Makrolide bei Pneumonie - akademie-muenchen.de · Makrolide bei Pneumonie Brixen 01.04.2015 Reinhard Berner Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum

Makrolide bei Pneumonie

Brixen 01.04.2015

Reinhard Berner

Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

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Antibiotikatherapie bei Kindern

www.versorgungsatlas.de

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Antibiotikaverordnungen nach Altersgruppen

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Antibiotikaverordnungen bei Kindern bis 14 Jahre

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Antibiotikavolumen nach Wirkstoffgruppen

39% 38%

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0-15 J. ~ 79% ~ 62%

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Ergebnis:

Es geht in die richtige Richtung …!

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3


Vaz LE et al. Pediatrics 2014;133:375-85

Methode:

Retrospektive Analyse aus drei Regionen in USA

Zeitraum 2000-2010

Verschreibungshäufigkeit von Antibiotikaklassen

Altersgruppen u. Personenjahre o 3-24 Monate: 395.095

o 2-4 Jahre: 454.165

o 4-6 Jahre: 460.092

o 6-12 Jahre: 1.450.327

o 12-18 Jahre: 1.570.713

3



3



A 3 - 24 Monate B 2 - 4 Jahre C 4 - 6 Jahre D 6 - 12 Jahre

3



3



Ergebnis:

Verschreibungshäufigkeit von Antibiotika bei Kindern geht zurück – auch in den USA

Aber:

o Anstieg des Einsatzes von 3. Gen. Ceph.

o Anstieg des Einsatzes von 2. Gen. Makroliden

3



5

GERMAP 2012

http://www.bvl.bund.de/

Isolate von Kindern mit verminderter Makrolid-Empfindlichkeit

5

GERMAP 2012


5

GERMAP 2012


Behauptung:

Wir setzen zu häufig Makrolide in der Behandlung ambulant erworbener Atemwegsinfektionen ein …

… unter dem Verdacht auf eine ursächliche (oder Mit-)Beteiligung von Mycoplasma pneumoniae


Wang K et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD009175

Klinik

Klinik


Klinik


Klinik


Klinik


Klinik

Ergebnis:

Es gibt keine klinischen Zeichen, die pathognomonisch oder spezifisch für Mycoplasma pneumoniae-Infektionen sind!


Klinik

Röntgen

prospektive Studie, n= 89 Kinder.

Lobär-

pneumonie

Alveoläres

Infiltrat

Interstitiell

S. pneumoniae 2 3 2

Mycoplasma 11 0 3

B. pertussis 3 1 2

Chlamydia 1 0 0

Virus 14 6 3

Ohne Diagnose 29 8 4

15

Clements H et al. Arch Dis Child 2000;83:320

Radiologie

Ergebnis:

Keine ätiologische Zuordnung möglich!

15

Radiologie

Clements H et al. Arch Dis Child 2000;83:320

Wahlgren H et al. Acta Radiol 2005;46:431

Radiologie

346 Kinder mit radiologisch gesicherter Pneumonie:

Ergebnis:

“Conclusions about the etiology could not be drawn from the chest X-ray findings”

“Age more important than X-ray findings”

Aussage:

Weder Klinik noch Labor noch Röntgenbild sind sensitiv oder spezifisch für M. pneumoniae-Infektion

Spuesens EBM et al. J Infect 2014;69:S42-6

Klinik, Radiologie, Biochemie

Forderung:

Wenn nicht Klinik, (nicht Labor), nicht Röntgenbild, dann aber Erregernachweis!?!


Mikrobiologie

Carriage

Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Fragestellung:

Häufigkeit der Besiedlung mit Mycoplasma pneumoniae von …

o Kindern mit Atemwegsinfektionen

versus

o Kindern ohne Atemwegsinfektionen

Carriage


Carriage


Carriage


Carriage


Ergebnis:

Nachweis von Mycoplasma pneumoniae mittels PCR bei

o 21,2% der asymptomatischen

versus

o 16,2% der symptomatischen Kinder

p=0.11

Carriage


Carriage


Carriage


M. pneumoniae-DNA (Kopienzahl)

Carriage


M. pneumoniae-DNA (Kopienzahl)

Carriage


15/21 der asympt. vs. 19/22 der symptomatischen Kinder waren M. pneumoniae-negativ nach 1 Monat

Carriage


M. pneumoniae-Antikörper vs. M. pneumoniae-DNA (Kopienzahl)

Carriage


Serologie vs. PCR

Carriage


Bakterielle Mischinfektionen

Carriage


Virale Koinfektionen

Carriage


Ergebnisse:

M. pneumoniae-DNA lässt sich mit hoher Prävalenz auch bei asymptomatischen Kindern nachweisen.

Die aktuell verfügbaren Laborverfahren sind nicht geeignet, asymptomatische von symptomatischen Kindern zu unterscheiden.

M. pneumoniae-Infektionen

Fazit:

Klinik taugt nicht !

Röntgen taugt nicht !!

Biochemie taugt nicht !!!

Serologie und PCR taugen auch nicht !!!!


Hmmm ….


Wer heilt, hat recht!

Antibiotika

In vitro-Aktivität:

Makrolide +

Tetrazykline ++

Fluorchinolone ++


Therapie

Antibiotika-Therapie

Mulholland S et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004875







Ergebnisse:

Insuffiziente Evidenzlage!

Biondi E et al. Pediatrics 2014;133:1081-90

Fragestellung:

Systematischer Review:

Therapie von Mykoplasmen bei ambulant erworbener Pneumonie ?








Ergebnisse:

Insuffiziente Evidenzlage!



Fragestellung:

Effekt von Azithromycin bei Kindern mit akuter Atemwegsinfektion

in Abhängigkeit von:

o Nachweis atypischer Erreger

o Vorgeschichte rekurrierender Atemwegsinfektionen (RRTI)


Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Patienten u. Design:

Kinder mit rekurrierenden Atemwegesinfektionen (RRTI) vs. bisher gesunde Kinder;

Episode einer akuten Atemwegsinfektion

Einfach verblindet und randomisiert

Azithromycin (10mg/kg KG/d) für 3 Wochen an 3 Tagen pro Woche plus symptomat. Therapie vs. nur symptomat. Therapie





Patienten



Inzidenz atypischer Infektionen



Patienten mit oberen oder unteren Atemwegsinfektionen



Short-Term-Outcome



Long-Term-Outcome



Ergebnisse:

Hohe Rate an Atemwegsinfektionen durch atypische Erreger

Prolongierte Azithromycin-Therapie verbessert den Therapieerfolg der akuten Episode ebenso wie das längerfristige Rezidivrisiko

Antibiotika

Makrolid-Resistenz (MRMP):

Japan 50-90%

China 63-97%

Kanada 12,1%

Frankreich 8,3%

Deutschland 3,6%


Antibiotika bei MRMP

Kawai Y et al. Antimicrobial Agents Chemother 2013;57:2252-8

Klinische Effektivität:

Therapie von MRMP-Infektionen mit Makroliden führt zu klinischer Verbesserung!!!

o Erklärung 1: MRMP waren nicht ursächlich

o Erklärung 2: Makrolide wirken primär nicht antibiotisch sondern antiinflammatorisch!


Was sagen denn die Leitlinien???

Leitlinien

Höffgen G et al. Dtsch Med Wochenschr 2010;135:359-65

S3-Leitlinie CAP:

Therapieempfehlung für Patienten mit unkomplizierter CAP ohne Risikofaktoren:

1. Wahl: Amoxicillin

2. Wahl: Makrolid oder Tetrazyklin

Leitlinien


S3-Leitlinie CAP:

Therapieempfehlung für Patienten mit unkomplizierter CAP mit Risikofaktoren:

1. Wahl: Amoxicillin/Clavulansäure oder Sultamicillin

2. Wahl: Levofloxacin oder Moxifloxacin

Leitlinien


S3-Leitlinie CAP:

Therapieempfehlung für hospitalisierte Patienten mit CAP:

1. Wahl: Amoxicillin/Clavulansäure oder Ampicillin/Sulbactam oder Cefuroxim oder Cefotaxim oder Ceftriaxon

+/- Makrolid

2. Wahl: Levofloxacin oder Moxifloxacin

US-amerikanische Leitlinie

Bradley JS et al. Clin Infect Dis 2011

Leitlinien


Leitlinien


Leitlinien

To treat or not to treat?

Fazit 1:

Die Diagnose von Mykoplasmeninfektionen ist schwierig!

Der Effekt von Makroliden bei „atypischer Pneumonie“ ist nicht ausreichend durch Studien abgesichert !

To treat or not to treat?

Fazit 2:

Behandlungsindikation kann gegeben sein bei nachgewiesener Infektion durch atypische Erreger (und passender Klinik und epidemiologischer Situation)

Keine Indikation für Makrolide in der kalkulierten Initialtherapie von Atemwegsinfektionen bei Kindern

Besiedlung (%) Resistenz (%)

vor Behandlung 54/79 (68) 1/54 (2)

nach 2-3 Wochen 11/38 (29) 6/11 (55 )

nach 2 Monaten 29/37 (78) 10/29 (35 )

nach 6 Monaten 34/39 (87) 2/34 (6)

“Single dose“-Azithromycin zur Trachom-Behandlung

und Makrolid-Resistenz von Pneumokokken

Leach et al. Clin Infect Dis 1997

Auswirkungen

Pneumonie

Fragestellung:

Welche Auswirkungen hat die Implementierung von Antibiotika-Guidelines in „real life“?

hier: Ampicillin i.v. statt Ceftriaxon i.v.

Pneumonie

Newmann RE et al. Pediatrics 2012;129:e597–e604

Methoden u. Patienten:

Retrospektive Kohortenstudie

Children’s Mercy Hospital in Kansas City, Missouri.

Kinder älter als 2 Monate

vor und nach 2007 (IDSA-Clinical Practice Guideline [CPG])

n=530 vs. n=503


Pneumonie

Pneumonie


Ergebnis:

Therapieversagen vor und nach Änderung der Guideline

1,5 vs. 1,0%


Pneumonie

Ergebnisse:

De facto kein Unterschied !

Pneumonie


Fragestellung:

Schmal- vs. Breitspektrum-ATB bei Pneumonie (CAP)

Pneumonie

Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Methode:

Retrospektive Kohortenstudie

Alter 2 Monate bis 18 Jahre

Entlassdiagnose CAP; 1.1.2010 – 31.12.2010

4 Kliniken (Monroe Carell Jr Children’s Hospital Vanderbilt, Nashville;

Children’s Mercy Hospitals and Clinics, Kansas City, MO; Seattle Children’s Hospital; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center).

Pneumonie


Pneumonie


Ergebnisse:

492 Patienten

52% Engspektrum-, 48% Breitspektrum-ATB

Pneumonie


Pneumonie


Pneumonie


Ergebnisse:


Pneumonie


Fragestellung:

Vergleich Therapiedauer 3 vs. 5 vs. 10 Tage

Amoxicillin 80mg/kg KG/d in 3 ED

Pneumonie

Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Methode:

Doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie

Soroka University Medical Center, Israel

Pneumonie


Patienten:

6 Monate – 6 Jahre

Voraussetzung: ambulante Behandlung möglich

Fieber > 38,5°C

Leukos > 15.000/µl

Radiologisch nachgewiesene Pneumonie

Pneumonie


Patienten:


Pneumonie

Pneumonie


Pneumonie


Ergebnisse:


Pneumonie


Fazit 3:

Ampicillin/Amoxicillin ist das Mittel der Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie !

Pneumonie

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