ( Anti-

gen ) und passt sich an die Infektion an. Sie ist im

Gegensatz zur angeborenen Immunität sehr spe-

zifisch. Verantwortlich dafür sind hauptsächlich

T- und B-Zellen sowie dabei entstehende Gedächt-

niszellen.

→ fresszellen ( Phagozyten ) Sie können u. a.

Erreger aufnehmen und verdauen. Dazu zählen

z. B. Makrophagen.

→ gedächtniszellen ( memory cells ) Es

gibt B- und T-Gedächtniszellen. Sie entstehen im

Verlauf einer Immunantwort, sind äusserst langle-

big und dafür verantwortlich, dass das Immun-

system bei einem erneuten Kontakt mit dem

gleichen Antigen viel rascher reagieren kann. Sie

sind somit auch für die anhaltende Immunität

durch eine Impfung oder durchgestandene Kin-

derkrankheiten verantwortlich.

→ granzyme Enzyme, die in den Granula

( Körnchen ) von zytotoxischen T-Zellen und na-

türlichen Killerzellen ( NK-Zellen ) vorkommen und

zur Abtötung von anderen Zellen mittels Apopto-

se dienen.

→ grippesymptome allgemeines Krank-

heitsgefühl, hohes Fieber, Schüttelfrost, Müdig-

keit, Schwindel, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen,

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen etc.

→ hershey-chase-experiment Mit diesem

historischen Experiment wiesen Alfred Hershey

und Martha Chase nach, dass die genetische In-

formation in DNA und nicht in Protein gespeichert

ist. Dazu verwendeten sie den Bakteriophagen T4

sowie radioaktiv markierten Schwefel und Phos-

phor.

→ immunität Widerstandsfähigkeit gegen-

über einem bestimmten Krankheitserreger.

→ impfung Man unterscheidet zwischen ak-

tiver und passiver Impfung. Bei der aktiven Imp-

fung werden tote oder abgeschwächte Erreger

injiziert, mit der Absicht, eine Immunität gegen

einen bestimmten Krankheitserreger zu erzeu-

gen. Bei einer passiven Impfung wird Antiserum

übertragen, das bereits Antikörper gegen den Er-

reger enthält.

→ influenza Die Influenza oder « echte Grip-

pe » wird ausgelöst durch Influenza-Viren.

→ influenzaviren a, b, c Influenzaviren A

und B sind beim Menschen die hauptsächlichen

Erreger der Grippe ( Influenza ). Influenza-C-Viren

23

glos

sar

kommen beim Menschen nur selten als Erreger

der Virusgrippe vor. Influenza-A- und -B-Viren

tragen auf ihrer Hüllmembran Hämagglutinin

( HA) und Neuraminidase ( NA ). Influenza-C-Viren

tragen statt der HA- und NA-Proteine das HEF-Pro-

tein ( Hämagglutinin-Esterase-Fusionsfaktor ).

Alle genannten Proteine sind für die Virusaufnah-

me in eine Zelle von Bedeutung.

→ interferone Zellbotenstoffe, die z. B. als

Antwort auf eine Virus- oder Bakterieninfektion

gebildet werden. Man unterteilt in Interferon-a,

- und -.

→ 5’-Kappe ( cap ) Chemische Veränderung

von mRNA-Molekülen (nach der Transkription) in

Eukaryoten. Die Kappe erhöht die Stabilität der

mRNA und ist wichtig für die an den Ribosomen

stattfindende Translation der mRNA zu Proteinen.

→ Kappe weg ! ( engl. cap snatching ) Viren, darunter auch das Influenza-A-Virus, haben

den Mechanismus des Kappe-Stehlens entwi-

ckelt: Von zelleigenen mRNAs mit einer 5‘-Kappe

spalten sie diese mit zusätzlichen 10-15 Nukleo-

tiden ab.

→ Klug, aaron britischer Biochemiker und

Molekularbiologe, geb. 1926 ; ihm gelang die

Aufklärung der Struktur des Tabak-Mosaik-Virus

mit Hilfe von Röntgenstrahlen.

→ langerhans-zellen Noch inaktive dendri-

tische Zellen heissen Langerhans-Zellen ; sie kom-

men in der Oberhaut und in Schleimhäuten vor.

→ lymphzellen ( oder lymphozyten ) Un-

tergruppe weisser Blutzellen ( Leukozyten ). Sie

können weiter unterteilt werden in B- und

T-Lymphozyten.

→ makrophagen sind Fresszellen. Sie tragen

Mustererkennungsrezeptoren, mit denen sie Bak-

terien erkennen und aufnehmen. Sie beseitigen

aber auch Zellschrott von abgestorbenen Zellen.

→ mhc-moleküle Eiweissstoffe mit Zucker-

kette ( Glykoproteine), die in den Genen des

Haupthistokompatibilitätskomplexes ( MHC ) ver-

schlüsselt sind und für die Antigenpräsentation

an T-Zellen nötig sind ; sie werden auch als

Histokompatibilitätsantigene ( H-Antigene ) be-

zeichnet. Man unterteilt sie noch in MHC-Klasse-

I-Moleküle, die auf allen kernhaltigen Körperzellen

vorkommen, und in MHC-Klasse-II-Moleküle, die

nur auf antigenpräsentierenden Zellen vorhan-

den sind.

→ mutation dauerhafte Veränderung des Erb-

guts.

→ nK-zellen ( natürliche Killerzellen ) Zellen der angeborenen Immunabwehr, die die

erste Verteidigungslinie bilden, wenn Viren Kör-

perzellen befallen.

→ pamp Pathogenassoziierte molekulare Mus-

ter. Moleküle, die bei bestimmten Gruppen von

Krankheitserregern anzutreffen sind und von

Mustererkennungsrezeptoren auf Zellen des an-

geborenen Immunsystems erkannt werden.

→ pandemie länder- und kontinentübergrei-

fende Ausbreitung einer Infektionskrankheit.

→ perforin Protein, das von zytotoxischen

T-Zellen und natürlichen Killerzellen verwendet

wird, um Zielzellen leckzuschlagen, indem es Poren

in der Zielzellmembran bildet. Dies führt zum Tod

der Zielzelle.

→ phagozytose Einverleiben von Partikeln

oder Bakterien durch Fresszellen ( Phagozyten ).

→ plasmazellen ausgereifte B-Zellen, die An-

tikörper bilden.

→ plasmide kleine ringförmige, doppelsträn-

gige DNA-Moleküle, die hauptsächlich in Bakte-

rien vorkommen. Sie können sich unabhängig

vom Bakterienchromosom vervielfältigen und

werden von der Zelle an die Nachkommenzellen

vererbt. Antibiotikaresistenz-Gene liegen auf

Plasmiden.

→ primärantwort spezifische Immunreak-

tion nach dem ersten Kontakt mit einem Antigen.

Sie verläuft noch nicht so stark wie bei einem

zweiten oder weiteren Antigenkontakt.

→ punktmutation die dauerhafte Verände-

rung eines Gens, von der nur eine Base einer Nu-

kleinsäure betroffen ist.

→ rekombinante proteine mit gentechni-

schen Methoden hergestellte Proteine.

→ rt-pcr Abkürzung für reverse Transkripta-

se-Polymerase-Kettenreaktion. Methode zum

Nachweis von RNA. Dabei wird zunächst die RNA

in DNA zurückgeschrieben und letztere dann mit-

hilfe der PCR vervielfältigt.

→ schweinegrippe Influenza beim Schwein,

die als Influenza-A-Virus-Variante H1N1 im Jahre

2009/2010 beim Menschen eine Pandemie ver-

ursachte.

→ sekundärantwort Immunantwort nach

wiederholtem Antigenkontakt. Sie setzt rascher

ein und verläuft stärker.

→ serotyp durch serologische Tests unter-

scheidbare Variationen von Bakterien- oder

Virenuntergruppen ; diese Tests nutzen die Ei gen-

schaften von Antikörpern, spezifisch an be-

stimmte Oberflächenstrukturen des Erregers zu

binden.

→ serum der flüssige Teil des geronnenen Bluts,

ohne Zellen und Fibrin ; enthält aber Antikörper.

→ ss (+)-rna Die einzelsträngige RNA (ssRNA)

dieser Viren hat die gleiche Polarität wie eine zel-

luläre mRNA, sie kann also direkt von der zellei-

genen Transkriptionsmaschinerie in Proteine

übersetzt (translatiert) werden.

→ ss(−)-rna Die einzelsträngige RNA (ssRNA)

dieser Viren hat eine zur zelleigenen mRNA ent-

gegengesetzte Polarität, kann also deshalb nicht

wie bei (+)-Strang-RNA-Viren direkt in Proteine

übersetzt werden. Diese RNA muss zuvor in eine

komplementäre RNA umgeschrieben werden.

Das dafür nötige Enzym kommt nicht in der Zelle

vor, die Viren bringen es als Teil des Virusparti-

kels in die Zelle. Grippeviren gehören zur Gruppe

der (−)-Strang-RNA-Viren.

→ t-helferzellen Untergruppe von T-Zellen.

Sie kooperieren mit zytotoxischen T-Zellen oder

mit B-Zellen. Helferzellen erkennen mit ihrem

T-Zell-Rezeptor das Antigen in Verbindung mit

MHC-Klasse-II-Molekülen. Siehe → T-Zellen

→ t-zellen heissen auch T-Lymphozyten. Sie

sind neben den B-Zellen eine Hauptgruppe von

Lymphozyten und umfassen funktionelle Unter-

gruppen : Es gibt T-Helferzellen, zytotoxische

T-Zellen und regulatorische T-Zellen.

→ titer Verdünnungsstufe eines Antikörpers

oder Antigens ( z.B. Virus), die der relativen Kon-

zentrationsbestimmung dient. Der Titer wird

durch eine Verdünnungsreihe ermittelt, bei der

die zu untersuchende Probe fortlaufend in meh-

reren Stufen verdünnt wird.

→ tlr ( toll-like receptors ) / toll-ähnliche rezeptoren Rezeptoren der angeborenen

Immunabwehr, die auf Makrophagen und dendri-

tischen Zellen vorkommen und eine Immun-

antwort auslösen. TLRs sind Proteine, die dem

Drosophila-Protein Toll ähneln.

→ toll-rezeptor Der Name leitet sich von

einem Protein der Taufliege, Drosophila melano-gaster, ab ; über die Entdeckung dieses Proteins

war die Forschergruppe der Nobelpreisträgerin

Christiane Nüsslein-Volhard so begeistert, dass

sie das Protein Toll nannten.

→ vakzine Impfstoff. Der Name leitet sich vom

Lateinischen vaccina, « von Kühen stammend »,

ab : Den ersten Impfstoff in der Menschheitsge-

schichte gewann man aus der Pustelflüssigkeit

von Personen, die an den harmlosen Kuhpocken

erkrankt waren und beugte damit einer Erkran-

kung mit den echten Pockenviren vor.

→ virosom wörtlich « Viruskörper » ; künstlich

hergestellte Bläschen ( Vesikel ), die u. a. aus vira-

len Membranproteinen bestehen. Die Struktur

des Virosoms ähnelt dem ursprünglichen Virus.

Virosomen werden nicht repliziert, sondern sind

reine fusionsaktive Vesikel. Sie können als Vakzine

eingesetzt werden. Die Influenza-Virosomen-Hül-

le enthält Hämagglutinin ( HA ) und Neuramini-

dase ( NA ).

→ virulenz krankmachende Eigenschaft ( An-

steckungsfähigkeit ) eines Erregers ; das infektiö-

se Potenzial eines Virus.

→ vogelgrippe Influenza bei Vögeln ( Geflü-

gelpest ) ; die Influenza-A-Virus-Variante H5N1

kann auf den Menschen übertragen werden und

eine lebensbedrohliche Erkrankung verursachen.

→ wirtsspezifisch Artspezifität eines Erre-

gers : Ein Erreger z.B. ein Virus befällt nur eine bio-

logische Art ( einen Wirt ). Viren befallen bei

höheren Tieren und dem Menschen oft bestimm-

te einzelne Organe, z.B. das Hepatitis-Virus die

Leber oder das Herpes-simplex-Virus die Lippen ;

sie sind somit auch organspezifisch.

→ zytokine lösliche Substanzen, die von Zel-

len abgegeben werden und auf andere Zellen viel-

fältige Wirkungen ausüben. Dazu gehören z.B.

die Interferone.

24

lernziele

Mit Hilfe dieser Kapitel können Sie sich folgende Kompetenzen erarbeiten und die Fragen beantworten.

viren allgegenwärtig !Viren greifen Bakterien, Pflanzen, Tiere und Menschen an. Sie können sich ohne ihren spezifischen Wirt nicht vermehren. lllll Aufbau eines Grippe-Virus.Für FortgeschritteneViren unter dem Mikroskop zeigen ihre Silhouette, welches sind auffällige Unterschiede ? lllll Chromosomen des Influenza-Virus : Was ist das Beson-dere am Influenza-Virus-Genom ?

grippe-viren – influenza-virenGrippe-Viren dringen in bestimmte Körperzellen ein. Sie benötigen die verschiedensten Funktionen der Zelle, um sich zu vermehren. Für Grippe- Viren ist es wichtig, in den Zellkern vorzustossen, um sich zu vermehren. Grippe-Viren verlassen die Zelle wieder, ohne sie zu zerstören. Der Vermeh-rungszyklus dauert etwa 4 Stunden.Für FortgeschritteneWie vermehren sich Influenza-Viren genau ? lllll Die Influenza-Viren schnappen der zellulären mRNA die Kappen weg, wozu ? lllll Die Influenza-Viren binden spezifisch an die Zellen, die sie befallen, aber wie ?

viren im angriff!Beim Menschen unterscheidet man ein angeborenes und ein erworbenes Immunsystem. lllll Die natürlichen Killerzellen erkennen virusinfizierte Zellen und töten sie ab. Infizierte Zellen wiederum sondern Moleküle (Inter- ferone) als Hilferufe aus, die benach-barte Zellen warnen. lllll Das erwor-bene Immunsystem bildet Antikörper aus, die spezifisch gegen bestimmte Viren gerichtet sind und sie aufspüren. Makrophagen fangen diese mit Anti-körpern besetzten Viren ab, schleusen sie in ihre Zelle und bauen sie ab.

Klein und in geringer zahl – aber ein bedeuten-der wachposten !Für FortgeschritteneFresszellen, wie Makrophagen oder dendritische Zellen, haben im Körper wichtige Funktionen. Sie beseitigen Eindringlinge und Zellabfall. Dendritische Zellen sind im ganzen Körper verbreitet, kleiner und in geringerer Zahl als Makrophagen. Dendritische Zellen gehören zum angeborenen Immunsystem und bilden auch eine Brücke zum erworbe-nen Immunsystem. Sie fangen Eindringlinge, wie Viren, ab und zeigen dann Bruchstücke dieser Eindringlinge auf ihrer Oberfläche. Wozu ?

hauptakteure der influenza-infektionInfluenza-Viren tragen auf ihrer Oberfläche zwei wichtige Proteine. Das Hämagglutinin ( HA ) und die Neu-raminidase ( NA ). Beide sind für eine effiziente Vermehrung der Viren verantwortlich. Weil diese zwei Proteine starke Reaktionen des menschlichen Immunsystems hervorrufen, sind sie für die Impfstoffherstellung von grosser Bedeutung. Diese beiden Proteine verändern sich schnell, mutieren rasch.Für FortgeschritteneDas Hämagglutinin ist aktiv, aber wie ?

das influenza-virus weltweit überwacht…Die WHO (Weltgesundheitsorganisati-on) hat die Förderung und Erhaltung der menschlichen Gesundheit zum Ziel. Der WHO werden weltweit aus staat-lich organisierten Labors die neuesten Daten zur Verbreitung der Influen-za-Viren übermittelt. Daraus leitet die WHO die jährlich neuen Anweisungen zum Impfstoff ab. Jedes Land kann dann freiwillig diesen Anweisungen folgen. Weil sich das Grippe-Virus schnell verändert, brauchte es bisher jährlich einen neuen Impfstoff, unter-schiedlich für die Süd- und Nordhalb-kugel.

…und in laboratorien welt-weit analysiertFür FortgeschritteneWie werden Influenza-Viren im Labor nachgewiesen ? Wie funktioniert der Test ?

die forschung ist gefordert!Saisonal und lokal sich ausbreitende Krankheiten sind Epidemien, wenn mehr als 1,5% der Patienten entspre-chende Symptome zeigen. Pandemien sind Infektionskrankheiten, die sich über Länder und Kontinente ausbrei-ten. Die Impfung ahmt eine natürliche Infektion nach und ist daher eine wich-tige Methode, um Risikogruppen, wie ältere und immunschwache Perso-nen vor einer Infektion zu schützen. Ziel der Forschung ist es, einen Impf-stoff zu entwickeln, der über Jahre hinweg genutzt werden könnte. Für FortgeschritteneWie geht die Forschung vor, um dieses Ziel zu erreichen ?

bioinformatik – influenza-virenFür FortgeschritteneErste Erfahrung mit interaktiven Programmen, die die Gen- und Amino-säuresequenzen verschiedener Viren-stämme vergleichen und damit auch Veränderungen ( Mutationen) aufzei-gen können. Diese Analysen erlauben es, virale Genabschnitte im Labor zu synthetisieren und sie für eine eventu-elle Impfstoffherstellung zu nutzen. Siehe Webseite :www.biotechlerncenter.interpharma.ch ( Just a Virus ! – Bioinformatik )

Konzept, Projektleitung

Dr. Esther Schärer-Züblin

BioRes Sàrl, Blonay

Texte

Esther Schärer, Dr ès sc.

Bärbel Häcker

Dr. rer.nat., Leonberg, D

Redaktion

Fritz Höffeler, Diplombiologe

Esther Schärer

Janine Hermann

René Gfeller Ph.D.

Wissenschaftliche Graphik

S. 2, 3, 4, 6, 11, 13, 14

Fritz Höffeler

Art for Science, Hamburg, D

Layout

Karin Palazzolo, www.krnp.ch

Elektronische Mikroskopiebilder

auf S. 3 sind freundlicherweise

zur Vefügung gestellt worden :

TMV, Bakteriophage T4, HIV

Dr. Hans R. Gelderblom

Robert Koch-Institut, Berlin D

Influenza A

Dr. Takeshi Noda

Dr. Yoshihiro Kawaoka

Institute of Medical Science,

University of Tokyo, Tokyo, JP

Impressum

Szenen aus dem 3D-Film

« Just a Virus ! »

Nayade, Angoulême, F

Die Fotos der Fluoreszenzmi-

kroskopie und der Antikörper-

nachweistests auf Seite 16 und

17 sind freundlicherweise zur

Verfügung gestellt worden von

Dr. Yves Thomas, Nationales

Zentrum für Influenza ( NZI ), Genf

Bio-Informatik S. 20-21

In Zusammenarbeit mit

Dr. Thomas Werner

Kantonsschule Wettingen, CH

Dr. Yves Thomas, Nationales

Zentrum für Influenza ( NZI ), Genf

Durchsicht des Manuskriptes :

Dr. Samuel Ginsburg

Nora Sandmeier

Marc Zünd

Für die unterstützende

Zusammenarbeit

danken wir sehr

Interpharma Basel

Janine Hermann

Leiterin Educationals

© 2013

Version française : Juste un virus ! A petits virus grands effets

English version : Just a Virus ! small viruses – big impact

Interpharma, Basel

www.interpharma.ch

www.biotechlerncenter.interpharma.ch

BAG Bundesamt für Gesundheit ( BAG ), Bern

www.bag.admin.ch/influenza/

Nationales Influenza Referenzzentrum, Genf

http : //virologie.hug-ge.ch /

WHO Weltgesundheitsorganisation

www.who.int/influenza/

WHO- Regionen

www.who.int/about/structure/en/

Impfung

www.who.int/influenza/vaccines/

www.who.int/immunization_safety/

SF Portal : Impfung

www.videoportal.sf.tv/

www.einslive.de/medien/html/

1live/2009/11/14/

wissen-macht-ah-impfung.xml

CDC (Centers for Disease

Control and Prevention)

www.cdc.gov/flu/

Robert Koch-Institut, Berlin

www.rki.de/

Grippe-Mythen und Tatsachen/

Myths about flu : Get the facts

www.columbia.edu/cu/studentservices/

preparedness/docs/myths-facts/

www.who.int/vaccine_safety/initiative/

detection/immunization_misconceptions/en/

INFOMED

www.infomed.ch/

pk_template.php?pkid=692

The Rockefeller University

www.rockefeller.edu/about/

awards/nobel/rsteinman/

weiter zu : Lab Web page

Virologie-Kurs

www.virology.ws/virology-101/

Webseiten

Documents

Just a virus! Kleine Viren - grosse Wirkung