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Madeira 2017
Herzliche Grüße aus Bad Mergentheim
Dr. med. H.-Jürgen TrägerVitalarztpraxis
FA f. AllgemeinmedizinNaturheilverfahren
Integrative MedizinOrthomolekulare Medizin
Komplementäre KrebstherapieNeuraltherapie, SportmedizinBurn out Berater, Männerarzt
Reisemedizin mit Gelbfieberimpfstelle
Darmtherapeut, Badearzt
Tel.: 07931/[email protected]
DAS MIKROBIOM UND KREBSERKRANKUNGEN
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 3
Hippokrates von Kos470 – 370 v. Chr.
„Alle Krankheiten beginnen im Darm“
Ilja Iljitsch Metschnikow3. Mai 1845 - 2. Juli 1916
„Der Tod kommt aus dem Darm“
Unser Mikrobiom – ein Superorganismus?
The Human MicrobiomeEthical, Legal and Social Concerns
•„We used to think ofourselves as separate from nature. Now it`s not just us. It`s us and them.“
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 5
Prof. RosamondRhodes
Icahn School of Medicine at Mount
Sinai
29.05.2017 Dr.med. H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 6
NATURE REVIEWS CANCER | REVIEW
Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy
Soumen Roy & Giorgio Trinchieri
Nature Reviews Cancer 17, 271–285 (2017)
In this Review, we discuss the evidence for the ability of the microbiota to modulate chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy with a focus on the microbial species involved, their mechanism of action and the possibility of targeting the microbiota to improve anticancer efficacy while preventing toxicity.
Bakterien verbessern Prognose bei Patienten mit Sarkomen
• Ende des 19.Jh. Beobachtung, dass Prognose von Sarkompatienten besser wurde nach
• Bestimmten Infektionserkrankungen bakterieller Genese
• Injektion von hitzeabgetöteten Bakterien der Arten Streptococcus pyogenes und Serratia marcescens, zusammen mit den noch aktiven Endotoxinen = Coley Toxin), direkt in Tumore.
William Bradley Coley (* 12. Januar 1862 in Westport,
Connecticut; † 16. April 1936 in New York City)
“Vater der Krebsimmuntherapie”
5/29/2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 8
Behandlungserfolge bei Kazinompatienten mit Coley`s Toxin: Bestandteile von Bakterien, die als Agonisten an Toll-like Rezeptoren und NOD-Rezeptoren wirken: antikanzerogene Effekte
Mikrobiotaregulieren
Krebstherapien
5/29/2017
Dr.med. H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 9
Wechsel-wirkungen
Chemotherapieund Mikrobiota
5/29/2017
Dr.med. H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 10
Das intestinale Mikrobiom und seine Gesundheitkorrelation
Die Zusammensetzung unserer Mikrobiota zeigt eine eindeutige Korrelation zu verschiedenen Erkrankungen. Das kolorektale Karzinom (CRC) kann durch Veränderungen des intestinalen Mikrobioms induziert werden. Ein Zusammenhang mit anderen extraintestinalen Karzinomen erscheint zunehmend evident.
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 11
Ökosystem Mikrobiom
Intaktes
Ökosystem
Hohe Diversität der Spezies
8 Gesunde Ökobalance
8 FunktionierendeRedunanzkontrolle
8 Resistenz gegenkrankmachende Keime
Bei Yanomami-Indianer im Urwald wurde
die größte bakterielle Artenvielfalt
gefunden, die je an Menschen
dokumentiert wurde
gestörtes
Ökosystem
8 geringe Diversität
8 kranke Ökobalance
8 keine funktionierende Redunanzkontrolle
geringe Resistenz gegen krankmachende Keime
Gestörtes
Ökosystem
US-Amerikaner beherbergen dagegen 40 Prozent weniger Arten
Ökosystem Mikrobiom
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 14
Krankheit entsteht durch:reduzierte Diversität der Mikrobiotaveränderte Zusammensetzung der Mikrobiotaveränderte Funktionalität der Mikrobiota
Good guys and bad
guys: Mikrobiota
undImmun-system
Evidenz: menschliche Erkrankungen sind nicht nur auf
einzelne Pathogene zurückzuführen, sondern auf
komplexe Veränderungen unseres Mikrobioms
Mikrobiomassoziierte Erkrankungen
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 17
Metabolicdisease
Diverse cancerdisease
Anxiety, AutismStress
M.Parkinson, Demenz
AArteriosklerose
Autoimmun disease; rA
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 18
Spezifische Bakterienstämme induzieren Karzinogenese:
Helicobacter pylori
• Sekretion von schleimhautschädigenden und körpereigene Immunabwehr paralysierenden Enzymen B-Gastritis
• Schädigung der Magenschleimhautbarriere ( Medikamente, C2, Nikotin, Stress…) vermehrte Ammoniakbildung Entstehung von Ulzera
• H.pylori Typ I: • Exprimierung des entzündungsfördenden sogenannten
vakuolisierenden Zytotoxins (VacA Genprodukt)
• Injektion eines Peptidoglykans über nadelartigen Fortsatz ins Innere der Magenepithelzelle
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 19
Spezifische Bakterienstämme induzieren Karzinogenese:
Helicobacter pylori
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 20
• Prävalenz der Helicobacterinfektion: weltweit ≈ 50%
• Magenkarzinom: in 1 - 3% der Infizierten
• Induktion des Magenkarzinoms ist mit komplexer Mikrobiota im Magen assoziiert
• Monoinfektion von HP in Mäusen führt zu weniger Karzinomen als bei Pathobiontenfreien Mäusen
HP induzierte Schleimhautatrophie und Hypochlor-ämie führt zu gastralem Overgrowth mit
vermehrter Bildung von kanzerogenen Stoffen aus Nitraten der Nahrung
Dr. Jekyll und Mr. Hyde im Magen: Ist Helicobacter pylori
auch ein gutes Bakterium?
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 21
Vorteile einer Helicobacter-Infektion: Dirigent im Orchester unseres Mikrobioms Signifikant weniger allergische Erkrankungen im Kindesalter,
z.B. Asthma bronchialeSchutz vor gastroösophagealem Reflux: 54% niedrigeres
Vorkommen eines Barrett-ÖsophagusErniedrigtes Risiko für Adenokarzinome des Ösophagus
„Seit 100.000 Jahren wird das Bakterium (H. pylori) im Menschen gefunden.“ Prof. Dr. Siegfried Wagner
Spezifische Bakterienstämme induzieren Karzinogenese
• Gallenblasenkarzinom ist assoziiert mit chron. Infektion mit Salmonella enterica subsp. Enterica serovar Typhi und –Paratyphi
• Verschiedene Lymphome sind assoziiert mit chron. Infektion mit Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi und Chlamydia psittaci.
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 22
Fortgeschrittenes Gallenblasenkarzinom
LK-Metastase
Salmonella enterica Subspecies entericaSerovar Typhimurium (Salmonellen), Bakterienkolonie. Raster-Elektronenmikroskopie
EnteraleDysbiose
und Kanzero-genese
D. Ray et al.:Gut MicrobiotaImbalance and Base ExcisionRepair Dynamics in Colon Cancer; J Cancer 2016; 7(11):1421-1430
Die Darmbarriere
Lamprecht & Frauwallner, Med Sport Sci 2012
3 parts of the intestinal barrier:1. Intestinal lumen with
bacteria2. Epithelial layer with its
„tools“3. Immune system
„equipped“ with the gut associated lymphoid tissue (GALT)
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 24
Zonulin
•Steuerungsprotein
der intestinalen Permeabilität(tightjunction)
•Biomarker für ein leaky gut syndrom
Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim2529.05.2017
Bakterielle Translokation
• Passage von Bakterien bzw. bakterieller Zellbestandteile (Lipopolysaccharide=LPS) durch die intakte Schleimhaut des Darmepithels
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 26
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 27
Ursachen bakterieller Translokation
Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm
Erhöhte bakterielle
Translokation aus Mundschleimhaut
(Parodontitis)
Reduzierte Entgiftungs-funktion der
Leber (Hepatitis)
Fettreiche Ernährung
(Aufnahme der LPS mit
Chylomikronen)
Intestinale bakterielle
Überwucherung mit gram neg.
Bakterien
Leaky gutSyndrom:Ge-steigerteDarmpermeabilität (leaky gut)
Anreicherung von freiem Endotoxin im Blut = Endotoxinämie
silent inflammation
Metabolisches Syndrom
Adipositas Typ 2 Diabetes Arteriosklerose Steatohepatitis Karzinogenese
Endotoxine
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 28
Gramnegative Bakterien
Endotoxine (Lipopolysaccharide)
Freisetzen von Entzündungs-mediatoren: Zytokine wie IL-6, TNF-α
Inflammation; Endothelschäden; multiple Organfunktionsstörungen; Schock
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 29
Toll – like - Rezeptoren
PAMPs
Toll-like-Rezeptoren
Induzierte Signalwege Expression proinflammatorischer Gene z.B. IL-1ß, TNF-α, IFN-γ
Endotoxämie: Selbstvergiftung aus dem Darm
• Symptome einer Endotoxämie
• Energieabfall – Adynamie
• Kognitive Störungen mit Konzentrationsmangel
• Nervosität – Gereiztheit
• Depressive Verstimmungen
• Kopfschmerzen/Migräne
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 30
Endotoxinämie - Labordiagnostik
LPS als Marker im Serum für
silentinflammation
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 31
Quantifizierung von Endotoxin mittels LAL( Limulus-Amöben-Lysat)-Assay
Präanalytik und Probenentnahme
Probennahme: steril, nüchtern (> 4 h
nach der letzten Mahlzeit)
Probenmaterial: 1x Serum-Spezialröhrchen
(endotoxinfrei)nicht zentrifugiert
Probenversand: keine Besonderheiten
Abrechnung und Preise
Abrechnung nach GOÄ: 4069
Preis Selbstzahler: 43,72 Euro
Preis Privatpatient: 50,28 Euro
HepatozelluläresKarzinom und
Mikrobiom
• Leber hat kein eigenes Mikrobiom
• Intestinale Dysbioseinduziert Leberkarzinom durch proinflammatorische MAMPs und bakterielle Metabolite
HCC und Tierversuch
• Keimfreie Verhältnisse und nicht absorbierbareAntibiotika vermindern Entzündungskaskaden in der Leber, NASH, Leberfibrose und HCC bei Mäusen
• Toll-like-4-Rezeptoragonisten (LPS) induzieren HCC-Entstehung
Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim
Pankreaskarzinom und
Mikrobiota
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 34
Proinflammatorische MAMPs(Microbe-
associated molecular patterns)
TLR4-RezeptoragonistenDysbiose der oralen MikrobiotaBacteroides und Granulicatella
adiacens vermehrtNeisseria elongata,
Streptococcus mitis, Corynebacterium genus und Aggregatibacter genusvermindert
GingivitisParodontitis
Zambirinis P.C.: Pancreatic Cancer, Inflammation and Microbiome; Cancer: Cancer J. 2014 May-Jun; 20(3): 195–202.
Der prozentuale Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen
Tumorerkrankungen in Deutschland
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 35
Neuerkrankungen 2016: geschätzt
33.400 MännerRobert-Koch Institut
Neuerkrankungen 2016: geschätzt27.600 FrauenRobert-Koch Institut
DARMKREBS-FRÜHERKENNUNGHEILUNGSCHANCE
Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei Dickdarmkrebs ist stadienabhängig
Wird der Krebs im Stadium I erkannt, besteht eine Heilungschance von weit über 90%
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 36
Ätiologie des Kolonkarzinoms
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 37
Bei etwa fünf von hundert Darmkrebspatienten können ererbte Faktoren eindeutig bestimmt werden.
•kolorektale Adenome als Vorläufer sporadischer Karzinome (Adenom-Karzinom-Sequenz)
•chronisch entzündliche Darmerkrankungen
• Colitis ulcerosa• Morbus Crohn
•toxisch• hoher Alkoholkonsum• Rauchen
Ernährung-Ballaststoffarme Kost-Fettreiche Kost vor allem mit gesättigten Fettsäuren-hoher Anteil an rotem Fleisch und verarbeiteten Wurstwaren- Geringer Anteil an Gemüse
Lebensstil- Adipositas mit BMI > 25- Bewegungsmangel
EnteraleDysbioseLeaky-
gut-Syndrom
Gesicherte Risikofaktoren des kolorektalen Karzinoms
Leaky gut - Ursachen
leakygutStress-
hormoneCRH und Norad-renalin
Chemo-therapie
Strahlen-therapieDysbiose
LPSErnährung
Alkohol
Medika-mente
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 39
UmweltToxine
Vitalstoff-mangel
Vom leaky gut zur Krankheit
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 40
Stress, Ernährungsfaktoren,
UmweltfaktorenMikrobiota-
veränderungen
Zusammenbrechen der Epithelbarriere: leaky gut
Immunaktivierung durch toxische LPS
Stimmungs- und meta-bolische Veränderungen, gestörte Immunfunktion
Silent inflammationals Immunantwort
GenetischeVeränderungen
Immunantwortüberflutet Körper
Entzündungen in allen Bereichen
des Körpers
Autoimmun-erkrankungen
PsychischeErkrankungen
KrebserkrankungMetabolisches
Syndrom
Herzerkrankungen
Kolonkarzinomforschung
• Colon cancer patients microbiom.
• Stuhlproben mit/ohne Dickdarmkrebs
wurden auf keimfreie Mäuse übertragen
6 Wo Nachbeobachtung, stabile Flora entwickelt
• in CRC-Gruppe:
Zellproliferation und ACF-Dysplasien
(= adenomatöse Polypen beim Menschen)bereits nach 6 Wochen bei allen Mäusen
• Sobhani I. et al, UEGW 2011, Abstract. Gut 2011;60(Suppl3)A1
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 41
Kolonkarzinomforschung
Microbial dysbiosis in CRC patients
• Koloskopiepatienten (n=179)
• 60 Pat. mit Colon-Ca, 119 mit unauffälliger Koloskopie
• Stuhlproben 16SrRNA: Bacteroidetes und Prevotella beiKarzinompatienten i.Vgl. zu Gesunden vermehrt
• Sobhani et al., PLoS One, 2011;6(1):e16393
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 42
Kolonkarzinomforschung
Fusobacterium nucleatum
Enteroinvasive E.coli
• Studie an 108 Pt.
• 69 mit Abdominalbeschw. zurKoloskopie, 39 Gesunde
• Stuhluntersuchung mit DNA-Sequenzierung/PCR
• 25 Adenome 5x ulzeröseKolitis bei 69 P.
Ergebnisse
• Path. Veränderungen der Schleimhautmukosakorrelieren mit Dysbiose
• Vermehrung von EIEC u. F.nucleatum induzieren leaky gut, Entzündungen und präneoplastische Veränderungen
Vercoe E.A.;Jobin C.:Fusobacterium and Enterobacteriaceae: Important players for CRC?Immunol Lett. 2014 Dec; 162(0): 54–61.
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 43
Fusobacterium nucleatumund Kolonkarzinom
• F.nucleatum fördert Kolonkarzinom Entstehung
• F.nucleatum inhibiert T-Zell-gebundene Immunantwort (CD3-Zellen) im Kolonkarzinom-Gewebe
• Hohe Last an F.nucleatum im Kolonkarzinom-Gewebe ist mit kürzere Überlebenszeit assoziiert
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 44
Mima K. et al; Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosisGut. 2015 Aug 26. pii: gutjnl-2015-310101
Mima K et al; Fusobacterium nucleatum and T Cells in Colorectal Carcinoma. JAMA Oncol. 2015 Aug;1(5):653-61
Dysbiose und CRC
Chen W, Liu F, Ling Z, Tong X, Xiang C (2012) Human Intestinal Lumen and Mucosa-Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer.
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 45
Verlust der Diversität im Stuhl von CRC-Patienten
CRC und assoziierte Bakterien
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 46
Mikro-organismen
Veränderung der Mikrobiota
Probe-nahme
Publikation
Microb Ecol (2013) 66:462–70
PLoS One (2012) 7:e39743
Biochem Nutr (2011) 49:57
Dysbiose der Mikrobiota
Chronische „stumme“Entzündung
Chemokine↑Tumorwachstum
fördernde Zytokine↑
Transkriptionsfaktoren↑
Tumorinitionund -promotion
KolorektalesKarzinom
EpithelialesZellwachstum
Aktivierung von Immunzellen
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 47
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 48
Wie entsteht Darmkrebs
MikrobiomanalysenAnzuchtverfahren versus molekulargenetische Methoden
Microbiologya.blogspot.de
DNA sequencing of ribosomal RNA gene
bluepuzzle.org
Stuhlbefund beim CRC
Niedrige Zellzahlen an F. prausnitzii im Darm wirken sich doppelt negativ aus: Das Darmepithel wird nicht mehr ausreichend mit Buttersäure versorgt und es versagt die anti-inflammatorischeWirkung.
•Eine Stärkung von F. prausnitzii über Probiotika ist daher ein sinnvoller Therapieansatz sein:Fructooligosaccharide und Galactooligosaccharide ; fettarme und proteinreiche DiätMilieustabilisierende Probiotika, v.a. Laktobazillen und Bifidobakterien
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 50
Molekulargenetische Sequenzierung der Mikrobiota eines CRC-Patienten
Verminderung der Actinobacteria
Verminderung von Butyratbildnern
Verminderung vonPrevotella
Verminderung der mukoprotektiven Flora
Verminderung immun-protektiver Flora
Krebs und Krebsentstehung
• Krebs ist eine chronische Krankheit
• Krebs ist eine chronische Krankheit der Zelle
• Die Krebsentwicklung dauert Jahre
Rauchenenterale Dysbiose
Schlechte Ernährungenterale Dysbiose
Stressenterale Dysbiose
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 53
Dysbiose
Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim
Allgemeines zur Krebsinzidenz
• Jeder Mensch ist Tumorträger
• Entscheidend für den Ausbruch sind Lebensgewohnheiten und Ernährung
OrganBei einer Autopsie diagnostizierte Tumoren
Klinisch diagnostizierte Tumoren
Brust (Frauen 40 bis 50 Jahre)
33% 1%
Prostata (Männer 40 bis 50 Jahre)
40% 2%
Schilddrüse (Tod) 98% 0,1%
Krebs – ein Tumor aus unzähligen malignen Zellmutanten
5/29/2017Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 55
MetronomischeChemotherapie
• Chemotherapeutika in sehr niedrigen Dosen, dafür jedoch über lange Zeit regelmäßig jeden Tag
Metronomische Chemotherapie
• metronomischeChemotherapie nicht nur gegen den Tumor selbst, sondern vor allem gegen die Wechselwirkung zwischen Tumor und dem umgebenden Gewebe, in dem durch entzündliche Reaktionen und Förderung der Angiogenesedas Tumorwachstum aufrechterhalten wird
• Gegenspieler des Gefäßwachstumsfaktors VEGFwerden hochreguliert
• regulatorische T-Zellen (Treg) werden reduziert
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 57
Probiotika während der
Chemotherapie verbessern die therapeutische
Wirkung
Krebs-entstehungund Phyto-chemicals
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 59
Intestinale Mikrobiota und Phytochemicals
• Metabolische Aktivitäten des intestinalen Mikrobioms können Phytochemicals aktivieren bzw. inaktivieren
• Umwandlung von Isoflavonen wie Daidzein/Genistein zu Equoldurch ein Bakterium des menschlichen Darmtraktes: Slackiaisoflavoniconvertens
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 60
Prävention des kolorektalenKarzinoms
• Abtragung von Adenomen• Die Abtragung von Adenomen ist eine Vorbeugungsmaßnahme durch die Entfernung von Vorläuferstufen des Karzinoms. Dieser Eingriff wird im Rahmen der endoskopischen Früherkennungsmaßnahmen vorgenommen.
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 61
Gonzaleza, C.A. & Ribolib, E.: Diet and cancer prevention: Contributions from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. In: European Journal of Cancer 2010, 46(14):2555-2562
Prävention des kolorektalenKarzinoms
• Life-style
• Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Personen
• regelmäßige, körperliche Bewegung: 30-60 Minuten täglich → 40% Risikoreduktion bei 7h pro Woche
• Verzicht auf exzessiven Alkoholkonsum
• Verzicht auf Tabakkonsum
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 62
Gonzaleza, C.A. & Ribolib, E.: Diet and cancer prevention: Contributions from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. In: European Journal of Cancer 2010, 46(14):2555-2562
Prävention des kolorektalenKarzinoms
• Ernährung• ballaststoffreich (30 g/Tag)
• reich an Folsäure, Kalzium und Vitamin B6
• vermehrter Konsum von Obst und Gemüse
• rotes bzw. verarbeitetes Fleisch nicht täglich
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 63
Gonzaleza, C.A. & Ribolib, E.: Diet and cancer prevention: Contributions from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. In: European Journal of Cancer 2010, 46(14):2555-2562
Unsere Nahrungsmittel sollten Heilmittel, unsere Heilmittel
Nahrungsmittel sein.
Hippokrates von Kos (460 bis etwa 377 v. Chr.)griechischer Arzt, »Vater der Heilkunde«
Die Nahrung soll Deine Medizin sein
Und nicht die Medizin Deine Nahrung
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 64
Prävention des kolorektalenKarzinoms
• medikamentöse Prävention (?): Acetylsalicylsäure (ASS): Bei regelmäßigem Konsum von ASS ≥75 mg / Tag ist Rate kolorektalerKarzinome um ca 50% niedriger als in Vergleichsgruppen
• Vitamin D-Substitution; Selen; Folsäure (400ug/die); Carotinoide; Flavonoide v.a. Catechine, Resveratrol, Oleuropein…..
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 65
Gonzaleza, C.A. & Ribolib, E.: Diet and cancer prevention: Contributions from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. In: European Journal of Cancer 2010, 46(14):2555-2562
Krebsprävention mit sekundären Pflanzenstoffen = Phytochemicals
• Präventiv:• Ausleitung von Kanzerogenen:
Aktivierung von Phase-I u. II-Enzymen
• Inaktivierungen von Kanzerogenen
• Abtöten einzelner Krebszellen
• Schutz der DNA
• Stärkung des Immunsystems
• Einleiten der Zelldifferenzierung
• Therapeutisch:– Unterdrückung der
Zellproliferation
– Blockade des Zellwachstums
– Aktivierung der Apoptose
– Anti-Angiogenetische Wirkung
– Anti-Östrogene Wirkung
Sie wirken Antikanzerogen
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 66
• Keine gesicherten Empfehlungen werden zu folgenden Maßnahmen ausgesprochen:
• Einnahme von Probiotika
• Einnahme von Präbiotika
• Antioxidantien
• Sekundäre Pflanzenstoffe
• Orthomolekulare Medizin: Vitamine, Spurenelemente etc.
Prävention des kolorektalenKarzinoms
Nahrungsergänzungsmittel????????????????????????????
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 67
Antikarzinogene Eigenschaften von Prebiotika
• Stimulation residenter Darmbakterien• Produktion von SCFAs und Milchsäure durch Gärung• Modifikation der Genexpression im Colon• Vermehrte Resorption von Mikronährstoffen imKolon
• Modifikation von Xenobiotika (u.a. Pharmaka,
Konservierungsmittel, Geschacksverstärker) durch metabolisierendeEnzyme
• Modulation der Immunantwort• Vermehrung der Stuhlmasse mitPassagebeschleunigung und Verkürzung der Transitzeit
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 68
Physiologische Bedeutung von SCFAs für das Kolonepithel
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 69
AcetatPropionatButyrat
Stimulation der Na u.Wasser-Absorption sowie der HCO3-Sekretion ins Darmlumen
Erzeugen von saurempH; Stuhl-pH ↓
Deacetylase-Inhibitor→Auflösung der Chromatinstruktur→Genregulation
Reduktion der Zellproliferation
Barriereschutz des Kolonepithels→Förderung der Permeabilitätsbarriere
Förderung der Apoptose und Differenzierung in Kolonkarzinom-Zelllinien
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen↓ (CED)
Förderung der Bildung & Freisetzung von Mucin
Prävention von Kolitis durch vermehrte Kolondurchblutung
Energiequelle des Kolonepithels
Entzündungshemmung durch verminderte Expression von NF-κB
Adenom-Karzinom-Sequenz und SCFA
Normales Epithel
Hyper-Prolifera-
tion
AdenomFrüh-
stadium
AdeommittleresStadium
Adenomspätes
StadiumKarzinom
Metasta-sierung
APC-Mutation
k-rasMutation
p53-Mutation
weitereProzesse
AcetatButyrat
Propionat
Butyrat Butyrat Butyrat
Stimulation der Proliferation
Hemmung derProliferation
Apoptose-induktion
Butyrat
Antikan-zerogeneEffekte
Hemmung der Meta-stasierung
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 70
Faecalibakterium prausnitzii
Verminderte Zellzahlen des natürlichen Darmbakteriums Faecalibacterium prausnitziiwurden 2008 zum ersten Mal mit der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn in Verbindung gebracht
Faecalibacterium prausnitzii produziert Buttersäure (hemmt NF-κB) und ernährt die Darmschleimhaut
Faecalibabakterium prausnitzii ist ein gramnegatives, obligat anaerobes Bakterium aus Phyla der Firmicutes, gehört zu den 3 häufigsten Darmbakterien des Menschen und zählt etwa 109-1010 KBE pro Gramm Stuhl = ca. 1% der Stuhl-Gesamt-Keimzahl. Kommt scheinbar nur beim Menschen vor
Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-κB → Hemmung des proinflammatorischen IL-8
Über dendritische Zellen →Differenzierung der regulatorischen T-Zellen (Treg) und Stimulation von T3-Zellen, die eine Erhöhung des antiinflammatorischen IL-10 eine Reduktion des proinflammatorischen IL-12 und Stimulation von sIgA bewirken
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 71
Akkermansia muciniphila
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 72
Akkermansia muciniphila baut den der Schleimhaut vorgelagerten Mukus ab
Der Abbau regt die Schleimhaut an, neuen Mukus zu produzierenund durch den Abbau stellt Akkermansia muciniphilawichtige Nährstoffe für Faecalibacterium prausnitziibereit.
Akkermansia mucinophila
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 73
Hohe Konzentrationen von A. mucinophila haben positive Effekte aufKörpergewicht: BMI sinktFettanteil: Adipogenese reduziertReduktion der metabolischen Endotoxinämie
durch bakterielle LipopolysaccharideReduktion der adipösen GewebeinflammationReduktion der Insulinresistenz (Typ 2 Diabetes)Erhaltung der physiologischen DarmbarriereAntiinflammatorische Wirkung
Akkermansia municiphila und Faecalibacterium prausnitziieine symbiotische Beziehung
29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 74
Akkermanisa muciniphila
metabolische Spaltungsprodukte
Faecalbacterium prausnitzii ↑
Butyrat-Synthese ↑
Butyrat stimuliert die Freisetzung von IL-10
IL-10 ist das „Schlüsselzytokin“ der oralen Toleranz
• Bildung von sIgA• Hemmung der Proliferation von entarteten Zellen• Erhöhung der Apoptoserate• Induktion der Entgiftung Phase 2
Unsere Darmbakterien wollen genährt sein
Der Austernseitling gilt unter den Heilpilzen als besonders darmfreundlich. Er reguliert die Darmflora, ernährt die „guten“ Bakterienkulturen, und enthält wertvolle Mikronährstoffe. Effektiv bei durch Antibiotika gestörter Darmflora
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Pleurotus ostreatus
Heilpilze mit positiven Auswirkungen sowohl im Hinblick auf Prävention als auch begleitend in der Therapie des CRC sind:Hericium (Igelstachelbart), Reishi (glänzender Lackporling) und Coriolus (Trametes versicolor-Schmetterlingsporling)
• Stimulation der NK-Zellen
• Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) stellen eine bedeutende Waffe des Immunsystems gegen virus-, bakterien- und parasiteninfizierte Zellen sowie gegen entartete Tumorzellen dar. Ihre spezifische Funktion besteht im Erkennen und Abtöten von infizierten und entarteten Zellen. Sie können im Unterschied zu den zytotoxischen T-Zellen ohne vorhergehende Sensibilisierung schnell und unmittelbar in Aktion treten. Sie sind damit wesentlicher Bestandteil der primären Immunantwort.
• Mobilisierung und Stimulierung von NK-Zellen/Makrophagen mit Beta-D-Glucan
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Komplementäre Krebstherapie
Beta-Glucan: - Hafer- Gerste- Pilze- Algen
Curcumin, Mikrobiota und CRC
• Curcumin fördert die Diversität unserer Mikrobiota
• Curcumin fördert die Bakteriendichte im Kolon, v.a. die Expansion von Laktobazillen
• Induktion der Apoptose v.a. Tumorstammzelle
• Hemmung der Neoangiogenese
• Hemmung der Tumorinvasion durch Blockierung von Signalwegen z.B. TOR-Signalweg
• Curcumin wirkt antiinflammatorisch
• Curcumin reduziert Inzidenz von CED und CRC, v.a. des CAC
• Chemo- bzw. Strahlentherapieresistenz wird verbessert
Rita-Marie McFadden, Ph.D, University of Kansas, Curcumin Shows Potential to Prevent Colorectal Cancer
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Curcumin und Entzündungshemmung
Curcumin
TNFIL-1IL-6IL-8
NF-κBPI3K/AKT
INOSCOX-25-LOX
Antiinflammatorische Wirkungen29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 78
Myrrhe
• Acetyl-11-keto-β-Boswelliasäure (AKBA) kann Karzinomzellen zur Apoptose bringen
• Verbesserung einer Chemotherapieresistenz
• Antimikrobielle Wirkung: Staphylococcus aureus, enterotoxische E.coli, Pseudomonas aeruginosa und Candida albicans
• Mukoprotektive Wirkung (Schleimhautschutz)
• Stabilisierung der Schleimhautbarriere (Schulzke JD et al., Study on intestinal barrier effects of Myrrhinil-Intest® under basic conditions and after cytokine challenge,Charite`2013)
• Antiphlogistische Wirkung im Bereich der Darmschleimhaut durch Hemmung der 5-Lipoxygenase und von Cathepsin
• Kombination aus Myrre, Kamille und Kaffeekohle besonders wirksam.
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Komplementäre KrebstherapieEntsäuerung
• Grundlagenforschungsstudien mit Tumorzellen und
normalen Zellen haben gezeigt, dass ein saures
Zellumfeld mit einem pH-Wert von 6,6 das
Metastasierungspotential von Tumorzellen erhöht. Man findet dann auch mehr
zirkulierende Tumorzellen im Blut.
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Unterstützung der EntsäuerungMagnesiumcitrat
CalciumcitratKaliumchlorid
Unterstützung der DarmreinigungSalbei Blattextrakt
Fenchel SamenextraktThymian Blattextrakt
Unterstützung des Abbaus von Säureschlacken v.a. Bindegewebe
Oregano-Extrakt aus wildem Majoran
3 x 1-2 Kps. pro Tag
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Antibiotika
Prä- und Probiotika
Medikamente auf Genotoxine ausgerichtet
Medikamente gegen bakteriell induzierte
Inflammation
Fäkaltransplantation
Genetisch veränderte Mikrobiota mit oder ohne
Ernährungsumstellun
DysbioseBakterielle Translokation
KrebsinduzierendeEffekte
Krebs
Therapeutische Optionen zur
antikanzerogenen Mikrobiommodulation
Probiotika während Chemotherapie
• Probiotika während einer Chemotherapie schützen unser Darm-Mikrobiom
• Probiotika können die Wirkung einer Chemotherapie verstärken
• Probiotika können Chemo- oder Strahlentherapieresistenz verbessern
• Probiotika verbessern Stoffwechselfunktionen, die Resorption von Vitalstoffen und können Komplikationen wie Diarrhoe oder Obstipation verhindern
• Probiotika haben keinerlei(!!) negative Effekte bzw. Wechsel-wirkungen mit den verabreichten Chemotherapeutika
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Checkpoint-Inhibitoren
CTLA-4, PD-1: Oberflächenmoleküle auf vielen Immunzellen, v.a. T-Lymphozyten.CTLA-4 u. PD-1 verhindern, dass das Immunsystem zu stark aktiviert wird und dabei gesundes Gewebe zerstört: Checkpoints
Krebszellen senden Signale aus, die das Immunsystem abschalten (Immunevasion genannt)
Checkpoint-Hemmer blockieren die Signale über CTLA-4 oder PD-1 und setzten die Immunabwehr wieder in Gang
Checkpoint-Hemmer helfen bis zu einem Viertel der Patienten bei der Bekämpfung von Krebs
sie haben allerdings erhebliche Nebenwirkungen, und die Kosten sind hoch
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Booster für Checkpoint-Inhibitoren
• Schlechtes Ansprechen der Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Ipilimumab bei keimfreien bzw. intensiv antibiotikabehandelten Mäusen
• Besseres Ansprechen nach Fäkaltransplantation „normaler“ Mäuse
• Verbesserte Wirkung durch Supplementation mit Bifidobakterien bei Pembrolizumab
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Mikrobiologische Therapie mit Multi-Spezies Probiotikum
Chemotherapie und Mukositis
• Entzündung der Schleimhaut, die den gesamtenVerdauungstraktbetreffen kann
Therapie der Mukositis
• 1. Antioxidantien, auch Vitamin C Hochdosis-Infusion; B-Vitamine, Zink
• 2. Präbiotika zum Schutz und Regeneration der Schleimschicht
• 3. Probiotika
• 4. Colibiogen®: Stoffwechselprodukt aus E.coli Stamm Laves
• 5. Phytochemicals: Curcumin; Granatapfelpolyphenole; Gingerol (Ingwer); Resveratrol – oligomere Proanthocyanidine(Mundspüllösung aus Traubenkernextrakt), Myrrhe; Papayaextrakt; Omega-3 FS; Zeolith
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Mundspüllösung aus Traubenkernextrakt - OPC
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Ontocur Muco-Ölziehkur: Kombination aus Hanföl, Nachtkerzenöl, Arganöl und Borretschöl, die sich gegenseitig in ihrem Fettsäuremuster optimal ergänzen
Colibiogen®
• zell- und eiweißfreies Präparat aus Stoffwechselprodukten von E.coli, Stamm Laves
• Schleimhauttherapeutikum mit entzündungshemmender und immunregulierender Wirkung
• gesunde Schleimhaut ist wichtige Voraussetzung für Ansiedelung natürlicher (probiotischer) Bakterien
• Wundheilung (schmerzstillende Wirkung) bereits nach wenigen Tagen spürbar (v.a. orale Mukositis)
• Dosierung:1 – 3 x tgl. 1 Teelöffel (5 ml)
• im Mund so lange als möglich spülen
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Zeolith
• Zeolith wirkt wie ein Schwamm, der im gesamten Verdauungstrakt – von der Mundschleimhaut bis zum After – alle Schadstoffe „aufsaugt“, bindet und mit dem Stuhl entsorgt.
• Hilft der Leber, die Abbauprodukte der Chemotherapeutika zu entgiften
• Freie Radikale, die durch Chemotherapeutika extrem verstärkt entstehen, können mit Hilfe von Zeolithunschädlich gemacht werden.
• Im Darm wirkt Zeolith zudem reinigend, so dass der Boden für einen Neuaufbau der Darmflora geschaffen wird.
• Schutz vor Genmutationen und Zellmembranschädigung
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2 Kapseln metacareZeolith Zink abends mit
etwas Wasser einnehmen
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Therapie der Mucositis
• Zink: optimale Bioverfügbarkeit:Zinkaspartat=Unizink 50®
• Enzyme: Bromelain, Papain, Serrapeptase
• Papayaextrakt (Caricol®)
• Huminsäuren
• Ingwer
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Chemotherapie und Mikrobiom
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Chemotherapie und Mikrobiom
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• Chemotherapie-induzierte Darmtoxizität ist
entscheidend für die Dosis-Limitierung vieler
Zytostatika.*
• Probiotika/Präbiotika: therapeutische Faktoren
modulieren potentiell die GI Toxizität bei
Krebsbehandlungen.*
*Xue H. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011;35:74
Chemotherapie-induzierteDARMTOXIZITÄT
Chemotherapie und Diarrhoe
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Verringerte Diversität der Mikrobiota
Überwuchern der physiologischen Darmflora mit pathogenen Keimen ( Clostridium difficile relativ selten!)
Mukositis v.a. durch toxische Schädigung
Oxidative Belastung der Darmschleimhaut durch freie Radikalenbildung
Keine evidenzbasierten Empfehlungen zur Behandlung der chemotherapieinduzierten Diarrhoe
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Akkermansia muciniphilaReduktion v. Endotoxin
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Akkermansia muciniphila
steigert die mukosale Sekretion
von
2-Arachidonylglycerol, das
an Cannabinoidrezeptoren am
Darm bindet und eine Reduktion
der Endotoxinaufnahme bewirkt.
Chang S, Li L: Metabolic Endotoxemia: A Novel Concept in Chronic Disease Pathology. J Med Sci 2011; 31(5): 191-209
Chemotherapie und Diarrhoe
•Es gibt keinerlei Evidenz für den prophylaktischen Einsatz von Antibiotika im Rahmen einer
Chemotherapie!
•Cochrane-Review 12/2015
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Therapie der chemotherapieinduzierten Diarrhoe
• Multi-Spezies Probiotikum
• Prebiotika
• Zeolith
• Huminsäuren
• Okoubaka D2 – D6
• Kolostrum
• Extrakt aus Papayamus: antioxidative Kapazität und antimikrobielle Wirkung gegen verschiedenste Enteropathogenewie Bacillus subtilis, Enterobakter cloacae, E. coli, Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae
• Myrrhinil intest
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Colostrum
Vitalstoffe Nährstoffe
Immun-faktoren
Wachstums-faktoren
Energie, Proteine/AS, Vitamine: Vit.A, B1, B2, B3, B5, B6, B12, B9, Vit.C D3, E, Ubichinon Q 10. Mineralien: Se, P, Cr, Zn, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Mn.Kreatin, Carnitin, Cholin
IgA, IgG, IgM, IgD, IgE; Lactoferrin; Lactobacillusbifidus acidophilus; ZytokineInterleukin- 1-beta, IL-6, TNF-α, IF-γ; Peroxidasen, Lysozym;
immun-modulatorische,
antiinflam-matorische und antikanzerogene
Wirkung
IGF-1; TGFα, TGFβ; EGF; PDGF; FGF; GnRH; NgF; GH
Vorteile pflanzlicher Huminsäuren
• Huminsäuren legen sich als schützender Film direkt über die Epithelzellen
• Huminsäuren haben einen regenerierenden Effekt auf die Schleimhäute
• Huminsäuren dichten die Schleimhäute ab, sodass Schadstoffe nicht penetrieren und in die Blutbahn eindringen können
• Huminsäuren (Aktomin®) verdrängen Pathogene und wirken antiinflammatorisch
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Activomin nicht innerhalb von 2 Stunden mit Chemotherapeutika und Hormonpräparaten einnehmen, weil durch die stark bindenden Eigenschaften der Huminsäuren deren Wirkungen beeinträchtigt werden können.
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Drama intestinaleStörung des Darmmilieus
Störung der Darmflora
Störung der Resorption
Störung der Immunfunktion
Immundefizite
Allergien
Störung der Darmschleimhaut
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Autoimmunerkrankungen
Maligne Entartung
„Einige meiner besten Freunde sind Keime...“
10229.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim
So können wir auch eine höhere Diversität unseres Darmmikrobioms erzielen
Vielen Dank Für Ihre
Aufmerksamkeit
Gut geschlafen??
Geschafft !!!!!!!!
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„Mögen Deine Symbionten mit Dir
sein“Angela F. Douglas