Ärztliche Fortbildung Berlin 23.02.2013

Ständig Infekte? Aktuelles zur Diagnostik und Therapie von Immundefekterkrankungen

mit freundlicher Unterstützung von

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Chronisch aktive Herpesvirus-Infektionen

Carmen Scheibenbogen Institut für Medizinische Immunologie,

Föhrerstr. 15, CVK, Charité, Berlin

Immundefekt-Ambulanz für Erwachsene Mittelallee 2

IMI

Immundefekt Ambulanz für Erwachsene

Familie der Herpesviren

• Ko-Evolution mit Säugetieren seit > 100 Mill Jahren • Lebenslange meist latente Infektion • DNA-Viren (dsDNA)

Familie der humanen Herpesviren lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen

Seroprävalenz in D

HHV-1 HSV-1 >95% HHV-2 HSV-2 ca. 20% HHV-3 VZV >95% HHV-4 EBV >98% HHV-5 CMV ca. 40% HHV-6 ca. 98% HHV-7 ca. 98% HHV-8 Kaposi 1-3%

Dreitagefieber

Familie der humanen Herpesviren lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen

Seroprävalenz in D

HHV-1 HSV-1 >95% HHV-2 HSV-2 ca. 20% HHV-3 VZV >95% HHV-4 EBV >98% HHV-5 CMV ca. 40% HHV-6 ca. 98% HHV-7 ca. 98% HHV-8 Kaposi 1-3%

Dreitagefieber

HHV1/HSV-1: Primärinfektion und Reaktivierung

HSV1 seropositiv > 95%

Herpes labialis ca. 30% Dauer 4-7 Tage

seltener andere Lokalisation

Herpes simplex encephalitis ca 1:100.000

Infektion meist als Kind über Speichel

HHV-2/HSV-2: Primärinfektion und Reaktivierung

•  8-12 Tage •  AIDS: Koinfektion mit HSV-2 erhöht HIV-Last

HSV2 seropositiv ca 20%

Herpes genitalis ca 35%

•  Infektion meist sexuell •  Schutz vor Ansteckung!

Rez. HSV2 „Mollaret“-Meningitis ca 1:50.000

Zhang SY, TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis, Science 2007

Casrouge A, Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency, Science 2006

Toll-Rezeptor3-Mutationen bei HSV-1 Enzephalitis

Casanova JL et al. Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency J Clin Invest. 2011

Immundefekt und HSV-1

Virale dsRNA

• Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis • Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F

Yang CA, Human Immunology 2012

Immundefekt und Herpes labialis

gesund

p =0.01

gesund

• Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis • Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F

Yang CA, Human Immunology 2012

Immundefekt und Herpes labialis

gesund

p =0.01

gesund

Therapie des HSV-1/HSV-2

antiviral Guanin-Analoga •  Antimetaboliten •  werden nur von viraler Thymidinkinase aktiviert

•  Aciclovir •  Valaciclovir •  Famciclovir

Immunmodulatorisch - Ausschluss Immundefekt (CVID, CD4-Lymphopenie mit NK-Mangel) - Substitution von Mangelzuständen (Fe, Zink, Selen, Vitamin D) - Komplementärmedizin? - Vakzine in Studien - TLR3-Ligand noch keine Daten

Allgemein - Lifestylemodifikation, ggfs VT - Expositionsprophylaxe - Ggfs. Hormonumstellung - Ggfs. Behandlung von Neuralgien

Date of download: 2/20/2013 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

From: The Treatment of Herpes Simplex Infections:  An Evidence-Based Review

Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137

Intermittent Episodic Therapy or Recurrent Labial/Genital Herpes

Christopher M. Hull et al 2011.

ME-609 aciclovir 5%+ hydrocortisone 1%

Valaciclovir 2x2g 1 Tag Famciclovir (Famvir) 1x 1500 mg 1 Tag

keine Ulzeration

Date of download: 2/20/2013 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

From: The Treatment of Herpes Simplex Infections:  An Evidence-Based Review

Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137

Chronic Suppressive Therapy for Labial/Genital Herpes

Aciclovir 2x 200/400mg/Tag Valaciclovir 1-2x 500mg/ Tag

EBV: Primärinfektion und Reaktivierung

EBV seropositiv > 98% Infektion meist als Kind über Speichel

Spätinfektion als Infectiosa mononukleosis

Chronisch aktive EBV Fieber, Fatigue, Arthralgien,

Lymphadenopathie

EBV-assoz. Tumoren PostTransplantLymphoprol.

Disease

EBV-assoz. Chronic fatigue Syndrom

Fatigue,Infektsymptome, Neurologische Symptome

>6 Monate

bei Immunsuppression/Immundefekt:

X-linked Lymphoproliferation SAP, XIAP. ITK-Defizienz

A Fatigue, postexertional fatigue B Neurologische Symptome Gedächtnis-/Konzentrationsstörung „brain fog“ Kopfschmerzen, gestörte HPA-Achse (Cortisol, ADH) Schlafstörungen Neurosensorische Störungen Myalgien/Arthralgien

C Immundysregulation Subfebr. Fieber, Lymphadenitis, Halsschmerzen, hyperreagible AW/GI Infektanfälligkeit (milde humorale Immundefekte 50%) kaum humorale Entzündung, T-Zell-Aktivierung

meist akuter Beginn mit Infekt, meist chronischer schwerer Verlauf (Arbeitsunfähigkeit) Prävalenz: ca. 0,3 %

Was ist Chronisches Fatigue Syndrom? - Symptome -

CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/public/guides/cfs/cfs2-4.jpg

Was ist Chronisches Fatigue Syndrom? - Pathomechanismus -

CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/public/guides/cfs/cfs2-4.jpg

Hypothese: Trigger (Infekt, Vakzine, Implantate u.a.)

• Gestörte Immunregulation •  Anhaltende Immunaktivierung •  z.T. auch chron. Herpesvirusreaktivierung •  Autoimmunität

• Gestörte Neurotransmitterregulation • Zentrale und periphere

Erschöpfung (oxidativer Stress)

Chronic Fatigue Syndrom Diagnostik

Klinik -  2/3 Beginn mit einem akuten Infekt -  Disease Scores (CDC-, Kanadische Kriterien)

DD Fatigue (DEGAM Leitlinie Müdigkeit)

Infektionsdiagnostik -  manchmal EBV-Nachweis im Blut -  häufiger auffällige Herpes-Serologie

Immundefekt Immunaktivierung - NK-Funktionsstörung - T-Zell-Aktivierung - CVID/IgG/IgG3-Mangel - erhöhte Zytokinantworten - MBL-Mangel

Immundysregulation beim CFS: ConA-induzierte T-Zellzytokine im Vollblut

IL-5

IL-2

Cytokine low T-Aktivierung Zellmarker/ Lymphopenie

Cytokine normal

EBV-VCA IgG CMV IgG EBV-EBNA IgG

EBV-VCA IgM CMV IgM

CFS Patienten zeigen eine auffällige EBV-Antikörper Antwort

EBV CFS (n=67); Controls (n=57) CMV CFS (n=45); Controls (n=32)

Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.

Therapie des CFS / Tumor Fatigue Fatigue - Melatonin - Hydrocortison - Methylphenidat (Konzentrationsstörungen) - Duloxetin - Guarana - Amerikanischer Ginseng - Modafinil

Antiifektiva -  Valcyclovir/Valaciclovir -  Azithromycin -  Xifaxan (Reizdarm)

Immunmodulation „Antioxidantien“ -  Rituximab - Liponsäure -  Immunglobuline - NAC -  Ampligen -  Selen, Zink, Vitamin D/B -  Montelukast

Therapie der Tumor Fatigue

Pat Verum vs Placebo

Ergebnis Referenz

Guarana 2x 50mg

Mammaca. unter Chemoth

32 vs 43 Patienten

Fatigue gebessert Tag 21+49

Campos 2011

Amerikan. Ginseng 2x 1 g

Cancer 147 vs 152 Patienten

Fatigue gebessert Woche 8, nicht Woche 4

Barton ASCO 2012

Modafinil 200 mg

Cancer unter Chemoth

320 vs 322 Patienten

Schwere Fatigue gebessert

Morrow Cancer 2010

Rituximab in der Therapie des CFS “Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study”

Oystein Fluge, Ove Bruland, Kristin Risa, Anette Storstein, Einar K. Kristoffersen, Dipak Sapkota, Halvor Næss, Olav Dahl, Harald Nyland, Olav Mella Department of Oncology and Medical Physics, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway PLOS one, epub Oct 19 2011

Ärzteblatt Hilft Rituximab bei chronischem Erschöpfungssyndrom? Donnerstag, 20.10. 2011

Spiegel online Mysteriöse Krankheit CFS Krebsmittel kann chronisch Erschöpften helfen 20. 10. 2011

flug

Fluge et al. PLOS one, 2011

Zusammenfassung

HHV-1/HSV-1 >95%

HHV-2/HSV-2 ca. 20%

HHV-4/EBV >98%

Probleme - Reaktivierung bei Immunhypofunktion/ Immundefekten - Trigger von Chron. Fatigue Syndrom

Behandlung - antiviral Evidenz-basiert - immunmodulatorisch bislang wenige Studien

Institut für Med. Immunologie

Leif Hanitsch Bodo Hoffmeister Carolin Baumann Michael Knops Sabrina Günther Yüksel Vural

Christian Meisel Nadine Unterwalder

Sandra Bauer Kristin Strohschein Madlen Löbel

Hans-Dieter Volk fatigatio

IBB

Institut für Med. Diagnostik

Volker v. Baehr Rüdiger v. Baehr Cornelia Doebis

jpt Holger Wenschuh Ulf Reimer

Neurologie, Charité Ruprecht Clemens Benjamin Wunderlich

Psychiatrie, Charité Josef Priller

Deutsche Fatigue Gesellschaft

Jens Ulrich Rüffer

Häm/Onk Köln Peter Borchmann Michael Hallek Immundefekt Ambulanz

für Erwachsene

Häm/Onk, Charité Il-Kang Na