Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Klinikum Nürnberg

Medizinische Klinik 5 Nürnberger/Erlanger Facharztkurs Hämatologie und Internistische Onkologie

Modul: Prostatakarzinom

Priv.-Doz. Dr. Josef Birkmann

Medizinische Klinik 5 Onkologie – Hämatologie Stammzelltransplantation – Palliativmedizin Hämostaseologie – Rheumatologie Zertifiziert nach JACIE und durch die DGHO LEITENDER ARZT: PROF. DR. M. WILHELM

Prostata-Krebs: Epidemiologie (1)

*Incidence per 100,000 population.

Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:53.

39.55

16.75

8.51

49.70

1.08

5.13

31.03

92.39

Eastern Europe

Japan

Australia New Zealand

China

Northern Africa

Southern Africa

North America

Western Europe

In Deutschland 60000 Neuerkrankungen, 11500 Todesfälle /Jahr Krebs in Deutschland 2005/2006, Hrsg: Robert-Koch-Institut, 7. Ausgabe 2010

Prostata-Ca: Epidemiologie (2)

• keine Primärprävention bekannt

• kein präventiver Effekt von Selen bei niedrigem Selenspiegeln

• negativer Effekt der Selensubstitution bei normalem Selenspiegel

• Vitamin E Substitution erhöht Prostatakarzinomrisiko bei hohem Selenspiegel

AR Kristal, JNCI 2014

• Sekundärprävention: Digitale rektale Untersuchung, PSA ab dem 50. Lebensjahr 1x/Jahr

• Bei erhöhtem PSA: transrektaler Ultraschall, Stanzbiopsie

• Seit Beginn des PSA-Screening häufiger Diagnosestellung in früheren Tumorstadien

Prostata-Ca: Epidemiologie (3)

• Effektivität des PSA Screening weiter umstritten (USA vs Europa)

• Anteil metastasierter Stadien bei Erstdiagnose: 1989: 20 %; 2000: 3,3 %

• PSA-Rezidivraten nach Prostatektomie (15 Jahre) 15 - 40 %

• PSA-Rezidivraten nach Radiotherapie (5 Jahre) 30 - 50 %

• Keine erhöhte Inzidenz von Myelodysplasien nach Prostatabestrahlung

Gleason-System / Gleason-Score

Gleason-Muster 1

Gleason-Muster 2

Gleason-Muster 3

Gleason-Muster 4

Gleason-Muster 5

Gleason-Score 2-3-4 G1 Gleason-Score 5-6-7 bzw. 5-6 G2 Gleason-Score 8-9-10 bzw. 7-8-9-10 G3 – G4

Prostata-Ca: Diagnostik + Staging

• Palpation

• transrektaler Ultraschall (7,5 bis 10 MHz)

• endorektales MRT (ergänzend nach negativer Biopsie)

• Systematische Mehrfach-Stanzbiopsie

unter transrektal-sonographischer Kontrolle

Standard sind 12 Zylinder

peri-interventioneller Antibiotikaschutz

lokale Infiltrations-Anästhesie

NB: Wiederholung der Prozedur innerhalb von 6 Monaten bei a) ausgedehnter High-Grade-PIN (Nachweis in mindestens 4 Gewebeproben)

b) Atypical Small Acinar Proliferation (ASAP) c) Suspektem PSA-Wert bzw. PSA-Verlauf

• Bei Gleason-Score >= 8 oder cT3/cT4 MRT des Beckens

• Skelett-Szintigramm

Prostata-Ca: Risiko-Stratifizierung Quelle: ESMO guidelines, 2015

(1) Niedriges Risiko: PSA-Wert <= 10 ng/ml und Gleason-Score <= 6 und cT-Kategorie <= T2a.

(2) Intermediäres Risiko: PSA-Wert 10 – 20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie T2b.

(3) Hohes Risiko: PSA-Wert > 20 ng/ml oder Gleason-Score >= 8 oder klinisches Stadium >= T2c.

Lokal begrenztes Prostata-Ca: Optionen

1) Offene retropubische oder perineale radikale Prostatektomie; laparoskopische radikale Prostatektomie; roboter-assistierte radikale Prostatektomie (DaVinci)

2) perkutane Strahlentherapie

3) Brachytherapie

4) „Active surveillance“, gebunden an folgende Voraussetzungen: a) PSA-Wert <=10 ng/ml b) Gleason Score <=6 c) Stadium T1c und T2a d) Tumor in <=2 Stanzen e) <=50 % in einer Stanze

Bill-Axelson et al., NEJM 352, 2005

Lokal begrenztes Prostata-Ca: Operation

• Offene retropubische oder perineale radikale Prostatektomie

Lernkurve von 250 Eingriffen

Datenbasis von 9329 Operationen:

• Komplikationsrate 5 – 7 % (Loeb S et al; J Urol 179(4):522; 2008)

• Onkologische Ergebnisse (5-Jahres-Rezidivfreiheit):

• T1-T2: ca. 90%

• pT3a: ca. 60%

• Kontinenzerhaltung > 70 - 80%

• Potenzerhaltung > 30% (nervenerhaltende OP)

• Regionale Lymphadenektomie ist integraler Bestandteil der OP, aber

Bei Patienten mit niedrigem Risiko (cT1c und PSA < 10 ng/ml und Gleason <= 6) kann auf eine Lymphadenektomie verzichtet werden.

Der Nutzen der Lymphadenektomie per se ist unklar; aber sie dient als Basis für eine Entscheidung über eine adjuvante Therapie

Bei positivem LK-Befall bisher kein Vorteil durch erweiterte Lymphadenektomie

Roboter-assistierte Prostatektomie

(DaVinci)

Lokal begrenztes Prostata-Ca: Radiatio

• Perkutane Strahlentherapie: • Die perkutane Radiotherapie ist eine onkologisch gleichberechtigte

Therapieoption beim lokal begrenzten Prostata-Ca. Dosis bei low risk 70 – 72 Gy

• Bei mittlerem Risiko: Therapie intensivieren (Dosiserhöhung, ggf. hormonablative Therapie

• Bei hohem Risiko: zusätzlich zur Radiatio hormonablative Therapie für 2 -3 Jahre

• LDR-Brachytherapie: • Die interstitielle LDR-Monotherapie (low dose rate) ist eine primäre

Therapieoption zur Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms mit niedrigem Risikoprofil Bildquelle: V. Strnad, Erlangen

Prostata-Ca: adjuvante Radiotherapie

• Adjuvante perkutane Strahlentherapie bei Patienten mit pT3/pN0-Tumoren und positivem

Schnittrand

ggf. bei Patienten mit pT3/pN0-Tumoren und negativem Schnittrand, aber Samenblasenbefall

ggf. bei Patienten mit pT2/pN0-Tumoren und positivem Schnittrand

Alternative: Bestrahlung erst bei PSA-Anstieg aus dem Nullbereich

Lokal begrenztes Prostata-Ca: HIFU

• Die „high-intensity focused ultrasound“ (HIFU) wird leider meist außerhalb von Studien angewandt

• Progressionsraten der Methode ist der „active surveillance! vergleichbar (ca. 40% in prospektiver Studie)

• Inkontinenzrate 8%

• Nach Strahlentherapie nicht zu empfehlen (Inkontinenz, Strikturen, Fisteln)

Prostata: hormonelle Einflüsse

Prostata-Ca.: Hormontherapie

• Kastration (chirurgisch oder medikamentös)

• Androgenblockade

• Kombination (= maximale Androgenblockade; MAB)

• wesentliche Nebenwirkungen: Leistungsabfall

Osteoporose

Impotenz

Hitzewallungen

Prostata-Ca.: Hormontherapie

•85 % der Tumore sind hormonsensibel •Dauer des Ansprechens im Mittel 3-4 Jahre •LH-RH-Analoga (z.B. Goserelin) mit gleichen Ergebnissen wie Orchiektomie •Maximale Androgenblockade bringt allenfalls in Untergruppen (minimale Metastasierung, junge Pat.) Vorteile •Früher Beginn der Therapie reduziert Komplikationsrate und tumorspezifische Mortalität nach 5 Jahren

Hormontherapie: Indikationen

• Neo-adjuvante Hormontherapie • Ziel: „down-sizing“, Erhöhung der R0-Resektionsrate

• Adjuvante Hormontherapie • Ziel: Rezidivprophylaxe

• Palliative Hormontherapie des metastasierten Prostata-Ca. • Ziel: Überlebensverlängerung; Verbesserung der Lebensqualität

Hormontherapie: Präparate

• Steroidale Antiandrogene

Prinzip: senken den Testosteronspiegel

Nebenwirkungen: o Senkung von Libido und Potenz

o Gewichtszunahme

o Vaskuläre Ereignisse

• Nichtsteroidale Antiandrogene

Prinzip: wirken am Androgenrezeptor; senken nicht den Androgenspiegel

Weitgehende Erhaltung von Leistungsfähigkeit, Potenz und Knochendichte

Nebenwirkungen: o Gynäkomastie ( prophylaktische Mamillenbestrahlung)

Wichtigste Nebenwirkungen der verschiedenen Androgenblockaden (%)

Orchi- LHRH- CPA Bicalutamid ektomie Analoga Flutamid

Potenzstörung 79 60-95 84 29

Hitzewallung 58 53-63 15 15

Gynäkomastie 4 5 13 45-70

adjuvante Hormontherapie

• Bei lokal begrenztem Karzinom und hohem Risiko besteht eine Indikation für eine neoadjuvant und /oder adjuvante Hormontherapie vor und/oder nach der Bestrahlung

• Bei mittlerem Risikoprofil kann diese Hormontherapie im Einzelfall auch angewandt werden

palliative Hormontherapie

• Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom, die eine kurative Therapie ablehnen, kann eine Hormontherapie angeboten werden. Die Androgen-Deprivation ist palliativ (PFS verlängert; OS ???).

• Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom, die eine Hormontherapie erhalten sollen, können mit einer Kastration (operativ oder medikamentös) oder mit einem geeigneten Antiandrogen behandelt werden. Von den Anti-androgenen ist lediglich für Bicalutamid 150 mg täglich die Äquieffektivität mit der Orchiektomie nachgewiesen.

• Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom kann alternativ zur Androgen-Deprivation eine Therapie mit einem nicht-steroidalen Antiandrogen angeboten werden (NB: kürzeres OS!). Hormontherapie = Standardtherapie!

• Die kombinierte maximale Androgen-Blockade kann als Primärtherapie zum Einsatz kommen

Hormonblockade +/- Docetaxel (1)

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Chr. Sweeney, Dana-Farber Cancer Institute: Chemohormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer (CHAARTED).

790 Männer randomisiert Gesamtpopulation:

OS 57,6 vs. 44,0 Mon (HR 0,61, p=0,0003)

“high volume population” OS 49,2 vs. 32,2 Mon (HR 0,60, p=0,0006)

Toxizität: 6% febrile Neutropenie, 2% Neuropathie Schlussfolgerung: 26 Monate median follow-up genügen noch nicht

für eine allgemeine Empfehlung. Tannock: Bei Patienten mit high-volume Erkrankung sollte eine kombinierte Therapie in Erwägung gezogen werden.

Hormonblockade +/- Docetaxel (2)

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hormonrefraktäres Prostata-Ca. (HRPC)

• Definition: klinische Progredienz und/oder PSA-Anstieg trotz Androgenblockade und Testosteron < 20 ng/ml („Kastrationsniveau“)

• Auftreten bei fortgeschrittenem Prostata-Ca. unter Androgen- ablation nach 18 – 24 Monaten

• PSA-Anstieg ca. 6 Monate vor klinischer Progredienz sichtbar

• Therapieversuch mittels Absetzen der Androgenblockade sinnvoll

PSA beim hormonrefraktären Prostata-Ca. J Clin Oncol (2001) 19:1304-1311

• Wenn PSA-Abfall > 50% über >4 Wochen, dann signifikante Verlängerung der medianen Überlebenszeit

der medianen progressionsfreien Überlebenszeit

der medianen Zeit bis zur Schmerzprogression

Die Mitoxantron-Studie Tannock I.F. et al., JCO14(6):1756-1764 (1996)

• Zielgruppe: 161 Patienten mit HRPC und Schmerzen

• Therapie: Prednison 5 mg 2x tgl. sowie Mitoxantron 12mg/m² alle 3 Wochen vs. Prednison 5 mg 2x tgl.

• Endpunkt: Änderung der Schmerzintensität um 2 Punkte auf einer 6-Punkte-Skala

• Ergebnis:

– 29% vs. 12% sprachen an (p=0.01)

– Dauer der Schmerzlinderung 43 vs. 18 Wochen (p<0.001)

– NB: die „Ansprecher“ hatten auch einen PSA-Abfall

• Folge: Anerkennung des Mitoxantron/Pred-Regimes

Die Tax327-Studie Tannock, IF, et al., N Engl J Med 351(15):1502-12 (2004)

Docetaxel: Nebenwirkungen

• Leukopenie (Gefahr von schweren Infektionen)

• Thrombopenie (Gefahr von Blutungen)

• Übelkeit und Erbrechen

• Durchfall

• Appetitlosigkeit

• Mukositis

• Überempfindlichkeitsreaktionen

• Wassereinlagerung; Pleuraergüsse

• Schmerzhafte Nagelentzündung und -Ablösung

• Nervenstörungen, Muskelschmerzen

Docetaxel: wie lange??

Pat. T. N., 73 Jahre, met. Prostata-Ca., Diabetes

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

01.09.2008 01.10.2008 01.11.2008 01.12.2008 01.01.2009 01.02.2009

PSA (ng/ml)

Beginn Docetaxel

Alle SREs Path. Frakturen

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Zoledronsäure 4 mg Placebo

-25%

-40%

p= 0,021 p= 0,015

Reduktion von Skelettkomplikationen unter Zoledronsäure

1. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in

patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002; 94; 1458-1468

Knochenmetastasen nach med. FU 4,8 Jahre: 14,7% Zometa vs. 13,2% Kontrolle (p=0,65) Auftreten von Knochenmetastasen bzgl. ADT vs. keine ADT oder Lokaltherapie vs. keine Lokaltherapie: N.S. Lokale Urologen/Radiologen diagnostizierten Knochenmetastasen in 17,1% (ZA) vs. 17,0%, davon nur 53% in weiterführender Diagnostik bestätigt Zentrale Nachbefundung detektierte neue Knochenmetastasen in 12,9% (ZA) vs. 10,6% (p=0,40) Osteonekrose bei 10 ZA-Patienten (1,3%)

Primärprävention ossärer Metastasen mit Zoledronat Wirth M et al., Eur Urol 2014 (N=1393)

Sekundärprävention ossärer Metastasen mit Zoledronat Smith MR et al., JCO 2014

Hormonsensitives Ca mit ossären Metastasen Primärer Endpunkt: Zeit bis SRE 31,9 (Zole) vs. 29,8 Monate (Placebo) (HR 0,97; n.s.) Vorzeitiger Schluss nach 645 Pat. Fazit: keine Indikation für Bisphosphonate/Denosumab bei hormonsensitiver Situation (mit / ohne bekannte Knochenmetastasen)

Die Sipuleucel (IMPACT)-Studie George DJ et al., Abstract 870PD, 35th ESMO congress, Milano 2010

• Sipuleucel-T ist eine Immuntherapie aus APC, die mit einem rekombinanten Fusionsprotein (prostatic acid phosphatase gekoppelt an GM-CSF) beladen sind

• Zielgruppe: 512 Patienten mit HRPC, asymptomatisch

• Therapie: 3 Dosen Sipuleucel (N=341) vs. Placebo (N=171)

• Endpunkte: OAS (primär), justiert nach PSA und LDH Ergebnis:

• Prognosefaktoren zwischen den Gruppen ausgeglichen

• Erwartetes OAS war 20,3 mo (Sip) vs. 21.2 mo (Placebo)

• Beobachtetes OAS war 25,8 vs. 21,7 mo.

• NW: Grippesymptome, Hypertonie

Sipuleucel-T wurde unter dem Markennamen Provenge von der US-amerikanischen Firma Dendreon entwickelt und am 29. April 2010 von der FDA als Arzneimittel in den Vereinigten Staaten zugelassen.

In Deutschland ist das Verfahren nicht erhältlich!

Die Cabazitaxel (TROPIC)-Studie Oudard SM et al., Abstract 871PD, 35th ESMO congress, Milano 2010

• Zielgruppe: 755 Patienten mit HRPC, nach >225 mg/m² Docetaxel

• Therapie: Prednison 5 mg 2x tgl. + Mitoxantron 12mg/m² alle 3 Wochen vs. Prednison 5 mg 2x tgl. + Cabazitaxel 25 mg/m² alle 3 Wochen

• Endpunkte: OAS (primär), PFS, PSA-Abfall, Schmerzen.

• Ergebnis (CbzP vs. MitP):

– OAS 15,1 mo vs. 12,7 mo (HR 0,72; CI 0,61-0,84; p<0.0001)

– Schmerzintensität besser in 21% vs. 18% (n. s.)

– Grad III/IV Neutropenie bei 82% vs. 58%

– Neutropenisches Fieber bei 7,5% vs. 1,3%

– Vorherige Docetaxel-Dosis 577 mg/m² vs. 529 mg/m²

Cabazitaxel: Gesamt-Überleben

36

• Medianes OS unter Cabazitaxel lag bei 15.1 Monaten vs. 12.7 Monaten unter Mitoxantron

• 30% relative Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Cabazitaxel vs. Mitoxantron

de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; for the TROPIC Investigators. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.

Androgen-dependent pathways are active in castration-resistant prostate cancer

Prostate cancer in intact animal

After castration Castration-resistant

Xenograft model of MDA PCa 2b prostate cancer cells in SCID mice

Navone and Fizazi, unpublished data

Androgen receptor

Fizazi, ECCO 2009

Abiraterone: CYP17 blockade inhibits androgen synthesis

b

Fizazi. ECCO-ESMO 2009; Teaching Lecture

Die Abirateron-Studie de Bono JS et al., Abstract LBA5, 35th ESMO congress, Milano 2010

• Zielgruppe: 1195 Patienten mit HRPC, nach >225 mg/m² Docetaxel

• Therapie: Prednison 5 mg 2x tgl. + Abirateron-Azetat 1g/d (N=797) vs. Prednison 5 mg 2x tgl. + Placebo (N=398)

• Endpunkte: OAS (primär), PFS, Time to PSA-Progression (TTPP)

• Ergebnis:

Die Abirateron-Studie (II) De Bono S et al., NEJM 2011; 364:1995-2005

Die Enzalutamid-Studie Scher HI et al., NEJM 2012; 367:1187-97

Die ALSYMPCA-Studie (Radium 223) 223Ra 50 kBq alle 4 Wochen (6 Applikationen) ; N = 809 Parker C et al. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23

Post hoc-Analyse der ALSYMPCA-Studie bzgl. des Auftretens von klinisch-symptomatischen SREs Signifikante Verzögerung des Auftretens von SREs durch Radium-223 vs. Placebo 33% vs. 38% SREs ; 15,6 vs. 9,8 Monate; HR 0,66 (0,52-0,83) Verminderung spinaler Kompression: HR 0,52 (0,29-0,93) Verminderung des Bedarfs an palliativer Radiatio : HR 0,67 (0,53-0,85) OS-Vorteil von Alpharadin ungeachtet einer vorherigen Therapie mit Docetaxel Blutbildveränderungen durch Alpharadin nach Docetaxel häufiger als vor Docetaxel

Einfluss von Radium-223 auf das Auftreten von SREs: ALSYMPCA-Studie Sartor O et al., Lancet Oncol 2014; 15:738-46

Phase-Ib/II-Studie mit 3 Kohorten, bei denen Pembrolizumab in Abhängigkeit von der Vortherapie mit unterschiedlichen Kombinationspartnern geprüft wird:

Olaparib Docetaxel Enzalutamid

Ausblick: aktuelle Studie mit dem PD-1/PD-L1-Inhibitor Pembrolizumab beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Schlussfolgerungen I

Das Prostatakarzinom – ist eine sehr häufige Tumorart,

– kann im lokalisierten Stadium risikoadaptiert und sehr effizient behandelt werden.

– Radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie und (bei kleinen Tumoren) Brachytherapie sind vom onkologischen Ergebnis her weitgehend gleich.

– Die „active surveillance“ ist gerade im höheren Alter und bei viel Komorbidität eine relevante Option.

– Eine differenzierte Hormontherapie (Androgendeprivation, steroidale und nicht-steroidale Anti-Androgene) spielt in der adjuvanten und metastasierten Situation eine bedeutende Rolle.

Schlussfolgerungen II

Für das hormonrefraktäre Prostata-Ca. konnte das Kriterium „PSA-Ansprechen“ in einer großen prospektiven randomisierten Studie als Ersatzparameter für Schmerzkontrolle und Überleben etabliert werden.

Wir können auch Patienten mit HRPC jetzt im Gegensatz zu früher eine Reihe von Maßnahmen anbieten: – zytostatische Chemotherapien, die einen objektiven Rückgang des

Tumors bewirken und das Überleben verlängern (z. B. Docetaxel, Cabazitaxel),

– zytostatische Chemotherapien, die eine bessere Symptomenkontrolle ermöglichen (Mitoxantron/Prednison),

– Therapie mit Bisphosphonaten und Denusomab, die ebenfalls eine Verbesserung der tumorbedingten Symptome ermöglicht (z. B Zoledronat, Pamidronat),

– Neue Androgen-Synthese und -Rezeptorblocker (Abirateron, Enzalutamid).

Schlussfolgerungen III

• Docetaxel ist beim HRPC als “Standard” akzeptiert. Therapiebeginn ggf. abhängig von Prognosefaktoren (PSA-Verdopplungszeit, viszerale Herde). Primäre Kombination bei high risk Pat für 6 Zyklen mit ADT.

• Kombinationen von Doctaxel Plus X sind bisher enttäuschend • Etablierte Zweilinientherapien nach Docetaxel (zugelassen):

– Abiraterone mit 4 Monaten OS-Vorteil gegen Placebo nach Docetaxel – Cabazitaxel mit 3,5 Monate-OS Vorteil gegenüber Mitoxantrone – Enzalutamid mit 5 Monaten OS-Vorteil gegen Placebo nach Docetaxel – Radionuklidtherapie mit 223Radium (Alpharadin): 3 Monate OS Vorteil (vor

und nach Docetaxel)

• Abirateron und Enzalutamid sind bei Hormonrefraktärität auch vor Docetaxel effektiv mit einem OS Vorteil (2-4 Monate)

• Die optimalen Therapiesequenzen sind nicht etabliert und eventuell auch nicht unabhängig voneinander

• Die Effektivität der Bone-targeting therapy (Zolendronsäure und Denusomab) für die Verhinderung von skeletal related events ist nur bei hormonrefraktären Patienten etabliert

Schlussfolgerungen IV

• Da alle diese Therapieansätze beim metastasierten Karzinom nicht kurativ sind und mit z. T. erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind, bleibt die Indikation zur Systemtherapie beim Prostatakrebs eine individuelle Entscheidung.

• Oft entscheiden die sonstigen Krankheiten des meist älteren Patienten die Therapieindikation („konkurrierende Risiken“).

• Trotz des bisher Erreichten bleibt es sehr sinnvoll, geeignete Patienten im Rahmen von Therapie-Optimierungsstudien zu behandeln.

• Die Therapie des Prostatakarzinoms ist eine interdisziplinäre Aufgabe für Urologen, Onkologen, Strahlentherapeuten und Hausärzte.