Lebermetastasen bei KRK

- Standards und neue

Studien

Wolff Schmiegel

Lebermetastasen bei KRK

Therapieansätze

Resektable Metastasen

10-20%

Irresektable Metastasen

80-90%

Neoadjuv. Tx

Adjuvante Tx

OP

OP

OP, Heilung

5-JÜL=25-40%

Intensivierte neoadjuv. Tx Adjuvante Tx

Nicht optimal resektabel

ca. 25% Nie resektabel

ca. 75%

• Onkologisch

• Technisch

Palliative Tx

ÜL,LQ Heilung

Lebermetastasen bei KRK

Perioperative Therapie - EORTC 40983

R

a

n

d

o

m

iz

e

OP FOLFOX4 FOLFOX4

OP

6 Zyklen

(3 Monate)

N=364 Patienten

6 Zyklen

(3 Monate)

Prim. EP: PFS

Second. EP: OS, Resektab.

RR, Sicherheit

M1 (

hep

ar)

,

res

ek

tab

el,

1-4

Nordlinger, Lancet 2008

Lebermetastasen bei KRK

EORTC 40983 - Statistik

Nordlinger, ASCO 2007 und Lancet 2008

Studienziel (ITT) - Historie:

• Steigerung des medianen PFS um 40%

≈ 3Jhr.-PFS 21% >> 32.8% = HR 0.71

(80% power, 2 seitig, 5% Signifikanzniveau)

278 Events (6.5 Jahre erwartet)

• Studienziel verzögert

• Interimanalyse nach 254 Events (LBA ASCO 2007)

(zweiseitiges Signifikanzniveau 0.0434)

Lebermetastasen bei KRK

Perioperative Therapie - EORTC 40983 - ITT

Nordlinger, Lancet 2008

HR 0.79 (95%CI 0.62-1.02); p=0.058

PeriOpCT

Surgery

3‘07: Median Follow-Up: 3.9 Jahre, 254 events

41 Pats. >> F/u < 3 Jahre

Resektable Lebermetastasen - S3-Leitlinie

• Resektable Lebermetastasen >> OP

• PET-CT bei Fong Score > 2

• Neoadj. Tx kann in Ausnahmefällen erwogen werden EG: 0; ES: 3, starker Konsens (Nordlinger 2008 Trend, n.s.)

• Nach R0-Resektion kann eine adj. Tx erwogen werden EG: B; ES: 2, starker Konsens (Portier 2006; Parks 2007 sign., Evid )

Schmiegel et al., ZfG 2008

Lebermetastasen bei KRK

EORTC 40983: update May25, 2009

Progression-free survival

Treatment Patients

(N)

Observed

Events

(O)

Hazard

Ratio (95% CI)

P-

Value

(Log-

Rank)

Median

(95% CI)

(Months)

% at

3 Year(s)

(95% CI)

Surgery

182

134

1.00

0.047

11.73 (9.63,

18.23)

29.58 (22.96,

36.48)

Pre&Post

op CT

182

126

0.79 (0.62,

1.01)

18.66 (15.41,

25.76)

36.37 (29.34,

43.42)

Nordlinger, ASCO 2009 5‘09: Median Follow-Up: >5 Jahre, 260 events

EORTC 40983: update May25, 2009

PFS irrespective of resection (usual definition)

(years)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk : Treatment

133 182 92 63 48 35 22 9 4

123 182 123 81 62 49 29 14 4

Surgery

Pre&Postop CT

Time to first prog/irrespective of resection

26 May 2009 11:25

Overall Logrank test: p=0.026

38.5%

No

rdli

ng

er,

AS

CO

2009

HR= 0.79; CI: 0.76-0.97, p=0.026

+8.43%

At 3 years

30.07%

256 events

Metaanalyse perioperative Therapie

RFS: HAI + Systemische Therapie

HR 0.78 (95% CI 0.65-0.95)

Heterogenität: 54%

HR 0.75 (95% CI 0.62-0.91)

Heterogenität: 0%

HR 0.77 (95% CI 0.67-0.88)

p=0.0001 Wieser et al, BMC Cancer 2010, epub

Metaanalyse perioperative Therapie

OS : HAI + Systemische Therapie

Wieser et al, BMC Cancer 2010, epub

HR 1.00 (95% CI 0.84-1.21)

Heterogenität: 30%

HR 0.74 (95% CI 0.53-1.04)

Heterogenität: 0%

HR 0.94 (95% CI 0.80-1.10)

p= 0.12

R

Potenziell resektable

LM

K-ras WT

Prim. Endpunkt: pPR, pPR - DFS Korrelation

Sek. Endpunkt: DFS / PFS, Sicherheit, periop. Komplikationen

OP

OP

OP

FOLFOX

6 Zyklen.

Perioperative Therapie bei kolorektalen LM

EORTC - New BOS-Studie

FOLFOX

6 Zyklen.

FOLFOX + Pmab

6 Zyklen.

FOLFOX + Bev

6 Zyklen.

FOLFOX + Pmab

6 Zyklen.

FOLFOX + Bev

6 Zyklen.

Studienaktivitäten - Pantherstudie

Neuhaus et al., Berlin

R Resektable

M1

K-ras WT und mut

Strat.: Fong

OP

OP Folfox + Cet (WT)

Folfox (MT)

Folfox + Cet (WT)

Folfox (MT)

Folfox + Cet (WT)

Folfox (MT)

N=230 Start: QIV 2010

Studienaktivitäten - Holländische Studie

Punt et al.

R

Resektable M1

CapOx neoadjuvant

optional

OP

R0

Folfox

Folfox + Bev

Deutsche Studienaktivitäten Lebermetastasen 2010

AIO/CAO-V - Kooperation

Resektable LM, unabhängig von Zahl und Größe

Explorative Phase 2, n=160

Endpunkt = Feasability

R Resektable

M1

OP

OP

FOLFOX + Bev

6 Monate

FolFoxIri+Bev

6 Zyklen.

FolFoxIri+Bev

6 Zyklen.

Lebermetastasen bei KRK

Irresektable Lebermetasasen - Gruppe 2.1.

Irresektable Metastasen

80-90%

Intensivierte neoadjuv. Tx

Nicht optimal resektabel

ca. 25%

- Onkologisch (>1 Faktor)

- > 4 LM, > 4cm

- synchron, LN +

- CEA +

- Technisch

- Lebervenen

- Pfortaderäste

OP

• Optimale Therapie?

• Wie messen?

Optimale Konversionstherapie - Kriterien

Remissionsrate - R0-Resektionsrate

Response rate

,9,8,7,6,5,4,3

Resection r

ate

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

small no. of patients / studies

studies with > 2,900 pts.

Response Rate

Folprecht, Ann Oncol 2005

N ∆% RR

R0 Rate

(%)

Nur Leber-M1

CRYSTAL FOLFIRI -/+

Cetuximab 1198

+ 8.2%

+ 16% **

1.5

4.3

4.5 (R0)

9.8 (R0)

NO16966 FOLFOX/XELOX

+/- Beva 1400 +/- 0% 6.1*

8.4*

12.9

19.2

GONO FOLFIRI +/-

Oxaliplatin 224 + 26.0%

6

14 n.a.

CELIM

FOLFIRI or

FOLFOX +

Cetuximab

106 70%** n.a.

42%

Resektion

34% R0

VARIA Triplets + Ab <100 67-83% 61%*** Toxic

Optimale Konversionstherapie

Kriterium RECIST

* all resections, ** k-ras WT, *** unconfirmed Folprecht, Lancet Oncol 2010

R

Primär irresektable

LM

Prim. Endpunkt: ORR

N=120

OP

OP

OP

FOLFOX

+ Cetuximab

Perioperative Therapie bei kolorektalen LM

CELIM2 Studie, Folprecht et al.

FOLFOX +

Irinotecan

FOLFOX +

Irinotecan +

Cetuximab

K-ras MT

K-ras WT

N ∆% RR

R0 Rate

(%)

Nur Leber-M1

CRYSTAL FOLFIRI -/+

Cetuximab 1198

+ 8.2%

+ 16% **

1.5

4.3

4.5 (R0)

9.8 (R0)

NO16966 FOLFOX/XELOX

+/- Beva 1400 +/- 0% 6.1*

8.4*

12.9

19.2

GONO FOLFIRI +/-

Oxaliplatin 224 + 26.0%

6

14 n.a.

CELIM

FOLFIRI or

FOLFOX +

Cetuximab

106 70%** n.a.

42%

Resektion

34% R0

VARIA Triplets + Ab <100 67-83% 61%*** Toxic

Optimale Konversionstherapie

Kriterium RECIST

* all resections, ** k-ras WT, *** unconfirmed Saltz, JCO 2008

Optimale Konversionstherapie

Beyond RECIST - Morphologisches Ansprechen

Morphologische Kriterien CT - Ansprechen und Überleben

RECIST: SD

Optimal response

RECIST: SD

Incomplete response

Chun, JAMA 2009

Morphologische Kriterien CT - Ansprechen und Überleben

Morphologic response criteria RECIST

Chun, JAMA 2009

Optimale Konversionstherapie

Beyond RECIST Morphologisches Ansprechen

Optimale Konversionstherapie

Beyond RECIST - pathologisches Ansprechen

Kishi, Ann Surg Oncol 2010

N=219

P=0.011

P=0.007 Minor response

Major response

Complete response

Konversionstherapie

wie lange therapieren?

NICHTS NEUES !

• Resektion so früh wie möglich

• vermeiden einer CASH

• vermeiden einer CR

• regelmäßige Evaluation in Tumorboards

Schmiegel et al., S3-LL KRK 2008; Tannapfel, S2-LL NASH, ZfG 2010; Benoist, JCO 2008

Neue Verfahren

SIRT beim mKRK

Cosimelli, ASCO 2010, #425

• refraktäre mKRK (nach Oxaliplatin und Irinotecan)

(>75% mehr als 3 Tx)

• prospektive Evaluierung

• 52 Patienten

• 24% Ansprechen (22% PR, 2% CR)

• mOS 13mo., 40% 2Jhr-ÜL bei den Respondern

• randomiserte Phase 2 Studie läuft

Konversionstherapie - Ausblick

• 4-fach Kombinationen?

• neue Evaluationsverfahren?

• neue Therapieverfahren? (SIRT, RFA)