Osteoprotektive Substanzen als Therapieformen in der Onkologie

Zeuthen 13.09.2014

Indikationen, Wechselwirkungen, Ersatzprodukte

Dr. med. Elke Wierick

Gynäkologisch Onkologischer Schwerpunkt

Operative u. Onkologische Tagesklinik

Palliativmedizin

Auf dem Gut 5

02999 Lohsa

Dr. med.

Operativ

Welche osteoprotektiven Substanzen + wozu ? Bisphosponate als Diagnostikum + Therapeutikum seit ca. 1970-80 - in Verbindung m. 99m-Technetium als Tracer in nuklearmed. Skelettszintigr. - Lexidronam m. ß-Strahler ,Samarium, z.pall. Radionuklid-TH b. oss. Metastasen - Alkyl-Bisph.: Clodronat, Etidronat, Tiludronat, Risidronat Bisph.m.basischem stickstoffh. Heterozyten: Zoledronat Amino-Bisph.: Alendronat, Ibandronat, Pamidronat Osteoporose + Knochenmetastasen Strontiumranelat seit 10/2004 nur zur TH postmenop. Osteoporose

Cave: ischäm.KHK, art.Verschluß-KH, cerebrov.Erkr., Thrombosen, unkontr. RR

Denosumab, monoklonaler IgG2-anti-RANKL-Antikörper seit 5/2010: Prolia 60mg 2x/a z.TH postmenopausaler Osteoporose seit 7/2011: XGEVA 120mg q4w z. Prävention sklelettbezogener Komplikationen b. Knochenmetastasen durch solide Tumore Osteoporose + Knochenmetastasen

Wann + wo werden osteoprotektive Substanzen nötig ? - postmenopausale Osteoporose - Aromatasehemmer induzierter Knochenschwund b. Mamma-Ca - Osteodystrophia deformans - ossäre Metastasierung Mamma-, Prostata-, Nierenzell-, Blasen-Ca, NSCLC, Melanom

- Tumorassoziierte Hyperkalzämie

- Stopp progredienten Knochenabbaus - Tumorschmerz-Linderung

- Tumorzellausbreitung in viszerale Gewebe (San Antonio 2013)

Nebenwirkungen osteoprotektive Substanzen - Bisphosph.: oral 2-10% gastrointestinale Beschwerden

durch Komplexbildung m. Ca-Ionen Hypokalzämie iv. (Met.) Niereninsuffizienzen grippeähnliche Symptome + leichtes Fieber Schmerzen in Muskeln + Gelenken selten Hautausschlag + Schwindel

- Denosumab: Harnwegsinfektionen, Infektionen d. oberen Luftwege

Ischialgie, Hautausschlag, Obstipation, Gliederschmerzen, Divertikulitis, Ekzeme, Linsentrübung

- negative Nebenwirkung Kieferosteonekrose (ONJ) subtrochantere Femur-Frakturen 1-12% (retrospektive Studien) fortgeschr. Krebserkrankung unter

iv. Bisposphonate + Denosumab Cave keine ONJ unter Osteoporose- + AI-induzierter Knochenschwund-Therapie

Normale Knochenphysiologie: Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und -aufbau

Nach: Baron R. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism 2003:1–8. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318–25.

Apoptotic osteoclasts

Mineralisierung

Stromal and bone lining cells

Knochenschwund dominiert, wenn mehr Knochen resorbiert als neu gebildet wird

Knochenresorption

Knochenaufbau

Reversal

Präosteoblasten

Wechsel Ruhe

Aktivierung

apoptotischer Osteoklast

Stroma- und Knochensaumzellen

Osteoklast

Osteoblasten

Knochendichtemessung : Stagingmaßnahme am effektivsten per DXA-Methode

AI = Aromatasehemmer; BMD = Knochendichte (Bone mineral density); ZOL = Zoledronsäure; BMI = Body mass index.

Adapted from Aapro et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(suppl):186. Abstract 2007; Hadji et al. SABCS 2007, Abstract 504.

Pat. m. PMO, AIBL, oss.Met., Knochenschmerz

T-Score ≥ –2,0

Keine Risikofaktoren T-Score < –2,0

Beliebige 2 der folgenden Risikofaktoren

• T-score < –1.5

• Alter > 65 Jahre

• Niedriger BMI (< 20 kg/m2)

• Hüftfraktur in der Familieanamnese

• Fragilitätsfraktur bei einem Alter von über

50 Jahren

• Einnahme von oralen Kortikosteroiden

länger als 6 Monate

• Rauchen

Kalzium- und Vitamin D

Applikation

Zoledronsäure

(4 mg/6 Monate)

Kalzium- und Vitamin D

Applikation

Überwachung des

Risikostatus und

BMD zwei-jährlich

Überwachung des

BMD jährlich

RANK-Ligand als essentieller Mediator für Reifung, Funktion und Überleben der Osteoklasten

1. Nach: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; 2. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64.

Osteoblasten Knochenresorption

Aktivierte Osteoklasten

RANK-Ligand

Der Teufelskreis der Knochenzerstörung bei Knochenmetastasen

Überexpression von RANK-Ligand: verstärkte Bildung und Funktion sowie ein längeres Überleben von Osteoklasten => übermäßige Knochenresorption

Tumorzellen: Sekretion von Faktoren, die Osteoblasten zur Sekretion von RANK-Ligand anregen (z.B. TNF, IL-1, TGF-β)

RANK Ligand

Tumor

Osteoblasten und andere Knochen-zellen erhöhen die Expression von RANK-Ligand

Osteoklast

Knochenresorption: Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochenmatrix, die die Tumoraktivität fördern (PDGF, BMPs, TGF-β, IGFs, FGFs, Ca2+)

Osteoblasten

1. Nach: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; 2. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64.

Denosumab unterbricht den Teufelskreis der Knochenzerstörung

1. Nach: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; 2. McClung MR, et al. New Engl J Med 2006;354:821–31.

Apoptotischer Osteoklast

an Denosumab gebundener RANK-Ligand

Tumor

Knochenresorption

Osteoblasten

X

Zwei unterschiedliche Mechanismen: Denosumab und Bisphosphonate

1.Nach Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.

Denosumab fängt freien RANK-Ligand ab und hemmt dadurch Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten

RANK Ligand

Tumor

Osteoklast

Bisphosphonate werden bei der Knochenresorption von den Osteoklasten aufgenommen. Sie hemmen essentielle Enzymwege und induzieren eine Inaktivierung oder Apoptose der Osteoklasten.

Osteoblasten

Knochenschwund

- bei Osteoporose

- bei AIBL (Mamma-Ca-Therapie)

- Schwere des Knochenschwundes steigt mit Therapiedauer

- Tempo des Knochenschwunds bei AI-Therapie höher als bei PMO

benigne

postmenopausale

Osteoporose

Onkologie

Knochen-metastasen

AIBL

ZA: 5 mg/12 mo iv

IB: 3 mg/ 3mo iv

150mg/ 4wo oral

Palexia: 60mg/ 6mo sc

ZA:4 mg/6 mo

IB: 3 mg/3 mo

ZA: 4 mg/3- 4 wo iv

IB: 6 mg/3- 4 wo iv

XGEVA: 120mg q4w sc

Therapieanpassung Indikation Dosierung

AIBL = Aromatasehemmer-assoziierter Knochenschwund; PMO = postmenopausale Osteoporose; AI = Aromatasehemmer.

ASCO-Leitlinien (2011) Mammakarzinom

BMA, bone modifying agent; Van Poznak CH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1221−7.

Leitlinienempfehlung Osteoprotektion: • “BMAs are recommended for patients with metastatic breast cancer with evidence of bone destruction.”

Mammakarzinom

Erwähnte Substanzen: Denosumab 120 mg s.c. Q4W, Pamidronsäure 90 mg/2h i.v. Q3−4W, Zoledronsäure 4 mg/15 min i.v. Q3−4W - Keine der Substanzen wird bevorzugt empfohlen !!!!

Empfehlungen zum Einsatz: • i.v.-Bisphosphonate: CrCl ≥ 60 ml/min bedingt keine Änderung der Dosis, der

Infusionsdauer oder des Intervalls, Überprüfung des Kreatininwerts vor jeder Verabreichung.

• Denosumab: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) oder dialysepflichtigen Patienten, ...,wird engmaschige Überwachung hinsichtlich Hypokalzämie empfohlen s.rote Handempfehlungen 9/14

Die Behandlung mit Denosumab erfordert keine renale Überwachung bzw. keine Anpassung der Dosis oder des Dosierungsintervalls wegen Nierenfunktion + kein Aussetzen der Behandlung wegen Nierenfunktionsstörung

ASCO-Leitlinien (2011) Mammakarzinom

BMA, bone modifying agent; Van Poznak CH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1221−7.

Leitlinienempfehlung Osteoprotektion: • “BMAs are recommended for patients with metastatic breast cancer with evidence of bone destruction.”

Mammakarzinom

Erwähnte Substanzen: Denosumab 120 mg s.c. Q4W, Pamidronsäure 90 mg/2h i.v. Q3−4W, Zoledronsäure 4 mg/15 min i.v. Q3−4W - Keine der Substanzen wird bevorzugt empfohlen !!!!

• ONJ-Risiko: Alle Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung einer zahnärztlichen

Untersuchung und präventiven Zahnbehandlung unterziehen. • Die Verwendung biochemischer Marker zur Beurteilung des Einsatzes osteoprotektiver

Substanzen wird im Routineeinsatz nicht empfohlen • Beim Auftreten von Schmerzen sollte ein Schmerzmanagement entsprechend gängigen

Standards in Verbindung mit dem Beginn einer osteoprotektiven Therapie eingeleitet werden.

• Ca-/ Vit D-Supplementierung: Es existieren keine Daten, die einen spezifischen Ca-/VitD-Spiegel unterstützen, die Supplementierung sollte sich daher an den in Studien verwendeten Schemata orientieren.

Knochenmetastasen – ein Problem fortgeschrittener Tumorerkrankungen

Knochenmetastasen besonders häufig im Achsenskelett

Bereich Wirbelsäule, Oberarme, Rippen, Beckens, sowie proximalen Femur

Knochen – idealer Ort für Ansiedlung und Wachstum von Tumorzellen

Gute Durchblutung

Knochenumbau fördert Freisetzung von Wachstumsfaktoren, die wiederum

Tumorzellewachstum fördern

Knochenmetastasen geben Wachstumsfaktoren ab, die den Knochenstoffwechsel ins

Ungleichgewicht bringen und dem Tumor Raum schaffen

http://www.knochenmetastasen.eu/diagnose

Skelettbezogene Komplikationen (SRE): Schwer-wiegende Konsequenzen von Knochenmetastasen

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82;

www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf (Zugang Juni 2012).

Pathologische Fraktur

Knochen-bestrahlung

Operation am Knochen

Rückenmark-kompression

Direkte potenzielle Konsequenzen für Patienten

Schmerzen

Pathologische Fraktur

Rückenmarkkompression

Operation am Knochen

Indirekte potenzielle Konsequenzen für Patienten

Schlechterer physischer, funktionaler und emotionaler

Status

Verringerte HRQoL

Verringerte funktionale Unabhängigkeit

Verringerte Alltagsaktivität

Klinikbesuche/-aufenthalte

Nutzung der Ressourcen

Erhöhte tumorassoziierte Behandlungskosten

Erhöhte Rate an Klinikbesuchen/-aufenthalten

Kosten für SRE-Prävention

Martin M, et al. Clin Cancer Res 2012;18:48419.

HRQoL, health-related quality of life;

SRE, skeletal-related event.

SRE stellen eine erhebliche Belastung für Patienten und das Gesundheitssystem dar

Einfluss auf Patienten und das Gesundheitssystem

1. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-94. 2 Lipton A, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2009;7(5 Suppl 11):1-30.

Häufigkeit skelettaler Komplikationen

* Gewöhnlich aufgrund von Schmerzen ** Gewöhnlich infolge einer Fraktur

Tumorart Mamma Prostata Lunge/andere

solide Tumoren

Inzidenz von KM1 65 – 75% 65 – 75% 15-60%

Skelettale Komplikationen

Pathologische Frakturen2 52% 25% 22%

Rückenmarkskompression2 3% 8% 4%

Bestrahlung*2 43% 33% 34%

Operation**2 11% 4% 5%

Bestrahlungen und pathologische Frakturen sind die häufigsten SRE

Knochenschmerzen prägen den Alltag der Patienten

Inzidenz [%] Prostata und Lunge Brust und Myelom

Knochenschmerzen 73,7 92,5

Neuralgische Schmerzen 17,1 1,9

Pleuraschmerzen 34,2 7,6

Viszerale Schmerzen 10,5 3,8

Kopfschmerzen 1,3 0

Postoperative Schmerzen 1,3 0

Intensität >4 Punkte*

225 Patienten mit metastasiertem Bronchial-, Prostata-, Mammakarzinom sowie multiplem Myelom mit moderaten bis schweren Schmerzen*

Cleeland CS et al, Ann Onc 2005, 16: 972-980.

Vergleich von Denosumab + Zoledronsäure zur Behandlung von Knochenmetastasen b.Patienten m. fortgeschr. Krebserkrankungen

Integrierte Analyse dreier Zulassungsstudien

A Lipton, S Siena, M Rader, B Bilynskyy, M Viniegra, G Richardson, P Beuzeboc, M Clemens, C Ke, S Jun, J Brown, R Dansey

Zoledronsäure 4 mg i.v.* und Placebo s.c alle 4 Wochen (n = 2862)

Denosumab 120 mg s.c. und Placebo i.v.* alle 4 Wochen (n = 2861)

Tägliche Calcium- und Vit.-D-Supplementierung

Einschlusskriterien

•Erwachsene mit Mamma-/ Prostatakarzinom, anderen soliden Tumoren oder multiplem Myelom und ≥ 1 Knochenmetastase/-läsion

Ausschlusskriterien

•Aktuelle oder frühere i.v.-Gabe von Bisphosphonaten

*Gemäß Protokoll und Zometa®-Fachinformation wurde die Dosis des i.v.-Präparats nach dem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert adjustiert; die nachfolgenden Verabreichungsintervalle richteten sich nach den Kreatininwerten im Serum. Eine Dosisanpassung der s.c. verabreichten Präparate war nicht erforderlich.

1:1

Verblindete Studienphasen

Mammakarzinom: April 2006 bis März 2009 (n= 2046)

Prostatakarzinom: Mai 2006 bis Oktober 2009 (n=1901)

Andere solide Tumoren und multiples Myelom: Juni 2006 bis April 2009 (n= 1176)

Studiendesign

Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).

Das Überleben war zwischen den Behandlungs-gruppen vergleichbar

Studienmonat

An

teil

der

Pat

ien

ten

o

hn

e Tu

mo

rpro

gres

sio

n

HR 1,02 (95%-KI: 0,95, 1,08) p = 0,63

Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben

Studienmonat

Demosumab 8,8 8,6ZZZolo ZZ

KM-Schätzer Monate, Median te

il d

er le

ben

den

Pat

ien

ten

0

An1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

6 12 18 24 30

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 6 12 1 8

24 3030

HR 0,99 (95%-KI: 0,91, 1,07) p = 0,71

Zoledronsäure 22,3 Denosumab 22,5

KM-Schätzer Monate, Median

Lipton, et al. ESP1249MO 2010 ().

Denosumab reduzierte SRE-Risiko konsistent über

alle Tumorarten hinweg

Mammakarzinom

Prostatakarzinom

Solide Tumoren + Multiples Myelom

Integrierte Analyse

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,2 1,4 1,6 1,8 1,0 2,0

Relatives Risiko

Zugunsten von Denosumab Zugunsten von Zoledronsäure

Risiko-

reduktion

p-Wert

(Überlegenheit)

18% p = 0,01

18%

p = 0,008

16% p = 0,06

17% p < 0,001

Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).

Einfluss von Denosumab vs. Zoledronsäure auf

Schmerzen bei Patienten mit Knochenmetastasen

Cleeland C. S. et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with advanced cancer and bone metastases: An integrated analysis of 3 pivotal trials. ESMO 2010, Ann Oncol (2010) 21(suppl 8) Abstract 1248P

Denosumab

Zoledronsäure

120

130

140

150

160

170

180

190

200

210

Mediane Dauer bis zur signifikanten Schmerzzunahme (≥2 Punkte der Schmerzskala )

Mediane Dauer bis zum erstmaligen Auftreten von moderaten/starken Schmerzen

+55 Tage

169 Tage

181 Tage

143 Tage

198 Tage

Denosumab verlängerte die Zeit bis zur Schmerzzunahme und bis zum erstmaligen Auftreten von moderaten/starken Schmerzen

Dau

er (

Tage

)

Zusammenfassung dreier Studien

integrierte Analyse bestätigt die Ergebnisse der einzelnen Studien

Denosumab: signifikante Prävention oder Zeit-Verzögerung bis zum Auftreten von SRE

Denosumab: signifikante Verringerung der Häufigkeit multipler SREs

Wirkung von Denosumab konsistent über alle SRE-Typen hinweg

Tumorprogression + Gesamtüberleben zw. den Behandlungsgruppen vergleichbar

Raten unerwünschter Ereignisse zw. den Behandlungsgruppen insgesamt vergleichbar

Erhöhte Häufigkeit von renalen UE und Akute-Phase-Reaktionen in der ZA-Gruppe

Erhöhte Häufigkeit von Hypocalcämie in der Denosumab-Gruppe

Geringe, zw. den Behandlungsgruppen vergleichbare Häufigkeit von Kieferosteonekrosen

Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).

Knochenmetastasen führen zu einer verstärkten Aktivierung von Schmerzrezeptoren

Peri

ost

eum

Chymase Interleukin-1 Interleukin-6 TNF-a und

andere Faktoren

Erhöhte Freisetzung von Bradykinin aus dem Knochen

Mastzellen

Makrophagen

Tumorzellen

Aktivierte Osteoklasten

Sekretion von Säuren Verringerter pH

in der Knochenmatrix

KNOCHENSCHMERZEN

Verringerte mechanische Stabilität des Knochens

Prostaglandin E2

Bone matrix

TNF-a, Tumornekrosefaktor a.

AKTIVIERUNG VON NOCIREZEPTOREN

Mercadante S. Pain 1997;69:1−18.

Knochenmetastasen sind die häufigste Schmerzursache bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung

Chemische Mediatoren

Erhöhter Druck im Knochen

Mikrofrakturen

Periostdehnung

Reaktive Muskelspasmen

Infiltration der Nervenwurzel

Kompression des Nervs

Knochen-schmerzen

Knochen-metastasen

Sabino MA, Mantyh PW. J Support Oncol 2005;3:15−24;

Lipton A. Support Cancer Ther 2007;4:92−100. QoL, quality of life (Lebensqualität).

Knochenschmerzen beeinträchtigen die funktionelle Unabhängigkeit und Lebensqualität der Patienten

Knochen-schmerzen

CHRONISCH Kontinuierliche, dumpfe, quälende oder

klopfende Schmerzen Intensität steigt im Verlauf der Erkrankung

AKUT Durchbruchschmerzen oder inzidente

Schmerzen treten spontan oder bei Belastung des

betroffenen Knochens auf

Verminderte funktionelle Unabhängigkeit und QoL

Knochenschmerzen werden durch verschiedene Faktoren beeinflusst

SCHMERZEN

Körperliche Aktivität

Analgetika

Grunderkrankung Schmerzlinderung Schmerzprävention

Fallowfield L, et al. Posterpräsentation SABCS 2011 [Abstract P4-13-01].

Daten aus der Phase-III-Studie mit Denosumab zur

SRE-Prävention bei Mammakarzinompatientinnen.

Häufigerer Einsatz von Analgetika nach Knochenkomplikationen trotz Bestrahlung

25

15

0 -6 -5

An

teil

von

Pat

ien

tin

nen

mit

Um

stel

lun

g vo

n k

ein

em o

der

ger

inge

m

An

alge

tika

ein

satz

zu

sta

rkem

Op

ioid

ein

satz

-4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6

269%

5

10

20

Radiation

269%

Knochenbestrahlung (n = 201)

Keine SRE (n = 1359)

Bestrahlung

Studienmonat im Verhältnis zur ersten SRE

Cleeland CS, et al. Posterpräsentation SABCS 2010 [Abstract P1-13-01]. *p < 0,05; keine Adjustierung für Multiplizität.

Ein geringerer Anteil von Patienten unter Denosumab wechselte von keinem oder geringem Analgetikaeinsatz zu starken Opioiden

1 3 6 9 12 15 18

* * * *

Studienmonat

Patienten mit Umstellung von keinem bzw. geringem Analgetikaeinsatz (AQA ≤ 2) zu starkem Opioideinsatz (AQA ≥ 3)

0

2

4

6

8

10

12

14

MammaCa

An

teil

der

Pat

ien

ten

(%

)

Denosumab (n = 863)

Zoledronsäure (n = 848)

BPI-SF schmerzbedingte Beeinträchtigung - Konzept

Cleeland CS, Fallowfield L, von Moos R, et al. ESMO 2012: Abstract 1580P und Poster presentation.

Soziale Beziehungen

Schlaf

Gehfähigkeit

allgemeine Aktivität

Arbeit

Lebensfreude

Stimmungslage

Affekt

Aktivität

Aggregierte

Beeinträchtigung

and CS, Fallowfield L, von Moos R, et al. ESMO 2012: Abstract 1580P und Poster presentation.

Fallowfield L, et al. Posterpräsentation ASCO BCS 2011 [Abstract 272].

*p < 0,05. †Anteil mit klinisch bedeutsamer Verbesserung der

HRQoL (Anstieg des FACT-G-Scores um ≥ 5 Punkte)

Klinisch relevante Verbesserung der HRQoL (Anstieg um ≥ 5 Punkte)

An

teil

der

Pat

ien

ten

(%

)†

Denosumab (n = 913) Zoledronsäure (n = 890)

1 3 6 9 12 15 18

Monate

0

10

20

50

30

40 * * *

Mittlere relative Verbesserung der HRQoL unter Denosumab gegenüber Zoledronsäure

10%

MammaCa

Take Home

Knochenmetastasen sind die häufigsten Metastasen bei soliden Tumoren

Bisphosphonate u. Denosumab beides hochpotente Präparate + wenig NW

Wirkmechanismus unterscheidet sich

Einsatz so früh wie möglich, um SRE‘s + Schmerzen zu minimieren

Einsatzindikation ergibt sich auch aus Ko-Morbiditäten

Bisphosphonat: Anti-Tumoreffekt bekannt u. wird adjuvant genutzt (teils off label)

Denosumab: dieser Effekt (noch)nicht bekannt

Denosumab + Bisphosphonate sind bd. teure Präparate

Womit starten ? Wann wechseln ?

Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit