lYledizinisehe Klinik

1998:93:557-q'~4 (Nr. 9), �9 Urban & Vogel, Mª 557

STANDOR.TE

Mathematische Grundlagen der Medizin Uwe an der Heiden ~

I m P,.ahmen eines Symposiums zu Eh- ren von Professor Rudol f Gross ist

mir die Aufgabe zugefallen, vermutlich aus gewissen Zusammenh~ingen der Ar- beiten des Jubilars mit den meinigen, ª die Beziehung zweier Disziplinen zu sprechen, die von den meisten Men- schen als extrem weit voneinander ent- femt angesehen werden, n~mlich der Mathematik und der Medizin. Ziel meines Beitrags soll sein, diese Entfer- nung m6glichst auf Null zu ver¡

Bei dieser Zusammenfª soll das Beispiel der medizinischen Statistik, nicht selten Biomathematik oder Bio- metrie genannt, keine IKotle spielen, weil ich sie nur als eine ,,~iuBerliche" Anwendung der Mathematik auf die Medizin ansehe. Vielmehr ist es eine be- sondere Eigenschaft der Mathematik, die mir ihre unnfittelbare, ,,innere" Verknª mit der Medizin darzu- stellen erlauben wird.

SYSTEME IN DER. MATHEMATIK

Die Mathematik besch~iftigt sich, sehr allgemein gesprochen, mit Beziehun- gen. Es spielen nicht die Dinge selbst ei- ne Rolle, sondern die Beziehungen oder P,.elationen zwischen ihnen. (Dies ist der Grund, warum die Mathematik nicht direkt auf die Wirklichkeit bezo- gen ist.) Durch die Beziehungen zwi- schen den Dingen ergibt sich eine neue Qualit2it: Die Dinge bilden ein Netz- werk. Ertª das Netzwerk gewisse Be- dingungen der Abgeschlossenheit oder Vollst~indigkeit, so nennt man das Netz- werk ein System. Durch die Abge- schlossenheit oder Vollst~indigkeit bil- det das System eine Ganzheit mit Eigen- schaften, die keinem der Einzetdinge oder Elemente zukommt.

Um diese Begriffe zu konkretisieren und um unserem Thema n~iher zu kom- men, betrachten wir zun~ichst einige Beispiele fª Systeme in der Mathema-

tik. Bei einem Zahlensystem sind die Dinge die Zahlen, wobei allein deren Beziehungen zu anderen Zahlen des Sy- stems eine Rolle spielen. So ist die Fª diejenige Zahl, die sich aus der Vier durch Addition von Eins ergibt. Die Fª also durch eine gewisse Bezie- hung zu ihrem ganzzahligen Vorg~inger charakterisiert. Selbst die Eigenschaft ,,ganze Zahl" bedeutet eine Beziehung zu anderen Zahlen, n~imlich, daB sich eine ganze Zahl durch Addition von Eins aus der vorhergehenden ganzen Zahl erNbt. Eine rationale Zahl (zum Beispiel 1/3) ist durch eine Beziehung zweier ganzer Zahlen charakterisiert, ira genannten Beispiel durch das Ver~ h[iltnis von 1 und 3.

Andere Systeme in der Mathematik sind Gleichungssysteme, durch die Be- ziehungen zwischen sogenannten ,,Va- ¡ beschrieben werden. Die L6- sung des Gleichungssystems besteht ira Bestimmen von solchen Zahlen, die die durch die Gleichungen ausgedrª Beziehungen erfª wenn man sie anstelle der Variablen in das Glei- chungssystem einsetzt. Es sei schon hier angemerkt, daB die Naturgesetze in der FZegel durch Gleichungssysteme be- schrieben werden, was gru nds:.itzlich auf den Beziehungscharakter dessen, was in der Natur geschieht, verweist.

Wiederum andere Systeme der Ma- thematik sind Axiomensysteme. Zum Beispiel werden in einem geometri- schen Axiomensystem die Beziehungen zwischen geometrischen Objekten, also etwa Punkten, Geraden und Fl~ichen, festgelegt. Es war eine besondere Ent- deckung der modernen Mathematik, daB Punkte, Geraden und F15chen nicht als f'ª sich bestehende Ob]ekte definiert werden k6nnen. Das heiBt, dal3 es so et- was wie einen ,,Punkt an sich" gar nicht gibt, sondern dal3 es allenf:alls Ob]ekte gibt, die in solchen Beziehungen zuein- ander stehen, wie sie zwischen Punkten

Institut ffir Mathema¡ der Universit~it Witten/Herdecke.

Nach einem Vortrag aufdem Symposium ,,Zu den Grundlagen der Medizin" zu Ehren von Prof[ Dr. med. Dr. h. c. iKudolfGross anl~iBlich seines 80. Geburtstags.

bestehen k6nnen, zum Beispiel daB sie verschieden sind, einen gewissen Ab- stand voneinander haben oder zusam- men ein Dreieck bilden.

DAS SYSTEMKONZEPT

Der Systembegriffliegt aber nicht nur an der Basis der Mathematik, sondern all- gemein kann definiert werden, dal3 ein System ein aus Elementen und deren Beziehungen untereinander zusam- mengesetztes Ganzes ist. Die Mlge- meinheit des systemtheoretischen An- satzes zeigt sich darin, daB man in den modernen Wissenschaften von physika- lischen, chemischen, biologischen Sy- stemen, zum Beispiel Okosystemen, und weiter von 6konomischen und so- ziologischen Systemcn spricht.

Die Anwendbarkeit der Mathematik aufdie Wirklichkeit liegt letzten Endes darin begrtindet, daB wir sowohl die Mathematik als auch die Wirklichkeit vom Konzept des Systems aus begreifen. Dieses beruht wiederum darauf, daB ,,intrinsische Eigenschaften" von Din- gen, das heiPat solche Eigenschaften, die einem Ding nur intern zukommen und sich in keinerlei Wirkung und soinit Be- ziehung zu etwas anderem und damit auch nicht direkt oder indirekt zu einem beobachtenden Wissenschaftler ~ul~ern, gar nicht Gegenstand der Wissenschaft sein k6nnen.

Dabei erscheint der Systembegriffals der einzige, der im FZahmen der moder- nen Wissenschaften in der Lage ist, die Einseitigkeiten zu vermeiden, die auf der einen Seite im Partikularismus lie- gen, der sich in dem Studium von Ein- zelheiten verliert, und auf der anderen Seite in einem irrationalen Holismus, bei dem die Erkenntnist~ihigkeit in einer nicht mehr aufl6sbaren Einheit unter- geht. Eine geeignete Systemtheorie er- laubt, Teile und Ganzes in ihrer wech- selseitigen Bedingtheit zu sehen sowie Zusammenh[inge der Teile untereinan- der, zwischen Teilen und dem System- ganzen und zwischen mehreren Syste- men zu diskutieren, hlsbesondere ist sie auch in der Lage, die Frage des Zusam-

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Mathematische Grundlagr dcr Medizm Med Klin 1998;93:537-q~4 (Nr. 9)

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menhangs zwischen einem System und seiner Umgebung oder Umwett zu the- matisieren.

• das Systemkonzept er~bt sich die Amvendbarkeit der Mathematik auf die Medizin sozusagen auf,,natª Weise. hn Bereich der Medizin, gewis- sermaBen als einem ausgezeichneten Ge- biet der Biologie, geht es aber um beson- dere Systeme, n~imlich um Organismen, in erster Linie den menschlichen. Um die mathematische Darstellbarkeit von Krankheiten zu begr/.inden, sollen in ei- ner Art Zwischenschritt vom Allgemei- nen zum Besonderen und um den Ansatz von seiner urr~assenden Tragweite her zu begrª gewisse Charakte¡ biolo~scher Systeme dargestellt werden. Dies wird schliel31ich zum Konzept der ,,dynamischen Krankheit" fª

S YSTEMTHEOR]STISCHER. OR.GANISMUSBEGFZIFF

Organismen geh6ren zur Klasse der au- topoietischen, das heiBt der sich selbst herstellenden Systeme (siehe [9], wo diese Begri~tlichkeit ausRihrlich er6rtert wird). Wiihrend bei vielen Systemen die Teile vor uud unabhiingig voto System existieren, zcichnet sich gemiiI3 Matura- na und einer Ikcihe anderer Autoren ein selbstherstellendes System und damit der Organisnms dadurch aus, dafl es die Teile, aus denen es bestcht, selbst her- stellt. Ein setbstherstellendes System, dem dies nicht nur vorª son- dern unter geeigneten Umweltbedin- gungen aufDauer gelmgt, ist ein selbst- erhaltendes System.

In einem selbstherstellenden und erst recht in einem selbsterhaltenden System bedingen sich die Teile und das Ganze gegenseitig, da keines ohne das andere existieren kann. Nur unter der Bedin- gung, daB der Organismus als ganzer ei- ne gewisse Organisation aufweist, ge- lingt die Herstellung der Teile. Dies kann man Kausalit~it ron oben (,,top down causality") oder globale KausalitSt nennen. Und nur wenn die Teile geeig- net ope¡ weist der Organismus insgesamt die selbsthersteliende und selbsterhaltende Organisation aus Dies kann man als Kausalit~it von unten (,,bottom up causality") oder als lokale Kausalit~it bezeichnen.

Die Verbindung der KausalitSt ron oben mit der Kausalit~it von unten f'¨ zur zirkul~iren Kausalit~it. Dies bedeutet,

dal3 /.iber in sich geschlossene Ketten von Teilprozessen des Organismus die Teilprozesse sich gegenseitig erzeugen.

DIE ZIRKULARE OFZGANISATION DER BLUTBILDUNG

Um nun etwas konkreter zu werden, sei dies am Beispiel der Blutbildung erl~iu- tert. Das Blut und seine Bestandteile, ins- besondere die roten und weiBen Blutzel- len und die Blutpl~ittchen, k6nnen sich weder selbst herstellen noch selbst erhal- ten. Hierzu mª wenigstens noch ge- wisse weitere Prozesse in Knochenmark und Niere stattfinden: Wenn die Kon- zentration der Ewthrozyten ira Blut ab- nimmt, steigert die Niere die Produktion des Hormons Ewthropoietin. Dieses ge- langt ª das Blut in das Knochenmark und regt dort die Produktion von Erythrozyten aus Stammzellen ah [14]. Auf diese Weise nimmt die Anzahl der Erythrozyten wieder zu. Eine hohe Konzentration von Erythrozyten im Blut f'ª aber wiederum zur Ver¡ rung der Erythropoiet!nproduktion in der Niere und so fort. Ahnliches gilt f'ª die Leukozyten und Thrombozyten, nur dar3 bei diesen ah die Stelle des Erythro- poietins das Granulopoietin bzw. das Thrombopoietin tritt.

In der Technik und im Ingenieurwe- sen spricht man bei derartiger zirkul~irer Organisation von einem FZegelkreis, ob- wohl dieses Wort einige irretª Assoziationen mit sich fª Insbeson- dere wird die Vorstellung suggerierr, ei- ne solche Organisation fª dazu, dal3 die zu regelnde Gr6Be ira wesentlichen einen konstanten Wert, den sogenann- ten Sollwert, einnimmt und bewahrt. Tats[ichlich ergibt sich auch ira ,,Nor- malfall" der Blutbildung ein ungefiihr konstantes Konzentrationsniveau der Blutzellen. Man spricht von einem ,,stea- dy state" oder station~iren Zustand. Es ist aber fiir die Medizin von besonderer Be- deutung einzusehen, dal3 die gleiche zir- kulS.re Organisation auch zu starken pe- riodischen oder auch aperiodischen Schwankungen (Oszillationen) fª kann. In der Tat gibt es eine Reihe von Erkmnkungen, bei denen es zu sehr star- ken Schwankungen der Btutbestandteile kommt. Hierzu geh6ren die periodische chronische myelogene Leuk~imie, die zyklische Neutropenie und die periodi- sche autoinmmn h[imolytische An~imie (Abbildung 1).

Ein entscheidender Punkt der Be- trachtung ist nun, dafl die gleiche Orga- nisation, nSmlich die zirkuI~ire Struktur eines Regelkreises, die dafª sorgt, daB im gesunden Fall ein ,,steady state" eintritt und aufrechterhalten wird, auch zu gro/3amplitudigen periodischen Schwankungen,ja sogar, wie wir weiter unten sehen werden, zu sogenannten chaotischen Schwankungen f'ª kann.

Wenn man dies ¡ verstehen und insbesondere etwas genauer die Bedin- gungen angeben will, unter denen das System einerseits den gesunden, ande- rerseits den kranken Zustand einnimmt und unter denen es zu einem • zwischen diesen beiden kommt, erweist sich die Mathematik als auflerordentlich hilfreich.

Abbildung 2 zeigt schematisch die R.ª der Blutbil- dung. Diese zirkuF, ire Struktur l:,if3t sich vereinfacht durch eine mathematische Gleichung, genauer eine Differential- gleichung ausdrª

Mit x(t) bezeichnen wir die Konzen- tration der Blutzellen zum Zeitpunkt t. Dann ist dx/dt die Geschwindigkeit, mit der sich diese Konzentration ~indert. Wenn dx/dt positiv ist, nimmt die Kon- zentration zu, ist dx/dt negativ, so nimmt sie ab. Der positive Fall liegt vor, wenn die Neuproduktion (p) den Ab- bau (d) von Blutzellen ª der negative Fall in dcr umgekehrten Sima- tion. Diese • Rihrt zu der Gleichung

(1) dx/dt = p - d

das heiflt, die Zu- oder Abnahme von x ist gleich dem Nettoet~'ekt aus Produk- tion und Destruktion.

Wichtig ist nun zu sehen, daB auf- grund der zirkul~iren Organisation so- wohl die Produktion als auch die De- struktion der Blutzellen, also von x, von der Konzentration der Blutzellen selbst abh~ingt. Dies heil3t mathematisch p = p(x) und d = d(x), womit wir zu der Gleichung

(2) dx/dt = p(x) - d(x)

gelangen. Die Feedbackfunktion p gibt die Wir-

kung des Hormons aufdie Stammzellen an, wobei die Homlonkonzentration.ja selbst von der Blutzellenkonzentration

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STANDORTE

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6 Monate

an dcr Heidcn U Mathcmatische (,rundlagen der Medizin

Mcd Klin 1998;93:5574~4 (Nr, 9)

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Applikation von Isoantikorpern

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Abbildtmg l. a) Zeitueda~!f der z),klischen N2'utropenie bei einem Patienten 02ad1 [5]). b) Zeitver- huq der pefiodisdlen nlyelo2e~lett Leuhiimie bei ebler Patientirl Otactl [2/). c) Laborinduziel"te ,lU- toimmml hamol),tisdle AHiimie. Oszitta6onen der H;hmNIobin- tmd Retikuloz),teuzahlen bei ei- m'm K, mincheJl u,iihremt konstanter Applikation uon IsoamikOrpem roter BlutzclleH (nach /13]).

abh~ingt, daher p(x). Dabei ist noch, im Unterschied zu vielen technischen Re- gelsystemen, bedeutsam, dal3 die endgi_il- tige Wirkung des Hormons, nfimlich die Differenzierung einer Stammzelle zu ei-

ner Blutzelle, eine Zeit in Anspmch nimmt, deren Dauer wir hier mit dem Verz6gerungsparameter A bezeichnen wollen (eX et~va 5,7 Tage [15]). Die Be- achtung dieser Zeitverz6gemng drª

sich in folgender modifizierter Schreib- weise der vongen Glcichung aus:

(3) d• = p(x(t - A)) - d(x)

das heiBt, die Produktion zum Zeit- punkt t hfingt von der Konzentration zum Zeitpunkt t-A ab.

Die Produktionsfunkdon p muB aus grundsiitzlichen Erw~igungen heraus die in Abbildung 3 gezeigte Gestalt haben.

DaB p(0) = 0 ist, bedeutet schlicht, dal3 eine Neubildung ron Blutzdlen nicht mehr stattfinden kann, wenn diese Zel- len gar nicht mehr vorhanden sin& An- dererseits findet bei sehr groBen Werten von x ebens keine oder nur noch eine sehr geringe Neubildung statt. Es ist na- heliegend, daB es zwischen diesen beiden Extremfallen einen Wert von x gibt, den wir nut x ...... bezeichnen wollen, wo die Produktion maximal ist (siehe Abbil- dung 3). 1Lª dicscr Art sind typisch Cª biologische Sy- steme (die bekannte loNstische Glei- chung enthfilt ebentidls eine solche) und deudich verschiedcn von t~Aickkopp- lungsfunktionen in der Technik, die hiiufig linear sind oder wenigstens ent- wcder lediglich monoton Fallend (,,nega- tive tLª oder monoton an- steigend (,,positive iZ.ª hn Falle des Verlaufs wie in Abbildung 3, der aus einem anstcigenden und einem abfal- lenden Teil besteht, spricht man von ,,gemischter l<ª [8 I. Nur Cdr Werte von x oberhalb von x ...... liegt eine negative lZª vor.

Funktionen dcr in Abbildung 3 ge- zcigten Art k6nncn mathematisch durch Ausdrª dcr Forro

(4) p(x) = ax"' / (b + x")

mit konstanten positiven Parametern a, b, m und n dargestellt werden, wobei 1 < m < n ist.

Unser mathematisches Modell ist vollstfindig beschrieben, wenn wir noch den Abbauterm d(x) in Gleichung (3) nfiher bestinlmen. Die eins An- nahme, die auch in der Regel realistisch ist, besteht darin, dat3 pro Zeiteinheit ron so mehr Zellen absterben, je mehr vorhanden sind, das heiBt

(5) d(x) = c x

mit einer positiven P.roportionalitfits- konstanten c (diese ist der Kehrwert der

5 6 0

ah der Hciden U. Mathematische Grundlagcn der Medizm

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(

BLUT

NIEREN

Erythropoietin ) )

Abbildtmg 2. Zirkuliirc Orgauisation der Blutbildvng.

cx~ i i i ~ X

Xcrlt Xmax X ~"

mittleren Lebensdauer einer Zelle, die bei Erythrozyten ungetedhr 30 Tage be- tr~igt [15]).

Setzt man die Ausdrª (4) und (5) in Gleichung (3) ein, so erh~ilt man schlieBlich das mathematische Modell

(6) dx(t)/dt = axm(t - A) / (b + x" (t-A)) - c x(t)

Wenn wir die Frª der bisherigen Bemª ernten wollen, mi.issen wir allerdings noch eine mathematische Analyse oder wenigstens eine Compu- tersinmlation dieses Modetls vorneh- men. Dabei interessiert zun~ichst, wel- che zeitlich konstanten Niveaus, so- genannte statiodire Zustfinde, die Erythrozytenkonzentration x anneh- men kann. Diese ergeben sich aus der Bedingung dx(t) /dt = 0, womit wir mit Gleichungen (2) und (3) die Beziehung

(7) p ( x ,,) = c x .....

ti.ir einen station~ren Wert x t~t erhalten. Gleichung (7) bedeutet anschaulich, dal3 gem;il3 Abbildung 3 die Schnitt- punkte der Geraden cx und der Kurve p(x) die stationSren Werte bestimmen. Es gibt drei solcher Schnittpunkte: bei x = 0, x = x . und x = x*. Bei x = 0 ist der crlt Patient bereits tot. Ohne besondere Be- handlung wª der Tod bereits eintre- ten, wenn x unter Xcri~ t311t, weil die ma- thematische Analyse, die hier nicht aus- gefª wird, zeigt, dar3 der station~ire Zustand X ri~ instabil ist, so daB wenn x(t) eine Zeitlang (l~inger als eX) unter x

cr~t sinkt, x(t) weiterhin abnehmen wird, bis der Wer t 0 erreicht ist.

Abbildmlg 3. Produktiousmte p in Abhiinsi�91 uoll der Blutzelleu- kottzentration x.

Ein gesunder Mensch hat dagegen ein Blutzellenniveau, das dem Wert x=x * entspricht. Allerdings kann der quanti- tative Wer t ron x * ron Person zu Per- son oder auch in verschiedenen Lebens- altern derselben Person unterschiedlich sem. Er ergibt sich aus der relativen La- ge der Kurve p(x) und der Geraden cx in Abbildung 3 bzw. der aus (7) und (4) fol- genden Gleichung

(8) c(b -I- X TM) --~ a x * m-1

Vergr6•3crt sich, etwa ira Laufe des Le- bens, c oder verringert sich a, so nimmt das Gleichgewichtsniveau x* ab, und man hat eventuell eine Fonn der An- ~imie vor sich. 1st diese Erkrankung zum Beispiel durch Vergr613erung von c (das heil3t eine Verringerung der mittleren Lebensdauer der Blutzellen) eingetre- ten, so sagt Gleichung (8), da/} der Er- krankung auch durch Erh6hung von a, also der 1Leproduktionsrate der Zellen, entgegengewirkt werden kann.

Damit gibt uns diese Gleichung nicht nur Grª an, warum eventuell x* zu grol3 oder zu klein sein kann, sondem schl~igt unter Umstfinden sogar mehrere Wege vor, um einen zu nied¡ oder zu hohen Wert von x * zu korrigieren.

Beim gesunden Menschen ist x* ~ 3.3 x 1011 Zellen/kg [l 5]. Dieser Wert ist bei einer gewissen Forro der autoimmun h~- molytischen Anfimie deutlich herabge- setzt, was aufeine erh6hte Abbaurate der Erythrozyten, eventuell durch eine Au- toirmnunreaktion, zur~ickgefª wird. Trivialerweise wSre der Mensch wieder gesund, wenn c wieder aufden Normal- wert geRihrt wª Wichtig ist aber, daB

die vorige Gteichung dartiber hinaus be- sagt, dal3 x* auch durch Erh6hung eines anderen Parameters, n~imlich von a, der Produktionsrate, oder durch Verringe- rung von n oder auch eventuell durch ei- ne Kombination dieser beidcn Parame- ter~inderungen vergr6Bert werden kann. Damit ist eine Gesundung eventuell auch in einem Fall erzielbar, in dem der patho- logisch verstellte Parameterwert nicht komgierbar ist. lch komme auf diese ,,strategische Bedeumng" der mathema- tischen Analyse in Kª wieder zu¡

Aus der Differentialgleichung lassen sich weitere, eventuetl sonst nicht leicht zu gewinnende Erkenntnisse ableiten. Von bn:ol~er Bedcutung ist die Steilheit der Kurve p(x) in Abbildung 3 ah der Stelle des station~iren Zustandes x*, also gemiil~ Differentiatrechnung der Wert

(9) S = dp(x*)/dx

Die mathematische Analyse [15] zeigt n~imlich, dal3 das stationfire Niveau x* mit zunehmender Destruktionsrate c nicht nur fdllt, sondern dal3 beim • schreiten des Schwellenwertes

( 1 0 ) C -~- Ccrit = 0 , 0 5 Tag -I

dieser station5re Zustand sogar instabil wird und die Konzentration der Erythrozyten periodisch zu schwanken beginnt mit einer Periode ron unget~ihr 18 Tagen; bei weiterer Verringerung von c nimmt die Periode ab bis aufden Wer t von 16,8 Tagen. Damit sagt das Modell e ini periodische h~imolytische Anfimie voraus mit einer Periode zwi- schen 17 und 18 Tagen. Dies stimmt

an der Heiden U. Mathematische Grundlagen der Medizin

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sehr gut mit den Werten der wirldichen periodischen autoimmun h~imolyti- schen An~imie ª die zwischen 16 und 17 Tagen liegen.

Erstaunlicherweise gibt es einen zweiten Schwellenwert

(11) c = c cdt = 0.2 Tag -1, c c~it > Ccrit

bei dessen • x* emeut stabil wird, die Oszillationen ver- schwinden, und die Blutzellen bleiben auf einem konstant niedrigen Niveau, und damit l ie~ eine einfache (station2i- re) autoimmun hfimolytische Anlimie vor (Abbildung 4). Bedingung fª die Instabilitfit des Gleichgewichts und da- mit ftir die Oszillationen ist die Erfª heit von

(12) mA > arccos (-cS), c < -S

wobei

(13) 032 = S 2 - c 2

Hier erkennt man, daf~ eine hinreichend groBe Zeitverz6gerung A ursfichlich sein kann fª die Oszillationen. Dies ist eventuell bei emer anderen Bluterkran- kung, n~imlich der zyklischen Neutro- penie, der Fall [7, 19].

z c = 0,03 Tag -~ 1.0~, 0.5

i I

c = 0 , 0 4 5

1Q[i 4

~ 1.0~ c = 0,30

l i

~ 0 2 0 4 0 6 0 Tage

Abbildung 4. Computersimulatio,en des ma- thematischen iVlodells der Erythrozytetlpro- duktion f ª t, ier versdliedene Werte der Abbau- rete c. Fª c = O, 24 ergibt sich eine periodische autoimmun h~imolytische Anamie, f ª c = 0,30 eine schwere station&e autoimn, un ha- molytische Aniimie (t*adt {151).

Die Er6rterung dieses mathemati- schen Modells der Blutbildung zeigt uns damit dreierlei:

1. Zwei verschiedenartige Erkrankun- gen (hier die einfache [,,konstante"] autoimmun h2imolytische An~imie und die periodische autoimmun h~i- molytische Aniimie) k6nnen durch einen gleichartigen Defekt (hier Apoptosis, das heil3t verfrª Zell- tod) hervorgerufen werden.

2. Unterschiedliche Ursachen k6nnen die gleiche Erkrankung zur Folge ha- ben (die autoimmun hlimolytische Anfimie kann sowohl durch Verringe- rung von c als auch durch Vergr6Be- rung von A als auch durch Vemnge- rung von S hervorgerufen werden).

3. Zur Herstellung der normalen Funk- tion ist nicht notwendigerweise die Ursache der Erkrankung zu beseiti- gen, sondem die VerHnderung einer anderen Systemkomponente kann dies ebenfalls bewirken. (Die Unglei- chung (12) sagt uns, daB zur Gesun- dung nicht notwendigerweise A zu reduzieren ist, sondern eine Ver- gr6Berung von S oder von c dies ebenfalls bewirken kann.)

Es gibt inzwischen eine umfangreiche Literatur ª mathematische Modelle der Blutbildung; die hier dargestellte autoimmun hiimo]ytische Anhmie ist nur ein Beispiel. Der interessierte Leser sei auf die Arbeiten von Schmitz et al. [19] und Haurie et al. [7] verwiesen.

DAS KONZEPT DER. DYNAMISCHEN I~R.ANKI--IEITEN

Aus den Bemª Krankheitsfor- men sowie den Ubergang von Gesund- heit zu Krankheit und umgekehrt durch mathematische Modelle zu verstehen, ist das Konzept der dynamischen Krankheit entstanden [1, 11, 14, 16]. Es handelt sich hierbei um eine Verallge- meinerung des von Reiman 1963 ein- gefª Begriffs der periodischen Krankheit, wovon wir soeben als Bei- spiel die pe¡ autoimmun h~imo- lytische An~imie diskutiert haben.

Eine dynamische Krankheit ist begriff- lich dadurch charakterisiert, daB ein an- sonsten intaktes physiologisches Regula- tionssystem ein krankhaftes Verhalten und Krankheitssymptome allein dadurch entwickelt, daB einer oder mehrere der

Parameter des Systems zu einem voto Normalen abweichenden Wert verscho- ben sind und sich infolgedessen das Ge- samt-verhalten des Systems ~indert.

Dieses Konzept nimmt somit die Tat- sache ernst, daB in einem komplexen vernetzten System an vielen, im P¡ an allen SteUen eine Vefiinderung ein- t¡ wenn auch nur an einer Stelle etwas gdindert wird. Diese fimderungen sind ron zweierlei Art: Entweder sie sind nur graduell, wobei eine hinreichend starke graduelle t/mderung, zum Beispiel der K6rpertemperatur, durchaus schon Krankheit bedeuten kann. Oder es treten qualitative Anderungen auf. System- theoretisch spficht man in diesem Fall ron Bifurka¡ oder Verzweigungen. Einen Typ ron Bifurkationen haben wir bereits kennengelernt: der • ron konstantem Verhalten (Stationarit~t) zu ungedfimpften periodischen Variado- nen oder, in der Sprache der modernen mathematischen Systemtheorie, d• • ron einem Punktattraktor zu einem Grenzzyldusattraktor. Ein Attrak- tor ist eine sich in P,.aum und Zeit entfal- ten& Struktur mit einer Stabilitiitseigen- schaft: Nach nicht zu grol3en St6rungen der Struktur (zum Beispiel durch iiuBere Einwirkungen auf das System) wird die Struktur wiederhergestellt, das heiBt, das System kehrt in die Zustandsmenge des Attraktors zurª So ist zum Beispiel der Herzschlag ein Attraktor, weil er nach ei- ner St6rung (zum Beispiel Beschleuni- gung des Herzschlags auf 130 Schlfi- ge/min durch Laufen) zu der ursprª chen Frequenz (etwa 70 SchtLige/min) zurª

Es ist wichtig zu sehen, daB ein System sehr viele sehr unterschiedliche Attrakto- ren ausbilden kann, indem ledighch ein einziger Parameter des Systems verstellt wird. Eine besonders dramatische Se- quenz von Bifurkationen wurde in ei- nem Experiment sichtbar, in dem einem Hund unterschiedlich hohe Dosen Pen- tobarbital verabreicht wurden. Jede der Teilabbildungen A bis E von Abbildung 5 geh6rt zu einer ª mehrere Minuten konstant gehaltenen Pentobarbitalkon- zentration, wobei die Konzentration von A bis E zunimmt (bei A ist sie 0). Wie man sieht, ergeben sich sehr unterschied- liche Zeitstrukturen, wobei einige nahe- zu periodisch, andere sehr unregelmfiBig sind bis hin zur Fibrillation. Der Hund durchlfiuft innerhalb kª Zeit eine Serie von Herzkrankheiten. Wenn die

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a n d e r H e i d e n U .

M a t h e m a t i s c h e G n m d l a g e n d e r M e d i z i n

M e d Kl in 1 9 9 8 ; 9 3 : 5 5 7 - 6 4 ( N r . 9)

STANDOR.TE

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Abbild'm 2 5. Elektrokardiogramme ei.es Hundes unter Applikation sukzessiv erhOhter Dosen wm Pentobarbital Omch [6] aus [ 18]).

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Abbildung 6. Intrazelhdiire Ableitung vom Cortex pericruciatis der Katze unter Applikation un- tersct,iedlicher Dosen Penicillin. Die Re2istderun2en A bis F sind zeitlid7 uoneinander 2etremTt (nach [I 7]).

FibriHation nicht zu lange dauert, ist die Serie reversibel.

Abbildung 6 zeigt eine Sequenz von Ableitungen eines einzelnen Neurons

im Cortex pericruciatis der Katze, der unterschiedlichen Dosen von Penicillin ausgesetzt wurde. Die topische Appli- kation von Penicillin fª zu Mustem

neuronaler Aktivit2it, die denen bei Hei- ncren oder gr6Beren epileptischen An- f~illen ~hneln, so daB man hier von ei- nem Tiermodell der Epilepsie sprechen kann. Auff~illig ist nicht nur ein Anstieg der durchschnittlichen Impulsffequenz mit wachsender Penicillindosis, son- dem auch das Entstehen sehr unter- schiedlicher komplexer, detailreicher Spikeabstandsmuster.

Auch eine solche komplexe Sequenz l ~ t sich durch ein mathematisches M o - dell verstehen, wie es von Mackey et al. [16] entwickelt wurde. In diesem ModeU steht x(t) Rir die Frequenz der Aktions- potentiale ron CA3-Pyramidenzellen des Hippocampus. Die Aktivierung der Pyramidenzellen rª von den Moosfa- sern her, dem exzitatorischen Eingang des Hippocampus. Rekurrente Inhibiti- on findet durch KorbzeUen statt, die ei- nerseits ron den Pyramidenzellen erregt werden, andererseits die Pyramidenzel- len hemmen. Der inhibito¡ Trans- mitter ist GABA. Auch in dieser zir- kul~iren Verkopplung ist eine zeitliche Verz6gerung zu beachten, clie ron Lei- tungslaufzeiten in den Dendriten und Axonen herrª Ohne hier auf die Einzelheiten der mathematischen Dar- stellung und Analyse einzugehen (siehe [16]), ist wichtig zu erwfihnen, dal3 einer der Parameter die Anzahl (T) der post- synaptischen Rezeptoren fª GABA ist. Es ist bekannt, dafl die Bindungsaffinidit von Penicillin an diesen Rezeptor deut- lich gr6Ber ist als die von GABA, so daB der Effekt von Penicillin in einer P,.eduk- tion der P,.ezeptorzahl besteht.

In Abbildung 7 sind acht L6sungskur- ven x(t) des Membranpotentials der Py- ramidenzellen und der zugeh6rigen Ak- tionspotentiale dargestellt, die gem~ifl dem mathematischen Modell zu acht verschiedenen Werten von T bzw. der Penicillinkonzentration berechnet wur- den. Dabei nimmt von oben nach unten T von 1 900 bis 500 in Schritten von 200 ab. Offenbar liegt auch hier eine Se¡ von Bifurkationen vor mit unterschied- lich komplexen periodischen und auch chaotischen AblSufen. Es ist bemerkens- wert, daB diese Vielfalt erzeugt wird, ob- wohl lediglich eine einzige Konstante in dem System verstellt wird (inj edem Teil- bild hat T einen konstanten Wert).

Das hiermit vorgestellte, zugegebe- nermagen sehr vereinfachte Modell fª Epilepsie macht damit vers~ndlich, war- umje zwei epileptische An,qille einerseits

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N = 1100

N = 700,

. . . . . , N ~ 500,

0 0,5 1,0

Zeit (s)

Abbildm~~, 7. Simulierte Effekte ron Penicilli, mit einem mathematischen Modell fiir rekurrente blhibition in eine,, M~176176 Teilbild ze(~t eine Sehunde cines simulierten Membranpotentiais ron CA3-Pyramidenzetlen mit iiberla~erten Akti- onspotentialen. Von oben nach unten fiilh die Dichte der posts ymzptischen GA BA-Rezeptoren ron T = 1 900 ,u!fT = 500 ab in Schritten ron 200 wm Teilbild zu Teilbild (nach f l 6]).

Cholesterin

Normale Gallen- s~uren

Metabolische _ ~ Retro-

ferenzierung " ~

Cholestase Atypische, f6tale Gallens~uren

Abbildun 2 8. Positive Riickkopphmgsschleife bei Entstehun 2 einer Cholestase (nach [3/).

sehr unterschiedlich, andererseits even- tuell auch sehr 5hnlich verlaufen k/Snnen.

Ein Beispiel, in dem ein positiver Rª eine Le- bererkrankung hervorru len oder versdir-

ken kann, wurde von Gerok [3] gegeben: Wird, aus welchen Grª auch im- mer, der GallenfluB um ein gewisses MaB herabgesetzt, so f'ª dies ª eine so- genannte ,metabolische P,.etrodifferen-

zierung" zur Bildung von at-ypischen, f6talen Gallens~iuren. Dies wiederum hat eine nochmalige Verringerung des Gal- lenflusses zur Folge (Abbildung 8).

Die Theorie der dynamischen Krank- heit versucht, mit Hilfe der Empi¡ und mit mathematischen Methoden der Mo- dellentwicklung und -analyse sowohl sy- stematisch als auch anhand einzelner Krankheiten das komplexe Geschehen zu verstehen und die Wirkung sowohl krankheits- als auch gesundheitsbewir- kender Parametermodifikationen zu be- stimmen, letztendlich um eine Strategie zur Gesundung zu entwickeln.

Von dem Umfang, in dem inzwischen das Konzept der dynamischen Krankhei- ten verfolgt wird, kann man sich in dem kª erschienenen Buch ,,Dynamical Disease - Mathematical Analysis of Hu- man Illness" [1] ª Hierin wer- den Erkrankungen, wie Morbus Parkin- son, Infarkte, Hormonst6rungen, kar- diovaskul~ire Erkrankungen, Fehlfunk- tionen des Immunsystems (zum Beispiel die regelm¡ f$ige Wiederkehr von Herpes simplex), Schlafprobleme, neurologi- sche Krankheiten bis hin zu psychischen Erkrankungen wie Depressionen und Schizophrenie, untersucht. Fª den psy- chischen Bereich sei auch auf das ron Tschacher et al. [20] herausgegebene Buch ,,Selforgamzation and Climcal Psy- chologw" hingewiesen.

Nichdineare Dynamik wird zum Verst~indnis vieler therapeutischer MaSnahmen beitragen, bei denen peri- odische Stimuli auf den Patienten ein- wirken. Beispiele sind die Einnahme von Medikamenten und die Verwen- dung elektronischer Schrittmacher und mechanischer BeatmungsgerSte. In die- sen F~illen geht es um die Erzielung ei- ner stabilen Beziehung zwischen dem von auBen aufgepdigten R.hythmus und vom Organismus endogen erzeugten P..hythmen. So kann es schwierig sein, geeignete Zeitpl~ine f'tir die Insulinauf- nahme zu entwickeln. Eine periodische Aufnahme in Zusammenhang mit re- gelm~i6igen Essens- und • Cfihrt nicht immer zur Einhaltung ak- zeptabter Glucosekonzentrationen. Ei- ne genauere Beachtung des Glucosere- gulationssystems ist erforderlich, um hier Fortschritte zu erzielen.

Die Nª der Medikadon ron Epileptikem h~ingt wesentlich von ei- nem Verst~indnis der Dynamik dieser Er- krankung ab, und es kommt nicht nur auf

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Abbildung 9. Globales Vernetzungsschema des menschlichen Organismus (nadl [10]). Dieses Bild soll verdeutlidten, dafl das Konzept der zirkularet, Organisation und Vemetztheit nicht a t f den KSrper und seine Bestandteile beschriinkt ist. Denken, Fiihlen, Handeln, Wahmehm ung und K6rperlichkeit sind durch vielfache Wechsehvirkungen aufeinander bezogen untt voneinander ab- hiingig. Dermit el,era PfeiI versehene Kreis um jeden dieser fibffiir den Menschen fi~ndamenta- len Bereiche soll andeuten, &~jeder bereits in sich ein komplexes Netzwerk darstellt.

ein geeigmetes Medikament und dessen Dosierung an, sondern entscheidend ist ebenso der Zeitpunkt seiner Einnahme.

Es mag leicht sein, von vielen Krank- heiten zu sagen, sie seien dynamische Krankheiten. Eine andere Sache ist, das Wirkungsgefª aufzuklfiren, das sieje- weils hervorruft, und geeignete Para- meter und quantitativ korrekte Ein- g'riffsm6glichkeiten f'ª die Therapie zu bestimmen. Es ist meine • da/~ die Mathematik hierzu einen we- sentlichen Beitrag liefern kann, der vie- le Dinge unter einem neuen und ge- meinsamen Licht zu sr lehrt. Aller- dings bedarfes hierzu auch einer weitaus aktiveren Mitwirkung der Medizin und der biomedizinischen Forschung. Es ist das Verdienst von Prof'essor IKudolf Gross, in dieser Richtung schon sehr frª bewul3tseinsbildend gewirkt zu ha- ben. Dies ist auch in seinem kª er- schienenen Buch ,,Prinzipien der Me- dizin" [4] zu veffotgen.

Mit dem Konzept der dynamischen Krankheit, das aus der mathemadsch- systemtheoretischen Betrachtungsweise von Krankheitsphfinomenen hervorge- gangen ist, zeigt sich, dal3 es eine weitaus intimere Verknª zwischen der Mathematik und der Medizin gibt als diejenige, die in der Anwendung statisd- scher Auswertungsverfahren aufmedizi-

nische Daten besteht. Es ist dasselbe Prin- zip, das uns die Strukturen mathemati- scher Systeme, die inneren Zusammen- h5.nge physikalischer und chemischer Gesetze und Systeme und eben auch die Strukturen in der lebenden Welt, speziell die Zusammcnh5.nge von Struktur, Funktion, Gesundheit und Krankheit des Organismus, verstehen lfil3t.

Das Konzept der dynamischen Krankheiten ist zu sehen als eine wich- tige Auspr5gung und Anwendung der allgemeinen, anfangs erw• Sicht- weise aufden Organismus als eines sich selbst herstellenden, in gewissem Aus- maB sich selbst erhaltenden und sich selbst organisierenden Systems. In die- sem System sind alle Teile zu einem or- ganischen Ganzen durch zirkul~ire Kau- salitS.t verbunden in einer Weise, die al- le wesentlichen Aspekte des Menschen verbindet. Dies sei durch Abbildung 9 zusammengefal3t und verdeutlicht.

Dies ist offenbar nicht nur meine Auf- fassung, sondern zumindest auch die von Herrn Professor Gross, der die eigentli- che Ursache dieses Beitrags ist. Herrn Professor Gross darfeine fast missionari- sche Bedeutung zugesprochen werden, indem er in weitverbreiteten Publikatio- nen und durch die Art seiner Einsicht und • als Arzt zu vie- len fi, rzten spricht und sie ª Dinge

nachdenken l~il3t, mit denen sie sich nor- malerweise nicht besch~iftigen.

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Korrespondenzanschrift: Prof Dr. Uwe an der Heiden, Institut fiir Mathematik der Universitiit, Stockumer StraJ3e I0, D-58448 Witten,

Telefon (+49/2302) 669-367, Fox -220, e-maihadheiden@uni-wh, de