Neurochemie 2006

Einführung in die Biomedizinische Technik

Vorlesungsteil„Neurochemie/-biologie“

Prof. Dr. H. StachelbergerInstitut f. Verfahrenstechnik, Umwelttechnik

& Techn. Biowissenschaften [email protected]

Protostomier Deuterostomier

Mollusca Arthropoda

Annelida

Nemathelminthes

Plathelminthes

Bilateria

Coelenterata

Porifera

Metazoa

Chordata

Echinodermata

CiliataFlagellata

Sporozoa RhizopodaProtozoa

Eukaryonten

ProkaryontenBakterien, Blaualgen

Soma-Keimbahn-Differenzierung (fortpflanzungsfähige Zellen schwarz)

bei den Volvocales

(a) Eudorina elegans: Alle 32 Zellen des Verbandes sind gleichwertig und totipotent.

(b) Pleodorina illinoisiensis: Vier Zellen am Vorderpol sind somatisch.(c) Pl. californiensis: Die vordere Hälfte des Verbandes besteht nur aus

fortpflanzungsunfähigen Somazellen.(d) Volvox globator: In dem überwiegend somatischen Zellverband liegen nur

einzelne Keimzellen.[Czihak, G., H. Langer u. H. Ziegler: Biologie. Springer 1981. Abb. 3.2a-d, S. 230]

• Ei• Juvenil- oder Larvenstadien• Adultstadien• Altersstadien

Entwicklungsphasenund -formen

• Zellvermehrung• Zelldifferenzierung• Wachstum• Regulationen• Regression

Entwicklungsphänomene

Prinzipschema der Sonderung von Keimbahn(= 1, Urkeimzellen und Gameten rot) und Soma (undifferenzierte Zellen weiß, differenzierte Zelltypen in verschiedenen Mustern) im Lauf der ersten Furchungsteilungen (I-V) bei einem Metazoenembryo

[Czihak, G., H. Langer u. H. Ziegler: Biologie. Springer 1981. Abb. 3.5, S. 231]

Das Leben ist gekennzeichnet durch eine spezifische,

räumlich-zeitliche Ordnung.Voraussetzung dafür ist die

koordinierte Funktion typischer Strukturen.

Für die Koordination von Organsystemen innerhalb

eines Organismus, der sich nur langsam an wechselnde

Bedingungen seiner Umgebung anpassen muss, genügt meist eine Steuerung mit Hilfe von

Hormonen (humorale Integration)

Auch für die Steuerung der Entwicklungsphasen während

der Individualentwicklung (Ontogenie) eines Lebewesens

haben Hormone eine herausragende Bedeutung.

Höchste Integrationsleistungen sind dagegen bei höher differenzierten Tieren

verwirklicht, die zusätzlich zu dem (langsamen) hormonalen

ein (schnelles) nervöses Steuerungssystem besitzen

(neuronale Integration).

Nerven- oder

Ganglienzellen (Neuronen)

nehmen Informationen auf,

speichern und verarbeiten

sie.

AxonMarkscheide

DendritMitochondrion

ZellkernNucleolus

Synapse

Dendrit einer anderen Nervenzelle

Schema einer Nervenzelle aus

dem Rückenmark des Menschen

[Jatzkewitz, H.: Neurochemie. Thieme 1978. Abb. 6, S. 12]

Der Zellkörper (Perikaryon) hat 1, 2 oder viele Fortsätze uni-, bi-,

multipolare Nervenzellen.

Die meist kurzen, dicken, stark verzweigten Fortsätze (Dendriten) führen dem Perikaryon die Erregungen zu und

ein sehr langer (Nervenfaser, Neurit, Axon) leitet sie weiter.

Stufen der Evolution des Nervensystems

Ein-Neuronen-System

Zwei-Neuronen-System

Drei-Neuronen-System

sensorisches Neuron

Muskelzelle motorisches Neuron

motorisches Neuron(Motoneuron)

vermittelndes Neuron

(Interneuron)sensor. Neuron

[Nauta, W.J.H., & M. Feirtag: Neuroanatomie. Spektrum, Heidelberg 1990. S. 21, Abb. 1.5]

Zwei-Neuronen-System mit

reizaufnehmenden Neuronen (Sz) und

motorischen Neuronen (Nz) im Zwischenraum der beiden Zelllagen.

Längsschnitt durch einen Polypen bestehend aus Ektoderm und Entoderm

[Scharf, K.-H., u. W. Weber: Fortpflanzung u. Entwicklung. Schroedel 1980. Abb. 35.2, S. 35]

Riechzelle (Wirbeltier)

Dehnungs-rezeptor (Krebs)

Hautsinnes-zelle (Wirbeltier)

Hörzelle (Wirbeltier)

Sensorische Neuronen, schematisch

[Libbert, E.: Allgemeine Biologie. UTB Gustav Fischer 1991. Abb. 6.10, S. 256]

Bei den bilateralen Tieren kommt es im vorderen Bereich im Zusammenhang

mit den dort entstehenden großen Sinnesorganen zur besonderen

Konzentrierung von Nervengewebe (Cephalisation); das Gehirn erhält

übergeordnete, zentrale Steuerfunktion.

Großhirn

Hirnstamm

Kleinhirnsphäre

C

Das 5-Bläschen-Stadium (A) als Grundbauplan des Amphibien- (B) und menschlichen (C) Gehirns

Endhirn

Zwischenhirn

Mittelhirn

Kleinhirn

VerlängertesMark

Rücken-mark

A

Riechnerv

Vorderhirn

Zwischenhirn m. Zirbeldrüse

Mittelhirn

Kleinhirn

Verlängertes Markmit Hirnnerven

Rückenmark(abgeschnitten)

Rauten-grube

B


Schematische Darstellung des Zentralnervensystems (ZNS)

Großhirnrinde(Neocortex)

Hippocampus

vorderes Vierhügelpaarhinteres Vierhügelpaar

Kleinhirn (Cerebellum)

RiechfeldMandelkern

Hypophysen-vorderlappenHirnanhangdrüse

(Hypophyse)

Hypophysen-hinterlappen

Rückenmark

Hinterhirn

Mittelhirn

Thalamus

(Globus pallidus)

Scheide-wand

(Septum)

Hypo-thalamus

Streifen-körper

bleicher KörperSchale d. Linsenkerns u. Schweifkern

[Nauta, W.J.H., & M. Feirtag: Die Architektur d. Gehirns. In „Gehirn u. Nervensystem“. Spektrum, Heidelberg 1984. Abb. 5, S. 94]

Das zentrale und periphere Nervensystem und seine

Anordnung und Lokalisation im Körper


Rückenmark

weißeSubstanz

Nerv

sensibleNervenfaser

motorischeNervenfaser

graueSubstanz

Vorderhorn

Hinterhorn

Muskel

Endplatte

Haut

Die Elemente des peripheren Nervensystems


Hormonale und neuronale

Steuerung sind miteinander in

vielfältiger Weise verknüpft.

Prinzipien der hormonalen Steuerung

Hypophyse

Hoden Ovar Schilddrüse PankreasNebenniereCortexMedulla

nervöseEinflüsseHypothalamus

Wachstumshormon

Testosteron ÖstrogenProgesteron

Thyroxin

ParathormonCalcitonin Corticosteroide

Adrenalin, Noradrenalin

InsulinGlukagon

VasopressinOxytocin

ACTH

TSHPRLLHFSH

TRFLRFFRFGIFGRF

Der hierarchische Aufbau des Hormonsystems

[v. Sengbusch, P.: Molekular- u. Zellbiologie. Springer 1979. Abb. 55.1, S. 519]

Die molekularen Mechanismen

führen zu Effekten, die für

jedes Hormon und das

reagierende Gewebe

spezifisch sind.

Wirkungsweise von Peptidhormonen


A generic signalling pathway

Downward, J.: The ins and outs of signalling. Nature 411, 759-762 (2001)

Prinzipien der neuronalen Steuerung

Erregbarkeit ist eine Grundeigenschaft der lebenden Systeme, auf

bestimmte Umwelteinflüsse (Reize) mit vorübergehenden Veränderungen zu reagieren.

Charakteristisch für Neuronen

ist eine Änderung des

Transmembranpotentials

(elektrisches Potential

zwischen der Innenseite der

Plasmamembran und der

Zelloberfläche).

Fortleitung der Erregunga) Kontinuierlich an markarmen Fasern

außenMembran

Membranaußen

+ + + + + + + + + + + + + + + ++

+ + + + + + + + + + + + + + + + +++ + + +

+ + + +Zone im

Refraktärstadiumerregte Zone innen

Fortpflanzungsrichtung der Erregung

b) saltatorisch an markhaltigen Fasern[Libbert, E.: Allgemeine Biologie. UTB Gustav Fischer 1991. Abb. 6.15, S. 263]

Schnürring im Refraktärstadium erregter Schnürring

Markscheide

Axon

++

++

++++----++

++

------

--

Intrazellulär abgeleitete Aktionspotentiale

Purkinje-Faser(Hundeherz)

Elektroplax(Zitteraal Electrophorus)

Riesenaxon(Kopffüßer Sepia)

0 5 10 0 5 10 ms

0 5 0 100 200 300 400 500 ms

mV40

0

- 40

- 80

- 80

- 40

0

40

Skelettmuskelfaser(M. saltorius v. Frosch)


Nervengewebe

Motoneuron mit zahlreichen synaptischen Endknöpfen, schematisch

Einzelnes Endknöpfchen

(Synapse).

Axon mit Markscheide, Querschnitt

K

A

D

RSMS

aaS

asS

pFM

pBpM

sM Ss

K

SZMSA


Mechanismus der Transmitterfreisetzung an einer präsynaptischen Endigung

[aus Klinke/Silbernagl: Lehrbuch der Physiologie. Thieme 1994. Abb. 5.3; S.63]

Acetylcholin

Serotonin

Struktur zweier wichtiger Neurotransmitter

[Nauta, W.J.H., & M. Feirtag: Neuroanatomie. Spektrum, Heidelberg 1990. S. 37-39]

Schematische Darstellung des vesikulären (axonalen) Transports im Axon einer Nervenzelle

Mitochondrium

Golgi-Apparat

Vesikel Mikrotubulussynaptische Endigung

Lysosom

Zellkörper

Axon multivesikuläresKörperchen

Kern

RER

[Allen, R.D., & D.G. Weiss: Mikrotubuli als intrazelluläres Transportsystem. Spektrum d. WissenschaftenApril 4/1987, S. 76-85, Abb. 5]

Video-enhanced contrast microscopy of taxol-stabilized microtubules from bovine brain and highly purified peroxisomes from rat liver. – a. Binding of isolated peroxisomes to microtubules in vitro is extremely avid. Note the decoration of microtubules by peroxisomes along their entire length. – b. Treatment of isolated peroxisomes with proteinase K (0.33 mg/ml) leads to the loss of binding capacity. [aus Schrader et al.: European Journal of Cell Biology 69 (1996) 24-35; Abb. 10]

Videomikroskopie von Taxol-stabilisierten Mikrotubuli und Peroxisomen

1 μm

[Coleman M, Bendall K, Keeping your nerves in order, New Scientist 187 (2005) 2514, 31-33]

Dendritenmotorische

Moleküle

MikrotubuliVesikel

Mitochondrien

Problemfelder der modernen Neurowissenschaft

1. Die Entwicklung neuronaler Leistungen im frühen Kindesalter sowie deren Störungen

2. Lernprozesse und Mechanismen der Gedächtnisbildung

3. Wiederherstellung neuronaler Gewebe nach mechanischen Verletzungen (Regeneration)

4. Behandlung von Depressionszuständen5. Neurodegeneration (Alterungsprozesse)

ad 1. Die altersabhängige Entwicklung

neuronaler Leistungen

[Nash, J.M.: Fertile Minds. Time, Feb 10, 1997, pp. 54-62]

Anteil der Organe des Menschen am Grundumsatz

Organ O2-Verbrauch

Mol/Tag

% des Ruhestoffwechsels

Leber u. SplanchnicusgebietGehirnHerzNiereSkelettmuskelRest

4411,62,82,6

2525

6101816

Gesamt 16 100[Bäßler/Fekl/Lang: Grundbegriffe d. Ernährungslehre. Springer 1979. S. 28]




ad 1.Störungen dieser Entwicklung

Beispiele:

Synophthalmie (Cyclopie)

Autismus (?)

Dyslexie (?)

Synophthalmie (Cyclopie)Die Augenanlagen sind fusioniert. Es bestehen zusätzlich schwere Defekte, die auf die zugrunde liegende Schädigung der “Mittellinienstrukturen”des Neuralrohres zurückgehen.

[aus SADLER: Medizinische Embryologie, Thieme 1998, S. 377]

MEDULLACEREBELLUM

SUPERIOR OLIVE

FACIAL NUCLEUS

HYPOGLOSSAL NUCLEUS

NORMAL BRAINSTEM

BRAIN STEM OFPERSON WITH AUTISM

Zur möglichen Ursache des Autismus

[Rodier, P. M.: The early origins of autism. Scientific American 282 (Feb. 2000) 2, 38-45]

During reading, persistently poor readers (right) use similar brain areas to normal subjects (left), most notably in the back of the brain (bottom of images),

although with markedly less success. Dyslexics who have to some extent overcome their disability (middle) show a different pattern of activity.

Dyslexia: Lost for words

Thanks in part to brain-imaging technology, researchers are now homing in on the root cause of dyslexia. But research into strategies for treating the condition is still in its infancy

Nature 425, 340 - 342 (25 September 2003); doi:10.1038/425340a

ad 2.Lernprozesse und Gedächtnisbildung

Klassen von Lernvorgängen:

• Gewöhnung (Habituation)• Prägung• Ausbildung bedingter Reflexe • Instrumentelle oder operative

Konditionierung • Lernen durch Nachahmung • Lernen durch Einsicht

Ausbildung eines bedingten Reflexes

a Unbedingter Speichelreflex

b Optischer Reiz bleibt unbeantwortet

c Ausprägung des bedingten Reflexes

d Bedingter Speichelreflex


• Kurzzeitgedächtnis (KZG)• Langzeitgedächtnis (LZG)• Mittelzeitgedächtnis (??)• sensorische Gedächtnis (??)

Formen des Gedächtnisses (mit unterschiedlichen

Mechanismen)

Signs of learning – Demonstration of brain activity alteration in the course of learning by means of Positron Emission

Tomography (PET).

By imaging the brains of human subjects as they learned to trace a maze with a pen, theresearchers were able to see activity shifts in different brain regions as different elements of learning the skill came to the fore – such as reducing pauses and errors, then doing the taskfaster. From the first (left) to the sixth (right) maze-learning trial, activity in right pre-motorcortex (1) and parietal areas (3, 4) drops, while supplementary motor area (2) and primary motor cortex (6) activity increase.

[Barinaga, M.: The Anatomy of Learning. Science 274 (1996) 5293, pp. 1612-0]

ad 3.Regeneration von Nervengewebe nach

mechanischen Verletzungen

Von den aus der Wirbelsäule austretenden peripheren Nerven werden die Körperfunktionen gesteuert. Störungen in distinkten Bereichen der Wirbelsäule (z.B. Bandscheibendefekte) führen zu einer Beeinträchtigung der zugehörigen Körperfunktionen.

[McDonald, J. W.: Repairing the damaged spinal cord. Scientific American 281 (Sept. 1999) 3, 54-63]

Disinhibition with anti-inhibitory antibodies

Peripheral nerve bridge graft

Schwann cells or other normal cells

Train of target-type minigrafts

Chemical trail of neurotrophic factor

Grafting genetically engineered trophicfactor-secreting cells or local gene transfer

Induction of endogenous trophic factor production

Artificial bridges

AxonalOrigin

DamageZone

Distance to be covered Target

Schwann cellsbasal membrane

tube

[Olson, L.: Nature Medicine 3 (1997) 12, 1329-1335]

ad 4.Das Drogenproblem und die

Behandlung von Depressionszuständen

[Nash, J.M.: Addicted. Time, May 26/1997, pp. 46-52]



[Gorman, Ch.: Anatomy of melancholy. Time 149 (1997) 19, 45]

Mit Hilfe von PET-Imaging kann gezeigt werden, dass bei erblicher Depression eine Veränderung der Gehirnstruktur einhergeht.

[Lemonick, M.D.: The Mood Molecule. Time, Sept. 29/1997, pp. 54-63]

Elavil

Paxil

Prozac

Zoloft

[Lemonick, M.D.: The Mood Molecule. Time, Sept. 29/1997, pp. 54-63]

ad 5.Neurodegeneration (Alterungsprozesse)

[Geary, J.: A Trip Down Memory‘s Lanes. Time, May 5/1997. pp. 40-47]

In Alzheimer‘s patients cell adhesion molecules break down while the beta amyloid proteinbuilds up. Synapses become tangled and clogged, unable to receive or transmit messages. Drugs like tacrine and aricept work by boosting the levels of neurotransmitters – and thesensitivity of their receptors – in the brain. This allows some biochemical messengers to break through the wall of plaques to reach the receiving synapse.

Effects of Purifying and Adaptive Selection on Regional Variation in Human mtDNA

Science, Volume 303, Number 5655, Issue of 9 Jan 2004, pp. 223-226

Eduardo Ruiz-Pesini,1 Dan Mishmar,1 Martin Brandon,1,2 Vincent Procaccio,1 Douglas C. Wallace1*

A phylogenetic analysis of 1125 global human mitochondrial DNA (mtDNA) sequences permitted positioning of all nucleotide substitutions according to their order of occurrence. The relative frequency and amino acid conservationof internal branch replacement mutations was found to increase from tropicalAfrica to temperate Europe and arctic northeastern Siberia. Particularly highlyconserved amino acid substitutions were found at the roots of multiplemtDNA lineages from higher latitudes. These same lineages correlate withincreased propensity for energy deficiency diseases as well as longevity. Thus, specific mtDNA replacement mutations permitted our ancestors to adapt to more northern climates, and these same variants are influencing ourhealth today.

1 Center for Molecular and Mitochondrial Medicine and Genetics, University of California, Irvine, CA 92697-3940, USA.

2 Information & Computer Science, Institute for Genomics & Bioinformatics, University of California, Irvine, CA 92697-3425, USA.

• Durch Anhäufung und Ablagerung von Amyloid beta-peptid(A-beta) im Gehirn, entstehen die für die Alzheimerkrankheit charakteristischen Plaques.

• Durch diese Verklumpungen sterben wichtige Nervenzellen ab und das Gedächtnis sowie andere Hirnleistungen lassen stark nach.

• Das Protein BACE1 hat eine entscheidende Bedeutung bei der Entstehung von Alzheimer.

• BACE1 schneidet zusammen mit einer anderen Proteaseaus einem Vorläuferprotein das Amyloid beta-peptid (A-beta) heraus.

Ein möglicher Therapieansatz für die Behandlung der Alzheimerkrankheit wäre eine Reduzierung des Proteins BACE1, sodass A-beta gar nicht erst entsteht.

Die Forscher um Prof. Dr. Christian Haassund Dr. Michael Willem von der Ludwig-Maximilian-Universität in München entdeckten zusammen mit ihren Kollegen vom Max-Delbrück-Centrum in Berlin, dass BACE1 notwendig für die Bildung der so genannten Myelinscheide ist.

Diese Myelinscheide isoliert die Nervenfasern, sodass Signale schnell entlang der Faser weitergeleitet werden können.

"Control of Peripheral Nerve Myelination by the β-Secretase BACE1", Willem M, Garratt AN, Novak B, Citron M, Kaufmann St, Rittger A, Saftig P, DeStrooper B, Birchmeier C and Haass Ch, Sciencexpress/ 21.09.2006/www.sciencexpress.org/10.11626/science.1132341

Nervenfortsätze sind von einer dicken Myelinschicht umgeben (A und B). Ohne das Enzym BACE ist diese wichtige Hülle erheblich reduziert (C und D).

Nervenfortsätze im Querschnitt

Eine Therapie der Alzheimerkrankheit durch die Reduzierung von BACE1 wäre ein viel versprechender Ansatz.

Möglich wird er, weil die Bildung der Myelinscheidewährend eines kurzen Zeitraums nach der Geburt stattfindet.

Bei Erwachsenen ist dieser Vorgang weitgehend abgeschlossen und BACE1 könnte reduziert werden.

(New York, New York, September 18, 2006) – A new study directed by Mount Sinai School of Medicine has found that moderate red wine consumption in a form of Cabernet Sauvignon may help reduce the incidence of Alzheimer’s Disease (AD). The study entitled “ Moderate Consumption of Cabernet Sauvignon Attenuates β-amyloid Neuropathology in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease” is in press, and will be published in the November 2006 issue of The FASEB Journal. The breakthrough study will also be presented at the “Society for Neuroscience Meeting” held in Atlanta, Georgia, October 14-18, 2006.“

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Neurochemie 2006