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Kleingruppenpraktikum Pharmakologie
„Therapie Infektionskrankheiten“
1. Sinnvolle Gründe für Antibiotika-Kombinationen
2. Antibiotika-assoziierter Durchfall
3. Nosokomiale Infektionen
4. Antimykotika
5. Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt?
6. Antibiotika und Schwangerschaft
Sinnvolle Gründe für Antibiotika-Kombinationen
AB-Kombination: Prinzipien
Bakterizid
Zeitabhängig
beta-Lactame
Glycopeptide
bakteriostatisch
Makrolide
Tetracycline
Sulfonamide
Bakterizid
Dosisabhängig
Aminoglykoside
Fluorquinolone
neutraloder
antagonistisch
synergistischoder
antagonistisch
additiv bis synergistisch
Resistenzentwicklung bei S. pneumoniae
Sinnvolle Gründe für Antibiotikakombinationen
• Fermentblockade- -Lactam + -Lactamase-Hemmern: Clavulansäure (+ Ampicillin (Augmentan))
Sulbactam (+ Ampicillin (Unacid))Tazobactam (+ Piperacillin (Tazobac))
- Imipenem + Cilastatin (inhibiert Dihydropeptidase I in den Nieren)
• Serielle Blockade eines metabolische SystemsCotrimoxazol: Sulfamethoxazol (hemmen Tetrahydrofolsäure-Synthese)
+ Trimethoprim (hemmt Dihydrofolat-Reduktase)
• Wirkung an verschiedenen Orten - -Lactam (Bakterienwand) + Aminoglycosid (Ribosom)
- Streptogramine: Quinupristin+Dalfopristin (Synercid®)
• Verzögerung von Resistenzentwicklung- Tuberkulosetherapie: Isoniazid + Ethambutol + Rifampicin + Streptomycin
- Staphylokokken: Vancomycin + Rifampicin Cephalosporin + Clindamycin
• Erweiterung des antibakteriellen Wirkspektrums bei Mischinfektionen- Pneumonie: Betalaktam + Makrolid
- Unklare Sepsis: Betalaktam + Aminoglykosid
- Anaerobier/ Aerobier Mischinfektion: Betalaktam + Metronidazol
Antibiotika-assoziierter Durchfall
Antibiotika-assoziierter Durchfall
Diarrhoe nach Antibiotikatherapie:
• Aminopenicilline (insbes. Augmentan) 10-25%• Cephalosporine 5-20% • Makrolide (Erythromycin) 2-5%• Linkosamiden (Clindamycin) 2-5% • Fluorchinolone 2-5%• Tetracycline 2-5%
Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334–9.
Antibiotika-assoziierter Durchfall
Pathogenese:
Störung der Darmflora
toxische/ allergische Wirkung der AB auf Darm
pharmakologischer Einfluss auf die Darmmotilität
Überwucherung mit pathogenen Keimen
Pseudomembranöse Kolitis
Übersiedelung der Darmmukosamit Clostridium difficile- Gram + Stäbchen, anaerob- Enterotoxine A/B zytotoxisch
Schleimhautulcerationen, gesteigerte Sekretion
Klinik
Tage - Monate nach AB Therapie- Durchfälle, teils blutig- Krampfartige Bauchschmerzen- Systemische Komplikationen (Fieber, reduz. AZ)- Toxisches Megakolon (geblähtes Abdomen, Ileussymptomatik)
CAVE: lebensgefährliche Erkrankung!
• toxisches Megacolon
Pseudomembranöse Kolitis
Übersiedelung der Darmmukosamit Clostridium difficile- Gram + Stäbchen, anaerob- Enterotoxine A/B zytotoxisch
Schleimhautulcerationen, gesteigerte Sekretion
KlinikTage - Monate nach AB Therapie- Durchfälle, teils blutig- Krampfartige Bauchschmerzen- Systemische Komplikationen (Fieber, reduz. AZ)- Toxisches Megakolon (geblähtes Abdomen, Ileussymptomatik)
CAVE: lebensgefährliche Erkrankung!DiagnostikToxinnachweis im Stuhl
Antibiotika-assoziierter Durchfall
Therapie- AB absetzen (evtl. Wechsel Chinolone, Makrolide)- Flüssigkeitsersatz
bei positiver Stuhluntersuchung:
1. Metronidazol (3x 500 mg / d) po (ggf. i.v.)
2. Vancomycin (4x 125 mg / d) po
CAVE: bei unklarer Diarrhoe nach AB Therapie immer an Pseudomembranöse Kolitis denken!
Nitroimidazole
S MetronidazolW stark bakterizid unter anaeroben Bedingungen durch
intrazelluläre Verstoffwechselung (Reduktion der Nitrogruppe) Mutagenes DNA-Addukt (kovalente Bindung
benachbarter DNA Basenpaare)K Gute Gewebegängigkeit
p.o. und i.v., > 90% biläre EliminationSpekt. Anaerobier
Protozoen (Trichomonaden, Amöben, Lamblien)(H. pylori)
UAW: Alkoholintoleranz (inhibiert Ethanolabbau)Gastrointestinal: Stomatitis, Glossitis, etc.Neurotoxisch (Kopfschmerzen, Schwindel, Neuropathie,…)Haematotoxisch
KI ZNS-Erkrankungen, Dosisanpassung bei Lebererkrankungen
Glykopeptide
S Vancomycin, TeicoplaninW Bakterizid durch Hemmung der Zellwandsynthese
(Anlagerung an Murein-Gerüst) K systemisch nur parenteral (keine Resorption!), renale
Elimination, schlechte Gewebegängigkeit, HWZ 6hSpekt. nur Gram-positive Erreger! MRSAResist: Wenn VRSA und VRE – alternativ Linezolid und
Streptogramin
UAW: bei zu rascher Infusion: Histaminfreilassung (<60min!)bis zu 10% NierenschädigungGIT- und ZNS-Störungen, Ototoxie! Exantheme
KI akute Anurie, Dosisanpassung bei NiereninsuffizienzI parenterales Reserveantibiotikum
Nosokomiale Infektionen
Nosokomiale Infektionen
hohe Mortalität
kostenintensiv
schwierig zu behandeln
häufig vermeidbar
= Infektionen, die im Krankenhaus erworben werden
meist multiresistente Erreger!
Nosokomiale Infektionen
• ~ 5% aller stationären Patienten entwickeln eine nosokomiale Infektion,
> 600.000/Jahr, bis zu 50% Letalität
• „Typische“ nosokomiale Infektionen:– Harnwegsinfektion
– Pneumonien
– Wundinfektionen
– Sepsis (Katheter-assoz.)• Typische Keime:
– Endogene (eher grampositive) Keime: S. aureus, Enterokokken– Gramnegative Problemkeime: Pseudomonas, E. Coli, Klebsiella,
Acinteobacter etc.
Vorgehen bei nosokomialen Infekten• Vorgehen:
– Erregerkultur anlegen– Infektquelle sanieren– Empirische Breitspektrum Therapie – Vorsichtig!!! Mikrobiologie/Epidemiologie– Antibiotika entsprechend Antibiogramm
• Probleme:– Infektquelle antibiotisch erreichbar?– Selektion resistenter Bakterien und Sekundärinfekte (Candida)
• Prophylaxe:– Desinfektion/ Hygiene– Perioperative/Präoperative Antibiotikaprophylaxe ??– Maschinelle Beatmung und Katheter nur so lange wie
notwendig– schnelle Umstellung auf orale Medikation
Wichtige Medikamente• Typische Breitspektrum AB:
– Carbapeneme (breitestes Spektrum aller Beta-Laktam AB)– Cefepim/Ceftazidim (Pseudomonas) (3/4 generation
Cephalosporine)– Ciprofloxacin (Pseudomonas)– Ceftriaxon
• Kombinationspartner:– Aminoglykoside (Synergismus bei Beta-Laktam)– Oxacillin (sensible Staphylokokken)– Ampicillin (Enterokokken)
• Reserve:– Vancomycin (Glykoproteingruppe) (MRSA)– Streptogramine (MRSA, VRE)– Linezolid (MRSA, VRE)– Rifampicin (MRSA, VRE, nach Antibiogramm)
Viele BetalaktamenTetracycline
AminoglykosidenSulfonamiden
MakrolidenResistenz bei NKI
Carbapeneme - Meropenem
S: Meropenem, ImipenemW: Hemmung aller 6 Penicillin Binde Proteine, laktamasefestK: nur i.V., HWZ ca. 1h, überwiegend renale Elimination
Dosierung (Meropenem): max. 3x 2000mg/d
Anm: Kombination Imipenem mit Cilastatin zur Hemmung des Imipenem Metabolismus in der Niere (Dehydrogenase-1-Hemmer)
Spektrum: Fast alle grampositiven und gramnegativen Erreger
UAW unspezifische UAW wie Peniclline, Dezimierung der phys. Flora: Candidiasis,
pseudomembranöse Colitis
KI MRSA, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
I Reserveantibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen
Nosokomiale Infektionen
häufige multiresistente Erreger:Staphylokokken (MRSA/ ORSA)
– Vancomycin + Rifampicin– Quinupristin + Dalfopristin (Synercid®)– Linezolid (nur bei Vancomycin-Resistenz)
Enterokokken (VRE)– Piperacillin + Aminoglycosid– Imipenem + Aminoglycosid– Linezolid– Quinupristin + Dalfopristin (Synercid®)
Pseudomonas aeruginosa– Piperacillin/ Ceftazidim + Aminoglycosid / Chinolon– Carbapeneme
Antimykotika
Nagelmykose
• Systemische Therapie (über Monate!)– Terbinafin
• Lokaltherapie (Nagellack, über Monate!)– Amorolfin (Hemmung der Zellwandsynthese)
– Ciclopirox (unklarer Mechanismus)
• Lokaltherapie (Salbe)– Azole (Clotrimazol, Ketoconazol)
– Terbinafin
Wirkmechanismus Antimykotika
Antimykotika interferieren mit derZellwandsynthese von Pilzen(=Cholesterinbiosynthese!)
Allylamine (Terbinafin):Hemmung Squalenepoxidase
Azole (Fluconazol):Hemmung 14-Sterol-Demethylase
Griseofulvin – inhibiert Mikrotubulfunktion bei DermatophytenAmphotericin B – bindet direkt ErgosterolFluocytosine – Antimetabolit, ähnlich mit 5FUSelten benutztCaspofungin – hemmt Glykansynthese im Zellwand – kaum Nebenwirkungen
Allylamine
S TerbinafinW Breitspektrumantimykotikum, Hemmung der Zellwandsynthese durch
Hemmung der Squalenepoxidase bei Dermatophyten und SchimmelpilzenK lokal und p.o., HWZ 16-21h, überwiegend renale Elimination nach
hepatischer Metabolisierung über CYP450Dosierung (p.o. bei Onychomykose): 1x250mg/d bis zu 6 MonateAkkumulation in Haut, Nagel, Haaren
UAW nur bei p.o. relevant! >10%: GIT und allergische Reaktionen, Arthralgien und Myalgien (häufig!)Quälende Geschmacksstörungen (pot. irreversibel), Induktion von Leberfunktionsstörungen, Erythema exsudativum multiforme und Epidermolsyen möglich (sehr selten)
KI schwere Leber- und NiereninsuffizienzI Pilzinfektionen durch Dermatophyten
Lokal Antimykotikum der Wahlu.U. einsatzlimitierende UAW bei p.o. Gabe
Azol-Antimykotika
S Fluconazol (Voriconazol, Itraconazol)
W Breitspektrumantimykotika, Fungizid über Hemmung der Zellwandsynthese durch Hemmung der 14-Sterol-Demethylase
Resistenzen bei Schimmelpilzen
K p.o. und i.V., HWZ 30-40h, überwiegend renale Elimination (80%)geringe Hemmung der CYP450 Enzyme (Interaktionspotential !!!), gute Gewebegängigkeit
UAW häufig Transaminasenanstieg und GIT-Störungen, ZNS-Störungen Myalgien/Arthralgien, Hypokaliämie, allergische Reaktionen, QT-Verlängerung
KI HRST, long QT
I Pilzinfektionen durch Candida, Dermatophyten, Kryptokokken, etc.
Alte Azol Antimykotika hemmen CYP450 Enzyme sehr stark! Interferenz mit Steroidhormonsynthese und Medikamentenmetabolismus
Amphotericin B (AmB)
W: Polyen-Antimykotikum Bindung an Ergosterol (auch Cholesterin!) Membranfluidität , Ausbildung von Ionenkanälen
K: nur parenteral, t½: 12-48h, renale Elimination (langsam)
UAW: - Nephrotoxisch (CAVE: Hypokaliämie)liposomales AmB: geringere Nephrotox
- Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Zytokinfreisetzung
- BB-Veränderungen- Thrombophlebitis an der Infusionstelle
Spektrum: alle Erreger von Organmykosen
I: schwere Organmykosen
Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt?
Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt?
Typische Symptome: Schnupfen, Hals- und Rachenschmerzen, Husten,
Gliederschmerzen, Fieber
Typische Erreger:- RSV- Parainfluenzavirus- Adenovirus- Rhinovirus- Enteroviren
- Mykoplasmen
DD Influenza
> 90% virale Infektionen
Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt?
- Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
- Bettruhe
Keine Antibiotika (außer bei bakt. Superinfektion)
• symptomatische Behandlung:
– Nasentropfen oder -sprays gegen Schnupfen
– evtl. Antitussiva, keine hustendämpfenden Medikamente bei produktivem Husten! (ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist das beste Mittel gegen Husten),
– Schmerzmittel gegen Schmerzenkeine Acetylsalicylsäure bei Kindern/ Jugendlichen
– Vitamin C nur bei Mangel zweckmäßig! (keine Prophylaxe)
Influenza
Einteilung:
Orthomyxovirus, ssRNA-Virus, Typen A+B
Tröpfcheninfektion
jährliche Infektionshöhepunkte: Dezember-März
Symptomatik:
Die „echte“ Grippe unterscheidet sich vom grippalen Infekt durch
den Schweregrad:
- plötzlicher Beginn
- hohes Fieber >39°C
- trockener Husten
- schweres Krankheitsgefühl
Influenza
Prophylaxe:
• Impfung (erwartete Antigene der Grippeviren müssen bekannt sein)
• Neuraminidasehemmer (hemmen Freisetzung neuer Viruspartikel)
Influenza
Therapie:
Klinische Diagnose, Erregernachweis oder Hinweis auf Epidemie
1. Neuraminidasehemmer:– Oseltamivir (Tamiflu®) oral
Säuglinge, Kinder, Erwachsene– Zanamivir (Relenza®) per inhalationem
Kinder, Erwachsene
2. Amantadin (viraler M2-Ionenkanalblocker hemmt intrazelluläres uncoating’, nur bei Influenza-A Viren wirksam)
Je früher, desto besser!(> 48h nach Beginn der Symptomatik keine Wirksamkeit)
Moscona, A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373
Influenza Pandemie & Neuraminidaseinhibitoren
• Erfahrungen basieren nur auf Daten der saisonalen Epidemien
• Antivirale Therapie ist nur in den ersten Tagen wirksam
• Prophylaxe der gesamten Bevölkerung kaum möglich
• Wirksamkeit der Antiviralen Therapie unsicher bei hoch-virulenten „Pandemie“-Stämme
• offenbar schnelle Resistenzentwicklung
Antibiotika in der Schwangerschaft
Antibiotika in der Schwangerschaft
Grundsätzliches:
Fast alle Arzneistoffe passieren die Plazenta.
Einige Arzneistoffe können das Kind schädigen, andere vermutlich nicht.
Medikamenteneinnahme als Selbstmedikation besonders im ersten Drittel!
Im Lauf einer Schwangerschaft nimmt eine Frau durchschnittlich 3-8 verschiedene Medikamente ein (teils verordnet, teils als Selbstmedikation) – es besteht kaum ein Unterschied zu nicht-schwangeren Frauen.
• generell strenge Indikation stellen• auf Medikamente zurückgreifen, die schon lange auf dem Markt sind• Monopräparate verwenden, möglichst niedrig dosieren• Substanzen mit bekannter Teratogenität nur nach Ausschluss von Schwangerschaft
und sicherer Kontrazeption geben
Beratungsstelle für Medikamente in der Schwangerschaft, Universitätsfrauenklinik UlmBeratungsstelle für Embryonaltoxikologie, Spandauer Damm 130, Berlin(s.a. Rote Liste)
Cotrimoxazol: Nicht im letzten Schwangerschaftsdrittel und Geburtsphase (Ikterusrisiko)!
Tetrazyklin: Einnahme nach der 16. Woche und in Stillzeit unbedingt vermeiden! Davor nur bei unbedingter Indikation und fehlenden Alternativen. (Knochen, Zahnschäden)
Gyrasehemmer: Abzuraten (embryotoxisch, evtl. Knorpelschäden).
Aminoglykoside: Abzuraten (embryotoxisch,Nieren + Gehörschäden beim Kind)
Penicilline: während gesamter Schwangerschaft und Stillzeit einnehmbar. Plazentagängig und Anreicherung in der Muttermilch, schädigende Wirkungen wurden nicht beobachtet.
Cephalosporine: wie Penicilline (strenge Indikation stellen)
Makrolide: Zweckmäßig, wenn Penicilline nicht verwendet werden können (Allergie). Keine fruchtschädigende Wirkung nachgewiesen (außer Clarithromycin). KI i.d. Stillzeit
Antibiotika in der Schwangerschaft
