Z Rheumatol 2007 · 66:533–535

DOI 10.1007/s00393-007-0186-0

Online publiziert: 5. Juli 2007

© Springer Medizin Verlag 2007

B. Manger

Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Erlangen

Nephrogene systemische FibroseMedizinische Detektivarbeit im 21. Jahrhundert

Standpunkte

Am Tatort

Im Jahr 1997 trat erstmals ein bis da-

hin unbekanntes Krankheitsbild bei

einem niereninsuffizienten Patienten un-

ter Dialysetherapie auf. Cowper et al. [7]

beobachteten bis 2000 15 Patienten, die

eine ausgeprägte subkutane Fibrose vor-

wiegend an den Extremitäten (mittle-

rer Oberarm bis Handgelenk und mittle-

rer Oberschenkel bis Sprunggelenk), sel-

tener auch am Stamm entwickelten. Kli-

nisch imponierte dies als irreguläre Ver-

härtungen und subkutane Knotenbil-

dungen mit rötlich-bräunlicher Verfär-

bung und Einziehungen der Haut. Die

histologischen Veränderungen zeigten ei-

ne Vermehrung von spindelförmigen Fi-

broblasten-artigen Zellen in der Dermis,

verdickte und gewundene Kollagenbün-

del und Muzinablagerungen. Am ehes-

ten war das histologische Bild vergleich-

bar dem eines Skleromyx ödems, jedoch

fand sich kein IgG-Paraprotein, das sonst

bei diesem Krankheitsbild vorliegt.

Gerangel um Zuständigkeiten

Nachdem differenzialdiagnostisch eine

progressive systemische Sklerose, Mor-

phaea, eosinophile Fasziitis, Eosinophilie-

Myalgie-Syndrom, „Toxic-oil-Syndrom“,

Amyloidose, Pannikulitis, Kalziphyla-

xie und andere dermatologische Erkran-

kungen ausgeschlossen werden konnten,

wurde die Beobachtung im Jahr 2000 als

neue Krankheitsentität eingestuft und als

nephrogene fibrosierende Dermopathie be-

zeichnet [8]. Ein Internet-basiertes Regis-

ter für diese seltene Beobachtung wurde

eingerichtet (http://www.icnfdr.org) und

bis Ende 2006 über 200 Fälle zusammen-

getragen.

Aus diesem Datenpool wurde schnell

klar, dass es sich um eine prognostisch un-

günstige Erkrankung mit hoher Mortalität

handelt, was auf einer häufigen viszeralen

Beteiligung beruht. So betrifft der Fibro-

seprozess nicht nur die Haut, sondern

auch Faszien, Muskulatur (Diaphragma

und Psoas), Herz und Lunge. Aus diesem

Grund schlugen Jiménez et al. [14] die Be-

zeichnung Dialyse-assoziierte systemische

Fibrose vor.

In der Zwischenzeit waren jedoch

schon Fälle beobachtet worden, bei de-

nen die Patienten zwar eine deutliche

Einschränkung der Nierenfunktion auf-

wiesen, jedoch noch nie dialysiert wor-

den waren, sodass sich 2005 letztendlich

als Fachterminus die nephrogene syste-

mische Fibrose (NSF) durchgesetzt hat [6,

10]. Doch auch dies ist möglicherweise

nur ein Zwischenstadium, denn die ent-

scheidenden pathogenetischen Erkennt-

nisse standen zu diesem Zeitpunkt ja aus

und konnten noch keinen Eingang in die

Nomenklatur finden.

Falsche Verdächtige

Die Tatsache, dass das Krankheitsbild vor

1997 auch an großen nephrologischen

Zentren noch nicht beobachtet worden

war, wies darauf hin, dass ein relativ neues

exogenes Agens hierfür verantwortlich zu

Gd-Kontrastmittelgabe von Juni 2005 -Juni 2006

n = 4236

GFR < 60ml/min/1,73m2 nein

stationäre Patienten

proinflammatorisches

Ereignis

Inzidenz

einer NSF

0 von 3843

nein0 von 139

nein0 von 123

6 von 131

ja

ja

jaAbb. 1 7 Einjahres-inzidenz für eine NSF

nach Gadolinium-Kon-trastmittelapplikation (GFR glomeruläre Fil-

trationsrate, errechnet nach der MDRD-For-

mel). (Mod. nach [24])

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machen ist. Angeschuldigt wurden Dialy-

seflüssigkeit [17], Erythropoietin [25] und

ACE-Hemmer [9]. Auch Calcineurin-In-

hibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) wur-

den aufgrund ihrer Fähigkeit, das fibrose-

fördernde Zytokin TGF-β („transforming

growth factor β“) zu induzieren, verdäch-

tigt. Letztendlich fand sich jedoch keine

durchgängige Assoziation der Erkran-

kung mit irgendeiner Form der Thera-

pie [21]. In einer kleinen Serie von 4 Fäl-

len wurde eine Assoziation mit antinukle-

ären Antikörpern und Phospholipidanti-

körpern diskutiert [18], und auch bei 2 Pa-

tienten mit Lupusnephritis bzw. glomeru-

lären Mikrothrombosen bei Antiphos-

pholipidsyndrom wurde eine NSF be-

schrieben [23].

In der Tat war nicht selten ein zeit-

licher Zusammenhang der Erstmanifes-

tation der Hauterscheinungen mit vas-

kulären thromboembolischen Ereignis-

sen, entzündlichen Systemerkrankungen

oder chirurgischen Eingriffen mit Gefäß-

rekonstruktion und Organtransplantati-

onen erkennbar [5, 19].

Der entscheidende Hinweis

Im Januar 2006 gelang der entscheidende

Durchbruch für die Entschlüsselung

dieses Krankheitsprozesses. In einer klei-

nen Fallserie aus dem Krankenhaus Wie-

ner Neustadt berichtete Grobner [11] über

9 Dialysepatienten bei denen eine Ma-

gnetresonanzangiographie mit dem Kon-

trastmittel Gadolinium-DTPA durchge-

führt worden war, von denen 5 innerhalb

von 2–4 Wochen die NSF-typischen Haut-

veränderungen entwickelten. Der einzige

Unterschied zu den 4 nicht Erkrankten

war, dass die Dialysedauer bei den Be-

troffenen im Mittel länger war und nur bei

diesen eine metabolische Azidose nachzu-

weisen war [11].

Überführung des Täters

Nach dieser Schlüsselbeobachtung häuf-

ten sich im letzten Jahr Publikationen, die

diese Argumentationskette unterstützen.

So wurde diese enge zeitliche Assoziation

in der Folge auch in retrospektiven Unter-

suchungen aus Dänemark und den USA

bestätigt [2, 3, 15, 20]. Außerdem konnte

in Hautbiopsien aus betroffenen Arealen

die Ablagerung von Gadolinium nicht nur

nachgewiesen sondern sogar quantifiziert

werden [1, 12, 13].

> Bei nahezu allen Patienten ist eine Gadolinium-Exposition in den vorausgehenden 2–3 Monaten eindeutig nachweisbar

Das als paramagnetisches Magnetreso-

nanzkontrastmittel eingesetzte Gadolini-

um ist in freier Form ein hoch toxisches

Schwermetallion und liegt daher in allen

für die Diagnostik zugelassenen Präpara-

ten in Form eines Chelats vor. Bei der re-

trospektiven Analyse der im NSF-Regis-

ter der Yale-Universität erfassten 215 Pa-

tienten ist eine Gadolinium-Exposition

2–3 Monate vor Auftreten der Symptome

bei nahezu allen Patienten eindeutig nach-

weisbar [16]. Bei allen europäischen und

bei der überwältigenden Mehrzahl (etwa

90%) der amerikanischen NSF-Patienten

war eine Verabreichung von Gadodiamid

(Omniscan®) erfolgt, obwohl Gadodiamid

weltweit bei nur etwa 15% aller Gadolini-

um-Injektionen eingesetzt wird [26].

Gadodiamid ist im Gegensatz zu al-

len anderen in Deutschland zugelassenen

Präparaten ein nichtionisches, lineares

Chelat, das eine niedrigere thermodyna-

mische Stabilitätskonstante aufweist als

die anderen verfügbaren ionischen oder

zyklischen Chelate [22]. Somit ist plausi-

bel, dass insbesondere bei zusätzlich vor-

liegender Azidose eine vermehrte Freiset-

zung von Gd3+-Ionen stattfinden kann,

die dann aufgrund der eingeschränkten

glomerulären Filtration in der Dermis

oder anderen Organen den Fibrosepro-

zess induzieren.

Einschätzung des Risikos

Erstmals lässt sich nun in retrospektiven

Analysen großer Patientenkohorten das

tatsächliche Risiko für die Entwicklung

einer NSF abschätzen. Die Inzidenz und

unabhängige Risikofaktoren wurden an

einem Zentrum ermittelt, an dem über

4000 Patienten innerhalb eines Jahres

Gadolinium-Kontrastmittel erhalten hat-

ten. Es wurden in diesem Zeitraum 6 Fäl-

le von NSF registriert. Diese traten nur bei

stationären Patienten mit einer errechne-

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2007 · 66:533–535

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© Springer Medizin Verlag 2007

B. Manger

Nephrogene systemische Fibrose. Medizinische Detektivarbeit im 21. Jahrhundert

Zusammenfassung

Die nephrogene systemische Fibrose ist ein

erstmals im Jahr 2000 beschriebenes neues

Krankheitsbild bei niereninsuffizienten Pati-

enten, das durch eine Fibrosierung von Der-

mis und viszeralen Organen charakterisiert

ist. Vor kurzem konnte die Ätiologie dieser

Erkrankung entschlüsselt werden. Der Ein-

satz Gadolinium-haltiger Kontrastmittel bei

der Magnetresonanztomographie kann bei

eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Ab-

lagerung des Gadoliniums im Gewebe und

zur Auslösung eines Fibroseprozesses führen.

Zahlreiche Publikationen der letzten Monate

unterstützen diese Hypothese und haben zu

aktuellen Empfehlungen der Gesundheits-

behörden für einen restriktiven Gebrauch

von Gadolinium bei niereninsuffizienten Pati-

enten geführt.

Schlüsselwörter

Nephrogene systemische Fibrose · Dialyse ·

Niereninsuffizienz · Gadolinium

Nephrogenic systemic fibrosis. Medical detective work in the 21st century

Abstract

Nephrogenic systemic fibrosis is a new dis-

ease entity which was first described in 2000.

It is characterized by dermal and visceral fi-

brosis in patients with impaired renal func-

tion. Recently, the etiology of this disease

has been unveiled. The application of gad-

olinium-containing contrast media in pa-

tients with decreased renal function can lead

to gadolinium deposition in various tissues

which induces the fibrotic process. Numerous

publications within the last few months have

supported this hypothesis and have led to

recommendations by the health authorities

to carefully weigh the benefits and risks of us-

ing gadolinium in patients with impaired re-

nal function.

Keywords

Nephrogenic systemic fibrosis · Dialysis ·

Renal disease · Gadolinium

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ten glomerulären Filtrationsrate <60 ml/

min/1,73 m2 auf, die zusätzlich ein „pro-

inflammatorisches Ereignis“ (throm-

boembolische Komplikationen, chirur-

gische Eingriffe mit Gefäßrekonstrukti-

onen oder systemische Infektionen) auf-

wiesen (. Abb. 1). Dieser Risikogruppe

gehörten insgesamt 131 Patienten an, so-

dass für diese von einer Inzidenz von 4,6%

auszugehen ist [24].

Vorbeugende Maßnahmen

Eine aktuelle Stellungnahme der ameri-

kanischen „Food and Drug Administrati-

on“ (FDA) empfiehlt, bei mäßiger und ter-

minaler Niereninsuffizienz (<60 ml/min/

1,73 m2) den Einsatz Gadolinium-haltiger

Kontrastmittel sorgfältig abzuwägen und,

wenn irgendwie möglich, eine alternati-

ve Methode der Bildgebung zu wählen.

Ist die Verwendung von Gadolinium un-

ausweichlich, sollte die niedrigste mög-

liche Dosis gewählt werden und so bald

wie möglich anschließend eine Hämo-

dialyse durchgeführt werden (http://www.

fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/gcca_

200612HCP.htm, [4]).

Die deutsche Ärzteschaft wurde am

7. Februar 2007 durch einen Rote-Hand-

Brief der Firma GE Healthcare Buchler,

dem Hersteller von Gadodiamid (Om-

niscan®), informiert, dass dieses Produkt

bei schweren Nierenfunktionsstörungen

(<30 ml/min/1,73 m2) und bei erfolgter

bzw. geplanter Lebertransplantation kon-

traindiziert ist.

KorrespondenzadresseProf. Dr. B. MangerMedizinische Klinik III, Universitätsklinikum ErlangenKrankenhausstraße 12, 91054 Erlangenbernhard.manger@med3.imed.uni-erlangen.de

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor

gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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