FLORIAN THALHAMMER

UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN

Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin

ALLGEMEINES KRANKENHAUS & MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN

EUCAST BREAKPOINTS

Europa ist anders

europäische min-max-Dosierungen

EMA-Indikationen

Outcome & Pharmakodynamik

Resistenzentwicklung

Konsens, keine Abstimmung

unabhängig von der Industrie

frei zugänglich

EUCAST BREAKPOINTS

Faktoren

EUCAST BREAKPOINTS

EUCAST Homepage

www.eucast.org – 12.3.2011

EUCAST BREAKPOINTS

Rational Documents

www.eucast.org

EUCAST BREAKPOINTS

Rational Documents

www.eucast.org

EUCAST BREAKPOINTS

Rational Documents

www.eucast.org

www.eucast.org

EUCAST BREAKPOINTS

Rational documents

EUCAST BREAKPOINTS

Wildtypverteilung

S R

BSAC Großbritannien ≤ 2 ≥ 4CA-SFM Frankreich ≤ 4 > 32CRG Holland ≤ 4 > 16DIN Deutschland ≤ 2 ≥ 16NWGA Norwegen ≤ 1 ≥ 32SRGA Schweden ≤ 0.5 ≥ 2

EUCAST BREAKPOINTS

Historische Breakpoints

Cefotaxim bei Escherichia coli

EUCAST BREAKPOINTS

Wildtyp Definition

Als WT eines Erregers wird jener Stamm bezeichnet,

der

- ohne erworbene Resistenz oder

- durch Mutation entstandene Resistenz

gegen das ausgetestete Antiinfektivum empfindlich

ist.

Für den WT gibt es entsprechende cutt-off Werte

Der WT eines Erregers kann, muss aber nicht klinisch

auf die Antibiotikagabe ansprechen.www.eucast.org

EUCAST BREAKPOINTS

Wildtyp E. coli & Cefotaxim

www.eucast.org

SENSIBEL

ECOFF

oberes Ende der WT-Verteilung

niedrigst möglicher Breakpoint

Breakpoint ohne Resistenz

low-level-Resistenz erkennen

EUCAST BREAKPOINTS

MHK oberhalb des ECOFF

Qualitätsproblem

- fehlerhafte Identifikation

- fehlerhafte MHK-Bestimmung

Resistenzproblem

EUCAST BREAKPOINTS

Pharmakodynamik

EUCAST BREAKPOINTS

Pharmakologie

V

EUCAST BREAKPOINTS

Pharmakodynamische Therapieprinzipien

ZEITje länger, desto besser

KONZje höher, desto besser

• AUC24

/MHK

> Fluorochinolone, Tigecyclin

> Vancomycin, Daptomycin

• Spitzenspiegel/MHK

> Aminoglykoside, Azithromycin

> Chinolone, Metronidazol, Daptomycin

• Zeit oberhalb der MHK

> Penicilline, Cephalosporine

> Carbapeneme, Aztreonam, Linezolid

> Makrolide, Clindamycin

ZEIT (T > MHK)

KO

NZ

EN

TR

AT

IO

N(C

ma

x)

EUCAST BREAKPOINTS

Pharmakodynamik im Überblick

UNIVERSITÄTSKLINIK für INNERE MEDIZIN I – MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN

Craig, Scand J Infect Dis Suppl 1991

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6

T obram ycin

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6

C ipro floxac in

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8

0.25 M H K

1 M H K

4 M H K

16 M H K

64 M H K

K ontrolle

T icarc illin

Pseu domon as aeru gin osa A T C C 27853

Zeit (h )

Lo

g1

0 c

fu/m

L

ZEIT (T > MHK)

KO

NZ

EN

TR

AT

IO

N(C

max)

5

6

7

8

9

10

0 20 40 60 80 100

T > MIC (%)

K.

pn

eu

mo

nia

e (

log 1

0 c

fu)

5

6

7

8

9

10

0,1 1 10 100 1000 10000

Cmax/MHK

K.

pn

eu

mo

nia

e (

log 1

0 c

fu)

BETALAKTAM-ANTIBIOTIKA

EUCAST BREAKPOINTS

Zeit vs Konzentration

Craig , Diagn Microbiol Infect Dis 1995

EUCAST BREAKPOINTS

AUC vs MHK

Forrest, Antimicrob Agents Chemother 1993

Ciprofloxacin

EUCAST BREAKPOINTS

Cmax vs MHK

Nicolau, Antimicrob Agents Chemother 1995 – Moore, J Infect Dis 1987

EUCAST BREAKPOINTS

Klinische Breakpoints

EUCAST BREAKPOINTS

Bestimmung des klinischen Breakpoints

Der optimale klinische Breakpoint basiert auf

- ECOFF

- PK/PD-Grenzwerten

- klinische Daten

EUCAST BREAKPOINTS

Wo soll der Breakpoint sein?

JA

JEIN

NEIN

EUCAST BREAKPOINTS

Wildtyp S. pneumoniae & Cefotaxim

www.eucast.org

Klinischer Breakpoint > ECOFF

Anhebung des Breakpoints

auf MHK 0.5 mg/L, da eine

hohe Cefotaximdosierung

für Stämme mit reduzierter

Empfindlichkeit notwendig

ist.

PD-Kenngrößen

Enterobakterien

- 36 – 40

Pneumokokken

- 36 – 40

S. aureus

- 20 – 28

EUCAST BREAKPOINTS

Cefotaxim im klinischen Einsatz

www.eucast.org – Cefotaxim

EUCAST BREAKPOINTS

Wildtyp E. coli & Ampicillin

www.eucast.org

Klinischer Breakpoint = ECOFF

EUCAST BREAKPOINTS

Amoxicillin & PD-abhängige Aktivität

www.eucast.org –Amoxicillin

Dosis

T > MHK (%)

MHK (mg/L)

0.5 100 100 100 100

1.0 100 100 100 100 100 100 100 100

2.0 100 90 100 99 100 100 100 100 100 100

4.0 75 20 98 63 100 99 100 90 100 100 100 100

8.0 8 1 39 6 86 39 75 20 99 78 100 100

16.0 0 0 2 0 11 2 8 0 34 8 99 75

32.0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 34 8

30 40 30 40 30 4030 40 30 40 30 40

3 x 500 mg 3 x 750 mg 4 x 750 mg 3 x 1 g 4 x 1 g 4 x 2 g

EUCAST BREAKPOINTS

Wildtyp E. faecalis & Gentamicin

www.eucast.org

Klinischer Breakpoint < ECOFF

EUCAST BREAKPOINTS

Chinolone & Pneumokokken

LEVO MOXI

ECOFF 2 0.5

AUC/MHK für Bakteriostase 30 - 40 30 - 40

AUC/MHK aus klin. Daten 30 - 40 30 - 40

Streptococcus pneumoniae

EUCAST BREAKPOINTS

Chinolone & Pneumokokken

www.eucast.org – Levofloxacin & Moxifloxacin

Levo 1 x 500 mg p.o.

Moxi 1 x 400 mg p.o.

LEVO MOXI

ECOFF 2 0.5

AUC/MHK für Bakteriostase 30 - 40 30 - 40

AUC/MHK aus klin. Daten 30 - 40 30 - 40

Streptococcus pneumoniae

WT S. pneumoniae wird

als nicht Ciprofloxacin-

sensibel angesehen

WT S. pneumoniae wird

als nicht Ofloxacin-

sensibel angesehen

Levo-Breakpoints

sprechen für die Hoch-

dosistherapie

EUCAST BREAKPOINTS

Levofloxacin & Pneumokokken

Lister, Diagn Microbiol Infect Dis 2002

Levo MIC: 1.8 µg/mL

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 4 8 14 16 20 24 28 32

Time (Hours)

Lo

g 10

CF

U/m

L

Control

500 mg

750 mg

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 4 8 14 16 20 24 28 32

Levo MIC: 3.2 µg/mL

Time (Hours)

Cipro MIC: 4μg/mL Cipro MIC: 16μg/mL

Scheld, Chemother J 2003 – Doern, Clin Infect Dis 2001 – Ball, The Quinolones, 3rd Ed 2000

Fre

ie A

UC

/MH

K

100

35

Re

siste

nz-

Prä

ve

ntio

n

Effe

kti-

vitä

t

EUCAST BREAKPOINTS

Chinolone & Pneumokokkenpneumonie

EUCAST BREAKPOINTS

Ciprofloxacin & P. aeruginosa

www.eucast.org – Ciprofloxacin

Ciprofloxacin 2 x 500 mg p.o.

EUCAST BREAKPOINTS

Carbapeneme & P. aeruginosa

www.eucast.org – Doripenem & Imipenem

Imipenem 4 x 500 mg Doripenem 3 x 500 mg

54%

Carbapenem

S ≤ R >

Doripenem 1 4

Ertapenem - -

Imipenem 4 8

Meropenem 2 8

MHK (mg/L)

Breakpoint

EUCAST BREAKPOINTS

Betalaktam-AB & ESBL

ESBL-positive Stämme

E. coli - K. pneumoniae

Andes, Clin Microbiol Infect 2005

ERFOLG VERSAGEN

≤ 1 mg/L 81% 19%

2 mg/L 67% 33%

4 mg/L 27% 73%

8 mg/L 11% 89%

THERAPIEMHK

EUCAST BREAKPOINTS

Amoxicillin/Clavulansäure & ESBL

www.eucast.org – Rule 9.1

EUCAST BREAKPOINTS

Vancomycin & S. aureus

www.eucast.org - Vancomycin

Keine

bakterizide

Aktivität bei

hohem

Inokulum

"S. aureus with vancomycin MIC values

of 2 mg/L are on the border of the wild

type MIC distribution and there may

be an impaired clinical response."

EUCAST BREAKPOINTS

Wildtyp H. influenzae & Clarithromycin

www.wucast.org – Clarithromycin

"Korrelation zwischen MHK der

Makrolide und klinischem Erfolg ist

bei H. influenzae gering. Die WT-

Breakpoints sind intermediär."

EUCAST BREAKPOINTS

Zusammenfassung

EUCAST ist nicht CLSI

EUCAST ist datenbezogener und

transparenter in der Entscheidung

EUCAST vereinheitlicht die ABT in EU

EUCAST ermöglicht aus klinischer

Sicht eine rationale ABT, da

- Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

- realistische Breakpoints

- klinische Daten

berücksichtigt werden

industrieunabhängig

EUCAST – yes, we can!

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KLINISCHE ABTEILUNG FÜR INFEKTIONEN & TROPENMEDIZIN