Dr. rer. nat Iris Helfrich Skin Cancer Unit Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie

Maligne Melanome I Pathogenese und Klinik

Hautkrebs in Deutschland

Hochrechnung basierend auf der Inzidenz des Krebsregisters Schleswig-Holstein

ca. 100.000 Basalzellkarzinome/Jahr ca. 22.000 Plattenepithelzellkarzinome/Jahr

ca. 22.000 Maligne Melanome/Jahr

Tumorinzidenz (USA, 2006)

Quelle: American Cancer Society, 2006.

Männer 720,280

Frauen 679,510

31% Brust

12% Lunge

11% Kolon

6% Gebärmutter

4% Melanom 3% Schilddrüse

3% Ovar

2% Harnblase

2% Pankreas

22% Übrige

Prostata 33%

Lunge 13%

Kolon 10%

Harnblase 6%

Melanom 5%

Niere 3%

Mundhöhle 3%

Leukämie 3%

Pankreas 2%

Übrige 18%

Melanom: Mortalität

Im Jahr 2003 starb jede Stunde 1 US-Bürger an einem metastasiertem

Melanom

Melanozyten

aus Fitzpatrick: Textbook of Dermatology (2003)

dendritische Zellen neuroektodermaler Herkunft

im Stratum basale lokalisiert langsame Vermehrung, geringe

Mobilität Hauptfunktion: Synthese von Melanin,

Transfer von Melanosomen in Keratinozyten

Melanin-„Versorgung“ von ca. 30 Keratinozyten durch einen Melanozyten [„epidermale Melanineinheit“]

Melanosomen und Melaninsynthese

aus Fitzpatrick: Textbook of Dermatology (2003)

Risikofaktoren Malignes Melanom

Keltische Abstammung, „helle Komplexion“ Hohe Sonnenempfindlichkeit Sommersprossen

UV-Exposition Frühkindliche Sonnebrände

Genetische Prädisposition MM in der Eigen- bzw. Familienanamese (familiäres MM) Hohe Anzahl von Nävi (>50) Mehrere dysplastische Nävi (>5) Geographische Lokalisation/Wohnort

Klinischer Blick Auflichtmikroskopie Histologie (vollständige Exzision)

Melanom & Diagnose

Die A B C D E Regel von

Muttermalen / melanozytären Nävi

Asymmetrie Ist die Hautveränderung unregelmäßig (asymmetrisch)?

Die A B C D E Regel

Die A B C D E Regel

Begrenzung = unregelmäßiger Rand ?

Die A B C D E Regel

Color = unregelmäßige Farbe ?

Durchmesser größer als 5 mm ?

Die A B C D E Regel

Erhabenheit ?

Die A B C D E Regel

Juckreiz

Blutung

Problemstellen (Hände, Füße, Bund)

Zusätzliche Faktoren

Verteilung über den Körper

M W Auge

Kopf & Hals

Rumpf

Extremitäten

Akren Akren

4,3% 3,0%

14,9% 13,2%

50,3% 20,0%

28,6% 60,0%

3,8% 1,9%

2. Breslow Index

1. Clark Level I: Tumor oberhalb der Basalmembran ( carcinoma in situ) II: Überschreitung der Basalmembran, Invasion in die Papillenschicht III: Invasion bis an die Grenze zur Netzschicht IV: Invasion in die Netzschicht V: Invasion in die Subkutis

Histologische Prognoseparameter des Primärmelanoms:

Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma

Charles M. Balch, Antonio C. Buzaid, Seng-Jaw Soong, Michael B. Atkins, Natale Cascinelli, Daniel G. Coit, Irvin D. Fleming, Jeffrey E. Gershenwald, Alan Houghton Jr, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin F. Mihm,Donald L. Morton, Douglas S. Reintgen, Merrick I. Ross, Arthur Sober, John A. Thompson, and John F. Thompson

J Clin Oncol 19: 3635-3648 (2009)

Melanom: AJCC-Klassifikation 2009

Hervorhebung der Bedeutung von Neue Klassifikation der Tumordicke (1 - 2 - 4 mm) Ulceration des Primärtumors Sentinel Node Status, Zahl der LK-Met. Metastasenlokalisationen und LDH-Wert im Stadium

der Fernmetastasierung

(T1a) TD ≤ 1mm, - Ulzeration

(T1b) TD ≤ 1mm, + Ulzeration (T2a) TD 1-2 mm, - Ulzeration

(T2b) TD 1-2 mm, + Ulzeration (T3a) TD 2-4 mm, - Ulzeration

(T3b) TD 2-4 mm, + Ulzeration (T4a) TD > 4 mm, - Ulzeration

(T4b) TD > 4 mm, + Ulzeration

n = 30964 Patienten aus: Balch CM (2010) J Clin Oncol

86%

68%

56%

40%

92%

Aktuellste Version: http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2009.23.4799

AJCC Klassifikation 2010 Überleben nach Tumoreindringtiefe des PT

Überleben nach Zahl befallener Lymphknoten

(1) 1 LK befallen (2) 2 LK befallen (3) 3 LK befallen (4) 4 oder mehr LK befallen

n = 1 528 Patienten aus: Balch CM (2002) J Clin Oncol

Melanom Stadium III

Stadienverlauf der Erkrankung

Stadium I / II Stadium III Stadium IV

Operative Therapie des Primärmelanoms

Tumordicke (Breslow)

< 2 mm > 2 mm

Sicherheitsabstand seitlich vom Tumorrand

1 cm 2 cm

Okkulte Lymphknotenmetastasen

Tumordicke

< 2 mm > 2 mm

Metastasen

32 605

Patienten

2228 1490

Schildwächter = Sentinel - Lymphknoten - Biopsie ab 1mm Tumordicke

Methylenblau

Histopathologische Darstellung von Mikrometastasen

H&E HMB-45

Melanom-Stadium IV

• Hoher Chemoresistenz-Grad bei unklaren Mechanismen

• Medianes Überleben beim Eintritt in Stadium IV: etwa 9 Monate

• Nur ca. 20 % der Pat. im Stadium IV überleben >2 Jahre

• 2010 ERSTMALS wesentlicher Behandlungsfortschritt seit 25 Jahren -> Einsatz von Vemurafenib (Braf-Inhibitor)

Driver Oncogenic Mutations Define Clinically Relevant Melanoma Molecular Subsets

Arising from Skin Without Chronic

Sun Damage

Arising from Skin With Chronic Sun Damage

Arising from Mucosal Surfaces

Arising from Acral

Surfaces

Uveal Melanoma

Curtin et al. NEJM 2005; Curtin et al. JCO 2006; Van Raamsdonk et al., NEJM 2010

50% BRAF 20% NRAS

0% KIT

10% BRAF 10% NRAS

2% KIT

5% BRAF 15% NRAS

20% KIT

15% BRAF 15% NRAS

15% KIT

25% GNAQ 55% GNA11

Prognose

Ca. 90% der Melanome werden ohne Hinweis auf Fernmetastasierung exzidiert

Tumor-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate: 75-80% (Risikofaktoren: Lokalisation, TD, Clark, Ulzeration, SN-Status) Lymphogene (2/3) und hämatogene Metastasierung möglich

The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Der Tumor als Organ

Angiogenese bestimmt Tumorwachstum

Tumor angiogenesis: therapeutic implications. Folkman J. N Engl J Med. 1971 Nov 18;285(21):1182-6.

Physiologische versus pathologische Angiogenese

Physiological angiogenesis

Pathological angiogenesis

Therapeutic goal Inhibition of angiogenesis Stimulation of

angiogenesis 1. Embryogenesis 2. Female

reproductive system

3. Development of follicles formation

4. Embryo implantation

Tumor growth and metastasis Psoriasis Kaposi's sarcoma Ocular neovascularization Rheumatoid arthritis Endometriosis Atherosclerosis

Wound healing Myocardial ischemia Peripheral ischemia Cerebral ischemia Reconstructive surgery Ulcer healing

angiogenic switch Tumor Angiogenese

Modified from: Hanahan D & Folkman J. Cell. 86:353, 1996

Der “Angiogenic Switch”

VEGF family FGF family PDGF TGF family Angiogenin Angiopoietin1/Tie2 TNF-a IL-8 Nitric oxide Tissue factor MMPs . . .

Angiopoietin-2 Endostatin Angiostatin IFNs Fibronectin IL-1, -4, -10, -12, -18 TIMPs . . .

1 . Angiogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits existierenden Gefäßen ! Wichtig während des Tumorwachstums, Metastasierung und

pathophysiologischen Prozessen! 2. Vaskulogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits Vorläuferzellen -> zirkulierende Stammzellen (Angioblasten) aus dem Knochenmark ! Wichtig während der embyonalen Entwicklung!

Angiogenese versus Vaskulogenese

Vasculogenesis versus Angiogenesis

1 . Angiogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits existierenden Gefäßen ! Wichtig während des Tumorwachstums, Metastasierung und pathophysiologischen

Prozessen! 2. Vaskulogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus Vorläuferzellen -> zirkulierende Stammzellen (Angioblasten) aus dem Knochenmark ! Wichtig während der embyonalen Entwicklung!

Tumorwachstum durch Gefäß „co-option“

Hypoxie verursacht VEGF Sekretion

Blutgefäße werden für die Versorgung des Tumors benötigt

Sauerstoffunterversorgung bedingt Hypoxie

Green: capillaries Red: hypoxic regions

Biochem. Soc. Trans. (2003) 31, 1171-1177

VEGF und VEGF-Rezeptoren

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25

VEGFR-2 VEGFR-1 P P P

P P P P

P

Endothelial cell

Small-molecule VEGFR inhibitors

PTK/ZK Sorafenib Sunitinib

Anti-VEGFR antibodies (IMC-2C7)

Soluble VEGF

receptors (VEGF-Trap)

VEGF Anti-VEGF antibodies

(bevacizumab)

VEGF inhibitors

Release VEGF

H2O2

PDGF

IGF-1 TGFα IL-6

bFGF

Hypoxia ↑ COX-2 ↑

NO ↑ Oncogenes

↑

Upstream activators of VEGF synthesis

Kombinationstherapie Anti-angiogenese + Chemotherapie

From Blakey et al. Clin Cancer Res. 2002;8:1974-1983

Note: Increased growth delays can be seen with the ZD6126/cisplatin combination in relation to either treatment alone

Human lung cancer

The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Der Tumor als Organ

Dr. rer. nat. Iris Helfrich iris.helfrich@uk-essen.de

„Vascular Oncology & Anti-Angiogenic Therapy in Melanoma“

Skin Cancer Unit of the Dermatology Department