Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - hhu.de · Abb. 2: Modellvorstellung zur Entstehung und Aufrechterhaltung von Psoriasis vulgaris, modifiziert nach (1). Als Auslöser

10. Jahrgang, 5. Ausgabe 2016, 162-181

Krankheitsbild

Topische Pharmakotherapie

Systemische Therapie

Biologika

Sonstige Therapieoptionen

Psoriasis Arthritis

- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -

Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis

Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 163 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181

Pharmakotherapeutische Optionen

bei Psoriasis

Samir Sbaa, Nikola Köhlen* Fachbereich Pharmazie

Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

*Korrespondenzadresse Nikola Köhlen

Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Universitätsstraße 1 40225 Düsseldorf

[email protected]

Lektorat Prof. Dr. Georg Kojda

Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html



Abstract

Psoriasis is a chronic inflammatory dis-ease affecting multiple organs, primarily the skin and the joints. Genetic and en-vironmental factors are the main causes of Psoriasis. There are different types of this illness, including Psoriasis vulgaris as the most frequent type (80 – 90% of patients). To reduce the risk of some-times serious comorbidities, diagnosis should be made at an early stage, fol-lowed by a rapid initiation of therapy. There are various therapy options. De-pending on the severity of illness, a dis-tinction is made between topical and systemic therapies. Vitamin D3 and ana-logs, as monotherapy or combined with glucocorticoids, represent the topical first-line therapy. More severe forms of Psoriasis are treated systemically. Here, Metothrexat is the treatment of choice. If therapy with established systemically applicated drugs fails, novel biologicals are available as second-line treatment.

Abstrakt

Bei Psoriasis handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Multiorganer-krankung, die hauptsächlich auf der Haut und an den Gelenken auftritt. Ursachen der Erkrankung sind sowohl genetische als auch Umweltfaktoren. Es gibt ver-schiedene Formen der Psoriasis, wobei Psoriasis vulgaris die häufigste Form darstellt (85 – 90% der Patienten). Um das Risiko zum Teil schwerwiegender Begleiterkrankungen zu reduzieren, sind eine frühe Diagnosestellung und eine rasche Therapieeinleitung von Bedeu-tung. Die Therapieoptionen sind vielfäl-tig, wobei in Abhängigkeit vom Schwere-grad der Erkrankung zwischen topischer und systemischer Therapie unterschie-den wird. Vitamin D3 und Analoga, ein-zeln oder in Kombination mit Glukokor-tikoiden, stellen bei topischer Behand-lung die Mittel der Wahl dar. Bei schwe-ren Formen greift man auf die systemi-sche Therapie zurück. Methotrexat ist hierbei das Mittel der Wahl. Wenn die etablierten systemischen Arzneimittel keinen ausreichenden Therapieerfolg erbringen, stehen neuere Arzneimittel aus der Gruppe der Biologika zur Verfü-gung.

Krankheitsbild

Psoriasis, zu Deutsch Schuppenflechte, leitet sich von dem griechischen Wort „psao“ ab, was so viel bedeutet wie krat-zen. Psoriasis ist eine chronische, ent-zündliche Hautkrankheit, die schubweise auftritt und mit einer verstärkten Schup-pung einhergeht. Die Erkrankung kann außer der Haut auch beispielsweise Nä-gel und andere Organe befallen. Deshalb zählt die Psoriasis zu den systemischen Erkrankungen (Weblink 1). Die häufigs-te Form der Schuppenflechte ist Psoriasis vulgaris oder Plaque Psoriasis, die bei 85-90 % der Patienten vorliegt (Tab. 1). Weltweit sind etwa zwei Prozent der Be-völkerung betroffen, dabei zeigt sich kein Unterschied zwischen Männern und Frauen (1,2). In Bezug auf den Zeitpunkt der Erstmanifestation können zwei Typen der Psoriasis unterschieden werden (Weblink 2,3).

• Typ 1: früher Krankheitsbeginn ≤40. Lebensjahr, familiär gehäuf-tes Auftreten, meist schwerer Verlauf

• Typ 2: später Krankheitsbeginn >40. Lebensjahr, meist milderer Verlauf

Symptomatik Die Haut weist erhabene, scharf begrenzte, erythematöse (geröte-te) Herde auf, die mit weißen bis silber-farbenen Schuppen überzogen sind, so-genannte Plaques (Weblink 4). Des Weiteren leiden die Patienten unter ext-rem trockener, verdickter Haut mit gele-gentlichem Juckreiz. Häufig sind Ellenbo-gen, Knie, behaarter Kopf und das Kreuzbein als Folge eines rasanten, gut-artigen, unkontrollierten Wachstums der Oberhaut betroffen (Abb. 1). Je nach Ausbreitung und Manifestation unter-scheidet man unterschiedliche Formen der Psoriasis (Tab. 1, Weblink 2).

Pathophysiologie Die Psoriasis ist eine chronische entzündliche Multiorganer-krankung, die sich hauptsächlich in Haut und Gelenken manifestiert. Sie wird bis-lang nicht direkt zu den Autoimmuner-krankungen gezählt, ist jedoch mit die-sen verwandt (1). An der Pathophysiolo-gie der Psoriasis sind sowohl genetische als auch Umweltfaktoren wie Stress, Mik-roorganismen, Trauma oder Rauchen beteiligt, die insgesamt zu einer Störung des angeborenen Immunsystems führen.



Abb. 1: Beispiele für kutane Manifestationen bei Psoriasis vulgaris, modifiziert nach

(Weblink 6). A = Plaques lokalisiert an den Armen und Ellenbogen; B = großflächiger Befall des Rumpfs und der Arme mit Plaques; C = chronische Plaques lokalisiert am Ge-säß; D = chronische Plaques lokalisiert im Gesicht und auf der Stirn; E = Befall des Fin-gernagels; F = Lokalisation der Plaques an der Handinnenfläche.

Psoriasis Form Kennzeichen

Psoriasis vulgaris /

chronisch-stationäre

Psoriasis vom Plaque-

Typ

konfluente (lückenlose) erythemato-squamöse (gerötet, schuppig) Plaques bevorzugt an Prädilektionsstellen, lang-same bis schnelle Ausbreitung über gesamtes Integument, häufig Folge von Infekten, Stress, Einnahme von be-stimmten Medikamenten (siehe „Psoriasis auslösende Me-dikamente“)

Psoriasis guttata

0,1-1,5 cm große Effloreszenzen am gesamten Integu-ment, Erstmanifestation: Kindes- oder Jugendalter, häufig nach Infekten (Streptokokken-Infektionen) Übergang in eine Psoriasis vulgaris möglich

Psoriasis

intertriginosa

Hautveränderungen an den großen Körperfalten, seltene Form

Psoriasis inversa sehr seltene Form, Hautveränderungen an den Beugen der großen Gelenke

Pustulöse Psoriasis

schmerzhafte, gerötete Hautbereiche mit Eiterbläschen, häufig an Handinnenflächen, Fußsohle, ca. 5 % der Men-schen mit Psoriasis

Pustulosis palmo-

plantaris (PPP)

Eine genetisch eigenständige Erkrankung, aus der Gruppe der akropustulösen Psoriasis, ausschließlich Pusteln an Handflächen und/oder Fußsohlen mit lakunenartiger Ver-breitung

Acrodermatitis conti-

nua suppurativa (Hal-

lopeau)

sehr seltene Erkrankung, akrale (am äußersten Ende der Extremitäten) Ausbildung von Pustelseen mit starker Ent-zündung, Verlust des Nagels und der Nagelmatrix möglich, mögliche Zerstörung der Knochen, (Endphalangen= End-glied der Finger und Zehen)

Tab. 1: Unterschiedliche Formen der Psoriasis, modifiziert nach (Weblink 5).



Die genetische Komponente, die ur-sprünglich durch Zwillingsstudien nach-gewiesen wurde, hat sich als sehr kom-plex herausgestellt. Als wichtigster gene-tischer Faktor gilt eine Region auf Chro-mosom 6p21, die für die Proteine der 3 Klassen des Haupt-Histokompatibilitäts-Komplexes (MHC) kodiert und als huma-nes Leukozytenantigen-System (HLA-System) bezeichnet wird. Diese Region wird „Psoriasis Susceptibility 1 (PSORS1)“ genannt und die Variante HLA-Cw6 weist die stärkste Assoziation zur Psoriasis auf (3). Bei dieser polymor-phen Kodierungssequenz-Variante, die ein MHC Klasse I Protein kodiert, handelt es sich nicht um eine Mutation sondern um einen Risikofaktor.

Bei Patienten mit frühem Beginn der Psoriasis vulgaris (< 40 Jahre) und oft schwerem Verlauf (Typ 1) lässt sich die HLA-Cw6 Variante fast immer nachwei-sen, während diese Variante bei späte-rem Beginn der Erkrankung (> 40 Jahre) und leichterem Verlauf (Typ 2) deutlich seltener auftritt. Darüber hinaus gibt es eine Reihe weiterer Assoziationen zu anderen Genvarianten, die für eine Fehl-funktion des angeborenen Immunsys-tems bei Patienten mit Psoriasis spre-chen. Hierzu zählen beispielsweise auch verschiedene an der Regulation von T-Lymphozyten und dendritischen Zellen beteiligte Proteine wie der Interleukin 23-Rezeptor oder Interleukin 12B, einer Untereinheit von Interleukin 12 und In-terleukin 23 (1).

Dementsprechend sind auch verschiede-ne Typen von T-Helferzellen wie Typ 1 (Th-1) und Typ-17 (Th17) sowie plasma-zytoide und dermale dendritische Zellen an der Auslösung und Aufrechterhaltung der Psoriasis vulgaris entscheidend be-teiligt (4). Darüber hinaus spielen die von diesen Zellen sezernierten Zytokine eine wichtige Rolle für die der Psoriasis zugrunde liegenden chronisch entzündli-chen Veränderungen (Abb. 2). Patienten mit Psoriasis vulgaris weisen ein erhöh-tes Risiko für rheumatoide Arthritis, Mor-bus Crohn, Colitis ulcerosa, Dyslipidä-mien, Adipositas, Typ 2 Diabetes, arteri-elle Hypertonie und kardiovaskuläre Fol-geerkrankungen auf.

Schweregrade von Psoriasis vulgaris Der PASI Score(Psoriasis Area and Se-verity Index) stellt ein wichtiges Hilfs-

mittel zur Beurteilung des Schweregra-des der Psoriasis dar. Dabei erfolgt die Bewertung nach einem speziellen Punk-te-Systems. Zunächst findet die Eintei-lung des Körpers in die vier Regionen Kopf (K), obere Extremitäten (oE), Stamm (St) und untere Extremitäten (uE) statt. Nun erfolgt die Bewertung der betroffenen Körperoberfläche (= A, bzw. BSA für Body Surface Area) auf einer Punkteskala von 0 – 6 für den jeweiligen Körperabschnitt. Dabei bedeuten

• 0: keine Beteiligung des Körper-abschnitts

• 1: kleiner 10%, • 2: 10 bis kleiner 30%, • 3: 30 bis kleiner 50%, • 4: 50 bis kleiner 70%, • 5: 70 bis kleiner 90% und • 6: 90 bis 100%.

Sind beispielsweise die Arme zu 40% betroffen, so ergibt sich daraus AoE= 3. Daraufhin erfolgt eine genaue Beschrei-bung der Psoriasis-Herde. Dabei wird die Rötung (E = Erythema), die Schuppung (D = Desquamation) und die Dicke des Herdes (I = Induration) auf einer Punk-teskala von 0 – 4 bewertet (siehe Abb. 3, diese Abbildung ist ein Beispiel für unterschiedliche Rötungsgrade).

Anschließend wird mit Hilfe folgender Formel der PASI-Punktwert errechnet (Weblink 8):

PASI = K + oE + St + uE.

Dabei setzen sich K, oE, St und uE wie folgt zusammen:

K = 0,1 × (EK + IK + DK) × AK

oE = 0,2 × (EoE + IoE + DoE) × AoE

St = 0,3 × (ESt + ISt + DSt) × ASt

uE = 0,4 × (EuE + IuE + DuE) × AuE

Bei den Faktoren AK, AoE, Ast und AuE handelt es sich um Korrekturfaktoren um die unterschiedlich großen Oberflächen der Körperregionen entsprechend zu ge-wichten. Es ergibt sich so ein maximal zu erreichender PASI-Punktwert von 72 (Weblink 6). Dies ist allerdings ein the-oretischer Wert. Dabei muss das persön-liche Empfinden der Patienten mit einbe-zogen werden. Hierzu gehören beispiels-weise die Intensität des Juckreizes oder die Lokalisation der Herde (beispielswei-se Achseln, Genitalien, Körperfalten).



Abb. 2: Modellvorstellung zur Entstehung und Aufrechterhaltung von Psoriasis vulgaris, modifiziert nach (1). Als Auslöser der Krankheit wird ein Zusammenspiel aus Umwelt- und genetischen Faktoren angesehen. Dies setzt eine Kaskade von Ereignissen in Gang, die die Bildung von DNA-LL-37* Komplexen und die Freisetzung von Interleukinen und TNFα fördert. Dies führt wiederum zu einer Aktivierung von plasmazytoiden dendritischen Zellen, die Interferon-α ausschütten und so, zusammen mit den gebildeten Interleukinen, die dermalen dendritischen Zellen aktivieren. Diese wandern in den Lymphknoten, wo sie die Bildung und Differenzierung spezieller Typ-17 T- Helferzellen (Th17) und Typ-1 T-Helferzellen (Th1) sowie Typ-1 zytotoxischer T-Zellen (Tc1) und Typ-17 zytotoxischer T-Zellen(Tc17) aus naiven T-Zellen hervorrufen. Diese rezirkulieren und migrieren in das Hautgewebe. Dort findet mutmaßlich die Präsentation von Autoantigenen bzw. von Che-mokinrezeptoren statt, die zusammen mit der Freisetzung von Interleukn-23 von derma-len dendritischen Hautzellen die Schlüsseleffekte der Krankheit darstellen. Die Produktion von proinflammatorischen Mediatoren wie z. B. Tumornekrosefaktor-α (TNFα) und Stick-oxiden durch bestimmte dendritische Zellen (TIP: TNFα und iNOS produzierende dendri-tische Zellen) und von Interleukin-17A und F, Interleukin-22 von Th17 und Tc17 Zellen sowie die Produktion von Interferon-γ und TNFα durch Th1 und Tc1 Zellen üben Effekte auf die Keratinozyten aus. Durch die Ausschüttung der zuvor beschriebenen Entzün-dungsmediatoren wird die Proliferation und Aktivierung der Keratinozyten in Gang ge-setzt, was zur Bildung von antimikrobiellen Peptiden (Chemokine, Defensine) führt. Dendritische Zellen und T-Zellen bilden perivaskuläre (= ein Gefäß umgebend) und lym-phoide Strukturen durch die Bildung von CCL19 (= CC-Chemokine ligand 19) über Mak-rophagen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Wanderung der T-Zellen aus der Dermis in die Epidermis, gesteuert von Kollagen IV und Integrin (auf T-Zellen lokalisiert). Unkon-ventionelle T-Zellen (nicht MHT-reaktive T-Zellen) tragen einen großen Teil zur Krank-heitserhaltung bei, dabei sind natürliche T-Helferzellen eingeschlossen. Über sogenannte Rückkopplungsschleifen werden Keratinozyten, Fibroblasten und Endothelzellen einge-schlossen und tragen so zur Gewebereorganisation durch endotheliale Zellaktivierung, Proliferation und Ablagerung von extrazellulärer Matrix bei. *LL-37 ist kleines antimikro-bielles Protein, das von Immunzellen gebildet wird und Teil des angeborenen Immunsys-tems ist (Abb. modifiziert nach (1)).



So ergibt sich eine weitere Einschätzung der Schwere mittels Dermatology Life Quality Index (DLQI, Weblink 9). Dieser Index beurteilt die Lebensqualität der Patienten und hilft ebenfalls, wie auch der PASI-Punktwert, eine geeignete The-rapieauswahl zu treffen.

Abb. 3: Erytheme unterschiedlicher Schweregrade, modifiziert nach (Weblink 7). Erythematöse Verände-rungen der Haut bei Psoriasis mit anstei-gendem Schweregrad (0- 4). Die Abbil-dungen dienen der Veranschaulichung der Bewertung des Schweregrades der Erkrankung durch den PASI-Punktwert. Die Bewertung des Schweregrades einer Psoriasis erfordert große ärztliche Erfah-rung.

Psoriasis auslösende Medikamente

Psoriasis vulgaris kann durch verschie-dene Einflüsse ausgelöst werden. Nicht nur Umweltfaktoren und genetische Dis-positionen spielen dabei eine große Rolle sondern auch Arzneistoffe. Es gibt einige Arzneistoffe auf die dies zutrifft. Am häu-figsten beobachtet man diese uner-wünschte Wirkung bei Immunsuppressi-va wie z.B. Adalimumab (Humira®), In-fliximab (Remicade®), Efalizumab

(Weblink 11) (RAPTIVA®, im Februar 2009 hat die Europäische Arzneimittel-agentur (EMEA) das Ruhen der Zulas-sung geschlossen (Weblink 12), Dacli-zumab (Zinbryta®) und Siltuximab (Syl-vant®). Des Weiteren zählen zu den Aus-lösern die Virostatika Boceprevir (Victre-lis®), Interferon α-2b (Intron-A®) und Peginterferon α-2a (Pegasys®). Antibioti-ka (z.B. Co-trimoxazol) und Betablocker (z.B. Propanolol) können ebenfalls Pso-riasis auslösen (Weblink 11).

Andere Faktoren Traumata, Infekte (z.B. Streptokokken), emotionale Belas-tungen und Stress stellen ebenfalls Aus-löser der Krankheit dar (Weblink 13).

Topische Pharmakotherapie

Das Therapieschema von Psoriasis vulga-ris basiert auf mehreren Faktoren. Hier-bei wurden die Sicherheit, die Verträg-lichkeit und die Praktikabilität durch den Arzt, Patienten und das Kosten-Nutzen Verhältnis berücksichtig (Weblink 5). Etwa 80% der Patienten weisen eine leichte bis mittelschwere Psoriasis auf, die in den meisten Fällen (siehe Abb. 4) mit einer topischen Therapie behandelt werden können (5). Glukokortikoide und Vitamin D3- Analoga entweder als Ein-zelmittel oder in einer fixen Kombination, sind hierbei Mittel der ersten Wahl (6). Der genaue Wirkmechanismus wird im Folgenden erläutert. Ebenfalls werden weitere Therapieoptionen aufgezeigt.

Vitamin D3 und Analoga Calcipotriol (Psorcutan®) und Glukokortikoide stellen das Mittel der ersten Wahl bei der The-rapie von leichter bis mittelschwerer Pso-riasis vulgaris dar. Vitamin D3 kann als Monotherapie oder als Kombitherapie mit topisch anwendbaren Glukokortikoiden eingesetzt werden. Das Glukokortikoid wird separat am Morgen angewendet und Vitamin D3 am Abend in einem Zeit-raum 4 bis 8 Wochen. Wenn nach maxi-mal 8 Wochen keine Verbesserung beo-bachtet wird, wird das Vitamin D3- Ana-loga allein zweimal täglich angewendet (Weblink 14). 30-50% der Patienten zeigen nach einer Behandlung mit Calci-potriol eine deutliche Besserung oder sogar eine vollständige Abheilung der Hautläsionen bereits nach wenigen Wo-chen (Weblink 5).



Abb. 4: Schaubild zur Wahl der geeigneten Therapie (Weblink 10). Das Schaubild ver-deutlicht die Wahl einer geeigneten Therapie. So wird bei einer leichten Psoriasis, also ein PASI-, BSA- und DLQI-Punktwert unter oder gleich zehn, eine topische Anwendung ver-schiedener Arzneistoffe bevorzugt. Bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, also bei einem PASI-, BSA- und DLQI-Punktwert über zehn, ist eine topische Therapie nicht aus-reichend, so dass auf eine systemische Anwendung zurückgegriffen werden muss. Die systemische Therapie kann mit einer topischen Therapie kombiniert werden. Zur Verfü-gung stehen diverse Wirkstoffe aus unterschiedlichen Arzneistoffklassen (s.u.).

Calcipotriol ist als Creme, Salbe und Lö-sung Verfügbar. Calcipotriol hemmt die Proliferation von Keratinozyten und för-dert dessen Ausreifung und Differenzie-rung (Abb. 5). Eine Wirkung wurde nach zwei bis vier Wochen beobachtet. Die maximale Wirkung wird nach sechs Wo-chen erzielt. Häufig auftretende uner-wünschte Wirkungen sind vorübergehen-de Hautirritationen sowie Brennen (Weblink 15).

Glukokortikoide wurden bereits in den 50er Jahren in die topische Therapie der Psoriasis indiziert. Heutzutage zählen Glukokortikoide zu der Standardtherapie bei der Behandlung von leichter bis mit-telschwerer Psoriasis. Allgemein werden Glukokortikoide bei lokalen Entzün-dungsreaktionen an bestimmten Körper-regionen eingesetzt (Weblink 7). Glu-kokortikoide haben auf der Haut entzün-dungshemmende, immunsuppressive und antiproliferative Wirkungen. Sie wir-ken über nukleäre Rezeptoren (Abb. 6), die in den Epidermiszellen in höherer Zahl exprimiert sind. Dadurch wird in der Haut die Proliferation der Epidermiszellen gehemmt, und schließlich kommt es zu einer Stabilisierung der Verhornungsvor-gänge. An den Fibroblasten werden die

Kollagen- und die Mucopolysaccharid-synthese gehemmt, die Anzahl an Lym-phozyten und Granulozyten nimmt ab und die Mastzellenfreisetzung zu. Ent-zündungsmediatoren werden vermindert (Weblink 17).

Es gibt diverse Glukokortikoide, die zur topischen Therapie für Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Hierzu zählen Beta-methasondipropionat (Klasse III), Mo-metasonfuroat und Clobetasol-17-propionat (Klasse IV) (Weblink 5). Die spezifische Therapie wird unter dem Ge-sichtspunkt mehrerer Faktoren be-stimmt, unter anderem der betroffenen Körperoberfläche (Gesicht, Genitalien, Kopfhaut, Stamm und Gliedmaßen), ver-fügbaren Kombinationstherapien und nach dem Schweregrad der Psoriasis. Empfohlen wird die Anwendung von Glu-kokortikoiden einmal oder Zweimal täg-lich. Der Wirkungseintritt kann nach ein bis zwei Wochen erzielt werden (Weblink 14). Betamethasondipropionat zweimal täglich zeigt bei 50% der Pati-enten deutliche Verbesserungen oder vollständiges Verschwinden der Hautläsi-onen. Clobetasol-17-propionat zweimal täglich zeigt bei 68 bis 89% der Patien-ten einen Therapieerfolg (Weblink 2).



Abb. 5: Vitamin D3 Synthese, 7- Dehydrocholesterol wird zunächst in der Leber produ-ziert, anschließend in die Haut transportiert und dort durch eine photochemische Reakti-on zu Cholecalciferol (Provitamin D3) umgewandelt. Nun wird Cholecalciferol entweder aus den Keratinozyten zur Leber transportiert, wo es zu 25-Dihydroxy-Cholecalciferol umgewandelt wird, oder direkt zu 25-Dihydroxy-Cholecalciferol in den Keratinozyten durch das Enzym 27-Hydroxylase (CYP27A1) metabolisiert. 25-Dihydroxy-Cholecalciferol wird in den Keratinozyten durch die Enzyme 24-hydroxylase (CYP24) und 1α-hydroxylase (CYP27B1) zu 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (aktives Vitamin D3) umgewandelt. Durch Aktivierung des Vitamin D3 Rezeptors mittels des Liganden 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol kann dieser an bestimmte regulatorische Abschnitte der DNA binden und beeinflusst so die Genexpression. Folglich sinkt die Menge an Entzündungsmediatoren wie z.B. Interferone. (modifiziert nach Weblink 16).

Abb. 6: Angriffsorte und Wirkmechanismus der Glukokortikoide. Glukokortikoide wirken über nukleare Rezeptoren (NR) die mit Hitzeschockproteinen(HSP) im Cytosol als Kom-plex vorliegen, nach Liganden Bindung wird das HSP abgespalten. Der (NR)-Kortikoidkomplex wird als Dimer in den Zellkern transloziert, wo es an eine bestimmte DNA-Sequenz als Hormon -Response-Element (HRE) bindet. Der (NR)-DNA-Komplex wiederum wird über m-RNA durch Translation zum Protein synthetisiert. Dies führt zur Änderung der Zellfunktion. Somit werden Entzündungsmediatoren blockiert (Abb. modifi-ziert nach Weblink 18).



Eine 4–wöchige Therapie mit Glukokor-tikoiden oder die Kombination mit Vita-min-D3 Analoga (Siehe Vitamin-D3 Ana-loga) oder mit UV-Licht sind empfeh-lenswert. Neuere Wirkstoffgeneration haben deutlich stärkere Wirkungen und weniger Nebenwirkungen als die älteren Präparate. Glukokortikoide haben jedoch je nach Stärke und Anwendungsort zahl-reiche Nebenwirkungen. Am häufigsten sind Akne, Brennen, Juckreiz, Follikulitis, Sekundärinfektion und Wundheilungsstö-rungen. Bei einer Langzeitanwendung von Glukokortikoiden auf großflächigen Körperarealen kann es zu einer systemi-schen Resorption und einer Suppression der Funktion der Nebennierenrinde Kommen. Bei der Psoriasis vulgaris-Therapie sollten Glukokortikoide nicht plötzlich abgesetzt werden. Es kann zu einem Rebound-Effekt führen, indem eine erneute instabile Psoriasis hervorge-rufen wird. Deshalb sollten Glukokortkoi-den in immer kleiner werdender Dosis verabreicht und schließlich ganz abge-setzt werden (Weblink 5).

Steinkohlenteer wird seit Jahrhunder-ten zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet. Die genaue pharmakologi-sche Wirkung ist bis heute unklar. Koh-lenteer hat antibakterielle, antimykoti-sche, juckreizstillende und kerato-plastische Eigenschaften. Mittlerweile vermutet man jedoch, dass Steinkohlen-teer kanzerogen sei. Außerdem haben Kohlenteerzubereitungen viele Neben-wirkungen wie Geruch, Verfärbung der Kleidung, Brennen und Photosensibilisie-rung (7). Laut der S3 Leitlinie wird des-halb die Anwendung von Steinkohlenteer bei Psoriasis vulgaris als Monotherapie nicht empfohlen. Lediglich in bestimmten Fällen ist Steinkohlenteer als Kombiprä-parat mit UV-Therapie empfohlen (Weblink 5).

Calcineurin-Inhibitoren Diese Gruppe von immunsuppressiv wirksamen Arz-neistoffen wurde zuerst für die Verhinde-rung der Abstoßung von Organtransplan-taten zugelassen. Für Tacrolimus (Proto-pic®, Salbe) und Pimecrolimus (Elidel®, Creme) sind topisch anwendbare Zube-reitungen verfügbar. Tacrolimus ist ein aus Streptomyces tsukubaensis gewon-nenes Makrolid mit starken immunsupp-ressiven Eigenschaften. Der Wirkungs-mechanismus ist nicht genau bekannt,

ähnelt jedoch sehr dem von Ciclosporin, welches als systemische Therapie zur Behandlung schwerer Psoriasis zugelas-sen ist (s.u.). Nach bisherigen Untersu-chungen bindet Tacrolimus nach Kom-plexbildung mit dem Cyclophylin FKBP-12 an die Serin-Threonin-Phosphatase Calcineurin und hemmt auf diese Weise die Bildung von IL-2 und IL-2-Rezeptoren. Möglicherweise trägt auch die Hemmung der Bildung von IL-3 und γ-Interferon zum Effekt der Substanz bei. Ebenfalls vermindert wird die Bildung von IL-4, IL-5 und anderer Zytokine wie GM-CSF und TNFα.

Durch die Unterdrückung der Zytokinbil-dung kommt es zu einer Verminderung der Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten. Dies hat zur Folge, dass die Entstehung einer Transplantatabsto-ßung verhindert bzw. verzögert wird. Tacrolimus wurde für die Prophylaxe und Therapie der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation zugelassen. In Form einer Salbe ist Ta-crolimus für die topische Behandlung eines mittelschweren bis schweren atopi-schen Ekzems indiziert. Eine Zulassung für Psoriasis besteht nicht (Off-label). Die Nebenwirkungen und Kontraindikati-onen von Tacrolimus entsprechen im Wesentlichen denen von Ciclosporin. Dies gilt u.a. auch für die Nephro- und Neurotoxizität. Die häufigsten Nebenwir-kungen bei topischer Applikation sind Hautbrennen und/oder Pruritus an der Applikationsstelle. Häufige unerwünschte Wirkungen (>= 1% - < 10%) sind u.a. lokale Hautinfektionen, Parästhesie und Dysästhesie (Hyperästhesie, Brennen), lokale Hautreizungen wie Rötung, Schmerzen und Ausschlag sowie eine Alkoholunverträglichkeit (Weblink 14).

Tazarotene sind Vitamin A Säure-Derivate, die seit November 2007 in Deutschland nicht mehr im Handel sind. Sie sind ausschließlich als Importware zu erlangen. Tazaroten ist ein Prodrug und wird in der Haut durch Esterasen zum aktiven Metaboliten hydrolisiert, der Ta-zarotensäure. Diese bindet an die nukle-ären Retinsäurerezeptoren RAR-β und RAR-γ und übt so einen Effekt auf die Epidermale Proliferation und Differenzie-rung aus. Somit hat Tazaroten eine ent-zündungshemmende und dermal anti-proliferierende Eigenschaft. Tazarotene



können in der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris ein-gesetzt werden. Die Häufigste Uner-wünschte Wirkung ist Pruritus, Erythem und Irritationen. Eine Verschlechterung der Psoriasis Vulgaris wird ebenfalls beo-bachtet (Weblink 5).

Dithranol Bis in die frühen 80er Jahre war Dithranol das meist verwendete Lo-kaltherapeutikum, bekannt als Cignolin. Erst nachdem andere Lokaltherapeutika wie Vitamin D3 und Glukokortikoide auf den Markt kamen, wurde Dithranol auf Grund seiner hautirritierenden und ver-färbenden Wirkung weitgehend abgelöst (Weblink 5). Micanol® u.a. ist ein syn-thetisches Teerderivat. Es verringert die Phosphorylierung von Protein-Tyrosin-Kinasen (PTKs) in den Keratinozyten durch Aktivierung von Proteinkinase C (PKC). Dies reguliert die Aktivität der PTKs herunter und somit sinkt die Anzahl an Keratinozyten in der Haut (8). Patien-ten mit leichter bis mittelschwerer Pso-riasis vulgaris und ohne Dithranolthera-pie Erfahrungen wird eine Kurzzeitthera-pie empfohlen. Dithranol wird ein- bis zweimal täglich und für vier bis sechs Wochen angewendet. Ein klinischer Wir-kungseintritt ist nach zwei bis drei Wo-chen zu erwarten. Dithranol kann als Mono- oder Kombipräparat beispielswei-se mit Calcipotriol (Vitamin-D3-Analoga) oder mit Lichttherapie verwendet wer-den. Neben Hautreizungen (>10 %) zäh-len braune Verfärbungen der gesunden Haut und der Kleidung zu den uner-wünschten Nebenwirkungen. Dithranol wird heute vorwiegend für die stationäre Behandlung empfohlen (Weblink 5).

Systemische Therapie

Die systemische Therapie ist für Patien-ten mit mittelschwerer bis schwerer Pso-riasis vulgaris indiziert, vor allem wenn durch andere Therapiemaßnahmen kein ausreichender Therapieerfolg erzielt wurde. Der Schweregrad der Krankheit ist eine Voraussetzung für die Therapie-empfehlungen (Weblink 5).

Phototherapie Die Phototherapie oder UV-Licht Therapie wirkt bei Psoriasis Pa-tienten als Immunsuppressivum auf die Haut ein (Weblink 2). Zum Einsatz kommen verschiedene Spektren von UV-

A und UV-B Wellenlängenbereichen. Die Behandlung mit schmalbandiger UV-B Wellenlänge kann zwei oder drei Mal pro Woche erfolgen (Weblink 14). Der klini-sche Wirkungseintritt ist nach ein bis zwei Wochen nach Therapiebeginn zu erwarten, 50 bis 75 % der Patienten er-reichen einen PASI 75 nach vier bis sechs Wochen. Bei schwereren Psoriasis-Formen ist die PUVA-Therapie (Psoralen plus UV-A) indiziert. Psoralene sind licht-sensibilisierende Stoffe, die entweder als Tablette (8-Methoxypsoralen, Meladini-ne) oder lokal als Creme-PUVA appliziert werden. Man beginnt mit einer Bestrah-lung von 75% der Dosis. Nach 72 Stun-den wird auf 100% erhöht. Die PUVA- Therapie wird zwei bis vier Mal wöchent-lich angewendet. Über 90% der Patien-ten zeigen nach ein bis zwei Wochen einen Therapieerfolg (klare Haut). Wich-tige unerwünschte Wirkungen bei Photo-therapien sind Erytheme, Juckreiz und Malignome. Hinzu kommt Übelkeit, die nur bei oralem PUVA zu beobachten ist. Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclo-sporin ist kontraindiziert (Weblink 5).

Retinoide Retinoide sind Vitamin-A-Abkömmlinge, u.a. Acitretin (Neo-tigason®). T-Helferzellen spielen eine entscheidende Rolle bei Autoimmuner-krankungen (Abb. 2) Trans-Retinsäure und andere Agonisten des Retinsäure-Rezeptors hemmen die Bildung von Th17-Zellen und damit die Konzentration an Interleukin-17 (9). Eine erhöhte Vi-tamin A-Zufuhr kann eine Hypervitami-nose verursachen. Betroffene leiden un-ter Cheilitis (Lippenentzündung), Xerosis (trockener Haut) und unter erhöhter Ver-letzlichkeit der Haut. Häufig tritt Kon-junktivitis auf (Weblink 5).

Methotrexat Methotrexat (Lantarel®, u.a.) ist strukturell ähnlich zur Folsäure.

Methotrexat bindet mit hoher Affinität an das Enzym Dihydrofolatreduktase und hemmt dies irreversibel. Dadurch wird die Umwandlung von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäre vermindert. Dies wirkt antiproliferativ auf die beteiligten Leuko-zyten. Die für die DNS-Synthese not-wendige Bildung von Thymidinmono-phosphat(TMP)-Synthese und sowie die anschließende de-novo Synthese von Purinnukleotiden findet nicht mehr statt. Außerdem induziert Methotrexat auch die Apoptose der Entzündungszellen



(Weblink 5). Die Wirkung von Metho-trexat ist vor allem gegen Zellen mit ei-ner hohen Proliferationsrate gerichtet. Methotrexat ist in Deutschland für die schwere Psoriasis zugelassen und besitzt eine entzündungshemmende Wirkung (10). Die Methotrexat -Therapie wird mit 7,5 bis 15 mg/Woche begonnen und dann individuell dosiert. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 5 bis 22,5 mg/Woche. Ein klinischer Wirkungsein-tritt ist nach vier bis acht Wochen zu erwarten. Etwa 25 - 50 % der Patienten erreichen nach 16 Wochen eine PASI Reduktion um 75 %. Methotrexat zählt zudem zu den Zytostatika, bei denen Nebenwirkungen wie Haarausfall, Übel-keit, Müdigkeit und Erbrechen zu erwar-ten sind. Leberfibrose, Leberzirrhose und Nierenschädigung können ebenfalls ein-treten. Die Therapie und Dosierung mit Methotrexat muss streng überwacht werden (10), auch weil mehrere wesent-liche Gegenanzeigen wie Schwanger-schaft, Stillzeit, Niereninsuffizienz und vorbestehende Tuberkulose bestehen. Frauen dürfen während der Anwendung nicht schwanger werden. Eine Therapie mit Methotrexat ist sofort nach der Menstruation anzufangen. Männer sind dazu verpflichtet bis drei Monate nach Therapieende Kondome zur Verhütung zu verwenden (Weblink 5). Methotrexat ist das am häufigsten verwendete Medi-kament und Mittel der Wahl bei mittel-schwerer bis schwerer Psoriasis Vulgaris auf Grund seiner Effizienz, Sicherheit und niedrigen Kosten (Weblink 14, 10).

Fumarsäureester Fumarsäureester sind seit 1994 in Deutschland für die orale Behandlung von Psoriasis im Einsatz. Fumaderm®, u.a.) ist ein Gemisch aus verschiedenen Fumarsäureestern bei dem Dimethylfumarat den Hauptbe-standteil darstellt. Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Methylhydro-genfumarate sind für die pharmakologi-sche Wirksamkeit verantwortlich. Jedoch ist der Mechanismus der Wirkung von Fumarsäureestern noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass Dime-thylfumarat die Translokation von „NFκB“ inhibiert. Dies führt zu einer Hemmung der Zytokin-Produktion und Zelldifferen-zierung der dendritischen Zellen (11). Gastrointestinale Beschwerden und Flush-Symptome (anfallsweise auftre-tende Rötung der Haut besonders im

Gesicht und am Oberkörper) zählen zu den häufigsten unerwünschten Arznei-mittelwirkungen. Bei Auftreten von Flush-Symptomen kann die Gabe von Acetylsalicylsäure helfen. Durchfälle, erhöhte Stuhlfrequenz und Übelkeit wer-den ebenfalls beobachtet (Weblink 5).

Ciclosporin Ciclosporin (Sandimmun®, u.a.) ist ein zyklisches Polypeptid. Dies wirkt als Immunsuppressivum, indem es mit dem FKBP einen Komplex bildet. Die-ser Komplex bindet an Calcineurin und hemmt dessen Phosphataseaktivität. Die Folge daraus ist die verminderte Bildung von pro-entzündlichen Zytokinen (siehe Abschnitt Calcineurin-Inhibitoren). Nie-renfunktionsstörung, Blutdruck-Anstieg und Leberfunktionsstörungen werden häufig als unerwünschte Wirkung beo-bachtet. Erbrechen, Durchfall und Müdigkeit können ebenfalls eintreten (Weblink 5).

Biologika Biologika sind Arzneistoffe, die auf einem biotechnologischen Weg gewonnen werden. In der Psoriasis vul-garis-Therapie präsentieren sie eine zu-sätzliche therapeutische Möglichkeit für Patienten, die auf andere Therapiefor-men nicht reagiert haben, oder bei de-nen eine Therapieunverträglichkeit und/oder eine Gegenanzeige vorliegen. Biologika werden als Injektion oder Infu-sion verabreicht und sollten nur durch einen Facharzt eingeleitet und überwacht werden. Für die Therapie der Psoriasis vulgaris stehen verschiedene Biologika-klassen zur Auswahl (Tab. 2, Abb. 7). Im Verlauf der Therapie mit Biologika ist eine Impfung mit Lebendimpfstoffen un-tersagt. Patienten die unter schweren Infektionen wie (z.B. HIV oder Tuberku-lose) leiden, dürfen kein Biologikum an-wenden. Tumornekrosefaktor alpha Hemmer sind Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen kontraindiziert. Als Nebenwirkungen können allergische Re-aktionen an der Injektionsstelle, und Infektionen der Atemwege eintreten (Weblink 5).

TNFα Blocker Tumornekrosefaktor alpha Blocker sind Biologika, die selektiv den sehr wichtigen Entzündungsmediator TNFα binden und dessen Wirkung im Rahmen der Entzündung hemmen. Sie sind zur Behandlung von chronischen entzündlichen Krankheiten wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Psoriasis



vulgaris und Psoriasis Arthritis indiziert. Die Vertreter der TNFα Blocker in der Psoriasis vulgaris Therapie sind Ada-limumab, Etanercept und Infliximab (Abb. 7). Eine ausführliche Übersicht zu TNFα-Blockern bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde bereits in einem früheren Beitrag dargestellt (Weblink 19) Die Wirkung tritt nach vier bis acht Wochen ein.

Adalimumab (Humira®) ist seit 2005 zur Therapie der Psoriasis-Arthritis zugelas-sen. Seit 2007 ist es auch für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris indiziert (Weblink 5). Ada-limumab wird als Therapieoption ver-wendet, wenn die beiden folgenden Kri-terien erfüllt sind: Ein PASI von 10 oder mehr und eine DLQI von mehr als 10. Der Patient hat nicht auf dem Standard systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA rea-giert, oder zeigt Unverträglichkeit

und/oder eine Gegenanzeige gegen diese Behandlungsformen. Die Wirkung tritt nach vier bis acht Wochen mit einer 50-75 %igen Reduktion des PASI-Punktwertes auf. Wenn der Patient nach 16 Wochen keine Reaktion zeigt, wird die Behandlung abgebrochen (Weblink 14).

Etanercept (Enbrel®, u.a.) wird innerhalb seiner zugelassenen Indikationen in ei-ner Dosis von 25 mg zweimal wöchent-lich für die Behandlung von Erwachsenen mit Psoriasis vulgaris empfohlen, aber nur wenn die gleichen Kriterien wie bei Adalimumab erfüllt sind. Der Wirkungs-eintritt ist nach vier bis acht Wochen erreicht. Wenn nach zwölf Wochen Therapie keine 50 bis 75 %ige Reduktion des PASI-Punktwertes und keine Reduk-tion im DLQI um 5 Punkt erzielt werden, sind weitere Behandlungszyklen bei die-sen Patienten nicht zu empfehlen (Weblink 14).

Zielprotein Arzneistoffe Struktur Ansprechrate

TNFα Blocker

Adalimumab (Humira®)

humanisierter mono-klonaler Antikörper

Reduktion des PASI um 75 % bei 49-80 % der Patienten mit mittel-schwerer bis schwerer Psoriasis

Etanercept (Enbrel®)

chimäres Fusions-protein mit der Bindungsstelle des TNF-Rezeptors 2

Infliximab (Remicade®)

chimärer monoklonaler Antikörper

p40-IL12/23 Blocker

Ustekinumab (Stelara®)

rekombinanter vollhu-maner IgG1 Antikörper gegen die p40 Region.

Reduktion des PASI um 75 % bei 67-71 % der Patienten mit mittel-schwerer bis schwerer Psoriasis

IL-17A- Blocker Secukinumab (Cosentyx®)

rekombinanter voll-ständig humaner mo-noklonaler Antikörper

Reduktion des mittleren PASI um 50% in Woche drei bei einer Dosis von 300mg (s.u.).

Tab. 2: Darstellung der verschiedenen biotechnologisch hergestellten Arzneistoffe, die zur Behandlung der Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Die Therapie mit diesen Arz-neistoffen sollte nur von einem erfahrenen Facharzt eingeleitet werden und setzt voraus, dass andere systemische Therapieformen einschließlich Methotrexat, Ciclosporin und PUVA, keine Wirkung gezeigt haben, oder die Patienten Unverträglichkeiten und/oder Kontraindikationen dagegen aufweisen. Es handelt sich also um eine Reservetherapie. Bei Patienten, die gleichzeitig unter Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis leiden, sollte ein Rheumatologe einbezogen werden (Weblink 14). Nicht dargestellt ist der TNFα Blocker Golimumab, der zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis zugelassen ist.



Abb. 7: schematische Darstellung verschiedener Biologika (Abb. modifiziert nach (1)). Infliximab (Remicade®) und Adalimumab (Humira®) binden sowohl an lösliches als auch an membrangebundenes TNFα, Etanercept (Enbrel®) bindet an freies jedoch nicht an membrangebundenes TNFα und blockiert dessen Wirkung. Secukinumab (Cosentyx®) bindet spezifisch an die Zytokine IL-17A und IL-17AF, dadurch wird die Entzündungs-kaskade blockiert. Ustekinumab (Stelara®) bindet mit hoher Affinität an die p40-Untereinheit von Interleukin-12 und Interleukin-23, dadurch wird deren Interaktion mit dem 12Rß1-Rezeptor auf natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten und damit die Sti-mulation der Proliferation dieser Zellen verhindert (Abb. modifiziert nach (1)).

Infliximab (Remicade®, u.a.) ist seit 2005 zur Behandlung für Erwachsene mit mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris zugelassen. Hierbei müssen fol-gende Kriterien erfüllt sein: Es muss ein PASI-Punktwert von 20 oder mehr und ein DLQI von mehr als 18 vorliegen. Der Patient hat nicht auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Me-thotrexat und PUVA ausreichend rea-giert, oder er zeigt Unverträglichkeit und/oder eine Gegenanzeige gegen diese Behandlungsformen. Die Behandlung mit Infliximab sollte nur bei Patienten, die eine angemessene Reaktion auf die Be-handlung innerhalb von zehn Wochen gezeigt haben, über zehn Wochen hinaus fortgeführt werden (Weblink 14).

Secukinumab(Cosentyx®) Secukinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der selektiv die Wirkungen von Interleu-kin-17A und Interleukin-17AF hemmt. Wie in Abb. 2 dargestellt, spielen beide Zytokine eine tragende Rolle für die Pathophysiologie der Psoriasis vulgaris. Der Arzneistoff reduziert auf diese Weise die Entzündung und die Hyperkeratose und somit die Symptome der Erkrankung (Weblink 10). Secukinumab ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris sowie für die Behandlung von Psoriasis-Arthritis und von aktiver anky-losierender Spondylitis (Morbus Bechter-ew) bei Erwachsenen indiziert, wenn eine unzureichende Vorbehandlung stattge-funden hat (Weblink 20).

Die FIXTURE-Studie ist eine multizentri-sche, randomisierte, doppelblinde, Pla-cebo-kontrollierte Phase 3-Studie (13). Primäre Endpunkte waren das PASI 75 Ansprechen (Reduktion des PASI um 75 % vom Ausgangswert) sowie die Re-duktion auf der 5-Point Investigator`s Global Assessment-Skala (12) auf einen Wert von 0 (klare Haut) oder 1 (fast kla-re Haut). 1.306 Patienten (≥ 18 Jahre) mit einem PASI Score von 23,2–24,1 und nachgewiesener Einschränkung der Lebensqualität (DLQI siehe „Bewertung der Schweregrade von Psoriasis vulga-ris“) erhielten s.c. Secukinumab, Placebo oder Etanercept. Etwa 64% der Patien-ten waren vorbehandelt, 13% davon mit Biologika, jedoch nicht mit Etanercept. Das Dosierungsschema sah wie folgt aus: In den Wochen 1–4 wurden pro Woche entweder 150 mg (1×150 mg Secukinumab und 1×Placebo) oder 300 mg (2×150 mg) Secukinumab s.c. ver-abreicht. Danach erfolgt eine Gabe alle 4 Wochen bis zur Woche 48. Etanercept (50 mg) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich bis zur Woche 12, anschlie-ßend einmal wöchentlich s.c. verabreicht (13) (Weblink 10). Die FIXTURE-Studie zeigt die überlegene Wirksamkeit von Secukinumab gegenüber dem TNFα Inhi-bitor Etanercept und gegenüber Placebo bezogen auf alle erfassten Endpunkte in einem Zeitraum von 52 Wochen (Abb. 8). Auch für die Lebensqualität konnte eine Überlegenheit von Secuki-numab gegenüber Placebo bzw. Etaner-cept gezeigt werden (Weblink 10).



Abb. 8: Ergebnisse der Phase-III-Studie FIXTURE (13), einer Untersuchung der Wirksamkeit von Secukinumab (300 und 150 mg) im Vergleich zu Etanercept oder Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. PASI 75 Ansprechen bedeutet, der PASI Score wird mindestens um 75% vermindert. Dargestellt ist die überlegene Wirksam-keit von Secukinumab gegenüber dem TNFα Inhibitor Etanercept in einem Zeit-raum von 52 Wochen (Abb. aus (Weblink 10), modifiziert nach (13).

Die Phase-3b-Studie CLEAR ist ebenfalls eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde „Head-to-Head“ Studie, die die Wirksamkeit, die langfristige Sicher-heit und die Verträglichkeit von Secuki-numab gegenüber Ustekinumab bei Pati-enten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vergleicht (14). Der primäre Endpunkt war das PASI 90 An-sprechen nach 16 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren die Reduktion auf ei-nen Wert von 0 (klare Haut) oder 1 (fast klare Haut) auf der 5-Point Investiga-tor`s Global Assessment-Skala und die Verbesserung der Lebensqualität (DLQI). In die Studie wurden 679 erwachsene Patienten mit einem PASI Score zwi-schen 21,7–21,5 eingeschlossen. Etwa 68 % davon waren vorbehandelt, 14 % mit Biologika. 38% der Patienten wiesen eine schwere Psoriasis auf. Die Dosie-rung von Secukinumab betrug während der Wochen 0–4 1×300 mg s.c. pro Wo-che, danach alle 4 Wochen. Die Dosie-rung von Ustekinumab betrug 45 mg (bei ≤100 kg), 90 mg (bei >100 kg) in

den Wochen 0 und 4, danach alle 12 Wochen (14). Secukinumab war Usteki-numab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis hinsichtlich des PASI 75, 90 und 100 Ansprechens nach 52 Wochen überlegen (Abb. 9). Secuki-numab zeigt gegenüber Ustekinumab eine deutlich höhere Ansprechrate bezo-gen auf den Dermatology Life Quality Index (DLQI) und einen schnelleren Wir-kungseintritt. 50% der Patienten die mit Secukinumab behandelt wurden, erreich-ten ein PASI 75 Ansprechen bereits in der 4. Woche im Gegensatz zu Usteki-numab, dort waren es nur 20,6%. Die Sicherheitsprofile waren für beide Medi-kamente gleich (14). Sehr häufig Uner-wünschte Wirkungen von Secukinumab waren Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis und Rhi-nitis). Diarrhö, Urtikaria und oraler Her-pes häufig treten häufig auf. Secukinum-ab ist bei Patienten mit klinisch relevan-ten, aktiven Infektionen (z.B. aktive Tu-berkulose) kontraindiziert (Weblink 20).

Abb. 9: Ergebnisse der Phase-III-Studie CLEAR (14), einer Untersuchung der Wirksamkeit von Secukinumab (300 und 150 mg) im Vergleich zu Ustekinumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. PASI 75 An-sprechen bedeutet, der PASI Score wird mindestens um 75% vermindert. Die 5-Point Investigator`s Global Assessment-Skala IGA mod ist ein validiertes Maß zur Bewertung des Schweregrades der Pso-riasis (12). Dargestellt ist die signifikant überlegene Wirksamkeit von Secukinum-ab gegenüber Ustekinumab nach 16 Wo-chen. Der Unterschied blieb bis Woche 52 erhalten (Abb. aus (Weblink 10), modifiziert nach (14).



Apremilast (Otezla®) ist ein oraler selek-tiver Hemmer der Phosphodiesterase-4 (PDE4). PDE4 ist an der Produktion von Zytokinen in Entzündungsgeweben betei-ligt. Durch Hemmung des Enzyms wird die Bildung von TNFα und Interleukin-23 verringert. Publizierte Studien des Apre-milast mit anderen systemischen Thera-pieoptionen bei der Psoriasis Behandlung sind nicht veröffentlicht. Nach einer un-veröffentlichten Studie mit 250 Patienten war Etanercept gegenüber Apremilast überlegen. Celgene, der Anbieter von Apremilast, hat für die britische NICE Daten über eine Netzwerk-Metaanalyse herausgegeben. Für Apremilast wird eine verminderte Wirkung gegenüber Ada-limumab, Etanercept, Infliximab, und Ustekinumab beobachtet (15).

Sonstige Therapieoptionen

Klimatherapie Durch einen längeren Aufenthalt in sonnenreichen Regionen sowie Balneotherapie z. B. am Toten Meer, sowie eine UV-reiche Exposition im Hochgebirge können ebenfalls eine Lin-derung erzielen.

Psychosoziale Therapie Von Psoriasis betroffene Patienten stehen häufig unter einer großen psychischen Belastung. Dies kann dazu führen, dass sich De-pressionen und andere psychosoziale Störungen entwickeln. Häufig sind junge Menschen davon betroffen. Eine psycho-soziale Behandlung sowie die Teilnahme an Schulungen, Selbsthilfegruppen stel-len deshalb eine zusätzliche Therapieop-tion dar und sind daher empfehlenswert (Weblink 5).

Psoriasis Arthritis

Psoriasis Arthritis ist eine inflammatori-sche, seronegative Spondyloarthropa-thie, die eng im Zusammenhang mit Pso-riasis steht, jedoch ein eigenes Krank-heitsbild darstellt. Die Psoriasis Arthritis (Abb. 9) ist eine entzündliche Krankheit, bei der keinerlei Rheumafaktoren vorzu-finden sind und zu 6-42 % als Begleiter-krankung bei Patienten mit Psoriasis auf-tritt. Des Weiteren tritt Psoriasis Arthritis bei 85 % der Psoriasis Patienten erst nach kutaner Manifestation auf.

Abb. 10: Entzündliche Veränderung bei Psoriasis-Arthritis: Eine von Psoriasis Arthritis betroffene Hand, die deutliche Steifigkeiten und Schwellungen aufweist. Zudem sind Hautläsionen erkennbar, welche auf Psoriasis vulgaris hinweisen (Weblink 4).

Dabei gibt es keinerlei Unterschiede zwi-schen Männern und Frauen. Das erstma-lige Auftreten der Krankheit findet häufig zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr statt, prinzipiell ist das Erscheinen je-doch in jedem Lebensjahr möglich (16). Psoriasis Arthritis ist gekennzeichnet durch Steifigkeit, Schwellung und Er-gussbildung in Gelenken und umgebenen Sehnen sowie Bändern einschließlich des Sternoklavikulargelenks (gelenkige Ver-bindung zwischen Brustbein und Schlüs-selbein). Die entzündlichen Veränderun-gen des Bindegewebes, welches Sehnen mit Knochen oder Bändern verbindet, bezeichnet man als Enthesitis. Darüber hinaus stellt die Daktylitis eine Kombina-tion aus Enthesitis und Schwellungen aller Gelenke eines Zehs oder Fingers dar. Dabei können Zehen- oder Finger-nägel ebenfalls befallen sein (Abb. 11). Schmerz, Druckempfindlichkeit und Be-rührungsempfindlichkeit sind oft auftre-tende Symptome, wobei häufig in den Morgenstunden eine Verschlechterung festzustellen ist (Weblink 4).

Der Verlauf der Psoriasis Arthritis ist va-riabel und nicht vorhersehbar. Außerdem ist keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Psoriasis und der Pso-riasis Arthritis zu erkennen (16). Ohne Behandlung der Psoriasis Artritis können die Betroffenen schwere Beeinträchti-gungen, dauerhafte Entzündungen und irreversible Gelenkschäden davontragen. Deshalb ist es sehr wichtig die Krankheit frühzeitig zu erkennen und zu behan-deln.



Abb. 11: Illustration von häufigen Mani-festationen der Psoriasis Arthritis .Unter Daktylitis versteht man eine Kombination aus Enthesitis und Schwellungen aller Gelenke eines Zehs oder Fingers. Eine Enthesitis ist eine entzündliche Verände-rung des Bindegewebes, das Sehnen mit Knochen oder Bändern verbindet (Abb. modifiziert nach Weblinks 10, 21).

Die „European League Against Rheuma-tism (EULAR) listet Empfehlungen für Therapieoptionen bei Psoriasis Arthritis auf (17). Dazu gehört die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika, wie Ibuprofen, Naproxen und Dicolfenac. Auch lokale Injektionen von Glukokor-tikoiden können erwogen werden. Blei-ben diese Massnahmen ohne Erfolg, so sollten synthetische DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), wie bei-

spielsweise Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin oder Ciclosporin A als The-rapie eingesetzt werden. Darüber hinaus stehen biologische DMARDs zur Verfü-gung, wie zum Beispiel Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Golimumab und der neueste Vertreter Secukinumab. Zu-nächst fällt die Wahl auf einen TNFα Blo-cker. Im Fall eines nicht ausreichenden Erfolgs wird empfohlen zuerst zu einem anderen TNFα Blocker zu wechseln (18) (Weblink 10).

Fazit

Psoriasis ist eine weltweit verbreitete, komplexe, nicht heilbare Multiorganer-krankung. Durch eine große Anzahl an Arzneistoffen diverser Arzneistoffklassen kann Psoriasis gut behandelt werden, sodass die Patienten eine bessere Le-bensqualität erhalten. Tritt die Erkran-kung an nicht durch Kleidung zu bede-ckenden Körperstellen auf, so kann sie eine große psychische Belastung für die Patienten darstellen. Die Wahl der Phar-makotherapie ist vom Schweregrad der Erkrankung abhängig. Deshalb sind die Einteilung der Schweregrade und damit die Wahl einer passenden Therapie äu-ßerst wichtig. Außerdem ist die Tatsache, dass Psoriasis nachweislich Begleiter-krankungen, wie zum Beispiel Psoriasis Arthritis, hervorrufen kann in der Diag-nostik ein sehr wichtiger Punkt um früh-zeitige Erkennung und Behandlung sicher zu stellen. Des Weiteren stellen die seit kurzem zur Verfügung stehenden Biolo-gika eine wirksame Reservetherapie dar, die gut verträglich ist.



Erklärung zu Interessenkonflikten Die Autorin und der Autor haben keine Interessen-konflikte.

Weblinks

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4) Webseite „Rheuma-online“, Psoriasis Arthritis, Zugriff am 2.9.2016 https://www.rheuma-online.de/a-z/p/psoriasisarthritis/

Samir Sbaa

Samir Sbaa wurde am 21.01.1975 in Beni-Mellal/Marokko geboren, Diplom Magister in Naturwissenschaft und Tech-nik 1999 an der Universität Cadi Ayyad Beni-Mellal/Marokko, seit SS 2012 Pharmaziestudium an der Heinrich-Hein-Universität Düsseldorf.

Nikola Köhlen

Frau Nikola Köhlen wurde am 09.03.1991 in Mönchenglad-bach geboren. Ihr Abitur absolvierte sie am Silverberg-Gymnasium in Bedburg im Jahre 2010. Sie besuchte die PTA Lehranstalt in Köln von 2011 bis 2012. Seit 2012 stu-diert sie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Pharmazie.



5) Website AWMF online, das Portal der wissenschaftlichen Medizin, Leitlinie Psoriasis,

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Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

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Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - hhu.de · Abb. 2: Modellvorstellung zur Entstehung und Aufrechterhaltung von Psoriasis vulgaris, modifiziert nach (1). Als Auslöser