Osteoporose

Christian Meier

Klinik für Endokrinologie, Diabetes und Metabolismus Universitätsspital Basel

und Endokrinologische Praxis & Labor, Basel

Osteoporose: Update 2012

•  Epidemiologie

•  Diagnostik –  Evaluation Frakturrisiko –  Stellenwert DXA

•  Therapie –  Therapieindikation –  Pharmakologische Prinzipien –  Therapiedauer

Fallvignette: 67-jährige Patientin

Check-up-Untersuchung •  Thorax-Rx mit Deformität

(Deckplattenimpr. BWK8) •  Beschwerdefrei, guter AZ

Osteoporose-Risikoprofil: •  Fam. Belastung (Mutter) •  Ca-Zufuhr 480 mg/d •  BMI 22 kg/m2 •  Keine Hinweise für sek. OP

Was empfehlen Sie der Patientin ?

Steigerung Ca-Zufuhr, ev. Ca/VD-Suppl. und

1.  Behandlung mit SERM (Raloxifen/Bazedoxifen)

2.  DXA-Verlaufskontrolle in ca. 3-5 Jahren

3.  Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab

4.  Ausschluss Myelom, Behandlung mit Teriparatid

Lebenszeitrisiko für osteoporotische Fraktur

Erkrankung Alter (Jahre) Frauen Männer

Osteoporose (CH) 50 51.3% 20.2%

Osteoporose (Sweden) 50 46.4% 22.4%

Osteoporose (USA) 50 39.7% 13.1%

Lippuner et al, Osteoporos Int 2009, 20: 1131 Jones et al, Osteoporos Int 1994, 4: 277 Melton et al, J Bone Miner Res 1992, 7: 1005

Lloyd-Jones et al, Circulation 2006, 113: 791 SEER Cancer Stat Rev, 1975-2004 (NCI 2007)

Atherosklerose (USA)* 50 39% 52%

Atherosklerose bei DM2* 50 57% 67%

Malignom (USA) Geburt 38% 45%

*Framingham Study, KHK, CVI, PAVK

Anzahl Akuthospitalisationen in der Schweiz im 2008

(vgl zu 2000)

Kosten der Akuthospitalisationen in der Schweiz im 2008 (Mio CHF; vgl zu 2000)

Osteoporose-bedingte Frakturen (WK, Hüfte, Radius, Humerus) 16’339 (+17%) 291 (+30%)

Kardiovaskuläre Diagnosen (MI, CVI, Herzinsuffizienz) 11’271 (+18%) 201 (+23%)

COPD (Asthma, Emphysem, cBronchitis) 4’210 (-18%) 91 (+2%)

Brustkrebs 7’650 (-19%) 94 (+3%)

Lippuner et al, Osteoporos Int 2011, 22: 2487 Lippuner et al, Therap Umschau 2012, 69: 137

Akuthospitalisationen und deren Kosten bei chronischen Erkrankungen in der Schweiz (Frauen)

→ Erfassen von Risikopatienten, präventive Massnahmen → Behandlung von Patienten mit hohem Frakturrisiko

Osteoporose: Update 2012

•  Epidemiologie

•  Diagnostik –  Evaluation Frakturrisiko –  Stellenwert DXA

•  Therapie –  Therapieindikation –  Pharmakologische Prinzipien –  Therapiedauer

Osteoporotic Fracture and BMD

Fractures per 1,000 person-years Number of fractures

1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5

Fracture risk

0 10 20 30 40 50

0 100 200 300 400

Siris et al. Arch Intern Med. 2004; 164:1108

T-score

Women with fractures

Osteoporosis (DXA)

„Case-Finding“: Indikation zur Densitometrie Frauen <50 Jahre 50-60 Jahre >60 Jahre Männer <60 Jahre 60-70 Jahre >70 Jahre Wirbelfraktur(en) + (D) + (A) + (A) Orale Glukokortikoide >5.0 mg Prednisolonäquivalent > 3 Mt + (A) + (A) + (A) Cushing-Syndrom + (B) + (B) + (A) Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT) + (B) + (B) + (B) Hypogonadismus (auch vorzeitige Menopause <42 Jahre) + (B) + (B) + (B) Therapie mit Glitazonen bei Frauen + (D) + (A) Nichtvertebrale Fraktur(en) nach dem 50. Lebensjahr ** + (A) Therapie mit Aromatasehemmerrn ** + (A) Antiandrogene Therapie ** + (A) Rheumatoide Arthritis ** + (A) Proximale Femurfraktur eines Elternteils + (B) Untergewicht (BMI <20) + (A) Nikotinkonsum* + (A) Multiple Stürze (mehr als 1x in letzten 12 Monaten) + (A) Immobilität (kann ohne fremde Hilfe nicht ins Freie) + (A-B) Diabetes mellitus Typ 1 + (A) TSH-Werte <0,3 mU/l + (B)

DVO Leitlinien 2009 (Empfehlungsgrade basierend auf wiss. Evidenz)

Evaluation des individuellen Frakturrisikos

Yes

1. Age (between 40-90 years) or Date of birth

2. Sex

3. Weight (kg)

4. Height (cm)

5. Previous fracture

6. Parent fractured hip

7. Current smoking

8. Glucocorticoids

9. Rheumatoid arthritis

Age Date of birth Y: M: D:

Male Female

No

No Yes

No Yes No Yes

No Yes

Questionnaire: No Yes

No Yes

Clear Calculate

Country: Switzerland Name / ID: About the risk factors i

67

62

168

N.A.

10. Secondary osteoporosis

11. Alcohol 3 more units per day

12. Femoral neck BMD (g/cm2)

Clear

with BMD

Major osteoporotic

Hip fracture

31

5

BMI 22.0 The ten year probability of fracture (%)

www.svgo.ch

Evaluation des individuellen Frakturrisikos

Yes

1. Age (between 40-90 years) or Date of birth

2. Sex

3. Weight (kg)

4. Height (cm)

5. Previous fracture

6. Parent fractured hip

7. Current smoking

8. Glucocorticoids

9. Rheumatoid arthritis

Age Date of birth Y: M: D:

Male Female

No

No Yes

No Yes No Yes

No Yes

Questionnaire: No Yes

No Yes

Clear Calculate

Country: Switzerland Name / ID: About the risk factors i

67

62

168

N.A.

Hologic

10. Secondary osteoporosis

11. Alcohol 3 more units per day

12. Femoral neck BMD (g/cm2)

Clear

0.608

with BMD

Major osteoporotic

Hip fracture

32

5.8

BMI 22.0 The ten year probability of fracture (%)

T-score: -2.2

www.svgo.ch

BMD Testing Interval and Transition to Osteoporosis in Older Women

Gourlay et al, N Engl J Med 2012, 366: 225

Women, age 67+ No fracture, no op treatment

FN BMD

>15 yrs

2 yrs

5 yrs

SOF Study, n=4957 1° endpoint: Estimated interval for 10% of women to make the transition from normal BMD/osteopenia at baseline to osteoporosis before hip/VFx occurs

Wann soll DXA bei Patienten ohne Therapie wiederholt werden ?

•  Limitationen der Studie: –  Studienpopulation: Frauen >67 Jahre, keine Männer oder

prämenopausale Frauen –  V.a. jüngere postmenopausale Frauen zeigen akzelerierten

Knochenmassenverlust, frühzeitige Verlaufskontrolle erwägen –  Patienten mit prävalenten Frakturen bzw. OP-Therapie ausgeschlossen:

Patientenselektion –  Individuelles Frakturrisiko (klinische RF) nur teilweise miterfasst

Fazit für die Praxis: ►  Normale DXA/milde Osteopenie bei Frauen >67 Jahre:

-  Längeres Zeitintervall zu DXA-Kontrollmessung angezeigt (>10 J.)

►  Fortgeschrittene Osteopenie, jüngere Patienten, klinische RF: -  Kürzeres Zeitintervall zu DXA-Kontrollmessung angezeigt (2-5 J.)

Osteoporose: Update 2012

•  Epidemiologie

•  Diagnostik –  Evaluation Frakturrisiko –  Stellenwert DXA

•  Therapie –  Therapieindikation –  Pharmakologische Prinzipien –  Therapiedauer

Suhm et al, Swiss Med Wkly 2008, 138: 674

OsteoCare Study Group (Basel, Bern, Lausanne, Fribourg, Luzern, St. Gallen, Estavayer, Riaz) n=3667, age 50+ with incident fragility fracture, 2004-2006

Women (n=2792) Men (n=870)

Total patients Patients with subsequent DXA measurement Patients with any treatment after DXA Patients with a bone active substance after DXA

Osteoporosis: “Underestimated, Underdiagnosed and Undertreated”

Management of Fragility Fractures in Switzerland: Results of a Nationwide Survey

Age groups

Post-fracture work-up: Densitometry: 31.4%

Adequate treatment: 25% women,14% men

Empfehlung SVGO 2010 Medikamentöse Osteoporosetherapie

www.svgo.ch

+ FRAX

Atraumatische Frakturen

Keine Frakturen, gemäss abs. Frakturrisiko

Interventionsschwellenwerte SVGO 2010 und Kosteneffektivitätsanalyse

Markov cohort model Cost-effectiveness based on FRAX risk calculations Willingness to pay threshold (140‘000CHF=2xBSP per capita/QALY) ICER: Incremental cost-effectiveness ratio Lippuner et al, Osteoporos Int 2012, epub

10-y

ear p

roba

bilit

y

of m

ajor

ost

eopo

rotic

frac

ture

(%)

Therapieempfehlung SVGO 2010 (Altersadaptierte Interventionsschwelle)

Lineare Interventionsschwelle

Markov cohort model Cost-effectiveness based on FRAX risk calculations Willingness to pay threshold (140‘000CHF=2xBSP per capita/QALY) ICER: Incremental cost-effectiveness ratio Lippuner et al, Osteoporos Int 2012, epub

10-y

ear p

roba

bilit

y

of m

ajor

ost

eopo

rotic

frac

ture

(%)

Therapieempfehlung SVGO 2010 Kosteneffektivität Frauen Kosteneffektivität Männer

Interventionsschwellenwerte SVGO 2010 und Kosteneffektivitätsanalyse

Carbonic anhydrase II

HCO3

Cl- H+

Cl- H+

CLCN7

HCO3

Cl-

RANK

NF-kB TRAF6

JNK TRAF2

Calcitonin receptor RANKL

H+-ATPase Cathepsin K

H+

H+

p60c-src

Lysosomes αvβ3 antagonist

Bisphosphonates Raloxifene, Bazedoxifene

hrPTH(1-34)

Anti-sclerostin Ab Anti-DKK1 Ab

Denosumab Calcitonin

Odanacatib, ONO-5334

Osteoclast Osteoblast

ClC7-inhibitors

Tyrosine kinase Src inhibitors

Calcilytic agents

Bone matrix

Targeted Pharmacotherapy in Osteoporosis

OPG RANK/RANKL

Kraenzlin M., Meier C., Swiss Med Forum 2011

T, SARM

E2

DMAb acts in the extracellular milieu inhibiting proliferation, differentiation and function of

osteoclasts

BPs bind to bone mineral and are

taken up by mature osteoclasts at sites of bone resorption

Baron et al, Bone 2011

Bisphosphonates and Denosumab: Different Mechanisms of Action

RRR 68% p<0.001

RRR 20% p=0.01

RRR 40% p=0.04

Vertebral fracture

Non-vertebral fracture

Hip fracture

Placebo Denosumab

Frac

ture

inci

denc

e af

ter 3

6 m

onth

s (%

) Denosumab in Postmenopausal Osteoporosis

Cummings et al, N Engl J Med 2009, 361: 756 Bone et al, J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 972

Lumbar Spine

Antifracture Efficacy of currently available Therapies for Postmenopausal Osteoporosis

Study Fracture incidence

RRR (%) ARR (%) NNT PBO Verum

ALN FIT 1 15.0 8.0 47 7.0 15

RIS VERT-NA 16.3 11.3 41 5.0 20

RIS VERT-MN 29.0 18.1 49 10.9 10

IBN BONE 9.6 4.7 62 4.9 21

ZOL HORIZON 10.9 3.3 70 7.6 14

DMAb FREEDOM 7.2 2.3 68 4.8 21

RLX MORE 21.2 14.7 30 6.5 16

TPT FPT 14.0 5.0 65 9.0 12

SR SOTI 32.8 20.9 41 11.9 9

Outcome measures for VERTEBRAL fracture over 3 years (no head-to-head):

Action of Intermittent PTH on Osteoblastic Lineage Cells

Kraenzlin M., Meier C., Nature Rev Endocrinol 2011, 7, 647

Knochenanabole Behandlung mit Teriparatid

•  Indikation –  Postmenopausalen Frauen und Männern mit osteoporose-

bedingten Wirbelkörperfrakturen, die nach einer mindestens 6-monatigen Therapie (CT, SERM, BP, DMAB) auftreten

–  Zur Behandlung von Männern und Frauen mit etablierter Glukokortikoid-induzierter Osteoporose, bei ungenügender Wirksamkeit oder schlechter Verträglichkeit einer Therapie mit einem Bisphosphonat

•  Teriparatide (Forsteo®) –  Intermittierend, 20 µg tgl subkutan –  Beachte Limitatio, KK-Übernahme 24 Monate (ab 1.11.10) –  Sequentiell antiresorptive Therapie (BP)

•  Therapiemonitoring –  Knochenformationsmarker, BMD

Individualisierte Osteoporosetherapie

Wahl des Therapieprinzips basierend auf: - Wirksamkeit, Nebenwirkungsprofil, ev. Zusatznutzen - Comorbiditäten (Alter, Nierenfunktion) - Compliance, Patientenpräferenz

Adverse Effects of Antiresorptive Therapy

Chen et Sambrook, Nat Rev Endocrinol 2011

Osteoporosetherapie: Behandlungsdauer

•  Bisphosphonate (oral, iv) –  Hohes Frakturrisiko: 5-7 Jahre

•  Multiple vertebrale Frakturen vor BP-Therapie •  Persistent tiefe Knochendichte (FN T<-2.5 SD nach 5 J.); höherdos. Steroidther.

–  Moderates Frakturrisiko: 3-5 Jahre •  Erhöhtes Risiko etspr. FRAX®, aber ≤2 VFx vor BP-Therapie •  Keine inzidenten Frakturen bzw. adäquater BMD-Anstieg unter Therapie

•  Denosumab –  Kontinuierliche Behandlung für 3-5 Jahre (nicht evidenzbasiert)

•  Teriparatid –  18-24 Monate, sequentielle antiresorptive Therapie

Postmenopausale Osteoporose Welche Therapie für welche Patientin ?

50 60 70 80 Jahre

ERT/HRT

Bisphosphonate

RLX, BZA

Denosumab

Ca / VD

TPTD (Lim!)

67-jährige Frau, FNBMD -2.2 SD BWK7-Fx, abs. FxRisiko 32%

Was empfehlen Sie der Patientin?

Steigerung Ca-Zufuhr, ev. Ca/VD-Suppl. und

1.  Behandlung mit SERM (Raloxifen/Bazedoxifen)

2.  DXA-Verlaufskontrolle in 3-5 Jahren

3.  Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab

4.  Ausschluss Myelom, Behandlung mit Teriparatid

Practice Points

•  Osteoporose häufig; zu selten diagnostiziert und behandelt

•  Entscheidung zur Osteoporoseabklärung (DXA): angezeigt bei Vorliegen von Risikofaktoren, -  Alter, prävalente Fraktur, Untergewicht, Frakturen bei 1°Verwandten, Steroide

•  Entscheidung zur pharmakologischen Intervention sollte auf absolutem Frakturrisiko basieren (BMD + klinische Risikofaktoren)

•  Präventive Massnahmen: Ca/VD, Sturzrisiko

•  Zur Behandlung der Osteoporose stehen verschiedene antiresorptiv wirkende Substanzen zur Verfügung (BP und Denosumab)

–  Frakturrisikoreduktion bereits innerhalb des ersten Behandlungsjahres –  Therapiedauer in der Regel 3-5 Jahre, bei schwerer Osteoporose länger

•  Anabole Therapie mit Teriparatide nicht nur bei prim. Osteoporose sondern v.a. auch wirksam bei steroid-induzierter Osteoporose

Kiefernekrosen unter antiresorptiver Osteoporosemedikation (BP, DMAB)

•  DD onkologische Therapie (1:100) vs Osteoporosetherapie (1:10‘000) •  Kausalität nicht klar, ONJ auch ohne Antiresorptiva-Exposition •  Verlauf ONJ nach oralen BP milder als bei tumor-ind. ONJ •  Wichtiger Risikofaktor: Dentoalveolärer Eingriff

•  Fazit für die Praxis: –  Patienteninfo, Dentalhygiene –  Bei OP und hohem Frakturrisiko: Benefit > Risiko –  Vor Zahneingriff: kein Absetzen oraler BP,

iv. BP und DMAB nach Latenz von 4-6 Wochen –  AB-Therapie erwägen bei Diabetes, Steroiden

Ganzkörper-Skelettszintigraphie nach Wurzelbehandlung

Rizzoli et al, Bone 2008, 42: 841 DVO-Leitlinie ONJ, Revision 2012

Indikationen für Denosumab

•  Postmenopausale Osteoporose (erhöhtes Frakturrisiko) –  First-line Therapie oder nach Bisphosphonaten (Intoleranz

oraler oder iv BP)

•  Niereninsuffizienz

•  Malcompliance (vereinfachte Applikation)

•  Ablative Hormontherapie (AI bei Mammaca, Anti-Androgene bei Prostataca) für Dauer der Behandlung

Stellenwert Densitometrie

•  Nutzen einer Knochendichtemessung: –  Osteoporosediagnose (WHO-Kriterien) –  Angaben über Frakturwahrscheinlichkeit

(relatives Frakturrisiko) –  Hinweisend auf sek. Osteoporose (Z-Score) –  Ausgangswert für Therapiemonitoring (Verlaufskontrolle)

•  Individuelles Frakturrisiko (absolutes Frakturrisiko) = BMD + andere Faktoren (z.B. Alter, FA, prävalente Frakturen, Sturzrisiko)

Alter-Adjustiertes Relatives Frakturrisiko

Risiko Faktor RR (95% CI)

Prävalente Fraktur 1.85* (1.58-2.10) Glucocorticoid-Therapie 2.31* (1.67-3.20)

Hüftfraktur Eltern 2.27* (1.47-3.49) Rauchen 1.84* (1.52-2.22) Alkohol >2 Units/d 1.68* (1.19-2.36) Rheumatoide Arthritis 1.95* (1.11-3.42)

Body Mass Index 20 vs 25 kg/m2 1.95 † (1.71-2.22) 30 vs 25 kg/m2 0.83 (0.69-0.99)

Kanis et al., Osteoporos Int 2005, 16: 581

* Effekt persistiert nach BMD Adjustierung (= unabhängig von BMD) † Kein Effekt mehr nach BMD Adjustierung

A) Bereits erlittene Fraktur

–  Wirbelfraktur oder Fraktur proximaler Femur → spezifische medikamentöse Therapie

–  Periphere Fraktur nach Bagatelltrauma → Evaluation Frakturrisiko mit FRAX und Intervention basierend auf absolutem Frakturrisiko

B) Ohne Frakturen (basierend auf absolutem 10-Jahresfrakturrisiko)

–  Altersadaptierte Interventionsschwelle: Absolutes 10-Jahresfrakturrisiko, welches dem absoluten Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter Fraktur entspricht

–  Interventionsschwelle basierend auf nachgewiesener Kosteneffizienz einer Interventionsschwelle

Empfehlung SVGO 2010 Indikation – Medikamentöse Intervention

www.svgo.ch

Teriparatide vs Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis

Saag et al, Arthritis & Rheumatism 2009, 60: 3346 VFx: PTH 1.7% vs ALN 7.7% (p=0.007, most 1st yr) NVFx: PTH 4.2% vs ALN 2.3% (p=ns)

Rachner et al, Lancet 2011

Normal

Osteoporosis

TRA

P st

aini

ng

ALP

st

aini

ng

Osteoporose

Postmenopausale Osteoporose - Management

Anna Berta Clara

DXA, Klinik FNBMD T-score -2.6 SD, BMI 21 kg/m2, Nichtraucher, keine Steroide, keine sek. OP

Alter 70 60 80 Vorbestehende Fraktur Nein Ja Ja

Hüftfx bei Eltern Nein Ja Ja

10-Jahresfrakturrisiko (%) Major osteoporotic fracture Hip fracture

17 4.8

35 5.6

56 41

Procedere

Präventive Massnahmen DXA-Verlauf

nach 2 J.

Medikament. Therapie

Medikament. Therapie

Wichtigste osteoporotische Frakturen, exkl. Schenkelhalsfrakturen S

pita

lein

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sung

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ro 1

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uren

Inzidenz pro 100‘000 Frauen im Alter von ≥45 Jahren

Absolute Anzahl Frakturen

Trend: p < 0.001

Hospitalisationen wegen Osteoporose-bedingten Frakturen bei Frauen in der Schweiz 2000-2007

Lippuner et al, Osteoporos Int 2011, 22: 2487