J. R. Siewert

M. Rothmund

V. Schumpelick

Praxis der Viszeralchirurgie

Onkologische Chirurgie

J. R. Siewert

M. Rothmund

V. Schumpelick

(Herausgeber)

Praxis der Viszeralchirurgie

Onkologische Chirurgie J. R. Siewert (Bandherausgeber)3. Auflage

Mit 586 zum Teil farbigen Abbildungen und 218 Tabellen

123

Professor Dr. med. Dr. h.c. J. R. SiewertLeitender rztlicher Direktor und VorstandsvorsitzenderUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 67269120 Heidelberg

Prof. Dr. med. Matthias RothmundZentrum fr Operative Medizin IKlinikum der Philipps-UniversittBaldinger Strae35043 Marburg

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Volker SchumpelickUniversittsklinik und PoliklinikMedizinische Fakultt der RWTHPauwelsstrae 3052057 Aachen

ISBN 978-3-642-03807-5 Springer Medizin Verlag Heidelberg

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Springer MedizinSpringer-Verlag GmbHEin Unternehmen von Springer Science+Business Mediaspringer.de

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Planung: Dr. Fritz Kraemer, HeidelbergProjektmanagement: Willi Bischoff, HeidelbergLektorat: Ursula Illig, Redaktionsservice, GautingEinbandgestaltung: deblik BerlinSatz und Digitalisierung der Abbildungen: Fotosatz-Service Khler GmbH Reinhold Schberl, Wrzburg

SPIN 12602773

Gedruckt auf surefreiem Papier WB/2111 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort

Alle guten Dinge sind drei! Sollte man denken dann msste diese dritte Auflage Praxis der Vis-zeralchirurgie besonders gelungen sein. Rechnet man allerdings die ersten beiden Auflagen der Chir-urgischen Gastroenterologie hinzu, ist dieses Werk sogar schon in der fnften Runde oder anders ausgedrckt dreiig Jahre auf dem Markt. Damit ist dieses Werk wirklich Standard; ganze Genera-tionen junger rzte sind durch diese Buchreihe ber den stets aktuellen Stand des Wissens informiert worden. Sie sind zum interdisziplinren Denken angeregt worden. Traditionelle Fchergrenzen sind berwunden worden. Der Weg zu den interdisziplinren Tumorboards in der Onkologie ist entwickelt und geebnet worden. Was vor 2030 Jahren noch unvorstellbar und revolutionr erschien, ist nun Routine. Alle an der Therapie krebskranker Patienten beteiligten Disziplinen haben sich schon lange in diesem Buch zusammengefunden und praktizieren heute die Interdisziplinaritt lngst im Alltag. Damit hat dieses Werk eigentlich sein Ziel erreicht.

Das Werk ist aber auch Begleiter und Zeitzeuge der strukturellen Entwicklung in der Viszeral-chirurgie geworden. Ausgehend von der gastroenterologischen Chirurgie als mehr und mehr eigen-stndigem Gebiet der Chirurgie und der Erkenntnis, dass ein Schulterschluss mit der Gastroenterologie notwendig war, sind die ersten berlegungen zur interdisziplinren Gastroenterologie und zur Ent-stehung dieser Buchreihe entstanden. Das Werk hat die Entwicklung zur Viszeralchirurgie angeregt und mitgestaltet. Diese Entwicklung hat konsequenterweise zur nderung des Titels in Praxis der Viszeralchirurgie Anlass gegeben. Es hat ferner den Wechsel in den Schwerpunkten der gastroentero-logischen Chirurgie und spter der Viszeralchirurgie begleitet, d.h. den Verlust an gutartigen Diagno-sen und die daraus resultierende Fokussierung auf Notfalleingriffe. Im Rahmen dieser Entwicklung wurde die Onkologie fr die Viszeralchirurgie immer bedeutsamer. Onkologie ist ebenso wie Gastro-enterologie interdisziplinr, aber sie bentigt mehr Partner. Auch dem wurde Rechnung getragen. Die Einbindung nahezu aller an der onkologischen Therapie beteiligten Partner ist in den Inhaltsverzeich-nissen dieser Buchreihe nachvollziehbar. Das Werk hat mitgeholfen, die Entwicklung zum Tumorboard und zu dem Comprehensive-Cancer-Center zu bahnen. So hat die Buchreihe ber insgesamt 30 Jahre die Entwicklung der Viszeralchirurgie begleitet, aber auch mitgestaltet und zum Teil geprgt. Nicht zuletzt waren auch die Herausgeber immer in Schlsselpositionen an dieser Entwicklung beteiligt. Dieses Werk spiegelt wie kein anderes die moderne Entwicklung in der Viszeral-Chirurgie wieder.

Wenn man es weiterfhren will, kann dies nur mit der nchsten Generation erfolgen. Ohnehin sind die Herausgeber in die Jahre gekommen und haben bereits ihre praktische Ttigkeit in die Hnde der nchsten Generation gelegt. Glcklicherweise ist dieser Generationswechsel unter den Autoren dieses Buches lngst schrittweise erfolgt, sodass der Inhalt immer aktuell und auf dem neuesten Stand ge-blieben ist. Unser besonderer Dank gilt deshalb mehr als zuvor den Autoren, die das Werk jung und aktuell gehalten haben. Hier muss ich ganz besonders Herrn Professor Florian Lordick danken, der diesen Generationswechsel und die onkologische Kompetenz in besonderer Form verkrpert.

Unser Dank gilt jedoch auch dem Springer-Verlag, der die Herausgeber zu dieser nochmaligen Neuauflage ermuntert hat und immer wieder den notwendigen Druck zur rechtzeitigen Fertigstellung aufgebaut hat. Hier sind besonders die Herren Dr. Fritz Kraemer und Willi Bischoff zu nennen, sowie Frau Ursula Illig, die das Lektorat des Buches durchgefhrt hat.

Die Herausgeber wnschen sich sehr, dass diese Neuauflage beim geneigten Leser eine ebenso wohlwollende Aufnahme findet, wie die vorausgegangenen Ausgaben.

Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Rdiger Siewert

VII

Inhaltsverzeichnis

I Allgemeine Onkologie: Grundlagen

1 Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie M. Werner

1.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.2 Nomenklatur und Tumorklassifikation . . . . . . . . 41.3 Tumorentstehung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.4 Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.5 Tumorgenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2 Prkanzerosen und molekulare Marker . . . . . 13A. Tannapfel

2.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142.2 Klassifikation der intraepithelialen Neoplasien . . . 142.3 Prkanzerse Bedingungen und Lsionen

im Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . 152.4 Maligne Transformation . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3 Tumorklassifikationen . . . . . . . . . . . . . . . . 19C. Wittekind

3.1 Tumorlokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203.2 Histologische Typisierung (Typing) maligner

Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203.3 Grading maligner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . 243.4 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.5 Klassifikationen nach vorausgegangener

(neoadjuvanter) Therapie . . . . . . . . . . . . . . . 273.6 Residualtumor(R)-Klassifikation . . . . . . . . . . . . 273.7 Prdiktive Pathologie (Theranostik) . . . . . . . . 283.8 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

4 Epidemiologie bsartiger Neubildungen . . . 31N. Becker

4.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324.2 Datenquellen und Methoden . . . . . . . . . . . . . 324.3 Ergebnisse der Krebsepidemiologie . . . . . . . . . 354.4 Krebsprvention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

5 Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditrer Tumoren des Gastrointestinaltrakts . . . . . . . . . . . . . 49M. Kloor, M. von Knebel Doeberitz, J. Gebert

5.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505.2 Spezielle hereditre Tumoren des Gastrointestinal-

traktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

6 Genetische Aberration, Genexpressionprofile und Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67R. Kemper, B. M. Ghadimi

6.1 Genetische Aberrationen . . . . . . . . . . . . . . . 686.2 Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716.3 Genexpressionsprofile . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

7 Tumorangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77H. Nie, C. Conrad, H. Seeliger, M. K. Angele, M. Eichhorn, K.-W. Jauch, C. J. Bruns

7.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787.2 Tumor dormancy und angiogenic switch . . . . 787.3 Proangiogene und antiangiogene

Signaltransduktionskaskaden . . . . . . . . . . . . . 797.4 Physiologische Angiogenese versus Tumor-

angiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817.5 Die Rolle von Knochenmarkszellen in der

Angiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817.6 Antiangiogene Therapiestrategien . . . . . . . . . . 827.7 Antiangiogene Therapie und chirurgische Eingriffe 85

8 Wachstumssignale und Apoptose . . . . . . . . 87H. Schulze-Bergkamen

8.1 Wachstumssignale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 888.2 Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

9 Immunkontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97D. Jger, S. Meuer

9.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 989.2 Aktive Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 989.3 Passive Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . 999.4 T-Lymphozyten und T-Zell-basierte

Immuntherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1009.5 Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1009.6 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

II Allgemeine Onkologie: Onkologische Diagnostik

10 Prventionsstrategien bei gastrointestinalen Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105M. Ebert

10.1 sophaguskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10610.2 Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10710.3 Kolorektales Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 10810.4 Pankreaskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10910.5 Hepatozellulres Karzinom . . . . . . . . . . . . . . 109

11 Diagnostische Endoskopie . . . . . . . . . . . . . 111M. Burian, N. Yahagi, P. Sauer

11.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11211.2 sophaguskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11511.3 Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11711.4 Kolon- und Rektumkarzinom . . . . . . . . . . . . . 119

12 Radiologische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . 123L. Grenacher, C. Rehnitz, H.-U. Kauczor

12.1 Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren . . . . . . . 124

12.2 Bildgebende Diagnostik wichtiger onkologischer Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

13 Nuklearmedizinische Diagnostik . . . . . . . . . 143B.J. Krause, K. Herrmann, K. Ott, C. Meyer zum Bschenfelde, M. Schwaiger

13.1 Technische Grundlagen der nuklearmedizinischen Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

13.2 Nuklearmedizinische Verfahren zur Charakterisierung und Diagnostik von Tumoren . . 147

13.3 FDG-PET und PET/CT zum Therapiemonitoring . . 151

14 Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat . . . . . . 157H. Blker, H. Hfler, P. Schirmacher

14.1 Biopsie, Probeexzision . . . . . . . . . . . . . . . . . 15814.2 Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15914.3 Befunderstellung und Interpretation bei Biopsie

und Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16014.4 Schnellschnittuntersuchung . . . . . . . . . . . . . 16214.5 Operationsprparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16314.6 Befunddokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . 16414.7 Spezialtechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16414.8 Interdisziplinre Konferenzen . . . . . . . . . . . . . 16514.9 Gewebebank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

15 Wchterlymphknotendetektion . . . . . . . . . 167A. Sendler

15.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16815.2 Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16815.3 sophaguskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17015.4 Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17015.5 Kolorektale Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

16 Diagnostische Laparoskopie . . . . . . . . . . . . 175H. Feussner

16.1 Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17616.2 Technische Durchfhrung . . . . . . . . . . . . . . . 17616.3 Diagnostisches Spektrum . . . . . . . . . . . . . . . 17816.4 Komplikationen, Fehler und Gefahren . . . . . . . . 183

17 Molekulare Diagnostik und Response- Prdiktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187T. Winder , H.-J. Lenz

17.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18817.2 Fluoropyrimidine: molekulare Faktoren

zur Response-Prdiktion . . . . . . . . . . . . . . . . 188

17.3 Platinkomplexe: molekulare Faktoren zur Response-Prdiktion . . . . . . . . . . . . . . . . 191

17.4 Topoisomease-Inhibitoren: molekulare Faktoren zur Response-Prdiktion . . . . . . . . . . . . . . . . 192

17.5 Molekulare Marker in der targeted therapy . . . . 19317.6 Molekularbiologische Techniken zur Bestimmung

der Response-Prdiktion . . . . . . . . . . . . . . . . 19417.7 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

III Allgemeine Onkologie: Allgemeine Prinzipien in der onkologischen Therapie

18 Multidisziplinaritt im Cancer Center . . . . . . 201F. Lordick, A. Beiglbck, D. Jger, J.R. Siewert

18.1 Historische Entwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . 20218.2 Definition eines Cancer Centers . . . . . . . . . . . . 20218.3 Etablierung onkologischer Zentren in Deutschland 20318.4 Erfahrungen mit Comprehensive Cancer Centers

in Deutschland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20418.5 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

19 Prinzipien der onkologischen Chirurgie . . . . 213J. Weitz, H.E. Vogelsang, J.R. Siewert

19.1 Rahmenbedingungen der chirurgischen Therapie . 21419.2 Properatives Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . 21519.3 Operatives Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21719.4 Pathologisch-anatomische Prparatebefundung . . 22019.5 Postoperative Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22019.6 Behandlung von Rezidiven und Metastasen . . . . 22219.7 Onkologische Chirurgie: Stellenwert

und Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

20 Laparoskopische und roboterassistierte Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225F. Kckerling, C. Schug-Pa

20.1 Limitierungen der laparoskopischen Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

20.2 Prparatebergung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22720.3 Laparoskopische Tumoroperationen . . . . . . . . . 227

21 Transplantation und Onkologie . . . . . . . . . . 233W. O. Bechstein, C. Mnch

21.1 Inzidenz von Krebserkrankungen bei Organtransplantierten . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

21.2 bertragung von Krebs durch das transplantierte Organ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

21.3 Chronische Immunsuppression und De-novo-Malignomentwicklung . . . . . . . . . . . 235

21.4 Risikogruppen fr die Malignomentwicklung nach Organtransplantation . . . . . . . . . . . . . . 235

21.5 Prvention und Frherkennung primrer Malignome nach Organtransplantation . . . . . . . 236

21.6 Behandlung von De-novo-Malignomen nach Organtransplantation . . . . . . . . . . . . . . 237

VIII Inhaltsverzeichnis

IX

21.7 Organtransplantation nach anamnestisch bekannter Krebserkrankung . . . . . . . . . . . . . . 237

22 Properative Risikoabschtzung . . . . . . . . . 241H. Bartels

22.1 Methoden der properativen Risikoabschtzung . . 24222.2 Operationsbezogenes Risiko . . . . . . . . . . . . . 24222.3 Patientenbezogenes Risiko . . . . . . . . . . . . . . 24322.4 Umfang und Spektrum obligater

Voruntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24422.5 Funktionelle Vorbehandlung . . . . . . . . . . . . . 24622.6 Risikoanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24722.7 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247

23 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249S. Fruehauf, A. Radujkovic, J. Topaly, W.J. Zeller

23.1 Historische Entwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . 25023.2 Chemotherapie und Apoptose . . . . . . . . . . . . 25123.3 Wachstumskinetik von Tumoren . . . . . . . . . . . 25223.4 Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25323.5 Kombinationschemotherapie, Interaktionen in der

Chemotherapie, chemotherapeutische Begriffe . . 25523.6 Nebenwirkungen der Chemotherapie . . . . . . . . 25523.7 Grundlagen der Hormontherapie maligner

Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25723.8 Neue Therapiestrategien . . . . . . . . . . . . . . . . 25823.9 Praktische Durchfhrung der Chemotherapie . . . 25823.10 Aktuelle Chemotherapie- und Hormontherapie-

strategien viszeraler Tumoren . . . . . . . . . . . . 260

24 Biologisch zielgerichtete medikamentse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265F. Lordick

24.1 Wachstumsfaktor-Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . 26624.2 Tumorangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26824.3 Spezifische biologisch zielgerichtete Wirkstoffe . . 27124.4 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273

25 Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277C. Peschel

25.1 Prinzipien der Tumorimmunlogie . . . . . . . . . . . 27825.2 Immuntherapie von Tumoren . . . . . . . . . . . . . 28025.3 Monoklonale Antikrper . . . . . . . . . . . . . . . . 28225.4 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

26 Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie . . . . . . . 285H. Geinitz, B. Rper, M. Molls

26.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28626.2 Physikalische, technische und biologische

Grundlagen der Strahlentherapie . . . . . . . . . . 28726.3 Grundlagen der Kombination von Strahlen- und

Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28926.4 Strahlentherapie und biologisch zielgerichtete

Therapeutika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29026.5 Ablauf der Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . 29126.6 Strahlentherapie in kurativer Intention . . . . . . . . . . 29426.7 Strahlentherapie in palliativer Intention . . . . . . . 296

26.8 Akute Nebenwirkungen und Sptreaktionen . . . . 29726.9 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29826.10 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

27 Partikeltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301A. Jensen, M. Mnter, J. Debus

27.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30227.2 Klinische Anwendungen . . . . . . . . . . . . . . . . 307

28 Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie . . 319P. Wust, B. Rau, P. M. Schlag

28.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32028.2 Methoden der Hyperthermie . . . . . . . . . . . . . 32228.3 Klinische Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32728.4 Indikationsspektrum und Ausblick . . . . . . . . . . 330

29 Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren . . . . . . . . . . . . . . 333U. Haberkorn

29.1 Unspezifische Therapie selektive interne Radiotherapie (SIRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334

29.2 Spezifische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335

30 Interventionelle Radiologie . . . . . . . . . . . . 341G. M. Richter

30.1 Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34230.2 Lunge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34930.3 Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35030.4 Spezialindikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351

31 Endoskopische Therapieverfahren im oberen Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . 353S. Groth, T. Rsch

31.1 Dilatation und Bougierung . . . . . . . . . . . . . . 35431.2 Endoskopische Hmostase . . . . . . . . . . . . . . 35531.3 Kurative endoskopische Tumortherapie . . . . . . . 35731.4 Endoskopische Tumorpalliation im oberen

Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36231.5 Verschiedene Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . 363

32 Enterale und parenterale Ernhrung in der Viszeralchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . 371U. Zech, P.P. Nawroth, T. Schilling

32.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37232.2 Genese der Mangelernhrung bei Tumor-

patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37232.3 Erfassung des Ernhrungszustandes . . . . . . . . . 37332.4 Postaggressionssyndrom/Postaggressionsstoff-

wechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37532.5 Immunonutrition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37632.6 Praxis der perioperativen Ernhrung . . . . . . . . 37832.7 Klinische und laborchemische berwachung

der knstlichen Ernhrung . . . . . . . . . . . . . . 383

Inhaltsverzeichnis

33 Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387P. Herschbach, P. Henningsen

33.1 Das Fach Psychoonkologie und seine Anwendung 38833.2 Belastung und psychische Komorbiditt

von Krebspatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38833.3 Indikation fr Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . 39033.4 Psychoonkologische Behandlung . . . . . . . . . . 392

34 Erfassung der Lebensqualitt in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397M. Bullinger, A. Mehnert, C. Bergelt

34.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39834.2 Kriterien zur Beurteilung von Lebensqualitts-

instrumenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39934.3 Verfgbare Messinstrumente . . . . . . . . . . . . . 40034.4 Schlussbetrachtung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404

35 Prinzipien der Statistik und Studienbiometrie 409L. Edler, I. Burkholder

35.1 Prinzipien der Statistik . . . . . . . . . . . . . . . . . 41035.2 Studienplanung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41435.3 Studienauswertung und Bericht . . . . . . . . . . . 420

IV Spezieller Teil: Therapieentscheidungen und therapeutisches Vorgehen

36 Maligne Lungentumoren . . . . . . . . . . . . . . 425L. Sunder-Plassmann, C. Schumann

36.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42636.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42836.3 Chirurgische Strategie . . . . . . . . . . . . . . . . . 43036.4 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43236.5 Postoperative chirurgische Komplikationen . . . . 44636.6 Ergebnisse der chirurgischen Therapie

und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44836.7 Operation und Operabilitt beim kleinzelligen

Bronchialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44936.8 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . 45036.9 Mediastinaltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450

37 Lungenmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . 457H. Dienemann, J. Pfannschmidt

37.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45837.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 45937.3 Notwendige Diagnostik und Staging . . . . . . . . 45937.4 Operative Therapie, Strategie . . . . . . . . . . . . . 46437.5 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46537.6 Postoperative KompIikationsmglichkeiten . . . . 46837.7 Neoadjuvante, additive bzw. adjuvante Therapie-

prinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47037.8 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 47137.9 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471

38 sophaguskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 473J. R. Siewert, H. J. Stein, F. Lordick

38.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47438.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 48038.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 48138.4 Plattenepithelkarzinom der Speiserhre . . . . . . 48438.5 Adenokarzinom der Speiserhre

(Barrett-Karzinom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49138.6 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 49738.7 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . . . 49738.8 Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . . . 49938.9 Neoadjuvante, adjuvante und additive Therapie . . 50238.10 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50438.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 505

39 Adenokarzinom des gastrosophagealen bergangs (AEG-Karzinom), sog. Kardia- karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509J.R. Siewert, H. J. Stein

39.1 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51039.2 Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51039.3 Epidemiologie und Tumorbiologie . . . . . . . . . . 51139.4 UICC-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51339.5 Therapeutische Konsequenzen . . . . . . . . . . . . 51439.6 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 516

40 Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521K. Ott, A. Sendler, A. Tannapfel, F. Lordick, J. R. Siewert

40.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52240.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 53440.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 53440.4 Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53740.5 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 53840.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54240.7 Morbiditt und Mortalitt . . . . . . . . . . . . . . . 55040.8 Ergebnisse der Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . 55140.9 Neoadjuvante Therapie bzw. adjuvante

und palliative Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . 55140.10 Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55540.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 55640.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557

41 Pankreaskarzinom und periampullre Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563J. Werner, M.W. Bchler

41.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56441.2 Klinisches Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . 56941.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 56941.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . 57241.5 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 57341.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57341.7 Postoperative Komplikationen . . . . . . . . . . . . 58241.8 Adjuvante Therapie und neoadjuvante Therapie

des Pankreaskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . 58341.9 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58441.10 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58441.11 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585

X Inhaltsverzeichnis

XI

42 Neuroendokrines Pankreaskarzinom . . . . . . 587V. Fendrich, D. Bartsch

42.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58842.2 Maligne funktionelle NPT . . . . . . . . . . . . . . . 58942.3 Nichtfunktionelle maligne NPT . . . . . . . . . . . . 59042.4 Behandlungsalternativen bei metastasierten NPT 59242.5 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

43 Chirurgische Therapie primrer maligner Lebertumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595A. Thelen, C. Benckert, S. Jonas

43.1 Grundlagenwissen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59643.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 60743.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 60743.4 Therapieziele und Indikations-stellung . . . . . . . 61243.5 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 62243.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62643.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 63143.8 Neoadjuvante und adjuvante Therapierinzipien . . 63343.9 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 63443.10 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

44 Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639C.T. Germer, U. Steger

44.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64044.2 Klinische Symptomatik, Diagnostik und Staging . . 64244.3 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . 64444.4 Chirurgische Strategie, Verfahrenswahl

und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64444.5 Operationstechnik, Komplikationen

und postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . 64944.6 Neoadjuvante und adjuvante Therapie . . . . . . . 65044.7 Alternative Behandlungsverfahren . . . . . . . . . . 65044.8 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65144.9 Empfehlung zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . 651

45 Chirurgische Therapie von Karzinomen der Gallenblase und der extrahepatischen Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655R.S. Croner, T. Meyer, W. Hohenberger

45.1 Histologische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . 65745.2 Chirurgische Anatomie der Gallenwege . . . . . . . 65745.3 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65845.4 Differenzialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . . 66045.5 Klassifikation der Tumorlokalisation . . . . . . . . . 66045.6 Pathologisches Staging und Grading . . . . . . . . 66245.7 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66245.8 Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66245.9 Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66445.10 Properative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 66445.11 Laparoskopie und Exploration . . . . . . . . . . . . 66845.12 Properative Manahmen . . . . . . . . . . . . . . . 66845.13 Chirurgische Therapie des Gallenblasenkarzinoms 66945.14 Chirurgische Therapie des extrahepatischen

Gallenwegskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . 67045.15 Operationstechnische Aspekte der Chirurgie

extrahepatischer Gallenwegskarzinome . . . . . . . 67345.16 Palliative Verfahren zur Gallenwegsdrainage . . . . 674

45.17 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67545.18 Stellenwert der systemischen Chemotherapie . . . 67645.19 Stellenwert der Strahlentherapie . . . . . . . . . . . 67645.20 Stellenwert der photodynamischen Therapie . . . . 677

46 Maligne Dnndarmtumoren . . . . . . . . . . . . 681B.L.D.M. Brcher

46.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68246.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 68546.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 68646.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . 68746.5 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 68746.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68846.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 68846.8 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . . . 68846.9 Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . . . . 68846.10 Neoadjuvante, additive und adjuvante

Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68946.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 69046.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 690

47 Kolonkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693J.-P. Ritz, H.J. Buhr

47.1 Grundlagenwissen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69447.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 69847.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69947.4 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 70147.5 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70247.6 Postoperativer Verlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . 70847.7 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71047.8 Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71047.9 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71047.10 Kolonkarzinomrezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . 711

48 Rektumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713S. Willis, V. Schumpelick

48.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71448.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 71648.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 71648.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . 71748.5 Resektionsstrategien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71948.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72548.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 72848.8 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . . . 72848.9 Ergebnisse der chirurgischen Therapie und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72948.10 Adjuvante und neoadjuvante Therapie . . . . . . . 73048.11 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73148.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732

49 Analkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735F. Zimmermann, Ch. Tympner

49.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73649.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 73949.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 73949.4 Therapiestrategie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74149.5 Radio- und Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . 74249.6 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 745

Inhaltsverzeichnis

49.7 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74549.8 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 74549.9 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . . . 74649.10 Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . . . . 74649.11 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74749.12 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 748

50 Malignes Melanom des Viszerum (Primrtumor und Metastasen) . . . . . . . . . . 753C. Garbe, J. Ghl

50.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75450.2 Behandlung von primren Melanomen

in extrakutanen und viszeralen Lokalisationen . . . 75650.3 Behandlung lokoregionrer Metastasierung . . . . 75750.4 Indikationsstellungen in der Behandlung

des viszeral metastasierten Melanoms (Stadium IV) 76350.5 Behandlung von Patienten mit verschiedenen

Metastasenlokalisationen . . . . . . . . . . . . . . . 766

51 Weichgewebssarkome . . . . . . . . . . . . . . . . 773C. Kettelhack, S. Burock, P. M. Schlag

51.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77451.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 77851.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77951.4 Diagnosesicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78051.5 Prinzipien der chirurgischen Therapie . . . . . . . . 78351.6 Komponenten multimodaler Therapien . . . . . . . 78551.7 Lokalisationsadaptierte Therapieentscheidung . . 78851.8 Metastasierte Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . 79351.9 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 794

52 Maligne Lymphome des Gastrointestinaltrakts 799C. Peschel

52.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80052.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 80452.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 80552.4 Therapie gastrointestinaler Lymphome . . . . . . . 80652.5 Therapie von gastrointestinalen Lymphomen

im Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80952.6 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 81052.7 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810

53 Maligne viszerale Tumoren des Kindes . . . . . 813D. von Schweinitz, H. Till

53.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81553.2 Neuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81653.3 Nierentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82453.4 Hepatoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83353.5 Pankreatoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 836

54 Urogenitale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 841M. Wirth, M. Frhner

54.1 Prostatatumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84354.2 Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84854.3 Harnblasentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85254.4 Nierentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 857

55 Gefchirurgie im Rahmen der Onkologie . . . 863A. Khnl, H.-H. Eckstein

55.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86555.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 86655.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 86755.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . 86955.5 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 87055.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87355.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 87755.8 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . . . 87755.9 Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . . . 87955.10 Neoadjuvante, adjuvante und additive Therapie . . 88255.11 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88355.12 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 883

56 Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887M. Plcher, B. Schmalfeldt, G. Florack, J. Kalff, W. Kuhn

56.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88856.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 89056.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 89056.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . 89256.5 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . 89356.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89456.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 89856.8 Postoperative Komplikationen . . . . . . . . . . . . 89856.9 Ergebnisse der Chirurgie und adjuvanten Therapie 89856.10 Neoadjuvante, adjuvante und palliative

Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89956.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 90056.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 901

57 Peritonealkarzinose . . . . . . . . . . . . . . . . . 903G. Glockzin, H.J. Schlitt, P. Piso

57.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90457.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . 90457.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . 90457.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . 90557.5 Chirurgische Strategie . . . . . . . . . . . . . . . . . 90657.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90757.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . 90857.8 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . . . 90957.9 Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . . . 90957.10 Neoadjuvante, adjuvante und additive Therapie . . 91057.11 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91157.12 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 91157.13 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 911

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 913

XII Inhaltsverzeichnis

XIII

Autorenverzeichnis

Angele, Martin K., Priv.-Doz. Dr. med.Chirurgische Klinik und Poliklinik H6Klinikum Grohadern der LMU MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Bartels, Holger, Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik und PoliklinikKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Bartsch, Detlef, Univ.-Prof. Dr. med.Zentrum fr Operative MedizinUniversittsklinikum MarburgBaldinger Strae35043 Marburg

Bechstein, Wolf, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik fr Allgemein- u. GefchirurgieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe UniversittTheodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt/M.

Becker, Nikolaus, Univ.-Prof. Dr. med.DKFZ, Abteilung EpidemiologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 28069120 Heidelberg

Beiglbck, Astrid, Dr. med.Nationales Zentrum fr Tumorerkrankungen Universittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 35069120 Heidelberg

Bergelt, Corinna, Dr. phil.UKE Hamburg, Zentrum fr Psychosoziale MedizinInstitut und Poliklinik fr Medizinische PsychologieMartinistrae 5220246 Hamburg

Blker, H., Priv.-Doz. Dr. med.Pathologisches InstitutUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 22069120 Heidelberg

Brcher, Bjrn, F.A.C.S., Prof. Dr. med.Chirurgische KlinikUniversittsklinikum TbingenHoppe-Seyler-Strae 372076 Tbingen

Bruns, Christiane, Prof. Dr. med.Chirurgische Klinik und PoliklinikKlinikum Grohadern der LMU MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Bchler, Markus W., Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult.Chirurgische KlinikUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 11069120 Heidelberg

Buhr, Heinz, Univ.-Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik und PoliklinikCharit Universittsmedizin Berlin, Campus Benjamin FranklinHindenburgdamm 3012200 Berlin

Bullinger, Monika, Dipl. Psych. Prof. Dr. phil.UKE Hamburg, Zentrum fr Psychosoziale MedizinInstitut und Poliklinik fr Medizinische PsychologieMartinistrae 5220246 Hamburg

Burian, Maria, Dr. med.Medizinische Klinik/Interdiszipl. Endoskopie-zentrumUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 41069120 Heidelberg

Burkholder, Iris, Dr. rer. nat.StaBiLStatistische und Biometrische LsungenPistorstrae 766482 Zweibrcken

Conrad, Claudius, Dr. med.Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum Grohadern der LMU MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Croner, Roland, Dr. rer. nat.Chirurgische KlinikUniversittsklinikum Erlangen-NrnbergKrankenhausstrae 1291054 Erlangen

Debus, Jrgen, Univ.-Prof. Dr. med.Radiologische Universittsklinik RadioonkologieUniversitt HeidelbergIn Neuenheimer Feld 40069120 Heidelberg

Dienemann, Hendrik, Univ.- Prof. Dr. med.Thorax Klinik amUniversittsklinikum HeidelbergAmalienstrae 569126 Heidelberg

Ebert, Matthias, Prof. Dr. med.II. Medizinische Klinik und PoliklinikKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Eckstein, Hans-Henning, Univ.-Prof. med.Klinik fr GefchirurgieKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Edler, Lutz, Dr. rer nat.Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZAbteilung Biostatistk - C060Im Neuenheimer Feld 28069120 Heidelberg

Eichhorn, Martin, Dr. med.Chirurgische Klinik und PoliklinikKlinikum der Universitt MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Fendrich, Volker, Dr. med.Klinik fr Viszeral-Thorax-und Gef-chirurgieUniversittsklinikum MarburgBaldinger Strae35033 Marburg

Feussner, Hubertus, Prof. Dr. med.Chirurgische Klinik und PoliklinikKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Florack, Gerd, Prof. Dr. med.Fuchsbichl 582057 Icking

Fruehauf, Stefan, Prof. Dr. med.Zentrum fr Tumordiagnostik und -therapieParacelsus-KlinikAm Natruper Holz 6949076 Osnabrck

Garbe, Claus, Univ.-Prof. Dr. med.Sektionsleitung Dermatologische OnkologieUnversittsklinikum TbingenLiebermeisterstrae 2572076 Tbingen

Gebert, J., Dr. rer. nat.Pathologisches Institut, Abt. fr angewandte TumorbiologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 220/22169120 Heidelberg

Geinitz, Hans, Dr. med.Klinik fr StrahlentherapieKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Germer, Christoph, Univ.-Prof. Dr. med.Klinik und Poliklinik fr Allgemein-, Viszeral-, Gef- und KinderchirurgieUniversittsklinikum WrzburgOberdrrbacher Strae 697080 Wrzburg

Ghadimi, Michael B., Prof. Dr. med.Klinik u. Poliklinik fr AllgemeinchirurgieUniversittsmedizin GttingenRobert-Koch-Strae 4037099 Gttingen

Glockzin, Gabriel, Dr. med.Klinik und Poliklinik fr ChirurgieKlinikum der Universitt RegensburgFranz-Josef-Strauss-Allee 1193053 Regensburg

Grenacher, Lars, Prof. Dr. med.Radiologische Klinik, Abt. Diagnostische und Interventionelle RadiologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 11069120 Heidelberg

Haberkorn, Uwe, Univ.-Prof. Dr. med.Radiologische Universittsklinik Abt. NuklearmedizinUniversitt HeidelbergIm Neuenheimer Feld 40069120 Heidelberg

Henningsen, Peter, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik fr Psychosomatische Medizin Klinikum rechts der Isar der TU MnchenLangerstrae 381675 Mnchen

Herrmann, Ken, Dr. med.Klinik fr NuklearmedizinKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Herschbach, Prof. Dr. med.Klinik und Poliklinik fr Psychosomatische Medizin Klinikum rechts der Isar der TU MnchenLangerstrae 381675 Mnchen

Hohenberger, Werner, Prof. Dr. med. Dr. h.c.Chirurgische KlinikUniversittsklinikum Erlangen-NrnbergKrankenhausstrae 1291054 Erlangen

Jger, Dirk, Prof. Dr. med.Nationales Zentrum fr TumorerkrankungenUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 35069120 Heidelberg

Jauch, K.-W., Prof. Dr. med.Chirurgische Klinik und Poliklinik H6Klinikum Grohadern der LMU MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Jensen, Alexandra, Dr. med.Radiologische Universittsklinik RadioonkologieUniversitt HeidelbergIn Neuenheimer Feld 40069120 Heidelberg

Jonas, Stefan, Dr. med.Chirurgische UniversittsklinikKnappschaftskrankenhaus Bochum-LangendreerUniversittsklinik der Ruhr-Universitt BochumIn der Schornau 232544892 Bochum

Jonas, Sven, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik fr Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und GefchirurgieUniversittsklinikum Leipzig ARLiebigstrae 2004103 Leipzig

Kalff, Jrg, Prof. Dr. med.Chirurgische Klinik und PoliklinikUniversittsklinikum BonnSigmund-Freud-Strae 2553105 Bonn

Kauczor, Hans-Ullrich, Prof. Dr. med.Radiologische Klinik, Abt. Diagnostische und Interventionelle RadiologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 11069120 Heidelberg

Kemper, Robert, Dr. med.Klinik fr Allgemein- und ViszeralchirurgieUniversittsmedizin GttingenRobert-Koch-Strae 4037099 Gttingen

Kloor, Mathias, Dr. med.Pathologisches Institut, Abt. fr ange-wandte TumorbiologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 220/22169120 Heidelberg

Kckerling, Ferdinand, Prof. Dr. med.Allgemein- Viszeral- undGefchirurgieVivantes Klinikum SpandauNeue Bergstrae 613585 Berlin

Krause, Bernd, Prof. Dr. med.Klinik fr NuklearmedizinKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Kuhn, Walther, Univ.-Prof. Dr. med.Zentrum fr Geburtshilfe und FrauenheilkundeUniversittsklinikum BonnSigmund-Freud-Strae 2553105 Bonn

Khnl, Andreas, Dr. med.Klinik fr GefchirurgieKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Lenz, Heinz-Josef, M.D., Prof. USC/ Norris Colorectal Center1441 Eastlake Avenue90033-1048 Los Angeles, CAUSA

Lordick, Florian, Prof. Dr. med.Medizinische Klinik III, Hmatologie und OnkologieKlinikum BraunschweigCeller Strae 3838114 Braunschweig

XIV Autorenverzeichnis

XV

Mehnert, Anja, Dr. phil.UKE Hamburg, Zentrum fr Psychosoziale MedizinInstitut und Poliklinik fr Medizinische PsychologieMartinistrae 5220246 Hamburg

Meyer, Thomas, Prof. Dr. med.Chirurgische Klinik IKlinikum AnsbachEscherichstrae 191522 Ansbach

Meyer zum Bschenfelde, C., Priv.-Doz. Dr. med.III. Medizinische KlinkKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Molls, Michael, Univ.-Prof. Dr. med.Klinik und Poliklinik fr Strahlentherapie und Radiologische OnkologieKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Nawroth, Peter P., Univ.-Prof. Dr. med.I. Medizinische KlinikUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 41069120 Heidelberg

Niess, Hanno, Dr. med.Chirurgische Klinik und Poliklinik G5Klinikum Grohadern der LMU MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Ott, Katja, Prof. Dr. med.Chirurgische KlinikUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 11069120 Heidelberg

Peschel, Christian, Univ.-Prof. Dr. med.III. Medizinische KlinkKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Pfannschmidt, Joachim, Priv.-Doz. Dr. med.Thorax Klinik amUniversittsklinikum HeidelbergAmalienstrae 569126 Heidelberg

Pfisterer, Achim, Dr. med.Medizinische OnkologieHELIOS Schlobergklinik Oberstaufen GmbHSchlostrae 272987534 Oberstaufen

Piso, Pompiliu, Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik fr ChirurgieKlinikum der Universitt RegensburgFranz-Josef-Strauss-Allee 1193053 Regensburg

Plcher, Martin, Dr. med.Zentrum fr Geburtshilfe und FrauenheilkundeUniversittsklinikum BonnSigmund-Freud-Strae 2553105 Bonn

Radujkovic, Aleksandar, Dr. med.V. Medizinische Klinik, Hmatologie, Onkologie und RheumatologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 41069120 Heidelberg

Rau, Beate, Prof. Dr. med.Klinik fr Allgemein- und ViszeralchirurgieCharit Campus MitteCharitplatz 110117 Berlin

Richter, Gtz, Prof. Dr. med.Klinik fr Diagnostische und Interventionelle RadiologieKatharinenhospitalKriegsbergstrae 6070174 Stuttgart

Rper, Barbara, Priv.-Doz. Dr. med.Klinik und Poliklinik fr Strahlentherapie und Radiologische OnkologieKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Rsch, Thomas, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik fr Interdisziplinre EndoskopieUniversittsklinikum Hamburg-EppendorfMartinistrae 5220246 Hamburg

Schilling, Tobias, Priv.-Doz. Dr. med.I. Medizinische KlinikUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 41069120 Heidelberg

Schirmacher, Peter, Univ.-Prof. Dr. med.Pathologisches InstitutUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 22069120 Heidelberg

Schlag, Peter M., Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c.Forschungszentrum der Charit CCCCCharit Universittsmedizin BerlinCharitplatz 110117 Berlin

Schlitt, Hans J., Prof. Dr.med.Klinik und Poliklinik fr ChirurgieKlinikum der Universitt RegensburgFranz-Josef-Strauss-Allee 1193053 Regensburg

Schmalfeldt, Barbara, Prof. Dr. med. Frauenklinik und PoliklinikKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Schug-Pa, C., Dr. med.Allgemein- Viszeral- und GefchirurgieVivantes Klinikum SpandauNeue Bergstrae 613585 Berlin

Schulze-Bergkamen, Henning, Priv.-Doz. Dr. med.Nationales Centrum fr Tumorerkrankungen (NCT)Abteilung fr medizinische OnkologieIm Neuenheimer Feld 45069120 Heidelberg

Schumann, Christian, OA Dr. med.Zentrum fr Innere Medizin, Klinik fr Innere Medizin IIUniversittsklinikum UlmAlbert-Einstein-Allee 2389081 Ulm

Schumpelick, Volker, Univ.-Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik und PoliklinikMedizinische Fakultt der RWTHPauwelstrae 3052057 Aachen

Schwaiger, Markus, Univ.-Prof. Dr. med.Klinik fr NuklearmedizinKlinikum rechts der Isar der TU MnchenIsmaninger Strae 2281675 Mnchen

Autorenverzeichnis

Seeliger, Hendrik, Dr. med.Chirurgische Klinik und Poliklinik H 21Klinikum Grohadern der LMU MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Sendler, Andreas, Univ.-Prof. Dr. med.Direktor der Chirurgischen KlinikMarienhospital Herne, Klinikum der Ruhr-Universitt BochumHlkeskampring 4044625 Herne

Siewert, Jrg Rdiger, Prof. Dr. med. Dr. h.c.Leitender rztlicher Direktor und VorstandsvorsitzenderUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 67269120 Heidelberg

Steger, Ulrich, Priv.-Doz. Dr. med.Oberarzt der Klinik fr Allgemein-, Viszeral-, Gef- und KinderchirurgieUniversittsklinikum WrzburgOberdrrbacherstrae 697080 Wrzburg

Stein, Hubert, Univ.-Prof. Dr. med. Chirurgische KlinikKlinikum Nrnberg-NordErnst-Nathan-Strae 1/Haus 2090419 Nrnberg

Sunder-Plassmann, Ludger, Univ.-Prof. em. Dr. med.Chirurgische Klinik, Klinikum BogenhausenStdtisches Klinikum Mnchen GmbHEnglschalkinger Strae 7781925 Mnchen

Tannapfel, Andrea, Prof. Dr. med.Institut fr PathologieRuhr-Universitt Bochum am BG-Universittsklinikum BergmannsheilBrkle-de-la-Camp Platz 144789 Bochum

Till, Holger, Prof. Dr. med.Klinik und Poliklinik fr Kinderchirurgie der Universitt LeipzigOststrae 21/2504317 Leipzig

Topaly, Julian, Dr. med.Zentrum fr Tumordiagnostik und -therapieParacelsus-KlinikAm Natruper Holz 6949076 Osnabrck

Tympner, Ch., Dr. med.Institut fr PathologieKlinikum Grohadern der LMU MnchenMarchioninistrae 1581337 Mnchen

Vogelsang, Holger E., Priv.-Doz. Dr. med.CA der Chirurgischen KlinikKlinikum Garmisch-Partenkirchen GmbHAuenstrae82467 Garmisch-Partenkirchen

von Knebel-Doeberitz, Magnus, Prof. Dr. med.Pathologisches Institut, Abt. fr angewandte TumorbiologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 220/22169120 Heidelberg

von Schweinitz, Dietrich, Univ.-Prof. Dr. med.Haunersches Kinderspital derLudwig-Maximilians Universitt MnchenLindwurmstrae 480337 Mnchen

Weitz, Jrgen, MSc, Prof. Dr. med. Chirurgische KlinikUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 11069120 Heidelberg

Werner, Martin, Univ.-Prof. Dr. med. Abt. Allg. Pathologie und Pathologische AnatomieUniversittsklinikumsklinikum FreiburgHugstetter Strae 7579106 Freiburg

Werner, Jens, MBA, Prof. Dr. med.Klinik fr Allgemeine, Viszeral- und TransplantationschirurgieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 11069120 Heidelberg

Willis, Stefan, Prof. Dr. med.Chirurgische Klinik A, Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und UnfallchirurgieKlinikum der Stadt LudwigshafenBremserstrae 7967063 Ludwigshafen

Winder, Thomas, Dr. med.USC/ Norris Colorectal CenterKeck School of Medicine1441 Eastlake AvenueLos Angeles, CA 90033-1048USA

Wirth, Manfred, Prof. Dr. med. Dr. h.c.Urologische Klinik Technische Universitt DresdenFetscherstrae 7401307 Dresden

Wittekind, Christian, Univ.-Prof. Dr. med.Institut fr PathologieUniversittsklinikum Leipzig ARLiebigstrae 2604103 Leipzig

Wust, P., Prof. Dr. medKlinik fr StrahlenheilkundeCharit Universittsmedizin BerlinCampus Virchow Klinikum, Augustenburger Platz 113353 Berlin

Yahagi, Naohisa, M.D., Ph.D.Director, Department of Gastroenterology and EndoscopyUnit Toranomon Hospital, Federation of National Public Service Personell Mutual Aid Associations2-2-2 Toranomon, Minato-kuTokyo, 105-8470Japan

Zech, Ulrike, Dr. med.I. Medizinische Klinik, EndokrinologieUniversittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 41069120 Heidelberg

Zeller, W. J., Prof. Dr. med.Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZIm Neuenheimer Feld 28069120 Heidelberg

Zimmermann, Frank, Prof. Dr. med.Institut fr RadioonkologieUniversittsspital BaselPetersgraben 404031 BaselSchweiz

XVI Autorenverzeichnis

I Allgemeine Onkologie: Grundlagen

1 Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie 3M. Werner

2 Prkanzerosen und molekulare Marker 13A. Tannapfel

3 Tumorklassifikationen 19C. Wittekind

4 Epidemiologie bsartiger Neubildungen 31N. Becker

5 Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditrer Tumoren des Gastrointestinaltrakts 49M. Kloor, M. von Knebel Doeberitz, J. Gebert

6 Genetische Aberration, Genexpressionprofile und Epigenetik 67R. Kemper, B.M. Ghadimi

7 Tumorangiogenese 77H. Nie, C. Conrad, H. Seeliger, M.K. Angele, M.E. Eichhorn, K.-W. Jauch, C.J. Bruns

8 Wachstumssignale und Apoptose 87H. Schulze-Bergkamen

9 Immunkontrolle 97D. Jger, S. Meuer

1

1 Allgemeine Onkogenese und TumorpathologieM. Werner

1.1 Einleitung 4

1.2 Nomenklatur und Tumorklassifikation 41.2.1 Gutartige (benigne) Tumoren 41.2.2 Bsartige (maligne) Tumoren 5

1.3 Tumorentstehung 81.3.1 Mehrschritttheorie der Karzinogenese 81.3.2 Chemische Karzinogenese 81.3.3 Virale und bakterielle Tumorgenese 81.3.4 Strahlenbedingte Tumorgenese 8

1.4 Tumorausbreitung 91.4.1 Klonale Zellvermehrung 91.4.2 Proliferation Zelltod 91.4.3 Invasives Wachstum 91.4.4 Metastasierung 10

1.5 Tumorgenetik 101.5.1 Aneuploidie 101.5.2 Tumorgene 10

Literatur 12

4 Kapitel 1 Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

1Ein Tumor ist eine abnorm vergrerte Gewebemasse, in der sich die Zellen unkontrolliert vermehren. Diese Gewebsneu-bildung unterscheidet sich durch die autonome und irrever-sibel gestrte Proliferation bzw. verlngerte Lebensdauer der Tumorzellen (Neoplasie) von der physiologischen Gewebere-generation und der pathologischen Gewebereparation. Eine Neoplasie kann sich in allen Organen oder Geweben entwi-ckeln, wobei die Ursache in Abhngigkeit von der Lokalisa-tion und dem Ursprungsgewebe vielfltig und zum Teil un-klar sind. Auch die Eigenschaften der Tumoren (z. B. Metasta-sierungspotenz) knnen sehr unterschiedlich sein.

1.1 Einleitung

Alle Neoplasien zeigen einen komplexen Aufbau aus zwei mit-einander durchmischten Komponenten:

TumorzellenBegleitendes Bindegewebe

Das Bindegewebe umgibt die Tumorzellen und enthlt Gefe zu ihrer Ernhrung, aber auch Fibroblasten, Makrophagen und weitere Entzndungszellen. Die Interaktion zwischen der Tumorzelle und dem direkt umgebenden Bindegewebe ist fr das berleben der Tumorzellen entscheidend. Einige moder-ne Tumortherapien zielen auf die bindegewebige Komponen-te (z. B. Angiogenese-Hemmer).

Cave

Tumoren zeigen einen heterogenen Aufbau und sind in verschiedenen Arealen phnotypisch und genotypisch uneinheitlich. Dieses Phnomen muss bei der propera-tiven Diagnostik an kleinen Biopsien bercksichtigt wer-den (. Abb. 1.1).

>

44

1.2 Nomenklatur und Tumorklassifikation

Die meisten Tumoren im Magen-Darm-Trakt sind epithelia-len Ursprungs. Weichgewebstumoren und Lymphome kom-men weniger hufig vor, Melanome sind eine Raritt.

Nach ihrem klinischen Verhalten (Dignitt) werden Tu-moren in gutartige (benigne) und bsartige (maligne) Neo-plasien eingeteilt. Im klinischen Alltag erfolgt die Digni-ttsbestimmung mit Hilfe einer histologischen Begutach-tung gefrbter Gewebeschnitte von Tumorproben durch einen entsprechend ausgebildeten Arzt (Facharzt fr Patho-logie).

1.2.1 Gutartige (benigne) Tumoren

In der Regel wachsen gutartige Tumoren langsam (Monate, Jahre). Gegen das umliegende Gewebe sind sie zumeist gut abgrenzbar. Ihre Ausbreitung erfolgt lokal verdrngend mit Kompression und Druckatrophie des umgebenden Normalge-webes. In den Hohlorganen des Magen-Darm-Traktes wach-sen die benignen Tumoren meistens in das Lumen hinein (exo-phytisches Wachstum). Derart wachsende Tumoren werden in der Endoskopie oft als Polypen bezeichnet (7 Kap. 11), wobei auch rein entzndliche Vernderungen ein hnliches Bild zeigen knnen und erst eine histologische Gewebeunter-suchung klrt, ob tatschlich ein Tumor vorliegt. Um benigne Tumoren solider Organe ist hufig eine fibrse Kapsel ausge-bildet, wodurch ihre chirurgische Ausschlung erleichtert wird. Definitionsgem metastasieren gutartige Tumoren nicht. Histologisch bestehen sie aus zumeist hochdifferenzier-ten, gleichartigen Zellen und hneln dem Ursprungsgewebe. Chromosomale Aberrationen sind selten, Mutationen betref-fen eher einzelne Gene.

Abb. 1.1. Tumorheterogenitt in endoskopischen Biopsien aus einem ulzerierten Tumor im Magen. Acht Biopsiestckchen wurden zur histologischen Untersuchung eingesandt und routinemig in

. HE-gefrbten Serienschnitten aufgearbeitet (links). Nur eines dieser Stckchen zeigt fokal (Kreis, rechts) ein Tumorinfiltrat. Die anderen Biopsate enthalten reaktive, nicht-neoplastische Magenmukosa

1.2 Nomenklatur und Tumorklassifikation15

Abb. 1.2ad. Verschiedene histologische Tumortypen und Diffe-renzierungsgrade. a Mig differenziertes (G2) verhornendes Platten-epithelkarzinom des sophagus. b hochdifferenziertes (G1) Adeno-

. karzinom des Kolons. c Undifferenziertes (G4) Karzinom des Pan-kreas. d Gastrointestinaler Stromatumor

1.2.2 Bsartige (maligne) Tumoren

Wichtigstes Kennzeichen der malignen Tumoren ist ihr inva-sives Wachstum, wodurch umgebendes Normalgewebe zer-strt wird. Diese Tumoren wachsen hufig rasch (Wochen, wenige Monate). Sie durchbrechen anatomische Grenzen und infiltrieren benachbarte Organe. Ungnstig ist eine Pene-tration des viszeralen Peritoneums, da hierdurch die Gefahr einer peritonealen Aussaat (Pleurakarzinose) ansteigt. In Lymphspalten oder Venen eingebrochene Tumorzellen kn-nen entlang der Gefverlufe verschleppt werden und sich in Lymphknoten und fernen Organen absiedeln (Metastasie-rung). Histologisch finden sich abnorme, deutlich vernderte Zellen, die wenige hnlichkeiten mit dem Ausgangsgewebe zeigen. Neben dem invasiven, das normale Gewebe destru-ierenden Wachstum sind diagnostisch wichtige Eigenschaften der einzelnen Tumorzelle ihre Zell- und Kernpleomorphie, die Kernhyperchromasie, vergrerte Zellkerne oder (aty-

pische) Mitosen. Grobe Vernderungen des Karyotyps und Genmutationen sind hufig.

Grad der Tumordifferenzierung

Die Graduierung maligner Tumoren ist prognostisch relevant, da sie mit der Wachstumsgeschwindigkeit und Metastasierungspotenz einer Neoplasie korreliert.

Die Tumoren werden in vier verschiedene Grade eingeteilt (. Abb. 1.2). Dabei wird beurteilt, inwieweit eine hnlichkeit mit dem Ursprungsgewebe erkennbar ist. Das Ausma der Zellatypie sowie die Anzahl von Mitosen gehen auch in die Beurteilung ein:

Hochdifferenzierte Tumoren (G1) hneln stark dem Aus-gangsgewebe, und die Tumorzellen weisen geringe Aty-pien und wenig Mitosen auf.

4

a b

dc

6 Kapitel 1 Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

1Mig differenzierte Tumoren (G2) liegen in ihren Eigen-schaften zwischen G1 und G3.Schlecht differenzierte Tumoren (G3) haben kaum noch hnlichkeiten zum Ursprungsgewebe, die Tumorzellen sind stark atypisch, und es finden sich reichliche Mitosen.Undifferenzierte Tumoren (G4) weisen keine Differenzie-rung auf (. Abb. 1.2c).

Fr die klinische Praxis erweist es sich als sinnvoll, die malignen Tumoren in gut (G1 und G2) und schlecht (G3 und G4) diffe-renzierte zu unterteilen. Gut differenzierte Tumoren haben prinzipiell eine bessere Prognose als schlecht differenzierte.

TumorvorluferlsionenDie hufigen Karzinome des Magen-Darm-Traktes entwi-ckeln sich aus intraepithelialen Neoplasien. Vorluferlsio-nen von Lymphomen oder Weichgewebstumoren sind nicht bekannt. Eine intraepitheliale Neoplasie (alter Begriff: Dys-plasie) ist durch eine gestrte Architektur der Mukosa und Atypien der Epithelzellen gekennzeichnet. Sie kann endosko-pisch als unauffllige, flache Mukosa imponieren oder einen polypsen Schleimhautknoten (Adenom) ausbilden. Zur bes-seren Abschtzung des Karzinomrisikos (7 Kap. 2) werden die intraepithelialen Neoplasien in zwei Grade unterteilt:

Niedriggradige intraepitheliale Neoplasie Hochgradige intraepitheliale Neoplasie

Ein Carcinoma in situ ist eine fortgeschrittene intraepitheliale Neoplasie, die hufig von der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie nur schwer oder gar nicht abgrenzbar ist, so dass beide Begriffe auch synonym verwendet werden. Auch das Carcinoma in situ wchst wie die intraepitheliale Neoplasie an der Oberflche von Schleimhuten bzw. innerhalb prexistie-render Drsen auf einer intakten Basalmembran. Ein inva-sives Wachstum mit der Gefahr einer Metastasierung liegt demnach noch nicht vor.

Aus einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie ent-wickeln sich signifikant hufiger Karzinome (ca. 4060% der Flle) als aus einer niedriggradigen intraepithelialen Neoplasie (ca. 520% der Flle). Somit kann das Karzi-nomrisiko einer Tumorvorluferlsion durch eine histo-logische Untersuchung abgeschtzt werden.

EpitheltumorenBenigne Epitheltumoren. Die hufigsten gutartigen Tumo-ren im Magen-Darm-Trakt sind Adenome. Diese Tumoren gehen von der Mukosa berwiegend grerer Hohlorgane aus und imponieren endoskopisch als Polypen. Adenome bestehen histologisch aus verlngerten Drsen mit unter-schiedlichen Graden der intraepithelialen Neoplasie sowie einem begleitenden fibrovaskulren Stroma. Ein Zystade-nom ist ein mit Flssigkeit gefllter Hohlraum, der von Dr-senepithel mit intraepithelialer Neoplasie ausgekleidet wird (z. B. Pankreas). Ein Adenom kann auch als solider Tumor in einem parenchymatsen Organ entstehen (z. B. Leberzell-

4

4

4

44

adenom). Papillome wachsen als exophytische Tumoren in einer plattenepithelialen Mukosa (z. B. sophagus, Anus). Sie zeigen ein papillr aufgefaltetes Epithel ber einem ge-ffhrenden Stroma, was dem Tumor eine zottige Ober-flche gibt.

Maligne Epitheltumoren. Karzinome sind die hufigsten malignen Tumoren des Magen-Darm-Traktes. Sie entstehen im Schleimhautepithel sowie in exokrinen und endokrinen Drsen (7 Kap. 3). In Hohlorganen wachsen Karzinome exo-phytisch und zum Teil gut begrenzt oder eher diffus die Wand infiltrierend. Die Oberflche ist hufig ulzeriert und mit Blut und Fibrin belegt (. Abb. 1.3a,b). In parenchymatsen Organen (Pankreas, Leber) bilden sich knotige, das umge-bende Normalgewebe zerstrende Tumoren mit zentralen Nekrosen.

Plattenepithelkarzinome. Diese Tumoren entstehen haupt-schlich in der plattenepithelialen Mukosa von sophagus oder Anus und zeigen histologisch noch eine plattenepitheli-ale Differenzierung, zum Teil mit Verhornung (. Abb. 1.2a). Es werden prognostisch gnstigere gut differenzierte Platten-epithelkarzinome (G1, G2) u. a. durch eine deutlich erkenn-bare Verhornung von den schlechter differenzierten, hufig nicht verhornenden (G3 G4) unterschieden.

Adenokarzinome. Der im Magen-Darm-Trakt am hufigs-ten vorkommende maligne Karzinomsubtyp ist das drsen- bzw. schleimbildende Adenokarzinom. Es entsteht insbeson-dere im Kolorektum (. Abb. 1.2b) und Pankreas, gefolgt vom distalen sophagus, dem Magen, den ableitenden Gallen-wege, der Papille und dem Dnndarm. Gut differenzierte (G1, G2) Tumoren bilden deutlich erkennbare tubulre, pa-pillre oder azinre Strukturen aus. Schlecht differenzierte (G3, G4) wachsen eher kribriform, solide oder auch einzel-zellig (diffus). Muzinse Karzinome bilden reichlich Schleim, den sie sezernieren. Bei den diffus wachsenden, im Magen hufigen Siegelringzellkarzinomen sammelt sich der Schleim im Zytoplasma an, wodurch der Zellkern flach an die Zell-membran gedrckt wird. Karzinosarkome als Mischtumoren mit einer epithelialen und mesenchymalen Komponente sind sehr selten.

Cave

Adenokarzinome sind hufig und entwickeln sich ber eine intraepitheliale Neoplasie, die insbesondere im Kolo-rektum unter dem Bild eines Polypen als benignes Ade-nom vorliegt. Eine regelmige Tumorvorsorge mit endo-skopisch-bioptischer Kontrolle und rechtzeitige Entfer-nung solcher Vorluferlsionen verhindert die Karzinom-entstehung.

Neuroendokrine Tumoren. Am hufigsten entstehen neuro-endokrine Tumoren im Magen, Duodenum, Ileum und Pank-reas. Das prognostisch gnstigere Karzinoid wird von den sehr aggressiven klein- und grozelligen neuroendokrinen Karzinomen unterschieden.

1.2 Nomenklatur und Tumorklassifikation17

WeichgewebstumorenBenigne Weichgewebstumoren. Im Magen-Darm-Trakt kommen eine Reihe gutartiger Weichgewebstumoren vor, ins-besondere gastrointestinale Stromatumoren (aus Kajal-Zellen; . Abb. 1.2c), Leiomyome (aus glatten Muskelfasern), Lipome (aus Fettzellen), Angiome (aus Blut- oder Lymphgefen) oder Schwannome (aus schwannschen Zellen). Die Tumorzel-len sind ausdifferenziert und hneln dem Ursprungsgewebe.

Maligne Weichgewebstumoren. Die seltenen Sarkome wer-den wie die gutartigen Weichgewebstumoren nach der histo-genetischen Herkunft benannt und in weitere Subtypen ein-geteilt (z. B. Leiomyosarkom, Liposarkom, Angiosarkom, malignes Schwannom). Bei den am hufigsten im Magen ent-stehenden gastrointestinalen Stromatumoren werden maligne

und potenziell maligne Varianten unterschieden. Zu den Weichgewebstumoren zhlt auch das von der Serosa ausge-hende Mesotheliom.

Lymphome Der Magen-Darm-Trakt, insbesondere der Magen, ist der hufigste Sitz eines extranodalen, d. h. nicht primr im Lymphknoten entstandenen Non-Hodgkin-Lymphoms. Diese Tumoren entstehen aus Mukosa-assoziiertem lympha-tischen Gewebe (MALT), das sich in der Folge chronischer Reizzustnde oder Infektionen (z. B. Helicobacter pylori) in den Schleimhuten der Hohlorgane ausbilden kann. Es kom-men verschiedene Subtypen niedrigmaligner Lymphome aus reifen Lymphozyten und hochmaligner, blastrer Lymphome vor.

Abb. 1.3ad. Makroskopische Aufnahmen (b,d) und histolo-gische Wandquerschnitte (a,c) von Operationsprparaten zweier Rektumkarzinome. Ulzerierter Tumor (Pfeil) mit histologisch nach-

. weisbarer Infiltration bis in das perimuskulre Weichgewebe (a). Komplette Tumorregression nach neoadjuvanter Therapie (c,d)

a b

dc

8 Kapitel 1 Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

1Cave

Ein Tumor muss bioptisch abgeklrt werden, da eine histopathologische Untersuchung die zuverlssigste Methode fr die Unterscheidung benigner und maligner Tumoren ist. Die Klassifikation und Graduierung maligner Tumoren ist entscheidend fr die Prognose und Therapie einer Tumorerkrankung.

1.3 Tumorentstehung

1.3.1 Mehrschritttheorie der Karzinogenese

Den meisten Tumoren liegen Defekte in Schlsselgenen zu-grunde, die fr die Funktion der normalen Ablufe in der Zelle wichtig sind. Ein Ausfall (loss of function) oder eine Steigerung (gain of function) der Funktion dieser Gene strt die komplexen Vorgnge soweit, dass sich die betroffene Zelle unkontrolliert vermehrt.

Die Schdigung von Schlsselgenen des Zellstoffwech-sels erfolgt in den ersten Schritten der Tumorentstehung (Initiierung) durch eine Einwirkung von Noxen. Initiieren-de Faktoren knnen chemische, physikalische oder be-lebte Noxen wie Viren und Bakterien sein. Auf die Initia-tion folgt die Tumorpromotion, whrend der sich zustz-liche genetische Vernderungen etablieren.

Chronisch-entzndliche Reize durch ber die Nahrung auf-genommene Noxen oder Infektionen spielen gerade im Ma-gen-Darm-Trakt eine entscheidende Rolle bei der Tumorent-stehung: durch den gesteigerten regenerativen oder repara-tiven Zellersatz wchst das Risiko einer DNA-Schdigung, und damit erhht sich das Entartungsrisiko (7 Kap. 4). Wahr-scheinlich bentigt der gesamte Prozess von der Initiierung, Transformation und Progression bis hin zum klinisch diag-nostizierbaren Tumor Jahre oder Jahrzehnte.

1.3.2 Chemische Karzinogenese

ber die Nahrung aufgenommene karzinogene Substanzen werden im Gastrointestinaltrakt nach metabolischer Akti-vierung eines sog. Prokarzinogens, seltener auch direkt. Das von der Umwelt aufgenommene, zunchst biologisch inakti-ve Prokarzinogen wird durch krpereigene, aber auch bak-terielle Enzyme in seine reaktive Form (Karzinogen) ber-fhrt. Aktivierte Karzinogene schdigen die DNA durch Alkylierung oder nderung der Basenfolge. Dies fhrt zu einer fehlerhaften Transkription und in der Folge zu einer vernderten Funktion von Schlsselgenen des Zellstoffwech-sels, sodass die betroffenen Zellen zu Tumorzellen transfor-mieren.

Bereits im Magen werden ber die Nahrung aufgenom-mene Prokarzinogene wie Nitrate und Nitride (z. B. Konser-

vierungsstoffe) von Bakterien zu karzinogenen Nitrosaminen konvertiert. Letztere frdern die Entstehung von Karzinomen, insbesondere im Magen und in der Leber.

Gallenbestandteile frdern die Wirkung von Karzino-genen. Ein potentes Karzinogen fr Leberzellen ist das Aflato-xin, ein Metabolit des Aspergillus flavus. Auch primr nicht-karzinogene Stoffe beeinflussen die biologische Potenz von Karzinogenen. So knnen durch eine vernderte Fettzufuhr die Darmflora in ihrer Zusammensetzung gestrt und ver-mehrt Prokarzinogene konvertiert werden. Andererseits knnen Expositionszeiten verkrzt werden, in dem durch reichlich pflanzliche Nahrung Darmentleerungen gesteigert und Stuhlvolumina erhht werden.

1.3.3 Virale und bakterielle Tumorgenese

Fr eine Reihe von DNA-Viren ist eine karzinogene Wirkung bekannt. Die virale DNA wird dabei in das Genom der befal-lenen Zelle integriert. In der Folge kommt es unter dem Ein-fluss der integrierten viralen DNA zu einer vernderten Ex-pression wichtiger zellulrer Gene, wodurch das Zellwachs-tum stimuliert und die Funktion wichtiger Tumorsuppres-sorgene geschwcht wird. Zu den onkogenen Viren zhlen humane Papillomviren (HPV), die mit Plattenepithelpapillo-men und -karzinomen insbesondere des Anogenitalbereiches, aber auch des sophagus assoziiert sind. Ein kleiner Teil von Magenkarzinomen ist mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) as-soziiert. Eine bekannte Sptfolge einer Hepatitis-B-Virus-In-fektion sind Leberzellkarzinome.

Helicobacter pylori, der hufige Auslser einer chroni-schen Gastritis, ist das erste von der WHO als Karzinogen eingestufte Bakterium. Die peroral aufgenommenen Erreger zeigen eine hohe Durchseuchung der Bevlkerung. Im Magen destruiert Helicobacter pylori durch eine direkte toxische Wirkung das Oberflchenepithel und indirekt als Effekt einer Immunreaktion die tieferen Drsen der Mukosa, so dass eine Schleimhautatrophie entsteht.

Cave

Helicobacter pylori kann zu einer Atrophie der Magen-schleimhaut fhren. ber eine intraepitheliale Neoplasie ist die weitere Entwicklung eines Karzinoms mglich. Auch niedrigmalige (sog. MALT-)Lymphome knnen Folge einer Helicobacter-pylori-Gastritis sein.

1.3.4 Strahlenbedingte Tumorgenese

Die strahlensensiblen Zellen des Gastrointestinaltraktes sind die Epithelien der Schleimhute. Eine direkte Schdigung durch ionisierende Strahlen fhrt zu einer Strahlenkolitis. Im Gegensatz zu anderen Organen entstehen Tumoren jedoch selten. Neben gelegentlichen Magen- und Kolonkarzinomen treten lediglich Sarkome des Mesenteriums oder der Bauch-wand mit einer Latenzzeit von 510 Jahren nach Bestrahlung auf.

19

1.4 Tumorausbreitung

1.4.1 Klonale Zellvermehrung

Ein Tumor entsteht aus einer, mglicherweise auch mehreren transformierten Zellen eines Gewebes. Diese Zellen haben einen Wachstumsvorteil gegenber dem benachbarten Normalgewebe erlangt, der sie vermehrt proliferieren bzw. lnger leben lsst. Klonales Zellwachstum beginnt bereits frh in der Karzinogenese. Schon die nichtinvasiven Tumorvor-stufen von Karzinomen (intraepitheliale Neoplasie/Carcinoma in situ) weisen eine Vielzahl klonaler genetischer Aberratio-nen auf.

Aufgrund der genomischen Instabilitt von Tumorzellen knnen whrend der Zellteilung Subklone entstehen (Tumor-heterogenitt), die gegenber dem ursprnglichen Tumorklon einen noch greren Wachstumsvorteil haben.

Andere Fhigkeiten der neoplastischen Zellen knnen auch gesteigert werden: Das invasive Wachstum, die Stimula-tion einer Gefbildung (Angiogenese) oder die Mglichkeit, in entfernte Organe abzusiedeln (Metastasierung).

1.4.2 Proliferation Zelltod

Die Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors korreliert mit der Anzahl sich teilender Zellen (Zellteilungsrate) und der Rate des Zellverlustes. Die Zellteilungsrate liegt bei besser dif-ferenzierten Tumoren zwischen 2 und 10%, in schlecht diffe-renzierten Tumoren bei bis zu 30% der Zellen und mehr. Die Wachstumsfraktion eines Tumors (Anzahl der sich teilenden Zellen) kann durch Zhlung der Mitosen oder immunhis-tochemisch, z. B. mit Hilfe von Antikrpern gegen das Ki67-Antigen bestimmt werden.

Der Zellverlust in einem Tumor wird durch Apoptose, ischmische oder eventuell auch therapeutisch induzierte Zelluntergnge bzw. Nekrosen verursacht. Eine Tumorregres-sion mit spontanen Nekrosen entwickelt sich bei einem Miss-verhltnis zwischen Tumormasse und Gefversorgung.

Durch eine Therapie (z. B. Chemo- oder Radiotherapie) werden Tumorzelluntergnge verursacht (. Abb. 1.3c,d). Eine direkte therapeutische Beeinflussung der Apoptose-Signalwege in Tumorzellen stellt eine neue Behandlungs-option dar.

1.4.3 Invasives Wachstum

Lockerung der Zell-zu-Zell-Kontakte. Adhsionsmolekle verbinden Zellen miteinander. Dabei handelt es sich um trans-membrane Glykoproteine wie Integrine, Cadherine oder Ca-tenine. ber Integrine haften Zellen auch an extrazellulren Matrixbestandteilen wie Laminin oder Fibrin. Die Invasion von Tumorzellen setzt zunchst eine gewisse Dissoziation, d. h. ein Herauslsen einzelner Zellen aus dem Verband he-

raus. Bei einer Vielzahl von Tumoren, auch des Magen-Darm-Traktes fhrt eine verminderte Expression von Adhsions-moleklen zu einer Lockerung der Zell-zu-Zell-Kontakte. Die dadurch bedingte Zunahme der Zellbeweglichkeit (Motilitt) ist die Voraussetzung fr ein infiltratives Wachstum und die Metastasierung. Eine komplette Lsung der Zell-zu-Zell-Kon-takte liegt beim diffusen Magenkarzinom (Siegelringzellkar-zinom) vor. Zelladhsionsmolekle rcken zunehmend in den Fokus einer gezielten Tumortherapie.

Proteolytische Aufspaltung der extrazellulren Matrix. So-bald Tumorzellen die Zell-zu-Zell-Kontakte gelst haben, mssen sie die Bestandteile des sie umgebenden Bindege-webes (extrazellulre Matrix) auflockern bzw. durchbrechen, um in das umgebende Gewebe zu infiltrierten. Die Degrada-tion der extrazellulren Matrix erfolgt durch eine Reihe von Enzymen, die von den Tumorzellen selbst sezerniert oder von Stromazellen produziert werden. Einige der wichtigsten Ver-treter sind Kollagenasen, Stromelysine, Cathepsin D und Metalloproteinasen. Deren Gegenspieler sind Inhibitoren, die auch therapeutisch zur Modulation der proteolytischen Funk-tion von Tumoren eingesetzt werden knnen.

Bildung tumoreigener Gefe. Proliferierende Tumorzellen bilden zunchst einen kleinen Knoten im Gewebe. Zur Ver-sorgung der Tumorzellen reicht bis zu einer Gre von maxi-mal 0,1 cm die Diffusion der bentigten Stoffe aus der Um-gebung aus. Mit dem weiteren Anwachsen vergrert sich jedoch die Diffusionsstrecke zu den zentral gelegenen Tumor-abschnitten. Eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nhrstoffen kann dann nur mit neugebildeten, in den Tumor einwachsenden Gefen gewhrleistet werden.

Die als Angiogenese bezeichnete Gefbildung ist ent-scheidend fr das berleben der Tumorzellen, insbeson-dere wenn sie rasch proliferieren. Die Angiogenese kann durch eine gezielte Therapie gehemmt werden (Angioge-nesehemmer).

Spezifische Wachstumsfaktoren, die zum Teil auch von Tu-morzellen sezerniert werden und auf Endothel mitogen wir-ken, stimulieren die Angiogenese. Zu den bekannten Angio-genese-frdernden Proteinen zhlen der vaskulre Endothel-wachstumsfaktor (VEGF) und der transformierende Wachs-tumsfaktor (TGF-). Unter dem Einfluss dieser Faktoren knnen stimmulierte Endothelzellen mit Hilfe von Proteasen durch die Basalmembran der Gefe in das benachbarte Ge-webe aussprossen und kleine rhrenartige Strukturen bilden, die zu einem Kapillarnetz reifen. Daran beteiligte Prozess sind Proliferation, Zellmotilitt und Proteolyse (7 Kap. 7).

Tumorimmunologie. Die vielfltig genetisch abnormen ma-lignen Tumorzellen exprimieren ein von Normalzellen deut-lich abweichendes Proteinmuster, das zu einer genderten Zusammensetzung der Oberflchenantigene fhrt. Dadurch kann das Immunsystem zu einer Antwort stimuliert und auf

1.4 Tumorausbreitung

10 Kapitel 1 Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

1Tumor-assoziierte Antigene ausgerichtete zytotoxische T-Zel-len Zellen aktiviert werden. Auch werden ber die Bindung spezifischer Antikrper natrliche Killerzellen stimuliert (7 Kap. 9). Eine adquate immunologische Antwort auf die Tumorzellen bleibt jedoch in der Regel aus. Neuere immuno-logische Therapiekonzepte versuchen, die daran beteiligten Prozesse zu verstrken.

1.4.4 Metastasierung

Die Absiedlung von Tumorzellen an vom Primrtumor ent-fernten anatomischen Lokalisationen wird als Metastasierung bezeichnet. Die meisten malignen Tumoren besitzen ein ho-hen Metastasierungspotenzial. Tumorzellen knnen ber Lymphgefe (lymphogen) und auf dem Blutweg (hmato-gen) verschleppt werden. Nach Einbruch des Tumors in eine Krperhhle besteht die Gefahr einer kavitren Aussaat (Pe-ritoneal-, Pleura-, Perikardkarzinose).

Nur ein kleiner Bruchteil der zerstreuten Tumorzellen wird letztendlich Metastasen bilden, da dieser komplexe Vor-gang bestimmte Fhigkeiten voraussetzt. Die malignen Zellen mssen zunchst in Gefe oder eine Krperhhle einbrechen und dann auf ihrer Wanderung den Angriffen des Immunsys-tems trotzen. Aus den Gefen oder einer sersen Hhle ms-sen sie am Zielort wieder in das Gewebe einwandern und dort die fr ein weiteres Wachstum notwendige Angiogenese indu-zieren.

Lymphogen metastasierende Tumorzellen werden zu-nchst zu den (regionren) Lymphknoten des Abflussgebietes verschleppt. Dort knnen sie hngen bleiben und zu einer Lymphknotenmetastase auswachsen. Tatschliche, prog-nostisch ungnstige Lymphknotenlymphknotenmetastasen, bei der es zu einer Induktion eines tumoreigenen Bindegewe-bes kommt, mssen von einer Einzelzelldissemination (Sinus-karzinose) unterschieden werden. Die biologische Signifikanz der Einzelzelldissemination ist noch nicht endgltig geklrt. Tumorzellen knnen auch strangfrmig innerhalb von Lymphgefen wachsen (Lymphangiosis carcinomatosa). Schlussendlich ist ber den Ductus thoracicus eine Ein-schwemmung in das Blut mglich.

Cave

Tumorzellen knnen im Abflussgebiet eines Tumors hin-tereinander geschaltete Lymphknotenstationen ber-springen. Dies kommt in ca. 25% der Flle vor und muss bei der Untersuchung des am nchsten gelegenen Lymphknotens (Wchter- oder Sentinel-Lymphknoten) bercksichtigt werden.

Je nach ihrer Lokalisation entstehen hmatogene Fernmetas-tasen eines Primrtumors bevorzugt in bestimmten Organen. Die im Abflussgebiet der Pfortader liegenden Tumoren des Magen-Darm-Traktes neigen zu einer Metastasierung in die Leber (Pfortadertyp). Andere Tumoren (z. B. aus dem Rek-tum) erreichen ber die Vena cava inferior zunchst die Lunge (Kavatyp). Eine Verschleppung in den groen Kreislunge

(Lungenvenentyp) wird bei Tumoren des Magen-Darm-Traktes eher in fortgeschrittenen Stadien einer Generalisie-rung beobachtet.

uerst selten erfolgt die iatrogene Implantation von Tumorzellen, etwa in der Folge einer Punktion zur biopti-schen Abklrung im sog. Stichkanal, durch den die Punktions-nadel eingefhrt wurde.

1.5 Tumorgenetik

1.5.1 Aneuploidie

Whrend der Karzinogenese ereignen sich eine Reihe ge-netischer Vernderungen in den Tumorzellen. Der Begriff Ploidie definiert die Menge der DNA im Zellkern. Diploide Zellen haben einen normalen, aneuploide Zellen einen ver-nderten, entweder vermehrten oder verminderten DNA-Ge-halt. Die meisten Zellen maligner Tumoren, aber auch bereits viele Vorluferlsionen (intraepitheliale Neoplasie) im Ma-gen-Darm-Trakt sind aneuploid. Eine Aneuploidie ist generell Ausdruck einer genomischen (chromosomalen) Instabilitt.

1.5.2 Tumorgene

In einem einzelnen malignen Tumor ist eine Vielzahl von Ge-nen defekt (. Tab. 1.1). Diese vernderten Gene bzw. deren entsprechende Genprodukte stren die wichtigen Prozesse des Zellstoffwechsels. Das vernderte Expressionsmuster der Gene ist fr die morphologischen und funktionellen Eigen-schaften der Tumorzellen wie z. B. fehlende/verminderte Dif-ferenzierung, gelockerte Zell-zu-Zell-Kontakte, gesteigerte Motilitt oder Sekretion von Proteasen und Wachstumsfak-toren verantwortlich (7 Kap. 6). Bei den tumorassoziierten Genen werden generell Onkogene von Tumorsuppressor-genen unterschieden. Onkogene knnen Zellen ber eine gesteigerte Funktion transformieren (Aktivierung; gain of function). Tumorsuppressorgenen weisen dagegen eine ver-minderte oder fehlende Funktion auf (Inaktivierung; loss of function).

In einem Tumor sind gleichzeitig sowohl Onkogene akti-viert als auch Tumorsuppressorgene inaktiviert. Einheit-liche Muster genetischer Alterationen fr bestimmte Tu-mortypen existieren nicht (genotypische Heterogenitt).

OnkogeneDiese in einer normalen Zelle als Protoonkogene bezeichne-ten Gene werden in Tumoren durch eine vermehrte Expres-sion des normalen oder eine gesteigerte Funktion eines mu-tierten Gens aktiviert. Sie regeln ber Signalerkennung und -transduktion die Proliferation oder Differenzierung der Zel-len. Viele Protoonkogene kodieren Proteine, die als Rezep-toren fr Wachstumsfaktoren eine Tyrosinkinase-Funktion ausben. Deren Wirkung wird durch die Onkogenaktivierung

111

im Tumor verstrkt. Therapeutisch und prognostisch bedeut-same Wachstumsfakorrezeptoren sind c-erbB-2 und der Re-zeptor fr den epidermalen Wachstumsfaktor EGF-R. Andere Onkogenprodukte sind Wachstumsfaktoren (z. B. EGF), GTP-bindende Proteine in der Zellmembran (z. B. K-RAS) oder DNA-bindende Proteine zur nukleren Expressionskontrolle (z. B. N-MYC, FOS).

Die Aktivierung der Onkogene erfolgt ber verschiedene Mechanismen. Hufig sind Genamplifikationen (. Abb. 1.4) mit Auftreten multipler Kopien des in normalen Zellen in zwei Ausfhrungen (Allelen) vorhandenen Gens (z. B. c-erbB-2, N-MYC), Punktmutationen (z. B. K-RAS) oder die fr hma-tologische Neoplasien charakteristischen chromosomalen Translokationen (z. B. bcl-2). Einige Adenokarzinome des Gastrointestinaltraktes zeigen eine Genamplifikation des Wachstumsfaktorrezeptors c-erbB-2, so dass diese Tumoren prinzipiell mit dem Medikament Herceptin behandelt werd